JPS61280497A - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規スピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３’）キヌクリジンおよび新規ヒドロキシメルカプトメ
チルキヌクリジンおよびこれらの新規化合物の製造法、
並びにこのスピｏ−化合物を含有している薬剤組成物お
よびこのようなスピロ−化合物または薬剤組成物を使用
する中枢神経系の、病気の治療法に関するものである。

〔従来の技術および発明が解決すべき問題点〕米国特許
第４．　Ｏｓ　３．９　ｓ　ｓ号は、精神的運動刺激剤
として使用できる一連の縮合環キヌクリジンが記載され
ており、これらは構造的に、シクロヘキサテトラヒドロ
アミノアクリジン、シクロヘキセテトラヒドロアミノア
クリジンまたはδ−ラクトン部分に縮合されたキヌクリ
ジン核とみなすことができる。これらの化合物は、・ξ
−キンソン氏病および抑うつ状態の治療（とりわけ）に
有用であると述べられており、確かに抗コリン作用活性
を有する。この特許にはこれらの化合物のいずれかがコ
リン作用活性を有することについては述べられていない
。

米国特許第４，１０４，３９７号には、ジオキソラン環
の２−位に１つまたは２つのアルキルおよび／またはア
リール置換基を持つものであってもよいスビＯ（Ｚ、３
−ジオキソ２ン−４゜３′）キヌクリジンが記載されて
いる。この特許には、特にモノメチル、ジメチルおよび
ジフェニル化合物が記載されている。モノメチル化合物
は、コリン作用活性を持ち、ジフェニル化合物は抗コリ
ン作用、活性を持つことが示されている。この特許に包
含された他の化合物によって示される薬理学的活性の特
徴については何ら記載されていない。

中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質としてアセチルコ
リンの機能の生体内におけるコリン欠乏症はアルツハイ
マー病タイプの老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）晩発性運動異
常症、ピック病、ハンチントン無踏病、ジル・ド・う・
トウレット症候群、フリエンドリッチ失調症、および染
色体異常症候群を含む、種々の神経系および精神病宇土
の病気を招く。診療データは、これらの病気Ｋかかった
人々はコリン作用伝達が損傷されていたことを示してい
る。（１９８０年発行のフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ　
）およびハ＝　ス（Ｈａｎｉｓ　）によるライフ　サイ
エンスイーズ（Ｌｊｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）第２７巻
、１６１５参照）。

これらの病気のうち、５ＤＡＴが最も広くいきわたって
いる神経精神病である（１９８２年発行の、シネツク（
５ｃｈｎｅｃｋ　）等にょるＡｍ、Ｊ。

Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　１３９巻、１６５頁、および
１９８３年発行のＣＯｙｌｅ等による５ｃｉｅｎｃｅ　
２１９巻。

１１８４頁を参照）。５ＤＡＴの有効な治療法の開発は
、今日の医学が直面している最も切迫した要求の一つで
ある。この年令忙関係ある病気は、老令人口の平均寿命
が累進的に上昇するのに伴って老年の人口が成長するの
で、ますます流行するようになってきた。

５ＤＡＴは形態学的知は特定の頭脳帯域における老化に
よるプラクの数が増え、生化学的には同じ頭脳帯域特に
皮質および海馬状隆起におけるシゾナス前部のコリン作
用性マーカーが著しく低下しているものであり、さらに
行動的には各々の患者が認識機能を失っているというこ
とになる。

５ＤＡＴは脳のコリン作用性機能低下を伴うので、５Ｄ
ＡＴ患者にＡＣｈ先駆物質（コリンまたはレシチン）、
アセチルコリンステラーゼ抑制剤（フィンスティグミノ
またはテトラヒｒロアミノアクリジン）または直接作用
するムスカリン操作用架（アレコリン）を投与する試み
がなされている。これらの薬剤は、脳の中におけるコリ
ン作用性活性を上昇させ、回復させる能力がある。現在
まで、上記の薬剤による治療の効果は決定的なものでな
く、好ましくない副作用があったり、治療範囲が狭かっ
たり、治療上の効力が欠けていた。

従って５ＤＡＴの治療に有効な薬を早急に開発する必要
がある。この分野の発展は、５ＤＡＴにおいて起るコリ
ン作用性の異常を直接模倣することのできる適当な動物
のモデルがないこと、また感覚器官のサブクラスを識別
すること赤°でき、主に認識機能に含まれるサブクラス
を活性化することのできる長期作用性中枢コリン作用薬
の不足によってはばまれてきた。公知のコリン性作用薬
（ムスカリン操作用薬）の、はとんどは副作用があり好
ましくない。末梢の副作用のない、長期作用性の中枢活
性コリン薬が最も有効である。そのような薬の研究開発
は、　５ＤＡＴについて適当な動物モデルを使用して評
価する必要がある。

これに関連して、本発明者等は最近、選択的シナプス前
部のコリン作用性神経毒素、エチルコリンアジリジニウ
ムイオン（ＡＦ６４Ａ）を開発したが、これをラットに
内部脳室注射すると外皮および海馬状隆起のコリン作用
欠乏症および５ＤＡＴにおいて報告された認識障害を模
倣する永続的コリン作用性機能低下を誘発する。こノ動
物モデルば５ＤＡＴについての新規治療法の開発に非常
に有用であるといえる（１９８３年にＳｐｉｅｇｅｌｓ
ｔｅｉｎ　＆　Ｌｅｖｙ　、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ａｍ
ｓｔｅｒｄａｍ編算のＦｉｓｈｅｒによる［Ｂｅｈａｖ
ｏｒｉａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ａｎｄｔｈｅ　Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ　ｏｆ　Ｄｒｕ、ｇ　Ａｃｔｉｏｎ　Ｊの３３３
頁、および１９８６年ＦｉｓｈｅｒおよびＨａｎｉｎに
よる「Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｐ、ｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｔｏｘｉｃｏｌ、、　２６巻１６１〜８１ｐ参照）。

ラットにおいてＡＦ６４Ａによって誘発された認識障害
を、重大な末梢への有害な副作用なしに回復させること
のできる長期作用性の中枢コリン作用活性を持つ主に活
性のムスカリン系化合物は、５ＤＡＴおよび上記の関連
の病気状態の治療に非常に有効に利用することができる
。

治療活性のあるオキサチオラン化合物およびそれらの薬
理学的特性はほとんど知られていない。しかしなから薬
理学上活性のある化学物質中の特定原子または基を、予
想された類似の原子または基に置きかえて、厚化合物の
治療効果を改良しようとする試みが数多くなされてきた
が成功していない。このように酸素原子を酸素の原子質
量の２倍の硫黄原子によって置換した場合、薬理学上の
作用を、正確に予測することは全く不可能である。

ところが、本発明者等は、米国特許第４，１０４，３９
７号のスぎ口（ジオキソラン）キヌクリジンの場合、キ
ヌクリジン核からさらに遠くはなれたジオキソラン環の
酸素原子を硫黄原子によって置換し、同時に２位のその
置換基の範囲がジアリールメチロールおよびアリールで
置換されたアルキルを含むまで広がっていれば（１）モ
ノメチル化合物の最も活性のある異性体は（モルモノ上
回腸誘発収縮およびムスカリン受容体結合テスト、によ
って測定された）、活性は変らないが、上記の米国特許
中に記載された類似物の最も活性のある異性体の副作用
より同一の条件下においてかなり低い副作用（唾液およ
びふるえ活性）を示し、また（１１）モノメチル化合物
の最も活性のある異性体は上記の動物モデルでの実験で
示されるように、５ＤＡＴの治療について興味ある可能
性をもつものである。

他方、上記のように酸素の位置に硫黄を含有している他
の２−置換体の大多数、特に１つ以上の、３以上の炭素
原子を持つアルキル、シクロヘキシル、アリール、ジア
リールメチロールまたはアリールによって置換されたア
ルキル基の２−置換基を含むこれらの化合物は、モノメ
チル化合物のコリン作用性活性とは異なり、抗コリン作
用性活性を持つものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｚは＞ＣＲ１Ｒ２で示される基または２つの水
素原子であり、Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なる
ものであってもよく、各々、アルキル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、アリール、ジアリールメチロールま
たは１つ以上のアリール基で置換されたアルキルである
か、あるいはＲ１およびＲ２の一方が水素であってもよ
い。）を有するキヌクリジン誘導体、およびその幾何異
性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体および／ま
たは酸付加塩を提供するものである。

本発明の一つの具体例においては、式（Ｉ）中のＺ′が
＞ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であ
り、Ｒ１およびＲ２の他方がアルキルクロペンチル、シ
クロヘキシル、アリール、ジアリールメチロール、また
は１つ以上のアリール基によって置換されたアルキルで
あ，る。

本発明の他の具体例では、式ｆＩ）の中のＺが＞ＣＲ１
Ｒ２で示される基であり、Ｒ１およびＲ２の一方ハアル
キル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１およびＲ２の他方がアルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、アリール、、ジアリールメチロール、ま
たは１つ以上のアリール基で置換されたアルキルである
。

さらにもう一つの具体例では、式（ＩｌＯ中の２が、＞
ＣＲ１Ｒ２で示される基であり、Ｒ１およびＲ２の一方
がアリール基であり、Ｒ１およびＲ２の他方がアリール
、またはジアリールメチロール、または１つ以上のアリ
ール基で置換されたアルキルである。

式（Ｉ）中のＺが、＞ＣＲ１Ｒ２で示される基である場
合、このような化合物は、中枢神経系活性を持つもので
ある。これらの化合物は、２，２−置換スピロ（Ｉ、３
−オキサチオラン−ｓ、３’）キヌクリジンと名付ける
ことができる。下記の表にこれらの非限定的具体例を示
す。

水　素　　　　　　　　メチル　（Ｉａ）水　　素　　
　　　　　　　　　　　エチル水　素　　　　　　　　
　プロピル 水　素　　　　　　　　フェニル 水　素　　　　　　　ニー♂レンプロビル水　素　　　
　　　ジフェニルメチル（ｒｂ）水素　　　　　　　ジ
フェニルメチロールメチル　　　　　　　　フェニル　
（Ｉｃ）エチル　　　　　　　　フェニル シクロへキシル　　　　　フェニル フェニル　　　　　　　ツユニル 本発明にはＺが２つの水素で示される式（Ｉ）の化合物
、例えば３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌク
リジンも含まれ、これらの化合物から式（Ｉ）中の２が
、＞ＣＲＲで示される基である化合物を製造することが
できる。

上記のように、本発明には式（Ｉ）の化合物の幾何異性
体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体および／また
は酸付加塩をも含むものである。

幾何異性網は、本発明のスピロ−化合物において、Ｒ１
がキヌクリジン環の窒素原子のようにオキサチオラン環
の同じ側にあるか反対側にあるかにより生ずる。本発明
のスピロ−化合物において、Ｒ１とＲ２が同一である場
合、５．３’（スピロ）炭素で単一非対称があるので、
その鏡像体およびラセミ体が生ずる。他方、スピロ化合
物中のＲ１およびＲ２が同一でない場合、オキサチオラ
ン環の２位でさらにもう一つの非対称となるので、すで
に述べた幾何異性体に加えて、そのジアステレオマーお
よびラセミ体が生ずる。

さらに本発明の化合物が、３−ヒＰ。キシ−３−メルカ
プトメチルキヌクリジンである場合、幾何異性体はすく
、キヌクリジン環の３位に非対称中心があるので、この
場合は、鏡像体およびラセミ体となる。

式（Ｉ）の化合物は、異性体混合物または化合物であっ
ても、各々単離された幾何または光学異性体であっても
、−−５ 叔有機酸または例えば塩酸のような無機酸と安定な付加
塩を形成する。治療法に使用する場合、このような塩は
製薬可能なものであるべきであるが、例えば単離のため
に使用する場合、製薬可能でない酸は加温を使用する方
が都合のよいこともあり、本発明では後者の酸付加塩に
も関するものである。当該技術分野に精通した者であれ
ば、例えば製造工程からの単離によって遊離塩基のかた
ちで目的化合物が得られた場合、これらは適当な酸と反
応させることにより酸付加塩に変えることができ、逆に
酸付加塩のかたちで単離された化合物は、アルカリ金属
水酸化物のような塩基と反応させることによって、対応
の遊離塩基に転化することができる。

幾何異性体は、一般に（上記の異性体またはそれらの塩
の）分別結晶、分別蒸留、または（高または低圧液体ク
ロマトグラフィー法を利用した）カラムクロマトグラフ
ィーのような物理的方法により単離することができ、一
方光学異性体は、光学活性のある補助試薬（本発明の場
合は光学活性酸で塩混合物をつくり、この混合物を分別
にかけ塩両分から目的とする光学異性体を単離する。

具体例において、本発明はＲおよびＲの一方が水素であ
り、Ｒ１およびＲ２の他方がメチルである化合物の単離
された幾何異性体（Ｉａ）を提供するものである。これ
らの異性体は、これらの塩酸との塩が全く別の比較的高
い融点および比較的低い融点を持つという事実によって
互いに異なっている。本発明の製造法から単離さわだ化
合物（丁ａ）の幾何異性体混合物の塩酸塩も、各々の幾
何異性体の塩酸塩と同様に本発明の範囲内に含まれるも
のである。

本発明によれば、２が＞ＣＲＲで示される基である式（
Ｉ）の化合物は、３−ヒＰロキシー３−メルカプトメチ
ルキヌクリジンを、式Ｒ’　−ＣＯ−Ｒ２で示されるカ
ルボニル化合物と反応させ、反応混合物から目的生成物
を単離することからなる製造法によって製造することが
できる。製造はルイス酸のよ５７に酸触媒、例えば三弗
化ホウ素（ジエチルエーテルとの錯化合物のかたちで便
利に使用されている）の存在下て行うのが好ましい。

