KR830002205B1 - 카나마이신a 유도체의 제조방법 - Google Patents
카나마이신a 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830002205B1 KR830002205B1 KR1019820002500A KR820002500A KR830002205B1 KR 830002205 B1 KR830002205 B1 KR 830002205B1 KR 1019820002500 A KR1019820002500 A KR 1019820002500A KR 820002500 A KR820002500 A KR 820002500A KR 830002205 B1 KR830002205 B1 KR 830002205B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- kanamycin
- formula
- compound
- amino
- following formula
- Prior art date
Links
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 28
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 24
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 0 *C(CC(*)[C@@]1OC(C(C2O)O)OC(*)C2O)[C@@](*C(C([C@@]2*)O)OC(CO)C2O)C1O Chemical compound *C(CC(*)[C@@]1OC(C(C2O)O)OC(*)C2O)[C@@](*C(C([C@@]2*)O)OC(CO)C2O)C1O 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 229960000768 kanamycin a sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N n-triethylsilylethanamine Chemical compound CCN[Si](CC)(CC)CC LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078487 nickel acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- OINIXPNQKAZCRL-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Ni+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OINIXPNQKAZCRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- FVBUAEGBCNSCDD-UHFFFAOYSA-N silicide(4-) Chemical compound [Si-4] FVBUAEGBCNSCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenenickel Chemical compound [Ni]=S WWNBZGLDODTKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 3, 6'-N-디치환-폴리실릴네이티드-카나마이신 A를 무수상태인 유기용 매내에서 아실화시킨 다음 보호기를 제거시켜 다음 구조식(I)의 카나마이신 A 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 n은 0-3의 정수이다.
상기구조식(I)의 화합물은 공지의 화합물로서 인체의 감염증을 치료하는데 사용되는 항생물질이다. 카나마이신 A는 분자내에 4개의 활성 아미노기를 갖고 있으며 이 아미노기들 중 1위치의 아미노기를 아실화시킨 물질이 본 발명의 목적화합물이다.
상기구조식(I) 화합물의 제조에 있어 1위치의 아미노기만을 선택적으로 아실화시켜야하나, 실제 반응성에 있어서는 6'-아미노기, 1-아미노기, 3-아미노기, 3''-아미노기순으로 활성이 약해진다.
따라서 1-아미노기를 선택적으로 아실화시키기 위해서는 적어도 반응성이 가장 큰 6'-아미노기만이라도 보호시켜야하며. 가능하면 1-아미노기 이외의 아미노기는 모두 보호시킨후, 1-위치의 아미노기만을 아실화시키는 것이 이상적이다.
본 발명은 3, 6'-아미노기를 보호시킨 카나마이신 A에 반응성 실릴유도체를 반응시킨 다음 아실화시켜 1-아미노기에만 선택적으로 아실기가 도입되게 하는 새로운 제조방법이다.
상기구조식(I) 화합물을 제조하는 종래의 방법들은 근본적으로 1-아미노기만을 선택적으로 아실화시키려는 목적에 있어서는 동일하나 그 구체적인 방법에 있어서는 각기 다르다.
기존 방법들을 살펴보면, 첫째 미국특허 제3,781,268호 및 져널오브 앤티바이오틱스(J. of antibiotics) 25,695(1975)의 방법은 카나마이신 분자내의 아미노 기중 반응활성이 가장 큰 6'-아미노기만을 보호시킨 후 1-아미노기를 선택적으로 아실화시키고, 보호기를 제거시켜 목적화합물을 제조하는 것으로, 이 방법은 아실화 반응시 불필요한 3또는 3"아미노기가 아실화된 부산물 및 폴리아실화된 부산물이 다량 생성되어 수율이 낮고, 중간물질인 6'-아미노 보호된 카나마이신 A의 제조시에도 CG-50 수지등으로 정제하여야하는 단점이 있으며 둘째 미국특허 제3,781,268호의 또 다른 방법은 카나마이신 분자내의 모든 아미노기를 포르밀화시킨후 1-아미노 기만을 아실화시킨 다음 포르밀기를 제거하여 목적화합물을 제조했다. 이 방법 역시 전기한 방법과 마찬가지로부 반응에 의해 3또는 3"아미노기가 아실화된 부산물이 생성되므로 수율이 낮으며 목적화합물의 분리가 곤란하였다. 셋째 테트라헤드론레터즈(Teterhedron Letters) 4981 (1979) 및 미국특허 제4,136,254호 등의 방법은 메탈콤플렉스를 이용하는 것으로서 입체적으로 서로 인접한 수산기를 가진 1-아미노기 및 아미노기를 3"-Cu(OAc)2, Ni(OAc)2, Co(OAc)2, Zn(OAc)2 등의 전 어금속으로 메탈컴플 레스를 형성시켜 보호하고, 3및 6'-아미노기는 N-벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드 등을 사용하여 보호시킨 다음 H2S 또는 CG-50 수지등을 사용하여 금속을 제거시키면 3및 6'-아미노기만이 보호된 카나마이신 A가 얻어진다. 이를 에칠트 리플루오로 아세테이트로 아세칠화하면 3"-아미노기가 선택적으로 아세칠화되며 이를 아실화시켜 목적화합물을 제조하는 방법이나, 이 방법은 3"-아미노기에 아세칠화되는 선택성이 낮아 3"-아실화된 부산물이 생성되는 결점이 있다.
