JPS6141908B2 - - Google Patents

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JPS6141908B2
JPS6141908B2 JP53019960A JP1996078A JPS6141908B2 JP S6141908 B2 JPS6141908 B2 JP S6141908B2 JP 53019960 A JP53019960 A JP 53019960A JP 1996078 A JP1996078 A JP 1996078A JP S6141908 B2 JPS6141908 B2 JP S6141908B2
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JP
Japan
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oxo
piperidinyl
ethyl
methyl
dimethyl
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Application number
JP53019960A
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English (en)
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JPS53108966A (en
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Jeen Ritarien Ibon
Konratsudo Norudein Iban
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Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
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Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
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Publication of JPS6141908B2 publication Critical patent/JPS6141908B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＮ―（置換されたアミノアルキ
ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド
に関する。さらに詳しくは本発明は式 〔ただし式中、R1は水素またはフエニルであ
り、R2、R3およびR4は水素またはメチルであ
り、Ａは２個、３個または４個の炭素原子を有
し、そして場合により１個または２個のメチルま
たはエチル基で置換されたアルキレン鎖であり、
且つＺはジ（低級アルキル）アミノ、４―モルホ
リニル、４―（低級アルキル）―１―ピペラジニ
ルまたは（低級アルキル）o―ピペリジニル（ただ
し式中、ｎは０から６までの整数である）である
が、ただしR1がフエニルである場合にはR2およ
びR3は水素であるものとする〕の新規なＮ―
（置換されたアミノアルキル）―２―オキソ―１
―ピロリジンアセトアミドおよびそれらの酸付加
塩および上記の化合物の製造法に関する。好まし
い化合物はＡがエチレンまたはトリメチレンであ
り、R1〜R4が水素であり、且つＺが２，６―ジ
メチル―１―ピペリジニルである場合の化合物で
ある。 「低級アルキル」という用語は１個から４個ま
での炭素原子を有するアルキル基を意味するもの
とする。 「酸付加塩」という用語は酸の付加により形成
される塩を意味するものとする。代表的な塩はつ
ぎのような塩すなわちパモー酸塩、酢酸塩、くえ
ん酸塩、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、安息香酸塩な
どである。薬学的に許容しうる酸付加塩が好まし
い。 本発明により前記の式の化合物は式 の化合物を式 H2N―Ａ―Ｚ （ただし式、式中、R1〜R4、ＡおよびＺ
は前記に式に対して定義されたとおりであり、
且つR5は低級アルキル基である）の化合物と反
応せしめることにより製造できる。 上記の反応は好ましくは任意の溶媒の不存在下
に行なわれるが、しかしながら溶媒を使用するこ
ともできる。溶媒たとえば炭化水素（ベンゼン、
トルエンまたはキシレン）またはエーテル（ジオ
キサン、テトラヒドロフランまたはジエチレング
リコールジメチルエーテル）またはそれらの混合
物を使用することができる。式のアミンを（50
％まで）過剰に使用するのが好ましいが、ほぼ等
モル量の２種の反応体を使用することもできる。
上記の反応は一般的に50゜から175℃までの温度
で12時間から36時間まで、好ましくは90゜〜150
℃で16〜24時間行なわれる。生成物は常法により