上記の製造は好ましくは不活性有機媒体、例エバクロロ
ホルムまたはジクロロエタンの存在下尾行うとよい。本
発明の製造法を行う際の温度は、特に制限はないが、高
温での分解および／または副反応の結果生ずる副生物で
目的生成物が汚染されないようにするため、納得のゆく
収率が達成できる、なるべく低い温度で行うのが明らか
に好ましい。本発明の製造法を、三弗化ホウ素エーテル
錯化合物のような触媒の存在下に行なう場合は、２０〜
３０°Ｃの範囲の温度が好ましいが、これ以上およびこ
れ以下の温度でもよい。約２５°Ｃの反応温度が好まし
い。酸化による望ましくない汚染をさけるためても、反
応は窒素のような不活性ガヌの雰囲気下で行うのが好ま
し７い。従って、本発明の具体例では、Ｚが＞ＣＲ１Ｒ
２で示される基である式（Ｉ）の化合物の製造は、３−
ヒドロキシ−３−メルカプトゾロぎルキヌクリジンを式
Ｒ’　−ＣＯ−Ｒ２のカルボニル化合物と２０〜３０°
Ｃの温度範囲、好ましくは２５℃で、触媒としての三弗
化ホウ素エーテル錯化合物の存在下に、有機媒体として
の、ジクロロメタンまたば／およびクロａホル１の存在
下に反応させ５反応混合物から目的生成物を電離するこ
とにより行う。

この製法の具体例においては、まず反応成分を窒素雰囲
気下に、−１０〜２０°Ｃの温度、例えば０°Ｃで混合
ｌ〜ておき、次にこの混合物を反応温度まで上げるのが
好ましい。

本発明ではさら知、本発明の式（Ｉ）の化合物が３−ヒ
ドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンである場
合の製法を提供するものであり、３−メチレンキヌクリ
ジンのエポキシドを硫化水素とを反応させるものであり
、反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、好ま
しくは水性媒体の存在下に行うか、または硫化水素との
反応を、例えば触媒媒体としてのジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）　＋　（クロロホルムおよび／またはトル
エン）中で行ってもよい。エポキシドは、それ自体、キ
ヌクリジン−３−オンのジメチルスルホニウムメチライ
ドとの反応によって製造することができる。

本発明の、関連出発物質の製造法をも含めた、製造法に
ついては、好ましい実施例中および下記の反応図表中ば
示す。

反　　応　　図　　表 ＣＨ３ ＣＨ３−８＋−）Ｏｒ−←ＮａＨＤＭＳＯＣＨ２−８−
＋Ｏ＋　Ｒ２＋Ｎａ　１□　Ｉ ＣＨ３ ＣＨ３ ［Ｉ） ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド “ＤＭＳＯ＋　（クロロホルムおよび／またはトルエン
）式（Ｉ）のスピロ−化合物は中枢神経系活性を持つ。

例えば、化合物（Ｉａ）は、中枢神経系用としてすぐれ
た特効のあるムスカリン作用薬である。その薬理学上の
特性により、この化合物はコリン作用系が機能亢進であ
るような条件下の活性中枢コリン作用機能を活性化する
ために使用することができる。従って、この化合物は、
アルツハイマータイプの老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）、晩
発性運動異常症、ピック病、ノ・ンチントン無踏病、ジ
ル・ド・う・トウレット症候群、フレンＰリツヒ失調症
および染色体異常症候群といった病気の治療に、利用す
ることができる。これらの病気はすべて、中枢コリン作
用機能亢進にある程度関連がある障害である。この化合
物は、Ｓ　ＤＡＴ用の適当な動物モデルにおけるＡＦ６
４Ａ−誘発コリン毒性による記憶の混乱を改復するのに
有効であるので、５ＤＡＴの治療に特に有用であるよう
である。特に、その塩酸塩は比較的低融点を持つもので
ある、化合物（Ｉａ）の幾何異性体（そのシス−異性体
）であって、ＡＦ１０２Ｂというコートゞ番号を付した
ものは、受動的回避テスト、モーリス　スイミノグ　ノ
イズ（１９７８年発行のＭＯｍＳ　　による、Ｌｅａｒ
ｎｉｎｇａｎｄ　Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ　、１２巻、２
３９−６１頁参照）および８−アームラジアルノイズに
おいて示されたように、ＡＦ６４Ａ−処理ラットておけ
る記憶損傷を回復する〔化合物（Ｉａ）のもう一つの幾
何異性体であって、その塩酸塩は比較的高い融点を持つ
ものである。これはトランス−異性体であり、ＡＦ　１
０２Ａのコード番号を付した。〕。

ここでＡＦ６４Ａ　（３ｎ　ｍｏｌ　／　２　ｕｌ　／
　５ｉｄｅ、１ｃｖ）は、スケツブ−スルー受動的回避
テスト、モーリス　スイミノグノイズおよび８−アーム
ラジアルノイズにおいてかなりの認識損傷を誘発する。

〔ニューヨーク、Ｐｆｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　　発行、
Ｆｉｓｈｅｒ　　等の編集による、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅ
ｓ　１ｎＲｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ　　のアルツハイマー病および）ξ−キンソン氏
病につい”？：（７）　Ｂｒａｎｄｅｉｓ等の記述およ
び１９８６年発行のＡｎｎ、　Ｒｅｖ。

Ｒｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、、２６巻、１
６１−８１頁参照）受動的回避およびスイミノグメイズ
テユト。

おけるＡＦ１０２Ｂの効果は低い投与量（０１〜１ｍ９
／に９．、ｉｐまたは１ｍ９／ｋｇ、、ｐＯ）　”ｃ−
起’）　、治療指数は各々、７８〜７８０および〉１５
６である。この治療指数は、フィンスティグミノのそれ
（５〜１７）よりも広範囲にわたっている。

さらに、急性毒性曲線の傾斜は非常に急勾配であり、唾
液分泌またはふるえといった副反感神経への影響を含む
明白な行動上の影響は致死量に達るまで認められなかっ
た。アレコリンとかオキソトレモリンとかのような周知
のムスカリン作用薬をＳ　ＤＡＴ治療に使用した場合に
は有害な副作用があり問題があるが、一本発明の化合物
はこれらと比較してこの点ですぐれている。さうＫＡＦ
１０２Ｂは、上記の記憶テストにおいて長期間にわたっ
て活性を示すものである。

興味あることて、この化合物は経口投与によって血液中
知よく吸収され、その効力の開始は１０〜１５分である
。このことは、下記の薬理学上のテスト中にお・いて明
らかであり、ＡＦ１０２Ｂによって誘発された無痛覚症
、低体温症および致死の水準量は下記の薬理学テストに
よって明らかである。

フィンスティグミノ（０，１ｒｎ９／ｋｇ、、　ｉｐ　
）　ト比較した場合、ＡＦ１０２Ｂ　（ｓ　ｍ９／ｋｇ
、、　ｉｐ　）は、８−アームラジアルノイズにおいて
ＡＦ６４Ａ−誘発記憶損傷を改善することができるが、
同じ条件下でフイソスティグミノでは改善することがで
きないので、ＡＦ１０２Ｂはフイソステイグミノよりす
ぐれているといえる。

ＡＦ１０２Ｂによる場合、鎮痛テスト（マウス）および
低体温症テスト（ラット）においても障害となる副作用
がないことは注目すべきことである。上記の二つの薬理
学テストは中枢ムスカリン活性を評価するためのテスト
である。これらのテストにおいて、この化合物を多量に
投与した場合のみ、副作用が生ずる。しかしこのような
投与量は、ラットにおいて受身的回避テストにおいてＡ
Ｆ６４Ａ−誘発記憶損傷を回復させるのに必要な量の少
くとも腹腔内注射（ｉｐ）で１５〜・１５０倍であり、
経口投与（ｐＯ）で４０倍多い量である。

生物学的に検討したところ、ＡＦ　１０２Ｂは特に中枢
活性のあるムスカリンＭＩ−タイプの作用薬であり、本
発明者等によって認識された最初のそのような化合物で
ある。この選択性はラットの脳のホモ、ジネートからの
〔３Ｈ〕〜ピレンゼピン、即ちＣ３Ｈ）−ＰＮＺ　（Ｍ
ｌ−特異性拮抗薬）対〔３Ｈ〕−キヌクリジニルベン、
ジレート、即チＣ３Ｈ〕−ＱＮＢ　（Ｍ’およびＭ２拮
抗薬）の置換で評価した場合に明らかＫなる〔１９８４
年１月発行のＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　５ｃｉ（５ｕｐｐｌ　）を参照〕。

この点について、主に皮質および海馬状隆起に見い出さ
れるＭｌ−タイプのムスカリン受容体は、　５ＤＡＴに
おいてはあまり変化しないことが判明した。（１９８５
年発行のＭａｓｈ　　等による５ｃｉｅｎｃｅ　２２８
＝１１５〜１１７頁参照）　５ＤＡＴにおけるこれらの
二つの脳帯域は、最も深いシナシス前部のコリン作用機
能亢進および組織学上の異常を示し、主に、５ＤＡＴＥ
おいて報告されている認識機能不全を伴うものである。

ＡＦ１０２Ｂのムスカリン受容体〜般における、特にＭ
Ｌ受容体における特性は、（ラットの脳のジノブトサム
）からの高親和コリン輸送における顕著な活性および（
ラットの脳のホモゾネートからの）コリンアセチルトラ
ンフェラード活性がないことからも明らかである。

ＡＦ１０２ＢのＭｌ−作用薬タイブの活性は、少くとも
一部は、生対内および生体外の両方知おいてＡＦ１０２
Ｂの高選択性の原因であり得る（特にＡＦ６４Ａにより
誘発された認識損傷の回復において）。

生体外におけるＡＦ１０２Ｂに関する突然変異誘発につ
いて検討したところ、高濃度に至るまで突然変異を誘発
しないことが判った。この化合物は高い治療指数を持つ
ので５ＤＡＴの患者の治療用の有効な薬として使用でき
る。

ＡＦ１０２Ｂは５ＤＡＴ患者に、フィンステイグミノま
たはテトラヒドロアミノアクリジンのような抗コリンエ
ステラーゼ抑制剤と組み合せて、コリンまたはレシチン
のようなアセチルヨリ。

先駆物質を組み合せて、ピラセタム、７二５セタム、オ
キシラセタムまたはプラミラセタムのような「ヌートロ
ピック」薬に加えて、４−アミノピリジンまたは３．４
−、ジアミノピリジンのよう’ｊｘｃａ　　チャンネル
と相互作用する化合物に加えて、またはツマスタチンの
ようなアセチルコリン放出に調節効果を持つペプチドに
加えて使用することができる。

ＡＦ１０２Ｂは、上記の他の活性物質と一緒にまたはな
しに、例えば、適当な希釈剤または担体中で希釈して注
射によって、または例えばイスラエル特許出願第７２６
８４号に示された装置を使用することによって、フィン
スティグミノと共にまたはこれなしで、適当なビヒクル
中に皮膚を通して投与することができる。本発明のこの
化合物は、薬剤によって誘発されたコリン作用の活性低
下を防ぐのにも使用できる。

化合物（Ｉａ）は、幾何異性体のいずれかのがたちＫあ
るものでもそのような異性体の混合物でも、緩やかな局
部活性の永続的コリン作用剤の利用を必要とする病気の
治療にも使用することができる。このよ５なコリン作用
剤は、緑内症のような病気に必要とされ、この化合物は
、アセチルコリン、例えばアセチル−およびブチリル−
コリンステラーゼを不活性にする酵素によって破壊され
ない。この化合物は、重症筋無力症、膀胱機能不全、ア
デイ病、イートン−ランベルト病のような神経の末梢の
コリン作用性の病気の治療に使用することもできる。

式（Ｉ）のスピロ−化合物において、Ｒ１および／また
はＲ２がプロピルまたはそれ以上のアルキル基、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アリール、ジアリールメチ
ロールまたはアリール圧よって置換されたアルキルであ
る場合、これらの化合物の薬理学上の活性の特性は、そ
れらが中枢神経系活性をもっている限りにおいては、変
化し、この活性はコリン作用性の代りにアンチコｌＪン
作用性になる。このようなアンチコリン作用性化合物は
、これが一時的であれ、薬に誘発されたものであれ、コ
リン作用の機能亢進による病気の治療に利用することが
できる。このような化合物は・ξ−キンソン氏病、擬似
ノξ−キンソン氏病、精神機能低下の治療に、さらには
補助薬として、例えばアトロピンまたはスコポラミンの
代って使用することができる。これらは、診断または治
療のため長期の散瞳が必要な場合に、眼凋で使用するこ
ともできる。

本発明の詳細な説明および特許請請求の範囲において使
用される「薬剤組成物」という用語は、人間および／ま
たは家蓄の治療用として適するものであるという意味を
持つものと理解さるべきである。

従って、本発明は、もう一つの観点からは、Ｚが＞ＣＲ
１Ｒ２で示される基である式（Ｉ）のキヌクリジン誘導
体またはその薬剤として使用可能な酸付加塩と、不活性
担体または希釈剤とからなる薬剤組成物を提供するもの
である。

本発明において使用される［薬剤として使用可能な酸付
加塩」とは、上記のキヌクリジン誘導体を、相対的て毒
性のない無機または有機酸との組合せに和尚する適当な
酸の具体例としては、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳
酸、コノ・り酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、安息香酸および桂皮酸がある
。適当な薬剤担体または希釈剤は、固体および液体の両
方からなるものであって、コーンスターチ、ラクトース
、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリ
コール、水、ごま油、ピーナツ油、プロピレングリコー
ル等が例示できる。このような薬剤組成物は、経口直腸
または非経口投与用吸入による投与に適した形態にして
もよく、また特に経皮的投与用として適した形態てして
もよく、さらｆは組成物を単位投与量の形態にしてもよ
い。組成物の形態例としては、錠剤、粉末、顆粒状、カ
プセル、分散液、啓液、生薬、エリキシル剤、軟膏剤等
がある。