넷째 또 일본 공개특허 75-102,644, 75-77,345, 미국특허 제3,974,137 등도 첫째 방법과 마찬가지로 6'-아미노기를 보호시킨후 벤즈 알데히드 등의 알데히드로 나머지 아미노기들을 쉬프염기로 만든후 아실화시켜 목적화합물을 제조했다. 이 방법도 3또는 3"-아미노기가 아실화된 부산물이 상당량 생성되어서 수율이 낮고 정제가 곤란한 결점이 있다.
다섯째, 일본 공개공보 78-149,951호 및 80-206호에 기재된 방법은 가나마이신 A 또는6-아미노기가 실릴기이외의 보호기로 보호된 가나마이신 A를 폴리실릴화한 다음 아실화하여 1-아미노기가 아실화된 목적화합물을 제조하는 방법으로 종전에 비해 비교적 개량된 발명이지만 이 방법 역시 3"-아미노기가 아실화된 부산물의 생성은 억제되나 3-아미노기가 아실화된 부산물이 다량 생성되므로 수율이 낮으며 분리, 정제가 곤란한 결점이 있었다.
본 발명은 상기 기존방법들의 결점을 해결한 개량발명으로서 본 발명에 의하면 3"-아미노기에 아실화된 부산물은 물론 30-아미노기에 아실회된 부산물이 생성이 억제되고 1-아미노기에 대한 반응 선택성이 증대되어 높은 수율로 목적화합물을 제조할 수 있으며 분리, 정제 공정이 용이한 반응조작상의 장점도 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
다음 구조식(II)의 카나마이신 A를 공지 방법에 의해 다음 구조식(III)의 3, 6'-N-디치환 카나마이신 A를 제조하고 여기에 반응성 실릴유 도체를 반응시켜 다음 구조식(IV) 화합물을 제조한다.
이 구조식(III 화합물을 구조식(V) 화합물로 아실화시킨 뒤 보호기를 제거하여 다음 구조식(I) 화합물을 제조한다.
1) M(OAc)22) N-(벤질옥시카트보닐옥시) 유도체
상기식에서 R은 수소 또는 트리알킬실릴디, 알킬할로 겐실릴, 트리페닐실릴 등 일반적인 실릴 유기도이고, M은 구리, 아얀 코발트, 니켈 등의 전이금속이며, A는 N-하이드록시 석신이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카르복시이미드, N-하이드록시프탈이미드 등 카르복실산활성 에스텔로 유도되는 기이고, B는벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐기, t-아밀오시카르보닐과 같은 알콕시 카르보닐기, 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴옥시카르보닐기, 또는 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이다. n은 0 내지 3의 정수이다.
구조식(III)의 화합물은 구조식(II)의 가나마이신 A로부터 제조되는 공지방법 예를들면 미국특허 제4,136,254호 또는 테트라헤드론레터즈(Teterhedron Letters) 4981 (1979) 등에 기재된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또는 이들에 기재된 디메칠설폭 사이드, 디메칠포름아미드 등의 고비점 용매 대신 무수메타놀 아세트니트릴, 테트라하이드로푸란등 비점이 낮은 용매를 사용하면 보다 용이하게 구조식(III 화합물을 제조할 수 있다.