たとえば蒸留および／または結晶化により単離す
ることができる。さらに生成物は適当な酸との反
応により酸付加塩の形態で単離することができ
る。本発明の化合物は塩基またはこれらの塩基の
対応する酸付加塩である。塩基およびそれらの酸
付加塩は適当な酸または塩基を使用することによ
り一方の形態から他方に便利に変換することがで
きる。 式の出発物質は式 の化合物を式 （ただし式および式中、R1、R2、R3、R4
およびR5は前記に定義されたとおりであり、且
つＸは塩素または臭素である）の化合物と、水素
化ナトリウムの存在下に反応せしめることにより
製造される。 式およびの化合物は既知化合物である。 式の化合物は式 Ｚ―（CR6R7）o 1CN （ただし式中、Ｚは前記に定義されたとおりで
あり、R6およびR7は水素、メチルまたはエチル
であり、且つn1は１から３までの整数である）の
化合物のシアノ基を、LiAlH4または水素
（RaCo）を使用して還元することにより製造され
る。 式 Ｚ―（CR6R7）o 1CN の化合物は式 ZH の化合物を式 H2C＝CHCN，HOCR6R7CNおよび Br（CR6R7）o 1CN （ただ上記の式中、Ｚ、R6、R7およびn1は前
記に定義されたとおりである）の化合物と反応せ
しめることにより製造される。 本発明の化合物は無水の形態ではもちろんのこ
と水和された形態を含めて溶媒和された形態でも
存在することができる。一般的に水和された形態
および薬学的に許容しうる溶媒で溶媒和された形
態は、本発明の目的に対しては無水の形態または
溶媒和されていない形態と同等である。さらにそ
れらは光学的に活性なｄ型および１型で存在する
ことができると同様にラセミ形で存在することも
できる。最後に本発明のある種の化合物はシス型
またはトランス型で存在することができる。本発
明はこれらの異性形をすべて包含するものであ
る。 本発明の化合物は薬理学的薬剤としての有用性
を有する新規な化学物質である。さらに詳しくは
それらは老衰に陥つた患者を治療する際に潜在的
に有用である認識力活性化剤である。さらに警戒
心を起こさせ且つ注意力を集中させるというこれ
らの化合物の特性は、ある種の学習無能力患者を
治療する際にそれらの化合物を有用なものにする
であろう。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、シロツプ
剤などの形態で経口的にか、または適当な等張溶
液に溶解することにより非経口的に投与すること
ができる。 前記の化合物の有効性は下記に示された試験に
より決定され、それはそれらの化合物が電気痙攣
シヨツクにより誘発されれた健忘症を回復させる
能力を示すように企画されている。 100匹の雄性マウス（カーワースCF―１系、発
送時19〜21ｇのもの）を１群20匹ずつの５群に分
ける。各マウスを試験箱の外側の壁に取り付けら
れた小さな棚の上に一度に１匹ずつのせる。この
位置でマウスは宙づりにされる。従つてマウスは
棚から便利に作られた小さな穴を通つて箱の内側
に入るように刺激される。マウスが薄暗した箱の
内側に４本の肢を全部入れてしまうや否や箱の格
子状の床に電気（1.5ミリアンペヤー３秒間）を
通じ、その動物に強い疼痛性の恐怖反応を起こさ
せる。その約５秒後にマウスを試験箱から取り出
し集団で（他のマウスと一緒に）飼育かごに入れ
る。 上記の訓練の２時間後にマウスは耳から0.5秒
間伝えられる20ミリアンペヤーの電流により引き
起こされた電気痙攣シヨツクを１回与えられる。
その後直ちにマウスは飼育かごに戻される。 痙攣処理の２時間後にマウスは評価されるべき
化学物質を腹腔内に注射される。通常３種の投与
量の化学物質が一度に試験される。 薬剤処理の１時間後にマウスは棚付き箱の装置
内で肢に受けた疼痛性のシヨツクを記憶している
かどうか試験される。この試験は試験箱に取り付
けられた小さな棚の上にマウスをもう一度のせる
ことにより行なわれる。箱の中に入らずに棚の上
に60秒間とどまつているマウスはすべて５時間前
に箱の中で肢に受けた疼痛性のシヨツクを記憶し
ているものとみなして計数する。60秒以内に箱に
入るマウスはすべてその疼痛性のでき事を忘れた
ものとみなして計算する。 この60秒間の判定基準を使用することにより適
当な対照実験は以下のことを示す。(1)最初の訓練
の間に肢にシヨツクを与えない場合には100％の
マウスが箱に入るであろう（マウスが試験箱に入
ることに対して嫌悪の情を起こすためには肢の疼
痛性シヨツクが必要である）。(2)試験の３時間前
に電気痙攣シヨツクにより処理されていさえすれ
ば、100％のマウスが前記の条件下に箱に入るで
あろう（電気痙攣シヨツクによる処理それ自体は
試験箱に入ることへの恐怖心を起こさない）。 ５群のマウスはつぎのように処理される。
【表】
【表】 ステル
健忘症回復％は各薬剤投与量群に対してつぎの
ように決定される。 健忘症回復％＝薬剤投与量群−基準線対照群／最高の対
照群−基準線対照群 健忘症回復％を説明するために40％またはそれ
以上（活性）、25〜39％（ボーダーライン）およ
び０〜29％（不活性）の判定基準が使用される。