薬剤組成物は、式（Ｉ）のスピロ−化合物として例えば
（Ｔａ）として表示した化合物、そして特に、その塩酸
塩が比較的低い融点を持つ幾何異性体（Ａ’Ｆ、０２Ｂ
）を含んでいてもよい。上記したような理由によって、
このような組成物は、フイソステイグミノ、テトラヒド
ロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、
アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−
アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよびソマ
トスタチンから選択された１種以上の化合物を、追加成
分として含有していてもよい。

さらに、本発明の薬剤組成物は、式（Ｉ）のスピロ−化
合物として、Ｒ１およびＲ２の一方が、３以上の炭素原
子を含有しているアルキル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリールおヨヒアリールによって置換されたア
ルキルからなる群から選択されたものであり、Ｒ１およ
びＲ２の他方が、上述の通りである化合物を含んでいて
もよく、特てこの化合物は、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）と
して示されるものの１つであつもよい。

中 薬剤組成物は、経皮的投与する場合、イスラエル特許出
願第７２６８４号てよる薬剤運搬システムを使用するの
が好ましいが、本発明による経皮的投与は、このシステ
ムにのみ限定されるものではない。即ち、本発明では、
Ｚが＞ＣＲ１Ｒ２で示される基である式（Ｉ）の化合物
またはその薬剤として使用可能な酸付加塩と、低分子量
の脂肪酸とからなる薬剤組成物を経皮的投与用として提
供するものである。

本発明は、哺乳類（即ち人間および人間以外の哺乳類）
における中枢神経系の病気の治療法にも関するものであ
り、この治療法は、Ｚが＞ＣＲ１Ｒ２で示される基であ
る式（Ｉ）の化合物または薬剤として使用可能な酸付加
塩を哺乳類に投与するものであり、この化合物はもちろ
ん、上記したような薬剤組成物の形態で投与することも
できる。この哺乳類における中枢神経系の病気の治療法
は、上記のイスラエル特許出願の薬剤運搬システムを使
用することにより行うこともできる。

さらに詳しく述べれば、本発明による哺乳類の中枢神経
系の病気の治療法は、哺乳類ておける中枢コリン作用系
における欠乏症による病気の治療にも利用でき、この場
合には哺乳類に、化合物（Ｉａ）さらにはその幾何異性
体、鏡像体、ノアステレオマ−、ラセミ体および／また
は酸付加塩をも含むものを投与するもので、この投与は
薬剤組成物の形態で投与することもでき、さらには所望
により上記したようなイスラニル特許出願の装置の形態
で経皮的に投与してもよい。

本発明の他の態様においては、哺乳類における中枢神経
系の病気の治療法は、哺乳類におけるコリン作用機能光
通による病気の治療にも利用でき、この場合、式（１）
のスピロ−化合物のうち、Ｒ１およびＲ２の方が、３以
上の炭素原子を含有スるアルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、アリールおよびアリールで置換されたア
ルキルからなる群から選択されたものであり、Ｒ１およ
びＲ２の他方が上述の通りである化合物、例えば化合物
（Ｉｂ）および（Ｉａ）の一方、さらにはこのような式
（Ｉ）のスピロ−化合物の幾何異性体、鏡像体、ノアス
テレオマ−、ラセミ体および／または酸付加塩を含むも
のを哺乳類に投与することからなるもので、これらの化
合物は薬剤組成物の形態で投与することもでき、さらて
任意的に、上述したイスラエル特許出願第７２６８４号
記載の形態で経皮的投与を行ってもよい。

さらに、本発明の中枢神経系の病気の治療法は、入間に
おけるアルツハイマー病タイプノ老人性痴医症の治療に
も利用でき、この場合は、その塩酸塩が相対的に低い融
点を持つ、化合物（Ｔａ）の幾何異性体、さらにはこの
幾何異性体の鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体およ
び／または酸付加塩をも含めたものを患者に投与するも
のであり、化合物（Ｉａ）の幾何異性体は、薬剤組成物
の形態で投与してもよく、また必要に応じて、上述した
よってイスラエル特許出願筒７２６８４号記載の形態で
経皮的投与を行ってもよい。必要に応じて、化合物（Ｔ
ａ）の上記幾何異性体と共に、フイソスティグミノ、テ
トラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ビラ
セタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキンラセタ
ム、４−アミノビ鴫ジン、３，４−ジアミノピリジンお
よびソマトスタチンからなる群から選択された１種以上
の化合物を投与してもよい。経皮的投与の場合、追加の
成分は・フィンステイグミノ、テトラヒドロアミノアク
リ・テトラヒドロアミノアクリジン、４−アミノピリジ
ンおよび、３，４−ジアミノピリ、ジンから選択された
１種以上の化合物が好ましい。

本発明ておいて、「中枢神経系の病気の治療法」および
それに類似した表現は、中枢神経系の薬により誘発され
た病気の予防法をも含むものである。

本発明の化合物の投与のための適量投与量については、
生物学的テストから得ることができ、これらについての
結果およびその他の詳細は、以下に記載する。現在のと
ころ、経口投与する場合、６０ｍ９／ｋｇ・体重以上お
よび０．１　ｍ９７　ｋｇ　・体重以下の皐−投与量は
不適当でちり、０５〜１０幇／ｋｇ・体重の単一投与量
、特に１〜５■／ｋｇ・体重の雛−投与量範囲が好まし
い。非経口投与（例えば、筋肉注射、静脈注射および皮
下注射投与を含む）の場合、４．０ｍり／ｋｇ・体重以
上および０．０１　Ｔｎ９７ｋｇ・体重以下の単−投与
量は不適当であり、０．０５〜５ｍ９７　ｋｇ・体重、
さらに好ましくは０１〜２　ｍｑ／　ｋｇ・体重の単一
投与量が好ましい。上記の特定の形態および投与割合内
でも、医者はもち論、患者の症状の激しさ、および体調
等のような一般的な要素を考慮に入れる必要がある。

患者の通常の体重範囲、上記の投与量範囲、さらには−
回の投与によるよりも何回に分けて投与するのが好まし
いかもしれない可能性を考慮して、経口または経皮的投
与に適した本発明による與薬相成物は活性成分（そして
特ＫＡＦ１０２Ｂのゴー１番号によって特定される化合
物）を、例えば０５〜５００　ｍ９、好ましくは５〜１
００彎、さらに好ましくはＪ−０〜５０ｍ９の範囲で含
有している。

〔実施例〕

以下、本発明の化合物の製造法および本発明のスピロ−
化合物の生物学的テストに関する実施例について詳記す
る。

実施例　１ ２−メチルスピロ（］、、］３−オキサチオランー５’
、３キヌクリジン（ＡＦ１０２（シス：トランス）二Ａ
Ｆ　１０２ＡおよびＡＦ１０２Ｂ　］の製造法。

（ａ）３−メチレンキヌクリジンのエポキシド（ｉ）機
械的攪拌機および温度計を備えた３１３ツロフラスコの
中に、水素化ナトリウム（４２１，０８８モル、５０％
の油中分散液）と３００ｍ１の石油エーテル（３０〜６
００）を入れた。この懸濁液を攪拌し、この水素化物を
沈降させ、石油エーテルをデカントし、攪拌しなから１
２００ｍ１の乾ｆｉＤＭｓｏを添加し、トリメチロキシ
スルホニウムアイオダイド（２１４ｇ、　０．９７モル
）を１５分間かけて一部づ＼添加し、さらに３０分攪拌
を続けた。反応フラスコては、３００ｍ１の乾燥ＤＭＳ
ＯＫ　Ｂ解したキヌクリジン−３−オフ　（１０Ｑ　＆
　、　０．８モル）の入った密封圧力補正滴下じょうご
を備え付けた。反応混合物にこの溶液を１５分間かけて
添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を、５０°
Ｃで２時間加熱してから、１１の冷水の中に注ぎ、混合
物を５００　ｍｌのベンゼンで３回抽出した。抽出物を
一緒にして、１００　ｍｌの飽和塩水溶液で洗浄してか
ら、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を蒸発
させた。油状の残分をエーテル中に乾燥させ、ガス状の
塩化水素で飽和させたエーテルを加えて塩酸によって塩
として沈澱させた。

エポキシド生成物を濾過によって分離し、エーテルで洗
って乾燥すると、次の工程で使用するのに充分な純度の
生成物の１００ｇが得られた。

Ｒ（０，３中性アルミナ上（酢酸エチル）；Ｍ＝１３９
　（ＶＧ７０３５装置上で質量スペクトルで決定）；Ｈ
Ｃｌ塩は、２００．７〜２０２℃の融点を持つものであ
る。

（１１）規模を拡大することのできるもう一つの合成法
においては、５ｇフラスコに２．２　ｋｇのキヌクリジ
ン−３−オン（塩酸塩）を加えさらに２１の水道水、そ
して次Ｋ　１　ｋｇのＮａＯＨを加えた。

混合物を固形分が溶解するまで５０℃で機械的に攪拌し
た。このような条件下で３相が得られ。

上の２相は液状で下の１相は固形であった。

混合物を６０°ＣＫ（ｉつだ。上相に１１のトルエンを
加えた。固相を含む下の２相は濾過した。

固相な１１のトルエン中でつきまぜ、このトルエンは、
水相をつきまぜるのにも使用した。このトルエン相を一
緒にし、粉末状木炭で処理して色素（および不純物）を
除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過すると、トル
エンを含めた生成物３．３　ｋｇが得られた。

２１５ｇの溶液サンプルを蒸発させ、１０６Ｉのキヌク
リジン−３−オン（遊離塩基）を、白色固体として得た
。このものは実用に供し得るに充分な純度のものであっ
た。（従って、このような条件下［８０〜９０％以上の
抽出収率を得ることができる。このトルエン客液を共沸
蒸留によって乾燥し、乾燥した溶液は次の工程用として
使用することができるものである。

３１３ツロフラスコて、共沸−乾燥）ルエンＫｌｆ＋か
したキヌクリジン−３−オン（１９３Ｌｌ、５４モル）
の啓ｏ、（５６３ｇの＠液重量）、トリメチルスルホキ
ソニウムアイオダイド（３８０ｇ、１゜７２モル）およ
び水素化ナトリウムの・ｑラフイン油中５０〜６０％分
散液（７０Ｆ、、６８モル）を加え、混合物を機械的に
攪拌した。水素の弱い放出があったが２〜３分後におさ
まった。

反応フラスコを冷水中で冷却してから、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）　（０，５Ａ　、モレキュラーシー
ブ上で１ケ月乾燥したもの）を、滴下添加した。１００
　ｍｌを１段階として添加し、残りを攪拌下に、反応混
合物を１０〜３０°Ｃに冷却しなから、１時間半かげて
滴下添加した。次に反応混合物を、中性アルミナ上のＴ
ＬＣ（メタノール：、）クロロメタン＝ｓ：９ｓ）でｍ
べ、反応が完了するまで１時間にわたって５０〜５５℃
まで加熱した。反応混合物を１ｊの冷水の中に注ぎ、混
合物を０．５１のクロロホルムで抽出した。各々の抽出
時て中間相を濾過によって除去した。有機相の２４１！
を集めて、１６０Ｊ７のＭｇＳＯ４上で乾燥させた。Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＥ（ｚ　）は、１２０ゴのＤＭＳＯ（Ｄ
ＭＳＯ／トルエンの比を基準とした計算）を示した。こ
のようにこの処理πよって８０％のＤＭＳＯが除去され
た。ＴＬＣは、生成物がＤＭＳＯおよび他の化合物によ
るほんのわずかの不純物を含むことを示した。容媒を１
９００　ｍｌになるまで部分的て蒸発させ、０〜４°Ｃ
で５日間変更することすく採った。この溶液は、次の工
程用として使用するのに充分な純度のものであった。

（ｂ）３−ヒＰロキシー３−メルカプトメチルキヌクリ
ジン １）磁気攪拌器、硫化水素用の入口および出口、さらに
温度計を備えたｌｌ用３ツロフラスコに、ｓｏｙのＮａ
ＯＨを３９Ｑｍｌの水を入しタ。

この溶液を氷の浴で冷却し、ガス状硫化水素のあわが出
はじめるまで攪拌溶液の中に流した。

次に工程（ａ）の生成物（８０ｇ、０．４６モル）を加
え、１５分間攪拌を続けた。反応混合物を４５℃で硫化
水素をゆっくり流しなから２時間中加熱した。この溶液
をｏ　’ｃまで冷却し、ＩＯＮの塩酸を注意深く添加し
、ｐＨを８にした。この水容液を次に３００　ｍｌのク
ロロホルムで３回抽出した。抽出液を収集して無水硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥させ、次に乾燥するまで蒸発さ
せた。

得られた固形物を乾燥器内の五酸化リン上で乾燥させ、
３２９Ｉの粗生成物を得た。精製後（ＴＬＣ，中性アル
ミナ１、ジクロロメタン：メタノール＝ｘ　ｏ　：　１
）、Ｒ（０，５：Ｍｏ（第５図参照）〜１７３　：塩基
ピーク−１４０：　２　ｓ　ＯＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）
でのＮＭＲ（第１図参照）ピークδ２，８−〉二重二重
線　、　　−ＣＨ２−５Ｈ，ＡＢ−タイプスペク）＃；
　Ｉ　Ｒ２９００−３３００ＣｒＩＬ−”　（幅の広い
）、この化合物は、さらに精製をする必要なしに次の工
程用として使用された。