구조식(III)화합물에서 3및 6'위치의 아미노 보호기 인 벤질옥시카르보닐기 대신에 상기 B에서 정의한 여러가지 1급 아미노 보호기를 사용할 수도 있다. 공지방법으로 제조되는 구조식(III)화합물은 유기용매에 대한 용해도가 비교적 낮으나, 이를 실릴화제로 처리하여 제조된 구조식(IV)화합물은 유기용매에 대한 용해도가 증가하여 반응 조작이 용이한 장점이 있다. 본 반응에서 사용될 수 있는 용매로는 아세톤, 디에칠케톤, 메칠이소부칠케톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메칠렌클로라이드, 클로로포름 등이 있으며 케톤류 용매가 바람직하다.
상기 구조식(IV)화합물을 제조하는데 있어 적당한 실릴화제는 트리메칠클로로실란, 헥사메칠디실라잔, 디메칠클로로실란, N-에칠트리에칠실릴아민, 비스-트리메칠실릴 아세트 아미드, 트리메칠실릴 우레아, 트리메칠실릴 아세트아미드 등이며 좋기로는 헥사메칠디실라잔이다.
여기서 폴리실릴레이티드 가나마이신 A란 분자내에 3-9개의 실릴기를 가진 것을 의미하며 특히 3및 6'의 아미노기가 실릴기이외의 보호기, 이를테면 카르보벤질옥시기 등으로 보호된 폴리실릴레이티드 가나마이신 A를 말한다. 실릴화의 정도는 아실화반응시 큰 영향을 주게 되므로 매우 중요한 인자가 될 수 있으나 가장 유리한 실릴화정도는 정상적인 실험에 의해 쉽게 결정 될 수 있다.
즉 N-3, 6'-디카르보벤질옥시 폴리실릴레이티드 가나마이신 A(구조식IV)를 제조할 경우 N-3, 6-디카르보벤질옥시 가나마이신 A 1몰당 헥사메칠디실라잔 4-5몰을 사용한 다음 아실화시켰을 때 목적물의 수득율이 가장 양호하다.
실제 3, 6'-디카르보벤질옥시카나마이신 A에는 이론적으로 OH, NH2기에 실릴화 가능한 곳은 9곳(실제로는 3-8개)이므로 헥사메칠디실라잔 1몰은 2당량의 트리메칠실릴기를 도입시킬 수 있어 이론적으로는 4.5몰의 헥사메칠디실라잔으로 완전히 실릴화 시킬 수 있다.
본 발명에서는 실릴화를 촉진시키고자 촉매로 황산, 트리메칠클로로실란, 디메칠디클로로실란을 사용하였다.
실릴화 온도는 0-100℃가 적당하나, 80℃ 내외가 좋고 시간은 1시간 -20시간 혹은 그 이상이며, 6시간 내외가 적당하다.
아실화 온도는 실온에서도 행할 수 있으나 0℃내외에서 아실화시키는 것이 바란직하다.
상기 구조식(IV)화합물을 탈실릴화(가수분해)시킬 때는 통상의 방법으로 촉매 존재하 수소첨가시켜 제거한다.
모든 보호기를 제거한 후, CG-50 (NH4 +)로 칼럼상의 크로마토그라프한 다음 분리하여, 약학적으로 유효한 구조식(I)화합물 및 그염을 제조한다.
본 발명은 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라 중간물질(IV)을 따로 분리하지 않고 반응을 진행할 수 있어 공정이 단축되고 기존방법에서 최종칼럼분리시 문제가 되었던 3또는 3"-아실화된 부산물이 거의 없으므로 경제적으로 목적화합물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 실시예에서 보다 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
3, 6'-디-N-디벤질옥시카르보닐 카나마이신 A의 제조
(1) 방법(A)
카나마이신 A4.85g(0.01 M)을 메칠알콜 50미리리터에 현탁시키고 초산아연 2수화물 11g(0.05 M)을 가해 실온에서 2시간 교반하여 용해시킨다. N-(벤질옥시카르보닐옥시) 석신이미드 5.48g(0.022M)을 테트라하이드로푸란 15ml에 녹이고 0-5℃로 냉각시킨 상기 반응액에 60분간 적하시킨 후 동일 온도에서 6시간 교반하여 반응을 완결시킨다.
이 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거시킨후 50%디옥산에 용해한다. 이 용액을 약산성 이온교환수지 100ml CG-50 (NH4 +) 700ml에 흡착시키고, 이어서 0.2N암모니아수를 함유한 50%디옥산으로 용리시켜 분액하여 박층크로마토그라피[GF 254 전기용매 : 메틸아세테이트(45) : 진한 암모니아(60) : n- 프로필알콜(105)]하였을 때 R/F치 0.47의 부분만을 모아 농축하고 잔사에 아세토니트릴 : 에칠에텔(1:1)용액 200ml를 가해 결정화한후, 여과하면 얻고자 하는 목적물인 백색의 결정성분말6.92g (92%)을 얻는다.