次表にはある種の本発明の化合物に対する結果が
記載されている。
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。 実施例 １ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
（米国特許第3459738号明細書参照）17.1ｇおよび
シス―２―（２，６―ジメチル―１―ピペリジニ
ル）エチルアミン（米国特許第3446811号明細書
参照）25.4ｇの混合物を95〜100℃で16時間加熱
する。過剰のシス―２―（２，６―ジメチル―１
―ピペリジニル）エチルアミンを減圧下に蒸発さ
せ、且つ残留物を分留する。生成物であるシス―
Ｎ―〔２―（２，６―ジメチル―１―ピペリジニ
ル）エチル〕―２―オキソ―１―ピロリジンアセ
トアミドはb.p.178〜183℃／0.15mmの油状物とし
て得られ、これを放置すると結晶化する。それは
酢酸エチル―ペンタンから２回結晶化したのち
m.p.93〜94.5℃である。 アセトニトリル150ml中上記の塩基である生成
物27.5ｇの溶液を０〜５℃に冷却し、且つ過剰の
乾燥塩化水素を通じる。充分な量のエチレンオキ
シドを加えることにより過剰の塩化水素を分解す
る。その結果得られた溶液をエーテルで希釈して
種を植え結晶化せしめる。塩酸塩を取し２―プ
ロパノール―エーテルから再結晶する。m.p.166
〜167℃。 実施例 ２ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
12.8ｇおよび３―（ジメチルアミノ）プロピルア
ミン（米国特許第2459808号明細書）15.3ｇから
実施例１の操作に従うことにより、b.p.157〜159
℃／0.15mmのＮ―〔３―（ジメチルアミノ）プロ
ピル〕―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
ドが得られる。 実施例 ３ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
12.8ｇおよび２―（ジエチルアミノ）エチルアミ
ン〔J.A.C.S.第68巻、第2006頁（1946年）〕17.4
ｇから実施例１の操作に従うことにより、b.
p.157℃／0.1mmのＮ―〔２―（ジエチルアミノ）
エチル〕―２―オキソ―１―ピロリジンアセトア
ミドが得られる。 実施例 ４ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
12.8ｇおよび２―（１―ピペリジニル）エチルア
ミン〔Compt.rend.第233巻第1121頁（1951年）
参照〕19.2ｇから実施例１の操作に従うことによ
り、b.p.185〜187℃／0.15mmの２―オキソ―Ｎ―
〔２―（１―ピペリジニル）エチル〕―１―ピロ
リジンアセトアミドが得られる。 実施例 ５ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
17.1ｇおよび２―（ジイソプロピルアミノ）エチ
ルアミン〔J.A.C.S.第78巻第486頁（1956年）参
照〕21ｇから実施例１の操作に従うことにより、
b.p.164℃／0.15mmのＮ―〔２―〔ビス―（１―
メチルエチル）アミノ〕エチル〕―２―オキソ―
１―ピロリジンアセトアミドが得られる。 実施例 ６ メチル２―オキソ―４―フエニル―１―ピロリ
ジンアセテート7.0ｇおよび２―（ジエチルアミ
ノ）エチルアミン5.0ｇから実施例１の操作に従
うことにより、Ｎ―〔２―（ジエチルアミノ）エ
チル〕―２―オキソ―４―フエニル―１―ピロリ
ジンアセトアミドが油状物として純粋な形で得ら
れそれは蒸留する必要がない。 ａ メチル２―オキソ―４―フエニルピロリジン
アセテート 鉱油中57％水素化ナトリウム分散物全量8.4ｇ
をトルエン200mlずつで順次洗浄し鉱油を除去す
る。残留した水素化ナトリウムをテトラヒドロフ
ラン600mlに懸濁し、且つその懸濁物を４―フエ
ニル―２―ピロリジノン（C.A.第53巻第4253ｇ
欄参照）32.8ｇで撹拌下に少量ずつ処理する。添
加が完了した時点でその撹拌された混合物を35〜
65℃の範囲で（水素の発生を監視しながら）１〜
３時間加熱し、つぎにメチルクロロアセテート
21.8ｇを滴下する。反応を確実に完結せしめるた
めに55〜65℃で約16時間撹拌したのち、その混合
物を冷却し且つ減圧下に蒸発させる。残留物を水
200mlと混合しエーテル200mlずつで２回抽出す
る。合したエーテル抽出液を乾燥して蒸発せしめ
且つ減圧下に分留する。メチル２―オキソ―４―
フエニル―１―ピロリジンアセテートがb.p.158
〜159℃／0.15mmの油状物として得られる。 実施例 ７ メチル２―オキソ―４―フエニルピロリジンア
セテート6.2ｇおよび３―（ジイソプロピルアミ
ノ）プロピルアミン〔J.A.C.S.第65巻、第2012頁
（1943年）〕8.0ｇから実施例１の操作に従うこと
により、Ｎ―〔３―〔ビス（１―メチルエチル）
アミノ〕プロピル〕―２―オキソ―４―フエニル