（１１）　　もう一つの上記にかわる方法では、上記の
工程（ａｌ（ｉｉｌのクロロホルム溶液（１５２０ｇ）
を、機械的攪拌器、Ｈ２Ｓの入口および出ロッジて過剰
のＨ２Ｓをトラップするために羨縮カセイソーダ蒋液を
入れた２つのトラップ（防具弁）を備えた３１三ソロフ
ラスコの中に入れた。反応混合物を２５±５°ＣＫｉち
、硫化水素をその中Ｋ　８．５時間バブルさせてから一
夜放置させた。

次の日、再び硫化水素をさらに５時間バブルさせ反応が
完了した時点（ＴＬＣ）で、生成物はさらに精製を行う
ことなしｒ次の工程に使用することができた。

（ｃ）２−メチルスピロ（］、、］３−オキサチオラフ
ー５．３’キヌクリジン［ＡＦ１０２シス：トランス〕 （１）磁気攪拌器、窒素ガス用の入口および出口、さら
に温度計を備えた、０．５　Ａ　３ツロフラスコに、工
程（ｂ）（ｉ）の生成物（３２ｃＩ、０．１８モル）、
２０　Ｑ　ｒａｔのジクロロメタン（モレキュラーシー
ブ上で乾燥させたもの）および新たに蒸留したアセトア
ルデヒｌ’（１１０ｍｌ、　、９７モル）を入れた。こ
の溶液を、水浴中で窒素下に冷却し、３０分間かけて、
三弗化ホウ素エーテル錯化合物（６０ｍｌ　、　ｏ、４
モル）を添加した。

混合物を、２５℃で３時間攪拌してから、１０％の苛性
ソーダー水容液で処理し、リドマス紙でアルカリ性にな
るようにした。このアルカリ溶液を４００ｍ１のクロロ
ホルムで４回抽出シ、抽出物を集めて無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。油状の残分なエーテルに
宕かしガス状塩酸を加えて沈澱させた。生成物の塩酸塩
を濾過によって分離し、エーテルで洗って乾燥させると
、０．８〜、２　：　１の比の２種の幾何異性体の混合
物の２６．　ｓ　９　（収率：６２％）が得られた。Ｒ
（ＴＣＬ　　中性アルミナ、クロロホルム）　０．７　
二Ｉ　Ｒ（パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ
ｅｒ）　４５７格子赤外分光光度計を利用）Ｃ−０１２
００〜１２５０　、１　］　５０（１−１；Ｍ＝１９９
；高分解能分子量決定。

ＣＨ，、Ｎ０３ＩＬついての記算値：　１９９，１０２
０゜１０　１　ｌ 実測（直：　］９９，１０１７゜ 塩酸塩のＮＭＲを第２図に示す。７ベツト、。

の分解能により両方の異性体の存在が認められた。オキ
ソチオラン環中の−８−の位置は、各々ＨａおよびＨｂ
プロトンの化学シフトから明らかである。異性体混合物
中および省々の異性体中のこれらのプロトンは、これら
が、類似の１゜３〜、ジオキソラン構造中におけるよう
に一〇−に結合されていたならばそれらの可能な化学シ
フトよりもさらπ高い場であられれる。この生成物は酢
酸エチル（６００プ／ｇ）またはアセトン（２２ｏｍｌ
／ｇ）から再結晶化させることができる。

この塩酸塩の異性体混合物は再蒸留された乾燥アセトン
中で分別再結晶することによってその成分に分離するこ
とができる。融点および２５０　ＭＨｚでのＮ’　Ｍ　
Ｒヌー？クトルによって各々の異性体の純度が明らかに
＆る。このような分離は、工程（ｄ）中に記載する。

（ＩＩ）　　もう一つの方法においては、遊離塩基の形
のＡ、Ｆ２Ｏ３を、直接粗製チオアルコールの溶液から
製造する。２４０ｇのチオアルコール（１，３８モル）
を含有する工程（ｃ）（ｉｉ）の溶液を、５１３ツロフ
ラスコに入れ、冷水中で１０°Ｃまで冷却してから、ア
セトアルデヒｌ’　（６８０ｍｌ　：ｐ−トルエンスル
ホン酸上で新たに蒸留したもの）を、３０分かけて添加
し、この間温度を２０±５°］Ｃ１つだ。三弗化ホウ素
エーテル錯化合物（４ｓｏｍｌ）を３０分かけて滴下添
加してから溶液を２０±５°ＣＫ保ち、さらに３０分間
攪拌を続けた。２０％の苛性ソーダ溶液（１１）を滴下
添加し、反応湿度をこの添加の間２０±５℃に保った。

混合物を濾過し水＠液を１１のクロロホルムで抽出した
。クロロホルム抽出液を集め、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、さらて蒸発させた。得られた油を、９０°Ｃ
／　１　ｍｍＨ！ｊ　　で蒸留し。

Ａ、Ｆ２Ｏ３（シス：トランス）を得るか、そうでない
場合は、２．５１のトルエンで希釈した。後者。場合、
ラスコの啼（５で付着した５〜Ｉｔ）ｇの固形分を除去
し、塩化水素（ガス状＞ヲ有機ｇ液がｐＨ紙を酸性にす
るまでトルエンＧ液中にバブルし、固形ケーキ分を濾別
し、ｌ・ルエンで洗浄シ、５０〜６０°Ｃで０．７５　
ｌのイソプロ／ξノール中にＧ解し、欝解しない不純物
を除去するために濾過した。濾液を１１のトルエンを加
えて蒸発させ、ＴＬＣによって示されるようなわずかな
不純物を含む粗生成物ＡＦ］、０２（シス：トランス）
（Ｈｃｌ）の、６８．９を得た。この生成物（粗収率５
１％）は、下記の工程（ｄ）に記載されているようシて
してさらに精製することができる。

（ｄ）　　ＡＦ１０２のＡＦ　１０２ＡおよびＡＦ］０
２Ｂｌ＼の分離 塩酸付加塩の１；１の異性体混合物を再蒸留乾燥アセト
ンの４７１から結晶化させた。沈澱した生成物を再結晶
させ（表を参照）、４回の結晶化の後、融点が２４０−
２４２°Ｃの純粋ＡＦ　１０２Ａの１９Ｉを得た。

油状生成物となる母液の濃縮物をアルミナカラム（遊離
塩基として２．）クロロメタン中の１％メタノール）で
精製して、主に（＋０：１）の異性体ＡＦ１０２Ｂを、
融点１７６〜１７９℃の塩酸塩として得た。

ＡＦ１０２Ａ（Ｈ（Ｉ）：　ＮＭＲ（第３図参照）、２
５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ５） δ５．２４　（四重線　Ｒ’　＝Ｈのピーク、Ｒ２−Ｃ
Ｈ３でカップル化されているので四重線） ＡＦ１０２Ｂ（Ｈ（Ｉ）：ＮＭＲ（第・１図参照）　、
　２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ１３） δ５．１７　（四重線　Ｒ２＝Ｈのピーク、Ｒ１−ＣＨ
３でカップル化されているので四重線） 実施例　２ ２−、：）フェニルメチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３’）キヌクリジンの製造磁気攪拌器、窒素
の入口と出口および温度計ヲ備えた１００ｉＪ用３ソロ
フラスコに、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキ
ヌクリジン（８ｇ、　０．０４５モル）、４０ｍ１のジ
クロロメタン（モレキュラーシーブ上で乾燥させたもの
）およびジフェニルアセトアルデヒド（１５ｍｌ。

０、０８５モル）を入れた。この耐液を水浴上で冷やし
、窒素下に保って３０分間かげて蒸留三弗化ホウ素エー
テル錯体（２０ｍｌ、　０．１３モル）を添加した。混
合物を２５℃で２時間攪拌してかう、０℃まで冷却し、
溶液がＩＪ　）マス紙でアルカリ性になるまで１０％の
苛性ソーダ水容液を加えた。この塩基性溶液を４００　
ｍｌのベンゼンで４回抽出し、抽出物を集めて、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。油状残分をエー
テルに容解し、ガス状塩化水素を加えて塩酸塩として沈
澱させた。生成物をさらに遊離塩基とし、容出剤として
１：１０の石油エーテル（４０〜６０℃）／酢酸エチル
を使用して中性アルミナカラムπかけて精製した。この
ような条件下に、２ｇの表記化合物が単離された。

＋ Ｍ’＝３５１゜ 実施例　３ ２−メチル−２−フェニルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５，３’）キヌクリジンこの化合物を、アセトフ
ェテトラヒドロアミノアクリジンと３−ヒドロキシ−３
−メルカプトメチルキヌクリ）ンとを反応させることて
よって、実施例１および２と同様にして製造した。収率
はかなり低かった。

（１０〜２０％）Ｍ’＝２７５ 式（Ｉ）の範囲内の様々な他の化合物は、Ｒ−ＣＨｏで
示される適当なアルデヒドまたはＲ’−ＣＯ−Ｒ２で示
される適当なケトン（ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）
に関して限定したものである）を使用して、上記の実施
例と同様にして製造することができる。

上述したように、式（Ｉ）のスピロ−化合物はそれらの
薬剤として使用可能な酸付加塩をも含めて、慣用の薬剤
用不活性担体、希釈剤、補薬等と共に薬剤組成物にする
ことができ、これらは経口、直腸または非経口投与に適
した形態にしてもよく、経皮的投与用としてもよく、さ
ら圧この組成物は、単位投与量の形態にしておいてもよ
い。

式（Ｉ）のスピロ−化合物またはこれらを含む薬剤組成
物は属菌動物、猫、犬および猿のような研究動物に対し
てと同様に人間にも投与でき、例えば、神経の末梢、脳
内または脳室内注射とか吸入法とか皮膚を通してとか経
口とかによって投与することができる。投与量および投
与経路はどのような動物に使用するかにより、特ｖｃ治
療される病気または不調の特徴および症状の激しさによ
って調整する必要がある。

既に注目してきた理由によって化合物（Ｉａ）の場合、
このような薬剤組成物は、フィンステイグミノ、テトラ
ヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタ
ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよび
ソマトスタチンからなる群から選択された１種以上の化
合物を追加成分として含んでいる。

既にその詳細について述λてきたように、この薬剤組成
物を経皮的投与する場合には、イスラエル特許第７２６
８４号による薬運搬システムを利用するのが好ましい。

本発明のスピロ−化合物の生物学的テストＡＦ　１０２
ＡおよびＡＦ１０２Ｂ　　に対する一般的な毒性プロフ
ィールをまず確立した。この研究段階は常法により２つ
の部分に分けた。即ち、投与範囲の調査結果およびＬＤ
５ｏ決定である。

投与量範囲は通常何部かのマウスに広範囲の投与量で投
与して、その様子を観察する。病気の襲来までの時間、
および治療作用の持続時間を記録した。ＬＤ５ｏ決定は
、主に投与量範囲結果に基づくものである。この研究条
件下、テスト物質容液を、同性の５匹以上の動物１グル
ープごとに５種以上の一定間隔の投与量を投与する。

死亡率を基準として、ＬＤ５ｏ値および９５％信頼区間
（Ｃ，１，）をＷｅ　ｉ　１　法によって計算した。（
１９５２年発行のｗｅ　ｉ　Ｉ　にょるＢｉｏｍｅｔｒ
ｉｃｓ　、８巻２４９〜２８３頁参照）。

ＡＦ　１０２Ａ （ａ）ＬＤ５ｏマウス：経口投与（ｐｏ）試験条件：オ
スのマウス、２０〜２４ｇＮ＝５／グループ 一定容量・・・２０ｍ１／ｋｇの投与量投与量　　　　
死亡率 （ｂ）　ＬＤ５ｏマウス：静脈注射による投与、　（ｉ
ｖ）テスト条件：オスのマウス２０〜２４．ｊ９Ｎ＝６
／グループ ９．０〜１、５属／ｋｇの変化容量投与量 投与量　　　　死亡率 ４５．０　　　　　　６／６ ４２．５　　　　　　４／６ ４０．０　　　　　　２／　６ ３７．９　　　　　　３／６ ３６．０　　　　　　２／６ ＬＤ５ｏ（９５％Ｃ，１，）＝４０．４　（３５，５〜
４５．９　）ｍｌ／に９静脈注射と経口投与とのＬＤ５
ｏ［直の比が、１：２５と比較的狭いので、腸経由によ
るテスト物質の急速で明らかにかわりのない吸収を示唆
するものである。

（ｃ）　　観察された徴候 以下に示すように、マウスにおける治療に対する反応徴
候はほとんど死亡に限られる。これは各々の量を投与さ
れた治療グループの生き残りは部分的な致命率にすぎず
、死亡したものに報告すべき影響をほとんど与えないか
らである。

このことは、テスト物質がかなり急勾配の毒性−致死傾
斜となることを示するものである。

さ１’ｐＫ経口投与されたマウスと静脈注射されたマウ
スとの間で観察される効果には、効果発現開始時間、持
続時間および死に致る時間以外は顕著の差が認められな
い。どう孔変化を調べる調査は生き残っているマウスに
ついてのみ行った。

徴候を外観に基すいて挙げてみる。

−無意識の運動筋肉の動きのほんの一時的な減少（経口
投与による治療動物においてのみ）−ひどいふるえ、特
に頭部における（経口投与または静脈注射による投与後
２〜３分、または１０分以内） 一呼吸困難 −けいれん発作（間代けいれん性の） −あえぎ、チアノーゼ 一死に致る異常な間代けいれん性−強直性のけいれん発
作。

はソＬＤ５ｏ投与量を投与されたマウスの死亡は、経口
投与の場合は、１０〜１５分後に起り、また静脈注射の
場合は約３０秒後に起る。生き残った動物については、
尾をビンと立てるという一時的部分的無感覚活動が認め
られた。同様に、上記した徴候の一つがあられれた生き
残りのものについても、完全な回復は極めて急速であっ
た。この他に静脈注射を行ったグループの生き残りの動
物の中に、どう孔検査後、緩やかなどう孔散大かわずか
に認められた。

