FI83656B - Nya tyroninderivat. - Google Patents
Nya tyroninderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83656B FI83656B FI870057A FI870057A FI83656B FI 83656 B FI83656 B FI 83656B FI 870057 A FI870057 A FI 870057A FI 870057 A FI870057 A FI 870057A FI 83656 B FI83656 B FI 83656B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- salts
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical class C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- -1 Methylphosphine acetyl-tetraiodothyronine Chemical compound 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- YPIYWJSJNHMIPP-ZOWNYOTGSA-N methyl (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-iodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.IC1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 YPIYWJSJNHMIPP-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBVNAVBWVWWXPI-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-(diiodoamino)-2-[[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]methyl]-3-oxo-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@](C(=O)O)(N(I)I)C(=O)CP(O)(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 FBVNAVBWVWWXPI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethyl(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphoryl]ethane Chemical compound CCP(C)(=O)OP(C)(=O)CC LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASYEHNVTDGTEF-UHFFFAOYSA-N 2-methylphosphanylpropanoic acid Chemical compound CPC(C)C(O)=O BASYEHNVTDGTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCTYXESWNZITDY-UHFFFAOYSA-N 4-hexadecylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN1CCOCC1 JCTYXESWNZITDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- JVMPZZWQWDYQNJ-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(diiodoamino)-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](C(=O)OC)N(I)I)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 JVMPZZWQWDYQNJ-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- YRWJRJCUZYGLPN-UHFFFAOYSA-N n-[dimethylamino(methyl)phosphoryl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(C)(=O)N(C)C YRWJRJCUZYGLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
1 83656
Uusia tyroniinijohdannaisia
Keksintö koskee uusia tyroniinijohdannaisia, joiden yleiskaava I on 5 1
I R
R - ? - C-h-CH - CH2 0 OH
OH COOR3 \=/ \=/ 10 1 R2 (I) jossa n merkitsee kokonaislukua 1-6, R merkitsee hydroksia, (C^-Cg)-alkyyliä tai (Cg-C^Q)-aryy- 15 liä, 1 2 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät jodia tai vetyä, ja 3 R merkitsee vetyä, (C^-Cg)-alkyyliä tai (C^-C^q)-aralkyy-liä, 20 sekä niiden suoloja.
Ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, 1 2
joissa R ja R ovat edellä määriteltyjä ja n = 1-4, R
3 merkitsee hydroksia tai (C^-C^)-alkyyliä ja R vetyä tai (C1~C4)-alkyyliä, erityisesti vetyä, metyyliä tai etyyliä. 25 Alkyyli voi olla suora- tai sivuketjuinen. (C^-C·^)- aralkyylillä tarkoitetaan esim. bentsyyliä tai fenetyyliä, ensisijaisesti bentsyyliä. (Cg-C^q)-aryyli merkitsee ensisijaisesti fenyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoite-30 taan erityisesti alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja ammoniumsuoloja.
Keksintö koskee edelleen menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi siten, että kaavan II mukaisten yhdisteiden 2 83656 0 o R - P - [CH9L - C - OH (II) 1 ά Π
OH
5 jossa R ja n ovat edellä määriteltyjä , tai niiden aktivoidun johdannaisen annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, / /R1 10 H2N - CH - CH2 Λ- o OH (III) COOK3 \=/ \=/ I R2 12 3 3 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ja R on ensi- 15 sijaisesti=H, tai mahdollisesti käytetään kaavan (III) mukaisia estereitä (R"^ + H), naadut kaavan I mukaiset este- 3 rit (R t H) muutetaan mahdollisesti vapaaksi kaavan I mu- 3 kaiseksi hapoksi (R = H) ja siten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti suoloikseen.
20 Menetelminä amidisidoksen valmistamiseksi kaavan III
mukaisten tyroniiniesterien ja kaavan II mukaisten fosfii-ni- tai fosfonialkaanikarboksyylihappojen välille voidaan käyttää kaikkia tavallisia peptidisynteesimenetelmiä, kuten esimerkiksi karbodi-imidimenetelmää (ks. esim. Schröder, 25 Liibke, The Peptides, Volume I, Academic Press New York,
London 1963, sivut 108-111), seka-anhydridimenetelmää (ks. esim. samaa lähdettä, sivuja 77-97) sekä menetelmiä, joissa käytetään alkyylifosfonihappoanhydridejä tai dialkyyli-fosfiinihappoanhydridejä (Kleiner, Wissmann, Angew. Chem.
30 92 /Ί 980/ 129 tai EP-A-56 618).