―１―ピロリジンアセトアミドが純粋な油状物と
して得られ、それは蒸留する必要がない。 実施例 ８ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.5ｇおよび２―（ジイソブチルアミノ）エチル
アミン（英国特許第614164号明細書参照）12.9ｇ
から実施例１の操作に従うことにより、b.p.155
〜160℃／0.1mmのＮ―〔２―ビス（２―メチルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕―２―オキソ―１―ピ
ロリジンアセトアミドが得られる。 実施例 ９ エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.5ｇおよびシス―３―（２，６―ジメチル―１
―ピペリジニル）プロピルアミン（米国特許第
3446811号明細書参照）9.4ｇの混合物を窒素化に
綿を詰めた空冷コンデンサーを付して95〜100℃
で20時間加熱する。過剰のシス―３―（２，６―
ジメチル―１―ピペリジニル）プロピルアミンを
減圧下に蒸発させ、且つ残留物を冷却すると生成
物であるシス―Ｎ―〔３―（２，６―ジメチル―
１―ピペリジニル）プロピル〕―２―オキソ―１
―ピロリジンアセトアミドが結晶化する。それは
ヘプタンおよびヘキサンから再結晶したのちm.
p.69〜70℃である。この生成物はまた減圧蒸留に
より精製することもできる。b.p.185℃／0.1mm。 アセトニトリル150ml中上記の生成物27.5ｇの
溶液を０〜５℃に冷却し、且つ過剰の乾燥塩化水
素ガスを導入する。過剰の塩化水素を充分量のエ
チレンオキシドの添加により分解する。その結果
得られた溶液をエーテルで希釈して種を植え結晶
化せしめる。塩酸塩を取し２―プロパノール―
エーテルから再結晶する。m.p.152〜153℃。 実施例 10 エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.56ｇおよび２―メチル―２―（１―ピペリジニ
ル）プロピルアミン〔J.A.C.S.第68巻第13頁
（1946年）参照〕12.5ｇから実施例９の操作に従
うことにより、Ｎ―〔２―メチル―２―（１―ピ
ペリジニル）プロピル〕―２―オキソ―１―ピロ
リジンアセトアミドが得られ、それはヘプタンか
ら結晶化したのちm.p.69℃である。 実施例 11 エチル２―メチル―５―オキソ―１―ピロリジ
ンアセテート英国特許第1309692号明細書参照）
9.26ｇおよびオス―２―（２，６―ジメチル―１
―ピペリジニル）エチルアミン8.6ｇから実施例
９の操作に従うことによりシス―Ｎ―〔２―
（２，６―ジメチル―１―ピペリジニル）エチ
ル〕―２―メチル―５―オキソ―１―ピロリジン
アセトアミドが得られ、それはシクロヘキサンか
ら結晶化したのち、m.p.115〜116℃である。 実施例 12 エチル２，２―ジメチル―５―オキソピロリジ
ンアセテート（英国特許第1309692号明細書参
照）10ｇおよびシス―３―（２，６―ジメチル―
１―ピペリジニル）プロピルアミン10.5ｇから、
実施例９の操作に従うことによりシス―Ｎ―〔３
―（２，６―ジメチル―１―ピペリジニル）プロ
ピル〕―２，２―ジメチル―５―オキソ―１―ピ
ロリジンアセトアミドが得られ、それはイソオク
タンから結晶化したのちm.p.86〜87℃である。 実施例 13 メチル２―オキソ―４―フエニル―１―ピロリ
ジンアセテート7.0ｇおよびシス―２―（２，６
―ジメチル―１―ピペリジニル）―エチルアミン
5.0ｇから、実施例９の操作に従うことによりシ
ス―Ｎ―〔２―（２，６―ジメチル―１―ピペリ
ジニル）エチル〕―２―オキソ―４―フエニル―
１―ピロリジンアセトアミドが得られ、それはシ
クロヘキサンから再結晶したのちm.p.115〜116
℃である。 実施例 14 エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
7.0ｇおよび２―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）プロピルアミン6.3ｇから、実施例９の操作
に従うことにより（±）―Ｎ―〔２―（４―メチ
ル―１―ピペラジニル）プロピル〕―２―オキソ
―１―ピロリジンアセトアミドが得られ、それは
シクロヘキサンから、そしてヘプタンから再結晶
したのちm.p.84〜85℃である。 ａ ２―（４―メチル―１―ピペラジニル）プロ
ピオニトリル ベンゼン500ml中１―メチル―ピペラジン
100.1ｇの撹拌溶液にラクトニトリル（71.08
ｇ）を滴加する。その結果生成した温溶液を、
理論量の水が留出するまで（約４時間）水分離
器を付して還流下に加熱する。その溶液を減圧
下に蒸発させ且つ残留物を分留する。生成物で
ある２―（４―メチル―１―ピペラジニル）プ
ロピオニトリルはb.p.128〜130℃／23mmの油状
物として得られる。 ｂ ２―（４―メチル―１―ピペラジニル）プロ
ピルアミン 無水エーテル50ml中の２―（４―メチル―１