どのテスト動物においても、副丸感神経系またはコリン
擬似作用の特徴とみられる活動、例えば一般にいうふる
え、流灘症、涙を出すことまたは下痢およびどう孔縮小
といった症状は認められなかった点は注目すべきことで
ある。

ｔｏｏす／ｋｌ？を経口投与されたラットは下記のよう
であった。

一投与後１０分；無意識の運動筋肉の動きがわずかにへ
った。

一投与後１５分；どう孔散犬、通常の約３倍のどう孔サ
イズになった。

一投与後２０分；短時間の間代けいれん性のけいれん発
作の突然の開始終、５分後に一時的頭部けいれんおよび
ふるえに変化 一投与後３０分；動物はねむげを僅したようにみえ同時
に部分的に光反射作用を失ったり、呼吸困難に７につた
りチアノーゼを起したりし、はんのわずかに誕を流し、
涙を出した。

上記の徴候のすべてはほとんど３匹のグループのうちの
一匹にみとめられたものであり、投与後４０分に死亡し
た。残りのニルのラットについては、上記した外見は相
対的にすって少なく、数時間後には完全に回復してしま
った。

ＡＦ１０２Ｂ （ａ）　　ＬＤ５ｏマウス：経口投与（ｐｏ）テスト条
件：おすのマウス２註〜２４ 投与量　　　　　死亡率 （ｂ）　ＬＤ５ｏマウス：静脈注射投与テスト条件：お
すのマウス２０〜２４ＩＮ＝６匹／グループ ９、　０　〜１　、　５ｍｇ／ｋｇの変化容量投与量投
与量　　　　　死亡率 （η／ｋｇ　ｉｖ）　　　　　　（死亡因数／グループ
内の因数）ＬＤ５ｏ（９５％Ｃ．、）＝３　３　（　３
　１〜３　５　）　ｍｙ　７ｋｇ−静脈注射による投与
および経口投与によるＬＤ５。

直の間の約１　：　２．　５の比較的狭い比率は充分に
速い吸収を示すもので、腸経由によるテスト物質と明ら
かに変わりのない吸収を示唆するものである。

（ｃ）　　観察された徴候 ＡＦ１０２Ｂの静脈注射または経口投与後のＬＤ値は、
共にＡＦ］０２ＡＫより得られるＬ　Ｄ値よりもほんの
わずか低いが、前者πよる治療に対する効果の徴候は、
後者に対して報告されたのと本質的に同様であるが、確
認されたちがいは、ＡＦ１０２Ｂの方がわずかにききめ
が向上していた点である。

注，目すべき点はＡＦ１０２Ａについて，テスト動物は
いずれも副反感神経系−またはコリン擬似活性の特徴と
されている効果、即ち連続的１　一般的にいうふるえ、
流誕症、涙を流すこと、または下痢およびどう孔縮小と
いった症状を示さなかったことである。このことは、米
国特許第４、１　０　４，３　９　７号の副交換神経系
活性化合物、即ち、シス−２−メチルスピロ（、３−、
）オキソラン−４．３’）キヌクリジン（以後ＡＦ３０
のコーＰ番号で示す。）が、このような副作用を示した
のと対照をなすものである。

Ａ．Ｆ　１　０　２Ｂ　（Ｈ（Ｉ　）の正確な腹腔内毒
性を５匹のメスおよび５匹のオスの、Ｃｈａｒｌｅｓ　
Ｒｉｖｅｒ血統のラットの５つのグループについて２　
０．　０　−１　８　７、　０■／ｋｇの範囲の投与量
で調査した。処置πよる死亡および作用徴候を１４日間
にわたって観察した。早期に死亡したものおよび１５日
目に死亡したものについて死体解剖を行った。

投与後２０分以内の死亡は最も高い３つの投与量水準（
即ち６　１’，　１　０　７　、　１　８　７ｍｙ／ｋ
ｇ）テ起きた。

死亡した動物および生き残った動物の両方如みられた処
置に対する作用の主な徴候は、けいれん、強直性けいれ
ん、ふるえ、頻呼吸、呼吸困難、運動筋肉活性の低下、
はんのわずかのものてついての非常に激しい流麗症およ
び排尿作用であった。生き残った動物はすべて投与後２
時間以内に処置による作用のすべての徴候が消失した。

生き残ったものは研究の間の予想された体重の増加が認
められた。死体解剖の際死亡したものについてのみ処置
に伴う詳細な観察を行った。投与量の多いグループの脳
の内部に充血した血管が認められた。ＬＤ５ｏ（９５％
Ｃ．Ｌ）＝　７　７．　６　（　６　０．　１〜１　０
　０．　２　）　、傾斜度＝８３°。

ラツ）ＫおけるＡＦ１０２Ｂの急性毒性ＡＦ　１　０　
２Ｂ　（Ｈ（Ｉ　）の急性経口毒性を５匹のオスラット
および５匹のメスラット（　Ｃｈａｒｌｅｓ評価を行っ
た。テスト物質を３つの異なる投与量で経口または腹腔
内経由によって投与し、鎮痛効果を２つの対照化合物の
それと比較［７た。

補助実験として、リン酸コディン（ｓ　ｏ　ｍｙ／ｋｇ
　。

テスト１時間＠ＶＣ８，Ｃ，投与）およびオキソトレモ
リン（テスｌ−１時間前に、ｏ、　１ｍ１７／　ｋｇを
ｐ、０゜投与するか、テスト３０分前ＫＯ，５ｍｇ／ｋ
ｇをｉ、ｐ、投与する）を、各々鎮痛およびコリン擬似
対照化合物として選択した。このような実験条件下に、
ＡＦ１０２Ｂはｐ、ｏ、で２ｏｒｖ／ｋｇ以上、！、ｐ
、で１０〜／ｋｌ？以下の投与で抗侵害受容活性を示し
た。投与量による抗痛覚効果は、本実験中における最高
の非致死投与量である。ｐ、帆では６ｏｍｙ／ｋｇ、ｉ
　、ｐ、では４０”ＩＰ／ｋｇでは充分に発揮されず、
リン酸コディンおよびオキソトレモリンのそれと比較し
て明らかに弱いものであった。

ＡＦ１０２Ｂのラットにおける潜在低体侶症誘発活テス
ト物質ＡＦ１０２Ｂの潜在低体現症誘発活性にライては
、８匹のオスのラットのグループについて評価し、２つ
の対照物質と比較した。経口または腹腔内注射によって
、３種類の異なる投与量で、テスト物質を投与する前お
よび投与後の時間経過時における腸の温度を測定した。

まず始めに、神経弛緩およびコリン擬似対照物質として
、各々クロロプロマシン（１０ｍｑ　７ｋｇをｉ　、ｐ
、投与）およびオキソトレモリン（３，２ｍ９／ｋｇを
ｐ、ｏ、投与か、２　ｍｙ　／　ｋｇをｉ、ｐ、投与）
を選んだ。このような実験条件下で、ＡＦ１０２Ｂは、
４０、ｍ９７ｋｇ以上（ｐ−ｏ、投与）および１５ｍｇ
／ｋｇ以上（ｉ、ｐ、投与）の投与量においてのみ低体
温症誘発活性を示した。（テストされた最高投与量でも
けいれんは誘発されなかった。）　ＡＦ１０２Ｂはクロ
ロプロマ、）ンおよびオキソトレモリンにより誘発され
たのと同じ程度の腸温度の低下を起す。このような最高
投与量で、ＡＦ１０２Ｂにより誘発される唯一のコリン
擬似症状発現は、はんの少しの下痢であるが、オキソト
レモリンはこれとｉ、ｐ、投与した場合、強直性−間代
けいれん性のひきつけを伴うコリン擬似症候群を誘発し
てしまう。

ＡＦ１０２Ｂの突然変異活性 ＡＦ１０２Ｂの突然変異活性を、プレート流し込み効果
仔定（ｐｏｕｒ−ｐｌａｔｅ　ａｓｓａｙ）によって、
血統ＴＡ−１５３５，ＴＡ−１００、ＴＡ１５３８　、
ＴＡ−９８およびＴＡ−１５３７の５種類のサルモネラ
のヒスチジン−依存自己栄養菌について調査した。

手順は、１９８３年５月に採用された０ＢＣＤガイ−ラ
インに従った。実験はラットの肝臓（Ｓ−９ミツクス）
から取り出された活性系の存在下および不在下に行われ
、血統ＴＡ−９８についての予備毒性テストに従って選
択された量範囲を採用した。各々のテストを二回くり返
し、また２つの別の時に行った。突然変異誘発物質とし
て知られている対照物質として、ナトリウムア、）ド、
４−ニトロ−０−フェニレン、ジアミン（ＮＰＤ）、Ｉ
ＣＲ−１９１および２−アミノアントアセンを同じ実験
条件下に使用した。Ｓ−９ミツクスの存在下でも不在下
でも、原栄養に対する隔世遺伝の増加は、５つの・ζク
チリア血統のいずれにおいてもテストした化合物水準で
生じなかった。いずれの血統においてもやせるとかいっ
た観察できる成長阻害または非突然変異・株のノ々ツク
グラウンＰローン（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｌ　ａｗｎ　
）は、プレート毎の１０００　ｕＦのテスト物質にさら
しても生じなかった。このことからＡＦ１０２Ｂは、こ
の実験条件下では突然変異活性がないということＫなる
。

ムスカリン受容体に対する推定コリン作用薬の結合親和
力 Ａ、　　５ｃａｔｃｈａｒｄ　ｐｌｏｔＰＮＺは特定Ｍ
１拮抗薬と考えられている。

（：１９８４年１月発行のＴｒｅｎｄｓ　Ｐ、ｈａｒｍ
ａｃｏｌ。

Ｓｃｉ、（増補）中のこのことについて示した巻を参照
のこと。〕ムスカリン受容体に対するその親和力は、Ｑ
ＮＢのそれほどは高くないので、見かけのＫｄはＱＮＢ
のそれよりも高くなるべきである。事実、発明者等が決
定したＰＮＺのＫｄは、ＱＮＢのＫｄが０．０４８　ｎ
Ｍであるのと比較し、１３．０ＨＭであった。ＰＮＺに
対して発明者等が決定したＫｄ値は、公開データのもの
と一致している。

Ｂ、結合［３Ｈ］−ＰＮＺのテスト化合物による置換 ピレンゼピン（ＰＮＺ）を使用する利点は、Ｍｌ−受容
体に対する選択性にある。Ｍ１受容体に対してもつと選
択性のある化合物・にこれを置換すれば、さらに有効に
なるであろうことが予測できる。［３Ｈ］−ＰＮＺのム
スカリン拮抗薬のアトロピンおよびムスカリン作用薬の
オキソトレモリンによる置換で、Ｉ　Ｃｓｏは各々５　
Ｘ　１０””’Ｍおよび８　Ｘ　１０””　Ｍとなり、
これらは［３Ｈ：］−ＱＮＢの置換のために必要とされ
る両方の濃度よりも共に高い。これらの結果は、ピレン
ゼピンのさらに高いＫｄを考慮すれば当然のことである
。Ｃ３Ｈ：］−ＰＮＺの置換のためのこの二つの化合物
のＩ　ＣｓｏのＣ３Ｈ：］−ＱＮＢの置換のための同じ
化合物のＩＣ５ｏとの比は、ピレンゼピン結合側（Ｍ＋
受容体）の他のテスト化合物の選択的結合の基準として
使用することができる。

下記の表ては（３Ｈ〕−ＰＮＺまたはＣ３ＨＩ−ＱＮＢ
の置換のだめのテスト化合物のＩＣ５ｏ値を示する。テ
スト化合物はＣ３Ｈ）−ＰＮＺを［３Ｈ〕−ＱＮＢより
もより有効に置換したことを示している。

しかし、ＡＦ１０２Ｂは、ＩＣ’　：　ＩＣ５：　　の
比によって示されるように、他の２つのテスト化合物よ
りも１ケタ大きく、Ｍ１受容体に対する選択性がすぐれ
ている。

表、中枢ムスカリン受容体からの［”Ｉ（）−ＰＮＺの
置換における推定コリン作用化合物の効力（工Ｃ５ｏで
示す。） 化合物　ＩＣ５ｊ（：Ｍ：）　　ＩＣ５，：［：Ｍｌ　
　ＩＣ５’；：ＩＣ５＝オキソトレモリ７　８Ｘ１０　
　　　３Ｘ１０−６　　０．２７ＡＦ１０２Ｂ　　　　
４Ｘ１０−７　　１ＸＩＯ−”　　　０．０４ＡＦ１０
２Ａ　　　　３Ｘ１０−５　　７Ｘ１０−５　　０．４
３＊ＡＦ３０（シス）の効力のはソ２倍 ＩＣ５ミー〔３Ｈ〕−ＰＮＺの置換のためのＩＣ５゜Ｉ
Ｃ５ｇ＝〔３Ｈ〕−ＱＮＢの置換のための工Ｃ５゜〔ム
スカリン受容体効力検定は、山村および５ｙｎｄｅｒに
より行った。ＰＮＡＳ　　ＵＳ　　７１：１７２５（１
９７４）ｌ）表２゜Ｇ旧ｎｅａ−１）！ｇ回腸誘発収縮
アセチルコリン　作用薬　　　　５．ＯＸ］、０＝ＡＦ
３０　　　　　　／／　　　　　　４．ＯＸ］　Ｏ’＝
ＡＦ１０２１３　　　　Ｄ　　　　　　４、ＯＸ　１０
−６ＡＦ１０２Ａ　　　　ＩＩ　　　　　　　　＞１Ｏ
−５（ｒｂ）　　　　　　拮抗薬　　　　　　　　　　
　　２　Ｘ　１０−８＊この投与は、アセチルコリン誘
発の回腸の収縮を阻止するためのＩＣである。