1) MP : 187-203℃(분해)
2) [α]25 D: 81˚ (C=1.0, H2O : THF=1:2)
4) 원소분석 : C34H48N4O15H2O
(2) 방법(B)
카나마이신 A 4.85g(0.01M)을디메칠설폭 사이드 200ml에 현탁시키고 이어 니켈아세테이트 4수화물 12.4g(0.05M)을 가하여 실온에서 4시간 교반시킨다. 이 용액에 N-벤질옥시 카르보닐옥시 석신이미드 5.48g (0.022M)을 가하고, 상온에서 3시간 교반시킨다.
반응 용액을 톨루엔 1리터에 넣고 잠시 교반시킨 후 방치하고 오일층을 취한후 새로운 톨루엔 500ml를 가해 잠시 교반한 다음 수분 방치한다. 같은 조작으로 오일층을 취하여 메탄올 300ml에 용해시킨 후 진한 암모니아 20ml를 가하고 흑색 침전물이 생기지 않을 때까지 유화수소 가스를 통과 시킨다. 석출되는 니켈설파이드는 실라이트를 깐 여과조로 여과 제거시킨 후 앰버라이트 IRA400 (OHfl이온 교환수지 150ml를 가해 1시간 교반한 후 여과한다.
여액을 감압증류시키고 남은 잔사에 아세토 니트릴-에텔(1:1) 용매를 가하고 교반시켜 생긴 결정을 여과하고 건조하면 요구하는 백색의 결정7.07g (94%)을 얻는다.
1) MP : 186-203℃(분해)
[실시예 2]
1-N-L-(-)4-아미노-2-하이드록시부티릴 카나마이신 A의 제조(1) 방법(A)
가) 3, 6'-N-디카르보벤질옥시 카나마이신 A 15.05g (0.02M)을 무수 아세토 니트릴 50ml에 현탁시키고 질소류기하 가열 환류하면서 헥사메칠디실라잔 15.5 그람 (0.096M)을 가하고 탄응액을 20시간 가열 환류시키면서 반응시킨다.
반응액을 감압하에 용매를 유거시키고, 진공에서 완전히 용매를 제거하여 건고시키면 백색의 고체25.08그람(94.4% : 3, 6'-N-디카르보벤질옥시-폴리실릴레이티드(8개 치환된 트리메칠실릴 카나마이신 A기준)을 얻는다.
나) 위에서 제조한 3, 6'-디-N-카르보벤질옥시-폴리실릴레이티드 카나마이신 A를 상온에서 무수의 아세톤 55미리리터에 녹이고 반응온도를 17℃로 한 다음 L-(-)-4-벤질옥시카르보닐 아미노-2-하이드록시부틸산-N-하이드록시 석신이미드 에스테르 7.0g(0.02M)을 무수아세톤 30미리리터로 녹인후, 동일온도에서 교반하면서 적하했다.
반응액을 같은 온도에서 6시간 교반한 다음 물 40ml를 가하고 진한염산으로 pH2.5로 조정한 후 실온에서 30분간 가수분해 한다.
이 반응액을 감압농축하여 용매를 유거시키고, 80%디옥산 수용액 80ml를 가해 녹인후 10% pd/c 2g을 넣고 25℃, 47psi에서 4시간 동안 접촉 수소분해 시킨다.
이 분해물을 여과한 후 90%에탄올로 세척하고 여액을 20ml정도로 농축하고 암모니아수를 사용하여 이 용액을 CG-50(NH4 +)에 흡착시키고 물로 잘 세척후 0.2N, 0.4N, 0.6N 암모니아로 용리 분획하여 박층 크로마토그래피로 확인후 분액을 모아 농축한 뒤 에탄올로 결정화하여 여과하면 얻고자 하는 목적물10.2g(87%)을 얻는다.