―ピペラジニル）―プロピオニトリル（38.3
ｇ）を無水エーテル600ml中水素化アルミニウ
ムリチウム19ｇの撹拌溶液に滴加する。その結
果生成した混合物を１時間還流下に加熱して冷
却し、且つ水10ml、20％水性水酸化ナトリウム
7.5mlおよび水35mlで順々に処理する。その混
合物を過し且つ液を蒸発させる。残留物を
減圧下に分留すると２―（４―メチル―１―ピ
ペラジニル）プロピルアミンがb.p.92〜93℃／
９mmの油状物として得られる。 実施例 15 エチル２―メチル―５―オキソ―１―ピロリジ
ンアセテート9.3ｇおよび２―（１―ピペリジニ
ル）プロピルアミン（J.Chem.Soc.第1947巻第
1511頁参照）10.7ｇから、実施例９の操作に従う
ことにより（±）―２―メチル―５―オキソ―Ｎ
―〔２―（１―ピペリジニル）プロピル〕―１―
ピロリジンアセトアミドが得られ、それはヘプタ
ンから再結晶したのちm.p.111〜112℃である。 実施例 16 エチル２―メチル―５―オキソ―１―ピロリジ
ンアセテート9.2ｇおよび２―（ジイソプロピル
アミン）エチルアミン8.7ｇから、実施例９の操
作に従うことによりＮ―〔２―〔ビス（１―メチ
ルエチル）アミン〕エチル〕―２―メチル―５―
オキソ―１―ピロリジンアセトアミドが得られ、
それはヘキサンから再結晶したのちm.p.73〜74
℃である。 実施例 17 エチル２，２―ジメチル―５―オキソ―１―ピ
ロリジンアセテート10ｇおよびシス―２―（２，
６―ジメチル―１―ピペリジニル）―エチルアミ
ン11ｇから、実施例９の操作に従うことによりシ
ス―Ｎ―〔２―（２，６―ジメチル―１―ピペリ
ジニル）エチル〕―５，５―ジメチル―２―オキ
ソ―１―ピロリジンアセトアミドが半水和物とし
て得られ、それはイソオクタンから再結晶したの
ちm.p.94〜94.5℃である。 実施例 18 エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.5ｇおよび３―（４―モルホリニル）プロピル
アミン〔J.A.C.S.第63巻、第156頁（1941年）〕
8.2ｇから、実施例９の操作に従うことによりＮ
―〔３―（４―モルホリニル）プロピル〕―２―
オキソ―１―ピロリジンアセテートが得られ、そ
れはイソオクタンから再結晶したのちm.p.101〜
102℃である。 実施例 19 エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.5ｇおよび３―（２，２，４，６―テトラメチ
ル―１―ピペリジニル）プロピルアミン（米国特
許第3446811号明細書参照）14ｇから、実施例９
の操作に従うことによりＮ―〔３―２，２，４，
６―テトラメチル―１―ピペリジニル）プロピ
ル〕―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド
が得られ、それはエチルエーテルから再結晶した
のちm.p.85〜87℃である。 実施例 20 エチル２―オキソ―１―ピロリジンアセテート
8.5ｇおよび３―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）プロピルアミン〔J.A.C.S.第82巻第2386頁
（1960年）参照〕10.2ｇから、実施例９の操作に
従うことによりＮ―〔３―（４―メチル―１―ピ
ペラジニル）プロピル〕―２―オキソ―１―ピロ
リジンアセトアミドが得られ、それはシクロヘキ
サンから再結晶したのちm.p.93℃である。 実施例 21 エチルα―メチル―２―オキソ―１―ピロリジ
ンアセテート（英国特許第1309692号明細書）
9.25ｇおよびシス―２―（２，６―ジメチル―１
―ピペリジニル）エチルアミン11.2―の混合物を
窒素下に綿を詰めた空冷コンデンサーを付して
150℃で20時間加熱する。過剰のシス―２―
（２，６―ジメチル―１―ピペリジニル）エチル
アミドを減圧下に蒸発させ且つ残留物を分留す
る。生成物であるシス―（±）―Ｎ―〔２―
（２，６―ジメチル―１―ピペリジニル）エチ
ル〕―α―メチル―２―オキソ―１―ピロリジン
アセトアミドはb.p.168〜170℃／0.1mmの油状物
として得られる。 実施例 22 エチルα―メチル―２―オキソ―１―ピロリジ
ンアセテート9.25ｇおよびシス―３―（２，６―
ジメチル―１―ピペリジニル）―プロピルアミン
10.5ｇから、実施例21の操作に従うことによりシ
ス―（±）―Ｎ―〔３―（２，６―ジメチル―１
―ピペリジニル）プロピル〕―α―メチル―２―
オキソ―１―ピロリジンアセトアミド、b.p.165
〜170℃／0.1mmが得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 〔ただし式中、R1は水素またはフエニルであ
    り、R2、R3およびR4は水素またはメチルであ
    り、Ａは２個、３個または４個の炭素原子を有し
    そして場合により１個または２個のメチルまたは
    エチル基で置換されたアルキレン鎖であり、且つ
    Ｚはジ（低級アルキル）アミノ、４―モルホリニ