表１および表２から、Ａ、Ｆ１０２Ｂは有用なムスカリ
ン作用薬であり、その幾何異性体のＡＦ１０２Ａは、は
ソ１ケタ低い活性をもつにすぎずないことが明らかであ
り、表１からはＡＦ１０２Ｂは選択的Ｍ１作用薬である
ことが明らかである。

行動実験 １結果のまとめ ＡＦ６４Ａ　（３ｎ　ｍｏｌ　／　２ｕｌｌ／サイド）
で側部脳室内注射（ｉｃｖ）処理されたラットは、実験
により、ステップ−スルー受動的回避テストにおいて明
らかに認識機能障害があられれた。このような記憶損傷
は、フィンスティグミノおよびＡＦ１０２ＢＫよって回
復させることができる。

この回復は、下記の表中に示すように、フィステイグミ
ノ（００６■／ｋｇ、叩）およびＡＦ１０２Ｂ（ｏ、ｚ
　〜１ｍｙ／ｍｙ、ｉｐそして１　ｍｙ　／　ｍｙ、ｐ
ｏ）の低投与量で起る。従って、ＡＦ１０２Ｂの治療指
数は７８〜７８０である。この治療指数は、フィンステ
ィグミノ（５〜１７）におけるそれよりも明らかに広範
囲にわたるものである。

ラットのＡＦ６４Ａで誘発された認識損傷のフイソステ
イグミフイソステイグミノ（ｔｗ／ｋｇ）　　ｐ、Ｆ１
ｏ２Ｂ＜ｍ９Ａｇ）ｉｐ　　　　　　　　　　　　　ｉ
ｐ　　　　　　　　　ｐ。

Ｆ６４Ａ （３ｎｍｏｌ／サイｌ−″） 受動的回避　　　　　　０．０６　　　　　１　　　　
１モーリス　スイミノグ メイズ　　　　　　　　　　　　０１（悪化する）　　
１８−アーム　ラジアル アームメイズ　　　　　　　　　　　０．１（ＮＳ）”
　　　　　　５ＬＤ５ｏ　　　　　　　　　　　　　　
１−２　　　　　　　　７８　　　　　＞、５６＊ＮＳ
は顕著でない。

申＊　この数は、ラジアルアームメイズ（ｉｐ投与）に
おいて使用された投与量で、ＬＤ５ｏを割ることにより
導びかれたものであった。

さらに、ＡＦ１０２Ｂの急性毒性カーブの勾配は急勾配
であり、流挺症、ふるえといった副先感神経刺激により
生ずる症状に類似した結果に致る明白な行動徴候は致死
量まで認められなかった。このように、徴候なしの投与
量範囲はかなり広く、この薬は、５ＤＡＴの治療用とし
て有用に利用できる。

さらにＡＦ６４Ａ−処理ラットにおいて実施された死滅
実験において、　ＡＦ１０２Ｂの非常に長期にわたる有
益な効果が認められ、この化合物は、認識作用に長期記
憶保持効果を持つものである。

（第１０図および第１１図） さらにＡＦ６４Ａ　（３ｎ　ｍｏｌ　／２ｕｌｌ　／サ
イド）で誘発されたモーリス　スイミノグ　ノイズ（Ｍ
ｏｒｒｉｓ、　ｌｏｃ、　ｃｉｔ）　Ｋおける記憶損傷
は、　ＡＦ１０２Ｂ（１ｍ９／ｋｇ、ｉｐ）で消せたが
、フィンステイグミノ（０１■／ｋｇ、ｉｐ）は効果が
なかったことも注目すべき重要な点である。（第１６図
および第１７図）興味深いことは、このテストにおける
ＡＦ１０２Ｂの有効な効果は、ＡＦ６４Ａに、よって誘
発された空間記憶機能障害におけるものである。しかる
に５ＤＡＴ患者における主な記憶機能障害は、空間記憶
の損傷であることは注目すべきことである。さらに８−
アームラジアルアームメイズ（ＲＡＭ）におけるＡＦ６
４Ａ　（３ｎ　ｍｏｌ　／　２ｕｌ／サイド）によって
誘発された記憶損傷は、ＡＦ１０２Ｂ　（５ｍ９　／　
ｋｇ、ｉｐ）では回復させることができたがフィソスチ
グミン（０，１ｍｑ　／　ｋｇ）では顕著な効果が得ら
れなかったこともまた重要なことである（第１８図およ
び第１９図）。

実、験 ラットに関して、Ａ　Ｆ’　６４．　Ａの側部脳室内注
射（ｉｃｖ）　Ｋよって誘発された（ａ）受動的回避−
ステップスルーテスト（ｂ）モーリス　スイミンクノイ
ズおよび（ｃ）う、シアルアームメイズにおける認識の
損傷およびこのＡ、Ｆ６４Ａ−誘発効果の、対照化合物
としてのフイソステイグミノおよびＡＦ１０２ＢＫよる
回復の可能性について実験を行った。

ＡＦ６４Ａの準備 ＡＦ６４Ａは、毎日新たに、、　ＯｍＭ　６度でつくり
、５これを、人口脳を髄液（Ｃ８Ｆ）中に希釈して、注
射用として適した濃度にする。この人口Ｃ８Ｆ　ｐＨ’
７．１〜７３后液の組成物は、下記の組成のものであっ
た。

ｍＭ ＮａＣ１１４７ Ｋ（Ｉ　　　　　　　２．９ ＭｇＣ１２・６Ｈ２０１，６ デキストロース　　　　　２．２ ＣａＣ１・２ＨＯ１，７ 実験１：受動的回避ニステップ−スルーテストＡＦ６４
ＡおよびＣ８Ｆを注射したラットについて、制止学習（
受動的回避−ステップ−スル）課題の実行およびその２
４時間記憶医持に関するフイソステイグミノの効果を、
訓練後投薬治療例を用いて検討した。

生後９０〜１００日目の、体目子３０〜３６０Ｉの覧オ
スのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ　
Ｒｉｖｅｒにより飼養した）ラットをすべて飼料水に自
由に近ずけるよってした。ＡＦ６４ＡおよびＣ８Ｆ注躬
を行なう前に、ラットにＥｑｕｉｔｈｅｓｉｎ　　（Ｃ
１，３ｍ１７１ｏ　ｏ　＆　、　ｉｐ）で麻酔をかげた
。左右対称の注射を、Ａ　Ｆ　６４　Ａまたは賦形薬の
定位投与によって側部脳室内注射（ｉｃｖ）を行った。

（ＡＰ−前頭から０．８　ｍｍ　、　Ｌ−前頭から、、
５　ｍｍで、−頭がい骨表面から・１７朋）２３匹のラ
ットπついては、各々の側部脳室に容量で２ｕｌのＡＦ
６４Ａ３モル（この投与量はラットの受動的回避ステッ
プ−スルー行動を損傷するのに有効であることが知られ
ている。）を注射した（グループ１）。

さらに２０匹のラットてば、同容量のＣ８Ｆを同様に注
射した。この注射は、２８−ｇａ注入カニコールで行っ
た。注入速度は０．２５ｕｌ／分の一定速度に保った。

注入後脳室内に鍔液が拡散するように注入カニュ〜ルを
４分間そのまメにしておいた。

注入後２７〜２８日目（上目子Ｆ６４Ａ投与ラットが受
動的回避行動の損傷をあられすのに有効なのは２７日目
子ある仁とがわがっている。）に、各々のグループのラ
ットを１０匹づつの２ツノクループに無差別に分け、サ
ブグループ１にはフィンステイグミノを投与用とし、サ
ブグループ２には塩水を投与用とした。各々のラットを
別々に２つに区画された箱の、せまいあかりのついた前
方区画の中て入れた。６０秒間慣らしてから、２つの区
分を分離しているドアを開き、時間を計りはじめた。そ
してその箱の広い暗い区画に入り込む（ステップ−スル
ー）までのラットの潜伏期を計った。暗い区画に入るや
いなや、ラツ）Ｋ床格子に施した、のがれられない、足
をはい上る（電気）ショックを受けさせた。（０，６ｍ
Ａ−３秒間）訓練手段の終りで、ショックの終了後６０
秒に、このラッＩ・をこの暗い区画から取り出し、塩水
中に溶かしたフィソスチグミン（ｏ、　０６　ｍｙ／ｋ
ｇ）または薬を含まない塩水を腹腔内投与した。ラット
を各々のケージにもどした。受動的回避課題の記憶護持
は、訓練後、再びこのラットをこのあかりのついた区画
の中に入れ６０秒間慣らしてから、暗い区画に入るまで
の潜伏期を計ることによって測定した。テスト期間は、
ラットが暗い区画ｒ入った時点または、６００秒経過後
とした。

６００秒以内に入らなかったラットは、この装置から取
り出してしまいこれらについての潜伏期は６００秒とし
て記録した。

結果：死亡率と体重 ＡＦ６４Ａ−注射ラットは、この手術直後は、この環境
刺激によって影響を受けないようにみえた。はんのわず
かのラット（ＡＦ６４八−注射グループの２０匹のうち
２匹と、Ｃ３Ｆ−注射グループの２０匹のうちの６匹の
み）が、投与の７日後て体重の減少が認められた。（各
々２％と１２，５％）。投与後４８時間以内でＡＦ６４
Ａ〜注射グループの死亡率は１３％に達した。

結果：受動的回避テスト 最初の潜伏期測定および記憶保持テストの潜伏期測定は
、２通りのＡＮＯＶＡ即ち注射（ＡＦ６４Ａ／ＣＳ　Ｆ
　）対処置（フィンステイグミノ／塩水）で分析した。

表　　（り 注射前処置　　　　ＡＦ６４Ａ、　　　　　　Ｃ３Ｆフ
インステイグミン （ｏ、ｏ６ｍｐ／ｋｇ）　　　２５．５０：ｉ＝５．６
８　　　２９．７　　ｆ７．９３塩　　水　　　　　　
３３８０±９．６６　　　　１６．１０±３７３表　　
（１１） 注射処置　　　　　ＡＦ６４Ａ　　　　　　Ｃ６Ｆフイ
ンステイグミン （００６ヤ／ｋｇ　）　　　４．５８．９０±６３．３
３　　　　５７６．１０±２２．６９塩　　水　　　　
　　２４７．９０±５２．２６　　　　５！５６−６０
±２８４４訓練試験の間、テストされたグループのいず
れにおいても顕著な差は認められなかった（第８図参照
）： Ｆ　（１，３６）＝０．８１　　ｐ＞ｏ、ｏ　５２４時
間記憶保持テストの間ＡＦ６４−注射グループのステッ
プ−スルー潜伏期は、Ｃ３Ｆ−注射グループの潜伏期よ
りも短期であった。Ｆ（ｊβ６）＝２０．１８　　Ｐ（
０，０１、さらに、２４時間記憶保持テストの間、フィ
ンステイグミノー処置グループのステップ−スルー潜伏
期ハ、塩水処置グループの潜伏期よりも長期であった。

Ｆ　（１，３６）　＝　５．９１、Ｐ＜０．０５、ＡＦ
６４Ｆ　−注射グループのステップ−スルー受動的回避
応変の記憶保持は、フィンステイグミノ投与によって顕
著に改良されたが、ＣＳ　Ｆ−注射グループの記憶保持
にフイソステイグミノ投与によって影響を受けなかった
（第８図参照）。Ｆ（１，３６）＝４．０８　　Ｐ＝０
．０５　　記憶保持テストの間ステップースルー潜伏期
測定の５ｈｉｆｆの対比によって、塩水処置ＡＦ６４Ａ
と、塩水処置にＳＦ−注射グループとの間では顕著であ
ることがわかった（　Ｐ　（０，０５）。他の３つの対
比は塩水処置Ａ　Ｆ　６４　Ａ−注射グループの潜伏期
がフィンステイグモノ処置ＡＦ６４Ａ−注射グループの
それより短期であるものの、顕著ではなかった。

実験２ニステップ−スルー：受動的回避ＡＦ６４Ａおよ
びＣ８Ｆを注射したラットにおけるＡＦ１０２Ｂの、制
止学習（消極的回避−ステップーユッ、−）Ｈ題の実行
および２４時間記憶保持についての効果を、処置後投薬
例を用いて検討した。

注射工程では、（１）ラットの重量を２５０〜３２５ｇ
にする。（２１２０匹のラットには各々の脳室中に２μ
ｌの容量で３ｎ’ｒｎｏｌのＡＦ６４Ａを注射しくグル
ープ１）、さらに２０匹の対照ラットには各々の脳室内
に２μｌのＣ３Ｆを注射（合計４０匹のラットを使用す
る以外は実施例１と同様に行った。

行動テスト手順は４段階で行った。

予備テスト： 体重２７０〜３１０ｇの生後９０〜１１０日のＳｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄｏｗｌ　ｅｙ　　ネイビーラットのオス２８
匹を、無差別に７匹づつの４グループに分け、３グルー
プについては塩水中に宕したＡＦ１０２Ｂ（０，１，１
またはｓｇ／に９）を投与し、残りのＪグループには塩
水を投与した。訓練および記憶テストは、異なる投与量
のＡＦｌ、０２Ｂ、または薬を含まない塩水を、叩投与
する以外は実験１と同様に行った。

第１段階： ＡＦ６４ΔおよびＣ８Ｆの注射後２７〜２８日経過して
から、各々のグループのラットを各々１０匹づつの２つ
のグループに無差別に分け。

サブグループ１についてはＡＦｌ、０２Ｂを投与し、も
う一つのサブグループ２は塩水を投与した。

訓練および記憶保持テストの手順は、訓練手順の終りに
、ラットを暗い部屋から取り出し、塩水に溶かしたＡＦ
　Ｉ　Ｏ２Ｂ　（１ｍ９／に９　）または塩水の投与を
ｉｐ投与する以外は実験１と同様に行った。