Vapaan karboksyyliryhmän omaava yhdiste voidaan vapauttaa kaavan I mukaisista estereistä sinänsä tunnetulla tavalla hydrolysoimalla tai hydrogenolyysin avulla. Ensisijainen menetelmä on alempi-alkyyliesterien saippuoin- 35 ti alkalien vesiliuosten seoksella.
Il 3 83656
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on spesifiset ty-roniinijohdannaisten radio-immuunianalyysin kannalta hyvin edulliset liukoisuus-, adsorptio- ja absorptio-ominaisuudet .
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan merkitä tavalli seen tapaan radioaktiivisin tunnuksin (esim. jodinvaihdon tai jodauksen avulla). Ensisijaisesti merkintä suoritetaan 1 25 isotoopilla I.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on tämän kek-10 sinnön valaiseminen, näiden tätä rajaamatta.
1) Metyylifosfiiniasetyyli-tetrajodityroniini
Seokseen, jossa on 2,5 ml dimetyyliformamidia ja 2,5 ml metaanifosfonihappo-bis-dimetyyliamidia, liuotetaan 160 mg (1,16 mmol) metyylifosfiinietikkahappoa ja 0,4 ml 15 (3,16 mmol) N-ctyylimorfoliinia. Sitten lisätään tiputta malla jäillä jäähdyttäen 0,4 ml (2,32 mmol) metyylietyyli-fosfiinihappoanhydridiä. Sen jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisätään 800 mg (1,03 mmol) tyroksiinia (tetrajodityroniinia). Reaktio-20 liuoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten reaktiotuote saostetaan lisäämällä vettä ja tekemällä happameksi laimealla HCl:n vesiliuoksella arvoon pH = 3. Raakatuotteen saanto: 920 mg.
Tuotteen ohkokromatografointi (DC) /kieselgel 60, 25 (Merck), liuotin CHCl^/CH^OH/jääetikka, 100:20:2_7 osoittaa, että lähtöaine tetrajodityroniini on reagoinut täydellisesti. Raakatuotteen puhdistaminen tapahtuu Kieselgel 60-pylväässä (4,5 x 35 cm) liuotinseoksella n-butanoli/3,3 % NH^OH/CH^OH (100:20:2). Heikosti värillisenä amorfisena 30 jauheena saatavan puhdistetun tuotteen R^-arvo on 0,75 edellä mainitussa kloroformisysteemiss. ^H-NMR-spektrin karakteristiikka on odotetun kaltainen.
2) Metyylifosfiinipropionyyli-trijodityroniinimetyy- liesteri_ 35 Liuokseen, jossa on 110 mg metyylifosfiinipropioni- happoa (0,72 mmol) ja 0,3 ml (2,35 mmol) N-etyylimorfoliinia 4 83656 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen, jäillä jäähdyttäen ja kosteudelta suojattuna peräkkäin 360 mg (0,52 mmol) trijodityroniinimetyyliesteri-hydrokloridia ja 220 mg (1,07 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä, liuo-5 tettuna 0,5 ml:aan dimetyyliformamidia. Seoksen annetaan lämmetä sekoittaen huoneen lämpötilaan ja 28-tuntisen sei-sottamisen jälkeen valolta suojaten huoneen lämpötilassa saostunut disykloheksyylivirtsa-aine suodatetaan sitten erilleen. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäljelle jää-10 nyt jäännös saostetaan useaan kertaan uudelleen etanoli-eetteriseoksesta. Raakatuotteen saanto: 365 mg.
3) Metyylifosfiinipropionyyli-trijodityroniini 348 mg esimerkissä (2) saatua raakatuotetta liuotetaan 3 ml:aan metanolia ja liuosta sekoitetaan, sen jäl-15 keen kun on lisätty 2-norm. NaOH:n vesiliuosta, neljä tuntia pH-arvossa 12,5 pitämällä pH-arvo vakioarvossa lipeäliuoksella. Tämän jälkeen laimealla suolahapon vesi-liuoksella neutraloidusta reaktioseoksesta haihdutetaan pois metanoli vakuumissa, liuotetaan veteen ja suspensio 20 tehdään happameksi sekoittamalla 2-norm. HCl:n vesiliuoksen kanssa pH-arvoon 2,5. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa fosforipentoksidin päällä. Saanto: 205 mg.
Tuote karakterisoitiin sellaisenaan alkuaineanalyy-1 25 sin ja H-NMR:n avulla; silikageeli-ohkokromatografinen analyysi useammissa systeemeissä osoitti lähtöaineiden . .. puuttuvan.