    ル、４―（低級アルキル）―１―ピペラジニルま
    たは（低級アルキル）o―ピペリジニル（ただし式
    中ｎは０から６までの整数である）であるが、た
    だしR1がフエニルである場合にはR2およびR3は
    水素であるものとする〕の化合物およびその酸付
    加塩。 ２ R1〜R4が水素であり、Ａがエチレンまたは
    トリメチレンであり、且つＺが２，６―ジメチル
    ピペリジニルである前記第１項記載の化合物。 ３ シス―Ｎ―〔２―（２，６―ジメチル―１―
    ピペリジニル）エチル〕―２―オキソ―１―ピロ
    リジンアセトアミドである前記第１項記載の化合
    物およびその酸付加塩。 ４ シス―Ｎ―〔３―（２，６―ジメチル―１―
    ピペリジニル）プロピル〕―２―オキソ―１―ピ
    ロリジンアセトアミドである前記第１項記載の化
    合物およびその酸付加塩。 ５ 式 を有する化合物およびその酸付加塩を製造するに
    あたり、式 の化合物を式 H2N―Ａ―Ｚ （ただし上記３個の式中、R1〜R4、Ａおよび
    Ｚは前記第１項に定義されたとおりであり、且つ
    R5は低級アルキルである）の化合物と反応せし
    め、そしてその生成物を遊離塩基としてかまたは
    その酸付加塩として単離することから成る、上記
    の式を有する化合物およびその酸付加塩の製造
    法。 ６ R1〜R4が水素であり、Ａがエチレンであ
    り、Ｚが２，６―ジメチルピペリジニルであり、
    且つR5が低級アルキルである前記第５項記載の
    方法。 ７ R1〜R4が水素であり、Ａがトリメチレンで
    あり、Ｚが２，６―ジメチルピペリジニルであ
    り、且つR5が低級アルキルである前記第５項記
    載の方法。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
US4607043A (en) * 1983-02-09 1986-08-19 Warner-Lambert Company Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acids and derivatives as cognition activators
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
US4469701A (en) * 1983-06-23 1984-09-04 Stauffer Chemical Company Pyrrolid-3-en-2-ones and pharmaceutical methods of use thereof
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4621097A (en) * 1985-08-16 1986-11-04 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl[c] pyrrole-2(1H)-acetic acid amides and derivatives thereof
US4758585A (en) * 1985-08-16 1988-07-19 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
US4638006A (en) * 1985-09-24 1987-01-20 Warner Lambert Company Amnesia reversal with N,N-dialkylaminoalkyl-hexahydro-5-oxo 1H-pyrrolizine-3-carboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
JPH0696574B2 (ja) * 1987-09-16 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
JPH02503920A (ja) * 1988-04-18 1990-11-15 ２　モスコフスキ　ゴスダルストベンニ　メディツィンスキ　インスティテュト　イメニ　エヌ．イー．ピロゴバ ４‐フェニル‐２‐ピロリドン‐１‐酢酸のアミドの製造方法
AT391692B (de) * 1989-04-24 1990-11-12 Fleischhacker Wilhelm Dr Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US6159990A (en) * 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
ATE295727T1 (de) * 2001-03-22 2005-06-15 Ucb Sa Verwendung bestimmter substituierter pyrrolidone wie z.b. piracetam bei der behandlung von viralen und anderen erkrankungen