第２段階： 記憶保持テストの後６日目に５日に６回の消去手順にか
げた。ラットをあかりのついた前方区画の中に入れ、暗
い区画に入るまでの潜伏期を測定した。この手順は第１
段階における記憶医持テストの手順と゛同一であった。

第３段階： この消去手順の後、ラットを潜伏消去手順にかけた。こ
のラットを光をつけた前方区画の中に入れ、６０秒の適
応期間の後、暗い部屋の中に押し込み、６０秒間そこに
とどめた。この潜伏消去手順を３日間、１日に１度くり
返した。

この潜伏消去手順を行ってから、ラットを「消去士潜伏
消去」手順にかげた。ラットをあかりのついた前方区画
の中に入れ、６０秒間慣れさせてから、暗い区画に入り
込むまでの潜伏期間を計った。６００秒以内にステップ
−スルーを失敗したものは暗い区画の中に押し込んでし
まいこれらに対しては潜伏期間を６００秒とした。

この手順を１日に１回４日間行った。４番目の期間の終
りで次に暗い区画の中に入った直後に。

第１段階において処置された２つのサブグループを今度
は逆に薬を含まない塩水で処理する以外、第１段階にお
けるのと同じような訓練および記憶テスト手順にかけた
（この処置はＡＦ６４Ａ／ＣＳ　Ｆ投与後２ケ月に行わ
れたことに留意する必要がおる。）。

結果：死亡率および体重 直後の手術で、ＡＦ６４Ａ−注射ラットは環境刺激に対
して影響を受けないようであった。はんの少故のラツ）
　（ＡＦ６４Ａ−注射グループ中の２０匹のうち２匹）
が投与後７日目で体重の２％の低下を示した。投与の４
８時間以内に死亡するものはどのグループにもなかった
。

結果：受動的回避テスト 予備テスト： 最初の潜伏期の測定と、記憶テストの潜伏期の測定を−
通りＡＮＯＶＡにより分析した。表（ｉｉ＋）には、最
初の潜伏期を±Ｓ、Ｅ、Ｍで示し、表（１ｖ）には記憶
保持テストの潜伏期間を±Ｓ、Ｅ、Ｍで示した。

表　　（ｉｉｉ） 最初の潜伏期（秒） ＡＦ１０２Ｂ　ＡＦ１０２Ｂ　　ＡＦ１０２Ｂ塩水表　
　（１■） 記憶護持の潜伏期（秒） ＡＦ１０２Ｂ　　　　　ＡＦ１０２Ｂ　　　　　　ＡＦ
１０２Ｂ　　　　塩　　　水３３０．５７±７５．５５
　３４８．１４±８、６６　５５、７１±３２．９２５
１３．００±５６３９テストされたグループのいずれに
おいても訓練段階では、顕著の差は認められなかった。

Ｆ（３，２４）　＝　０．　ｓ　７、Ｐ　＞　０．０５
、さらに、ＡＦ１０２Ｂの投与量が０．１　ｍｙ　７ｋ
ｇおよび１ｍり７ｋｇのグループの記憶テストの潜伏期
は５　ｍｙ　／　ｋｇのグループおよび塩水のグループ
のそれよりも短期ではあるものの、ＡＦ１０２Ｂの投与
量が変っても、記憶保持テストの結果には顕著な差は認
められなかった。

第１段階： ２通りのＡＮＯＶＡ、即ち注射（ＡＦ６４Ａ／Ｃ３Ｆ）
対治療（ＡＦ１０２Ｂ／塩水）によって最初の潜伏期お
よび記憶保持の潜伏期を分析した。

表（ｖ）に、最初の潜伏期間を±Ｓ、Ｅ、Ｍで示し、表
（ｖｉ）　ＶＣは記憶保持テストでの潜伏期間を士Ｓ、
Ｅ、Ｍで示した。

表　　（ｖ） ＡＦ１０２Ｂ　　　　　　１８．４０±３．７４　　　
１５．３０±２８３（１〜／ｋｇ） 表　　（■１） ＡＦ１０２Ｂ　　　　５１４．１０±３８．２１　４４
７．６０±５８．９（１ｍ９７ｋｇ） 塩　　水　　　　　　　１８２．４４±２９．９０　　
５７４．３０±１６．３９テストされたグループのいず
れにおいても・訓練試験中顕著な差は見い出されなかっ
た（第９図参照）： 注射を変えることによる（ＡＦ６４Ａ／Ｃ３Ｆ）主な効
果について、Ｆ　（１，３５）＝２．１６　、　Ｐ＞０
．０５、他の主な効果（ＡＦ１０２または塩水で処理さ
れるべき２つのグループ）について、Ｆ（１，，３５）
＝０．２　９　　；　　ｐ＞ｏ、ｏ　　５゜２４時間の
記憶保持テストの間、ＡＦ６４Ａ　−注射グループのス
テップ−スルー潜伏期は、Ｃ３Ｆ−注射グループの潜伏
期よりも顕著に短期化していた。Ｆ　（１，３５）−１
３，８９；　ｐ（０，０１゜さらに２４時間の記憶保持
テストの間、ＡＦ　１０２Ｂ−処置グループのステップ
−スルー潜伏期は、塩水処置グループの潜伏期よりもか
なり長期化していた。Ｆ　（１，３５）＝４．９　ｓ　
；　ｐ（ｏ、ｏ　ｓ。

ＡＦ６４Ａ　−注射グループのステップ−スルー受動的
回避応答の記憶保持はＡＦ１０２Ｂ投与によって顕著に
改良されたが、Ｃ３Ｆ−注射グル−プのそれは顕著にそ
こなわれた。（第９図参照）Ｆ　（１，３５）　＝　３
、１８、ｐ（０，０４、記憶保持テストの間のステップ
−スルー潜伏期測定の５ｈｉｆｆｅ　　の対比は、ＡＦ
６４Ａ十ＡＦ１０２Ｂ対Ｃ８Ｆ十ＡＦ］０２Ｂ　の差以
外はすべてのグループ間の差異は顕著であった（　０．
０１＜１）＜０．０５　）。

第２段階： 消去期間の記憶保持テスト潜伏期を、３通りのＡＮＯＶ
Ａ　（６Ｘ　２　Ｘ　６　）　、即ち１つの反復変数（
試験回数）および２つの非反復変数（注射−ＡＦ６４Ａ
／Ｃ８Ｆ　　と治療−ＡＦ１０２Ｂ／Ｃ８Ｆ’　）につ
いて分析した。第１０図は、ＡＦ６４−注射グループの
ステップ−スルー潜伏期は、Ｃ３Ｆ−注射グループの潜
伏期よりも著しく短期化していることを示している。Ｆ
　（１，３６）＝１６．８３；１）＜０．０１゜さらに
、ＡＦ１０２Ｂ−処置グループのステップ−スルー潜伏
期は、塩水処理グループの潜伏期よりも１しく長期化さ
れていた。Ｆ（１，３６）＝３、４　ｓ　；　ｐ＜０．
０１゜消去期間のＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グル
ープの両方のステップ−スルー回避応答の記憶保持は、
ＡＦ１０２Ｂ投与によって著しく改良された。Ｆ（１，
３６）＝ｘｓ、ｓｏ；ｐ（ｏ、０、消去期間のステップ
−スルー潜伏期測定の５ｈｉｆｆｅ　　の対比では、Ａ
Ｆ６４Ａ＋ＡＦ１０２Ｂ対Ｃ８Ｆ＋ＡＦ、０２Ｂの差以
外はすべてのグループ間の差が著しいことがわかった（
ｐ　（０，０１）。

消去の間の試験変数の主な効果は顕著であった。Ｆ　（
５，１８０）＝２．６８、ｐ（０，０５６対比分析の結
果は第２回目の消去試験の記憶保持潜伏期は６回の試験
の潜伏期よりも長期であったことを示している（ｐ＜０
．０５）。他に著しい差は認められなかった。

第３段階： Ａ、「消去＋潜伏消去」期間の間の記憶保持テストの潜
伏期を、３通りのＡＮＯＶＡ　（４Ｘ　２　Ｘ２）、即
ち１つの反復変数（試験回数）および２つの非反復変数
（注射−ＡＦ６４Ａ／Ｃ３Ｆおよび治療ＡＦ１０２Ｂ／
Ｃ３Ｆ）によって分析した。テストされた条件のいずれ
の間にも、「消去＋潜伏消去」期間の間の記憶テスト潜
伏期測定において著し７い差は見られなかったが、塩水
処置ＡＦ６４Ａ注躬グループの記憶保持潜伏期は、３つ
の他のグループの記憶保持潜伏期よりも短期ではあった
（第１１図参照）。

Ｂ、　　ＡＦ１０２Ｂ／ｉ水の第２投与の記憶保持潜伏
期測定を２２通りのＡＮＯＶＡ、、即ち注射（ＡＦ’６
４Ａ／ＣＳ　Ｆ　）対処置（Ａ、Ｆ１０２／塩水）によ
って分析した。表（Ｖｌ）は、記憶保持テストの潜伏期
の測定の平均±Ｓ、Ｅ、Ｍ、を示すものである。

表　（Ｖｌ） Ａ、　Ｆ　］、　０２　Ｂ　／塩水の第２投与の記憶処
置゛３　ｎｍｏｌｅ／２μ１２μｌＪＦ１０２Ｂ （１，ｍｇ／ｋｇ）　　　　　５８０．４０ｆ、８゜６
７．　　　　　６００（＠回は塩水） テストされたグループの間には、第２のＡＦ１０２Ｂ／
塩水投与によって著しい差は見られな力）つた（ｐ＞０
．０５）（第１２図参照）。前回にＡＦ１０２Ｂで処置
した、塩水−処置したＡＦ６４Ａ−注射グループの記憶
保持潜伏期は、同じ水準に留まったが、前回に塩水−処
置され、ＡＦ１０２Ｂ処置されたＡＦ６４Ａ−注射グル
ープの記憶保持潜伏期は長くなり、Ｃ３Ｆ−注射グルー
プの水準に達した。

行動実験 ここでは、受動的回避課題および他の２つの課題、即ち
モーリススイミノグノイズおよび８−アームラジアルノ
イズにおける、ＡＦ６４Ａ−誘発効果の回復が、ＡＦｌ
、０２Ｂの投与量を種々変えることによってどのように
なるかを検討した。

受動的回避課題 実験１ この実験では、ＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射ラット
において制止学習（受動的回避−ステップ−スルー）課
題の行動および２４時間記憶保持におけるＡＦ　、０２
Ｂ　（０，１９／ｋｇ、ｉｐ　）投与の効果を、訓練後
架投与例を使用して研究した。

注入 生後９０〜】２０日の、体重２６５〜３４０１の、オス
のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒてよる飼養された）ラットを、　　ｉｃｖ注躬
注射。

１０匹のラット（（容量２μｌのＡＦ６４Ａの３０ｍｏ
ｌを両測部脳室内に注射した（グループ１）そして、も
う１０匹のラットには、Ｃ８Ｆを注射した。（グループ
２）合計２０匹を使用した。

行動テスト 行動テストの手順は２段階にした。予備訓練手段で、各
々のラットを、２つの区画に別れた箱の、せまいあかり
のついた前方区画の中に別々に入れた。６０秒間慣らし
てから、２つの区画を分離するドアを開き、時間を計り
はじめた。

箱の広くて暗い区画て入るまで（ステップ−スルーまで
）のラットの潜伏期を測定した。暗い区画に入るやいな
や、ラットに床格子に施したのがれられない足をはい上
るショック（０，６ｍＡ２秒間）が与えられるようにし
ておいた。ショックの終了後６０秒口重即ちこの訓練手
順の終りに、ラットを暗い区画から取り出し、薬を含ま
ない塩水を叩投辱した。そしてこれらをもとのケージ尾
もどした。訓練後２４時間目、このラットを再びあかり
のついた前方区画の中に入れ、６０秒間慣らした後、暗
い区画に入るまでの潜伏期を測定することによって、受
動的回避課題の記憶保持をしらべた。テスト期間はラッ
トが暗い区画て入った時または６００秒経過後とした。

６００秒以内に入らなかったラットは装置から取り出し
、これらについての潜伏期は６００秒とすることにした
。

第１段階： ＡＦ６４ＡまたはＣ８Ｆ注射後２７〜２９日目に、各々
のグループのラットをａ）訓練手順ておいて、ラットを
薬を含まない塩水で処理したこと、ｂ）ショックの持続
を３秒にしたこと以外、予備テストにおけるのと同じ訓
練および記憶持続テスト手順てかけた。

第２段階二 と記の記憶保持テスト後１３〜２０白目（即ちＡ　Ｆ”
　６４　ＡまたはＣ８Ｆ注射後４０〜４７日目）に、ラ
ットを、第二の受動的回避テストにかけた。各々のラッ
トを、明るい前方区画の中に入れ、６０秒慣らしてから
、暗い区画に入るまでの潜伏期を測定した。６０秒以内
て暗い区画に入らなかったラットを、暗い区域の中に押
し込んで、これらについての潜伏期は６００秒として記
録した。ラットを塩水で処置したグループを新たにＡＰ
Ｉ　０２Ｂ　（０，１ｒｖ　７ｋｇ、　ｉｐ　）で処置
する以外、第１段階における手順と同一の、訓練および
記憶保持テストにかけた。

結果 死亡率と体重 直後の解合１では、ＡＦ６４Ａ−注射ラットは環境刺激
に影響を受けないようにみえた。１匹だけ（２０匹のＡ
Ｆ６４Ａ−注射ラツトのうちの）が、体重の２％減少を
示し、２匹が注射後７日間体重の増加がなかった。グル
ープのいずれにおいても、死亡は起らなかった。