• - 4) Fosfoniasetyyli-dijodityroniini
Valmistaminen tapahtuu, kuten esimerkissä (2) on 30 selostettu. Tuote puhdistettiin saippuoinnan jälkeen pyl-väskromatografoimalla silikageelillä seoksella CHCl-j/ CH^OH/I^O/jääetikka 100:45:6:1,5 ja identifioitiin ^H-NMR-spektroskooppisesti.
5) Metyylifosfiiniasetyyli-dijodityroniini 35 Yhdistettä valmistettiin esimerkeissä (2) ja (3) se lostetun menetelmätavan mukaisesti. Metyylifosfiinipropioni-
II
5 83656 hapon asemesta käytettiin metyylifosfiinietikkahappoa ja trijodityroniinimetyyliesterihydrokloridin asemesta dijo-dityroniinimetyyliesterihydrokloridia. Lopputuote puhdistettiin käänteisfaasi-pylväskromatografiaa käyttäen Kiesel-5 gel RP 18:11a 75-%:isen metanolin ollessa eluointiaineena. Yhtenäinen ja ohkokromatografiaa käyttäen lähtöaineista erottuva pääfraktioaines identifioitiin massaspektrometrian avulla otsikon yhdisteeksi.
Claims (6)
1. Yhdiste, jolla on kaava I I R1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I mukainen 20 yhdiste, jossa n = 1-4, R merkitsee hydroksia tai (C^-C^)-alkyyliä ja R3 vetyä tai (C^-C^)-alkyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kaavan I 3 25 mukainen yhdiste, jossa R merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi jodiatomeista on mer- 125 kitty radioaktiivisesti isotoopilla I.
5. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnet-tu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen ./ 0 0 i 35 R - \ - j}H2] n - = - 0H (II) OH li 7 83656 jossa R ja n ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tai sen aktivoidun johdannaisen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa V - ?H %ch2 Λ7' 0 -fy- 0H (lii) COOR3 \=/ I R2 1 2 3 10 jossa R , R ja R ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tai käytetään mahdollisesti kaavan III mukaista esteriä (R + H) , saatu kaavan I mukainen esteri (R-3 4 H) muutetaan mahdollisesti vapaaksi kaavan I mukaiseksi hapoksi (RJ = H), ja mahdollisesti siten saatu kaavan I mukainen 15 yhdiste muutetaan suoloikseen.
5. OH _/ / R * ? - - ί - N - CH - CH2 ^TVoH OH COOR3 Y=/ \-/ I R2 (I) 10 jossa n merkitsee kokonaislukua 1-6, R merkitsee hydroksia, (C^-Cg)-alkyyliä tai (Cg-C^q)-aryyliä, R^ ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät jodia 15 tai vetyä ja 3 R merkitsee vetyä, (C^Cg)-alkyyliä tai (C^-C^ q) -aralkyy-liä, sekä sen suolat.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen yhdisteen käyttö radioimmuunianalyysissä. 8 83656
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863600365 DE3600365A1 (de) | 1986-01-09 | 1986-01-09 | Neue thyroninderivate |
| DE3600365 | 1986-01-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870057A0 FI870057A0 (fi) | 1987-01-07 |
| FI870057A FI870057A (fi) | 1987-07-10 |
| FI83656B true FI83656B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83656C FI83656C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=6291536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870057A FI83656C (fi) | 1986-01-09 | 1987-01-07 | Nya tyroninderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814484A (fi) |
| EP (1) | EP0230056B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07100708B2 (fi) |
| AT (1) | ATE40693T1 (fi) |
| CA (1) | CA1269990A (fi) |
| DE (2) | DE3600365A1 (fi) |
| DK (1) | DK164170C (fi) |
| ES (1) | ES2006700B3 (fi) |
| FI (1) | FI83656C (fi) |
| GR (1) | GR3000057T3 (fi) |
| IE (1) | IE59780B1 (fi) |
| NO (1) | NO171020C (fi) |
| PT (1) | PT84077B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3626468A1 (de) * | 1986-08-05 | 1988-02-11 | Hoechst Ag | Verfahren und testkit zur bestimmung freier wirkstoffe in biologischen fluessigkeiten |
| IT1270260B (it) * | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US7163918B2 (en) * | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| CN109212194B (zh) * | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 反三碘甲状腺原氨酸定量检测试剂盒 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1050425A (en) * | 1975-06-26 | 1979-03-13 | Mallinckrodt | Radioimmunoassay methods for the determination of l-triiodothyronine and thyroxine |
| US4480041A (en) * | 1982-07-09 | 1984-10-30 | Collaborative Research, Inc. | Use of phosphotriester intermediates for preparation of functionalized liposomes |
-
1986
- 1986-01-09 DE DE19863600365 patent/DE3600365A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-31 AT AT86118188T patent/ATE40693T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-31 DE DE8686118188T patent/DE3662048D1/de not_active Expired