2) MP : 197-202℃(분해)
4) NMR(60MHZ) : δppm : 1.1-2.3(4H, m) 4.97(1H, d)
2.6-3.95(19H, m) 5.21(1H, d)
4.13(1H, d-d)
5) 박층크로마토그래피(GF 254실리카겔)
가. 전개용매 1) 아세톤(7) : 피리딘(3) : 빙초산(3) : 물(35)
2) 메탄올(1) : 테트라하이드로푸란(1) : 물(1) : 진한암모니아(1)
3) 클로로포름(1) : 메탄올(4) : 4%암모니아수(2) : 물(1)
나. 발색제 : 0.3%닌히드린수용액
다. R/F치
6) 원소분석 : C22H43N5O131.5H2O로서
(2) 방법(B)
가) 3, 6'-N-디카르보벤질옥시 카나마이신 A 7.53g (0.01M)을 테트라하이드로푸란(칼핏셔 (0.02%이하) 75ml에 현탁시킨 후 질소기체를 주입하면서 30분간 가열 환류시키고 반응액의 온도를 상온으로 냉각후 심하게 교반하면서 비스트릴메칠 실릴아세트 아마이드 8.75g (0.043M)을 가한후 같은 온도에서 4시간 교반하여 녹인 다음 0℃로 냉각하고, 생성되는 아세트 아마이드는 여과 제거하고 여액을 신속히 진공감압하에 용매를 유거시키면 3, 6'-N-디카르보벤질옥시-폴리실릴레이티드-카나마이신 A14.25g(97.4%)(8-트리메칠실릴으로 계산)을 얻는다.
나) 이렇게 얻어진 폴리트리메칠실릴레이트 화합물을 무수 메칠에칠케톤 55ml에 용해하고 L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부틸산 N-시하이드록 석신이미드 에스텔 3.5g(0.01M)을 메칠에 칠케론35ml에 용해한 액을 22℃에서 20분간 적하한다. 같은 온도에서 16시간 교반한 다음 물 50ml를 심하게 교반하면서 묽은 염산으로 pH를 2.2로 조정하고 10분간 교반했다. 반응액을 분리후 수층을 모으고 유기층은 산성의 30ml물 로재추출하여 모으고, 이 수층을 에칠에세테이트 30ml로 세척한후 방법(A)와 동일하게 처리하여 표제의 물질 9.13%(78%)을 얻는다.
2) TLC(실리카겔 GF254) : R/F치=0.44 [아세톤(7) : 피리딘(3) : 빙초산(3) : 물(35)]
(3) 방법(C)
가. 무수 아세토 니트릴(칼핏셔 : 0.001%이하)82ml 예 3, 6'-N-디카르보벤질옥시 카나마이신 A7.53g (0.01M)을 10분간 질소 기류하가 열환류시킨후 헥사메칠디실라잔 6.9g (0.428M)을 가하고 트리메칠클로로실란 1.4 (0.0092M)을 무수 아세토 니트릴 10ml로 희석하고 환류하면서 25분간 적하한후 6시간 동안 환류하여 반응을 종결시킨다. 반응액을 진공감압하 용매를 제거시키면 미황색의 결정 12.77g(96%, 3, 6'-N-디카르보벤질옥시-폴리트리메틸실릴(9개) 레이티드 카나마이신 A로서)을 얻는다.
나) 이 폴리실릴화물을 3-펜타논 15ml에 용해하고 L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부틸산-N-하이드록시석신이미드 에스텔 3.85g (0.11M)을 3-펜타논 80ml에 용해한 용액을 반응온도 5-8℃에서 적하후 이어서 잘 밀폐시킨후 같은 온도에서 일야 반응시킨다.
이 반응액에 물 125ml를 가해 심하게 교반시키면서 묽은 염산으로 pH2.5로 맞춘뒤 실온에서 30분 교반한다. 이 반응액을 진공감합하여 유기용매를 유거시킨후 50%디옥산 수용액 150ml로 용해시킨다. 이 하 방법(B)와 동일하게 처리하여 얻어진 목적화합물의 분획분을 15ml까지 농축하여 동결 건조하면 백색결정 4.01g (68.4%)을 얻는다.
2) T.L.C. (GF254) R/F치 =0.43(실시예 2의 1)의 전개용매)
[실시예 3]
3, 6'-N-디카르보벤질옥시 카나마이신 7.53g (0.01M)을 무수아세토니트릴 82ml에 현탁시키고 질소기류하 10분간 가열 환류시킨 다음 헥사메칠디실라잔 8.2g (0.51몰)을 아세토니트릴 20ml에 녹인용액을 적하시키고 환류 조건하에 16시간 반응시킨다.