CA2515090A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) * 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
US7157421B2 (en) * 2004-12-27 2007-01-02 Miller Landon C G Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US8420602B2 (en) * 2004-09-14 2013-04-16 Landon C. G. Miller Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
JP5917148B2 (ja) * 2008-10-16 2016-05-11 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 認知機能を改善するための方法および組成物
US8785661B2 (en) 2009-05-13 2014-07-22 Nektar Therapeutics Oligome-containing pyrrolidine compounds
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CA2789014C (en) * 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
AU2016268096B2 (en) 2015-05-22 2021-04-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN106083685B (zh) * 2016-06-17 2019-08-23 东北制药集团股份有限公司 一种苯基吡拉西坦的制备方法
RU2748419C2 (ru) * 2017-02-20 2021-05-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные 4-фенилпирролидона, обладающие противосудорожной и ноотропной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US446811A (en) * 1891-02-17 Machine for removing stems from tobacco-leaves
GB614164A (en) * 1944-07-29 1948-12-10 Lilly Co Eli Improvements in or relating to substituted acridines and process of making them
DE1011886B (de) * 1952-04-29 1957-07-11 Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen
US2744930A (en) * 1954-08-04 1956-05-08 Olin Mathieson N, n-diphenyl-n'-aminoalkylene-urea derivatives
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US3446811A (en) * 1965-04-23 1969-05-27 Parke Davis & Co 2-phenoxy-2-phenyl acetamides
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.

Also Published As

Publication number Publication date
US4145347A (en) 1979-03-20
AU514354B2 (en) 1981-02-05
MY8400269A (en) 1984-12-31
DE2808067C2 (ja) 1989-01-19
DK151010B (da) 1987-10-12
BE864269A (fr) 1978-06-16
CA1073457A (en) 1980-03-11
GB1588082A (en) 1981-04-15
DK151010C (da) 1988-06-13
HK59683A (en) 1983-12-02
AU3359878A (en) 1979-08-30
SG38583G (en) 1984-07-27
ES467288A1 (es) 1978-10-16
DK85478A (da) 1978-09-04
FR2382441A1 (fr) 1978-09-29
DE2808067A1 (de) 1978-09-07
JPS53108966A (en) 1978-09-22
FR2382441B1 (ja) 1980-01-18

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