- 1986-12-31 EP EP86118188A patent/EP0230056B1/de not_active Expired
- 1986-12-31 ES ES86118188T patent/ES2006700B3/es not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-07 FI FI870057A patent/FI83656C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-07 US US07/001,207 patent/US4814484A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-08 PT PT84077A patent/PT84077B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 IE IE4487A patent/IE59780B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 JP JP62001162A patent/JPH07100708B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-08 NO NO870077A patent/NO171020C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 DK DK008187A patent/DK164170C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 CA CA000526945A patent/CA1269990A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-08 GR GR89400012T patent/GR3000057T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK8187A (da) | 1987-07-10 |
| PT84077B (pt) | 1989-07-31 |
| DK164170C (da) | 1992-10-26 |
| IE870044L (en) | 1987-07-09 |
| ES2006700B3 (es) | 1992-04-01 |
| EP0230056B1 (de) | 1989-02-08 |
| DE3600365A1 (de) | 1987-07-16 |
| CA1269990A (en) | 1990-06-05 |
| JPH07100708B2 (ja) | 1995-11-01 |
| PT84077A (de) | 1987-02-01 |
| ATE40693T1 (de) | 1989-02-15 |
| DK8187D0 (da) | 1987-01-08 |
| NO870077L (no) | 1987-07-10 |
| EP0230056A1 (de) | 1987-07-29 |
| FI870057A (fi) | 1987-07-10 |
| JPS62167789A (ja) | 1987-07-24 |
| NO870077D0 (no) | 1987-01-08 |
| NO171020C (no) | 1993-01-13 |
| FI83656C (fi) | 1991-08-12 |
| US4814484A (en) | 1989-03-21 |
| DK164170B (da) | 1992-05-18 |
| NO171020B (no) | 1992-10-05 |
| GR3000057T3 (en) | 1990-10-31 |
| DE3662048D1 (de) | 1989-03-16 |
| IE59780B1 (en) | 1994-04-06 |
| FI870057A0 (fi) | 1987-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5514559A (en) | Immunologically active conjugates and method for their preparation | |
| US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
| US5294717A (en) | Bifunctional chelating agents, their chelates and process of preparation | |
| FI83656B (fi) | Nya tyroninderivat. | |
| EP0556152B1 (en) | Pyridinium derivatives and their use in determining connective tissue disorders in humans and animals | |
| US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
| RAJH et al. | SYNTHESIS, RESOLUTION AND CHARGE‐DONOR PROPERTIES OF SIX TRYPTOPHAN ANALOGUES | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| AU596898B2 (en) | Guanidine-related compounds comprising a tetraphenylborate ion, process for obtaining these compounds and use of the compounds in peptide synthesis | |
| CA1175424A (en) | Method for preparing n-¬4-¬¬(2,4-diamino-6- pteridinyl)- methyl|methylamino|benzoyl|glutamic acid and analogues thereto | |
| US4705892A (en) | Process for preparing alpha,omega-diamino acids | |
| JPS601316B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物 | |
| US4282151A (en) | Reactive asymmetrical dicarboxylic acid esters and reagents for the investigation of cardiac glycosides | |
| KR101175877B1 (ko) | 아미노산의 아민기와 카르복실기를 동시에 보호시키는 새로운 방법 | |
| SU702030A1 (ru) | -Пептидилтиогликозиды ацетил- -глюкозамина в качестве лигандов в аффинной хроматографии | |
| KR101148262B1 (ko) | 아민기와 카르복실기가 동시에 보호된 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| CA1261856A (en) | Conjugates of leukotrienes with proteins | |
| KR900004218B1 (ko) | 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| Dymicky | A general, highly efficient synthesis of acetyl amino acid ethyl esters | |
| JP3500187B2 (ja) | 新規なクモ毒誘導体及びその製造法、並びにそれを含有するグルタミン酸レセプター遮断剤 | |
| Yanagawa et al. | A novel way for the formation of α-amino acids and their derivatives in an aqueous medium | |
| FI66593C (fi) | N'-(hydroxialkyl)- och n'-(dihydroxialkyl)amider av hydroxifenyl- och dihydroxifenylalanin som kan anvaendas foer framstaellning av reagenser maerkta med jod och foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| FI80442C (fi) | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. | |
| US6175016B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| KR830002205B1 (ko) | 카나마이신a 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CIS BIO INTERNATIONAL |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIS BIO INTERNATIONAL |