이 반응액으로 직접 아실화반응을 하기 위해 충분히 암모니아를 추출한다. 즉 반응액을 감압 증류시켜 용매를 제거하고 아세트니트릴 100ml에 용해시킨다. 실릴화된 상기 화합물을 15-10℃로 냉각후 L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부틸산 N-하이드록시 석신이미드 에스텔 3.85g(0.01M)을 아세토니트릴 40ml에 용해후 같은 온도에서 교반하면서 적하시킨다. 적하가 끝나면 다시 10시간 더 교반시켜서 반응을 종결시킨다. 계속해서 물 50ml를 가한후 심하게 교반하면서 묽은 염산으로 pH2.7로 조정하고, 실온에서 20분간 교반후 감압농축하여 유기용매를 제거한다. 이 잔여물에 90%에탄올 10%를 가해 녹인 후 pd/C 1.5g을 넣고 47Psi수소 압력하에서 4시간 수소분해시키고 여과한 다음 이하(실시예 1)의 방법(A)와 같이 처리하면 얻고자 하는 1-N-L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴-카나마이신 A의 백색결정 3.85g (65.7%)을 얻는다.
2) T.L.C (GF254) : R/F치 0.43(실시예 (2)의 1)의 전개용매)
[실시예 4]
1-N-(L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴) 가나마이신 A 황산염의 제조
(실시예 2)에서 제조한 1-L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴 카나마이신A 염기 1g을 물 약 5ml에 녹인후 실온에서 서서히 교반하면서 진한 황산으로 pH 6.2로 조정한다.
잠시 교반한 다음 반응액을 에탄올 20ml에 서서히 교반하면서 소량씩 적하하여 결정화시킨후 냉장고에서 3시간 방치하여 석출된 백색결정을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한후 55-55℃에 4시간 열풍 건조시키면 백색결정 1.2g을 얻는다.
2) MP : 222-225℃(분해)
3) pH : 7.1(1%H2O 용액)
4) 역가 : 712μg(역가)/mg
5) 건조감량 : 2.1%
7) NMR(60MHZ) : δppm : 1.1-2.3(4H, m)
2.6-3.95(19H, m)
4.13(1H, d-d)
4.97(1H, d)
5.21(1H, d)
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019820002500A KR830002205B1 (ko) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | 카나마이신a 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019820002500A KR830002205B1 (ko) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | 카나마이신a 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR830002205B1 true KR830002205B1 (ko) | 1983-10-19 |
Family
ID=19224842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019820002500A KR830002205B1 (ko) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | 카나마이신a 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR830002205B1 (ko) |
-
1982
- 1982-06-04 KR KR1019820002500A patent/KR830002205B1/ko active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1870411B1 (en) | Process for the preparation and purification of valgancyclovir | |
CA1083568A (en) | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and novel intermediates therefor | |
US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
KR830002205B1 (ko) | 카나마이신a 유도체의 제조방법 | |
US5414073A (en) | Pradimic acids, amides, and novel pradimicin derivatives | |
IE54430B1 (en) | Process for preparing (3s)-3-((2-amino-4-thiazolyl) ((1-carboxy-1-methylethoxy) -acetyl) amino) -2-oxo-1-azetidine-sulfonic acid, and 4-substituted derivatives | |
SE461148B (sv) | Polysilylerat kanamycin a eller b derivat | |
GB2140805A (en) | Isolation of aspartame | |
US5142043A (en) | Process for preparing cephalexin monohydrate | |
Sullivan et al. | Studies in. beta.-lactams. Synthesis of. beta.-lactams via cycloaddition of iminodithiocarbonate esters with azidoketene | |
WO2011092672A2 (en) | Processes for reducing impurities in lacosamide | |
KR20030050412A (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
FI83656C (fi) | Nya tyroninderivat. | |
KR100927626B1 (ko) | 이세파마이신의 제조 방법 | |
IE882248L (en) | N-acylation of the amino group of desferrioxamine b and¹silylated starting material therefor | |
US4290972A (en) | Process for the production of 4-aminobutyric acid or its derivatives | |
GB2160526A (en) | Method for preparations of n6 - substituted 3',5' -cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
KR830002204B1 (ko) | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 | |
IE841312L (en) | Aspartame synthesis | |
WO1998030534A1 (en) | Method for synthesis of rhizoferrin | |
JPS6041692A (ja) | 2′,3′−ジデオキシカナマイシンa誘導体 | |
US4705892A (en) | Process for preparing alpha,omega-diamino acids | |
JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
CA1218987A (en) | 23-0-substituted carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin | |
KR900004218B1 (ko) | 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 |