受動的回避テスト；予備テスト テストされたグループのいずれの間ても、訓練試験の間
、著しい差は見られなかった。〔Ｆ（３，２４）＝０．
２２　；　ｐ＞ｏ、ｏ　５　）ＡＦ　１０２Ｂ　（０，
１１１１ｉｉ’／ｋｇ、叩）ｐ、Ｆ　１０２　Ｂ　（ｏ
１ｍｙ／ｋｇ、ｉｐ）投与後に得られた記憶保持テスト
潜伏期（第二運転）と塩水−投与後に得られた記憶保持
テストの潜伏期（第一運転）との間を比較を行った。記
憶テストの潜伏期測定値は、２通りＡＮＯＶＡ　（２Ｘ
２）　、即ち１つの反復変数（処置十運転）および１つ
の非′反復変数〔注射（ＡＦ６４Ａ／Ｃ８，Ｆ）　〕に
よって分析された。

ＡＦ６４Ａ　−一注射グループの記憶保持潜伏期は、Ｃ
８Ｆ・−注射グループの潜伏期よりも、まだかなり短期
であった。ＣＦ　（１，１８）−２９４８；Ｉ）＜０．
００１：］（第１３図参照）さらに、Ａ、Ｆ’１０２Ｂ
−処置グループの記憶保持潜伏期（第二運転）は塩水処
置グループの潜伏期（第一運転）よりかなり長期であっ
た。（：Ｆ（１，１８）＝３３．７１；ｐ（０，００１
）ＡＦ６４Ａ−注射グループのステップ−スルー受動的
回避応答のための記憶保持は、ＡＦ１０２Ｂ投与によっ
て著しく改良されたが、［Ａ（１，１８）＝３３．２７
；ｐ（０，０１１，一方Ｃ３Ｆ−注射グループのそれは
ＡＦ１０２Ｂ投与によっても著しい変化がなかった。実
際、Ｃ３Ｆ−処置ラットの潜伏期ははソロ００秒て近い
ので、変化はほとんど期待できなかった。５ｃｈｉｆｆ
ｅの対比によって、ＡＦ６４Ａ＋ＡＦ１０４Ｂ：ＡＦ６
４Ａ十塩水の差およびＡＦ６４Ａ十塩水対Ｃ８Ｆ十塩水
の差が顕著であった（ｐ（０，００１）ことがわかった
。しかしなから、この場合ＡＦ６４Ａ−注射グループの
ＡＦ’、０２Ｂ投与による改良は、第２シヨツノ後、記
憶保持の改良に影響を与えたという事実を記録したこと
が指摘できる。

実験２： この実験では、ＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射ラット
に関し、訓練後投薬例を使用して、制止学習（受動的回
避ステップ−スルー）課題の実行および２４時間記憶昧
保持　ＡＦＩ　０２Ｂ　（ｐｏ）投与がどのような影響
を与えるかについて検討した。。

方法 注射 注射手順は、Ｉ）使用するラットの体重を２６５〜３２
０．９にしたこと、Ｂ）１ｏ匹のラットにはＡＦ６４Ａ
の３ｎｍｏｌを２　Ａｌの容量で、各々の側部脳室内に
注射し、（グループ１）および１０匹の対照ラットには
、各々の側部脳室内Ｋ　Ｃ３Ｆ’の２μｇの２容量で注
射した（グループ２）こと以外、実験１におけるのと同
じ手術手順で行った。全部で２０匹のラットについて行
った。

行動テスト 行動テスト手順は２段階で行った。

第１段階 第１段階の訓練およびテスト保持手順は、１）ラットの
各々のグループに注射後、サブグループに分けたことお
よび２）訓練手順の終りにラットヲ暗イ区域カラ取す出
しＡＦ　１０２Ｂ　（１ｍ９／ｋｇ、ｐｏ）または塩水
を投与する以外は実験１の第１段階と同一にした。

第２段階 記憶テスト後１９〜２２白目（ＡＦ６４ＡまたはＣ８Ｆ
注射後４９日目）、塩水−・処置ラットだけを第二運転
にかけた。訓練およびテスト−記憶保持手順は、第１段
階で塩水で処置された２つのサブグループを今度はＡＦ
１０２Ｂ　（１ｍ９／ｋｇ、ｐｏ　）で処置したこと以
外、実験１の第２段階における手順と同一にした。

結果 第１段階 ＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの最初の潜伏
期を、独立サンプルに対してｔ−テストによって分析し
た。下記の表（ａ）には初期潜伏期の平均±Ｓ、Ｅ、Ｍ
および（ｂ）には記憶保持潜伏期の平均上Ｓ、Ｅ、Ｍを
示した。

ａ）初期の潜伏期（秒） ＡＦ６４Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ３Ｆ］、９．０±２．１８　　　　　　　　　　　　
　　１８．８６±２．０７ＡＦ］、０２Ｂ　　　５２４
．５５±４５．６０　　　　６００塩水　１６８．９０
±２８．９、　６４８．９±４８．５１訓練試験中、Ａ
Ｆ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループ間には著しい差
は見られなかった（第１４図参照）。ｔ　（５７）＝０
．０５　；　ｐ＞０．０５゜記憶保持の潜伏期の測定結
果の第１分析は、２４時間目の記憶保持テストのＡＦ６
４Ａ注躬グループのステップ−スルー潜伏期はＣ３Ｆ−
注射グループの潜伏期よりも著しく短かかったことを示
している（：Ｆ（１，３６）＝３７．０１；Ｐ＜０．０
０１）　（第１４図参照）。

記憶保持潜伏期の測定値の第２分析では、ＡＦ６４−注
射グループの２４時間記憶保持テストのステップ−スル
ー潜伏期は、Ｃ３Ｆ−注射グループの潜伏期よりも著し
く長期であった。〔Ｆ（１，３５）＝２８．４６；ｐ（
０，０００１］　ＡＦ６４Ａ　−注射グループのステッ
プ−スルー受動的回避対応の記憶保持は、ＡＦ１０２Ｂ
投与によって著しく改良されたが（Ｆ（１，３５）＝１
３．９４、ｐ（ｏ、ｏｏｘ〕、ＡＦ１０２Ｂ−処置−Ｃ
８Ｆ’−注射グループと塩水−処置−Ｃ３Ｆ−注射グル
ープの間には著しい差はなかった。５ｈｉｆｆｅｃの対
比によってＡＦ６４Ａ＋ＡＦ１０２Ｂ対ＡＦ６４Ａ十塩
水の差が著しかったことがわかる（ｐ（ｏ、ｏｏｚ）。

第２段階 第１分析では第２の試験におけるショック投与前の記憶
保持テストの潜伏期と第１の試験中の記憶保持テストの
潜伏期とを比較した。記憶保持テストの潜伏期は、２通
りのＡＮＯＶＡ（２Ｘ２）即ち１つの反復変数（試験回
数）と、１つの非反復変数〔注射（ＡＦ６４Ａ／Ｃ３Ｆ
））で分析した。ＡＦ６４Ａ−注射グループの記憶保持
潜伏期は、第１の試験後１９〜２２日目にお目子、Ｃ３
Ｆ−注射グループの潜伏期よりも、さらに顕著知短かく
なったＣＦ（１，１８）＝４９．５１、ｐく０．００１
）（第１５図参照）。著しい試験効果もな（ＣＦ　（１
，１８）＝０．９１、ｐ＞０．０５：］、また著しい相
互作用効果もなかったＣＦ（１，１８）＝、１８　；　
ｐ＞０．０５　〕。

第２分析では、第２運転中のショック投与後の記憶保持
テストの潜伏期の測定値を第１の試験中の記憶保持テス
トの潜伏期の測定値を比較した。この記憶保持テストの
潜伏期の測定値を２通りのＡＮＯＶＡ（２Ｘ２　）即ち
１つの反復変数（試験＋処置）と１つの非反復変数〔注
射（ＡＦ６４Ａ／Ｃ８Ｆ　）　〕で分析した。ＡＦ６４
Ａ−注射グループの記憶保持潜伏期は、Ｃ３Ｆ−注射グ
ループの潜伏期よりも、著しく短かかった。〔Ｆ（１，
１８）＝４０．８１；ｐ（０，００１）（第１５図参照
）さらにＡＦ１０２Ｂの処置グループ（第２の試験）の
記憶保持潜伏期は、塩水処置グループ（第１の試験）の
潜伏期よりも著しく長かった。

（：Ｆ（］　、１８）＝６５．７１　；ｐ（ｏ、ｏｏｘ
ｌ　ＡＦ６４Ａ　−注射グループのステップ−スルー受
動的回避応答の記憶深持は、ＡＦ　１０２Ｂ投与てよっ
て著しく改良されたが、（Ｆ（１，１８）−４０，８１
；Ｉ）＜０６００１〕Ｃ３Ｆ−注射グループの応答記憶
護持は、ＡＦ１０２Ｂ投与では有意には変化しなかった
。５ｈｉｆｆｅｅ対比に、よって、ＡＦ６４Ａ＋ＡＦ１
０２Ｂ対ＡＦ６４Ａ、＋塩水の差が有意であることがわ
かった。

モーリス　スイミノグ　ノイズ 抗コリン作用薬による治療と同様πコリン作用欠乏症は
空間方位に関連した記憶および学習工程に損傷を与える
ことを示した（Ｓｕｔｈｅｒ　Ｉａｎｔ等によるＪ、　
ＣＯｍｐ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｓｙｃｈｏｌ、、　
９６巻、５６３〜７３ページ、１９８２年参照）。これ
に関し、水−迷路（モーリスによるＬｅａｒｎｉｎｇａ
ｎｄ　Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ、　１２巻、２３９〜６１
ページ、１９７８年）は、ラットにおけるＡＦ６４Ａで
誘発された認識損傷およびこれらのコリン性作用薬によ
る回復を探知するのに適した行動例と考えられた。フイ
ソステイグミノは、アルツノ・イソ−病患者に最近使用
されている数すくないコリン性作用薬の１つであるので
、これをＡＦ６４Ａ処置ラットについては第一番の効果
テスト用として選択した。

生後５〜６ケ月で平均体重が５００ｇの、Ｓｐｒａｇｕ
ｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ
　　で飼育された）のオス３８匹を使用した。このラッ
トを５匹のグループごとのオリに入れ、飼料および水に
自由に近ずけるようにしておいた。テストは直径、４ｍ
、深さが０．４　ｍの円形の白い金属槽の中で行った。

この槽に粉末孔を不透明にした水を１８ＣＴＬの深さに
なるまで満した。直径、２Ｃｒ／Ｌで、、１６ｃＩｒＬ
の高さのプラットホームをこの槽の中に水面下２ｃＩｎ
のところに入れた。プラットホームはガーゼをかげて、
ラットがプラットホームに到着した抜水の中てすべり落
ちたりしないようにしておいた。

テストの前にラットを１２０秒間このプラットホームの
上にのせてから、プールの周囲の４つの出発場所（東西
南北）の一つからプールの壁知沿って水の中に静かに入
れた。４回の試みの各々のブロックで各々のラットは、
手当り次第に選択された出発場所の順序で４つの出発場
所の各々から出発させた。テストは２日連続で行われ、
各々のラットが１日８回の試みを行うようにした。第１
〜１２回の試みの間はプラン１ホームを南東の四分円の
中央に置き、第１３〜１６回の試みの間は北西の四分円
の中央に置いた。特定の試みで、そのラットがプラット
ホームを発見した場合、次の試みの前に６０秒間その上
に留まらせた。ラットがプラットホームを発見できなか
った場合その試みは１２０秒間の制限時間で終らせ、次
に次の試みの出発前にその上に６０秒間留まらせた。プ
ラットホームを発見するまでの脱出潜伏期を測定した。

薬によるテストを行うため、ラットには上記の実験２に
記載したのと同様にして、ＡＦ６４Ａまたはｃ　Ｓ　Ｆ
　（３ｎ　ｍｏｌｅ／２　ｔｔｌｌ側部）の注射を行っ
た。このラットはまず始めにステップ−スフ、−学習手
順（上記の実験１を参照）にかけてカラ、水迷路でテス
トしたのは注射後３〜３．５ケ月目であった。ラットを
４つのグル−ゾに分け、１８Ｃ８Ｆ−注射ラットはフイ
ソステイグミ７　（０，１ｍ９／に９．１ｐ）（１０匹
のラツ））ｔたけ塩水（８匹）で処置した。２０匹のＡ
Ｆ６４Ａ　−注射ラットも同様に分けた。ラットには各
々の日、テスト直前にフィンステイグミノを注射した。

結果 脱出潜伏期は３通りのＡＮＯＶＡ　（４Ｘ２Ｘ２）即ち
１つの反復変数（試み）および２つの非反復変数（注射
−ＡＦ６４Ａ／Ｃ８Ｆおよび処置−フィソステイグミノ
／塩水）で分析された。第１６図にはＡＦ６４Ａ−注射
ラットは、Ｃ３Ｆ−注射ラットと比較し、脱出潜伏期（
秒による）の増加を示したことを図示しである。この効
果は非常に顕著である。Ｆ　（１、３４）＝１４．８　
ｓ　；　ｐ＜０．００１゜すべての４つのグループに対
する最初の脱出潜伏期は同じである。しかし、Ｃ３Ｆ−
処置ラットの脱出潜伏期はＡＦ６４Ａラットの脱出潜伏
期よりも速やかに低下する。フイソステイグミノはＡＦ
６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの処置を（−２な
かったものと比較して、ＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注
射グループの両方の行動を明らかに損傷したが、この結
果は満足するほど著しいものではなかった。試験効果は
満足すべきほぼ有意であった。Ｆ　（］、　５　ｌｒ　
４０　）　＝５，９　ｙ　ｐ　（ｆ：Ｌ　ＯＯ１゜さら
疋、試みとフィソスティグミノの間の相互作用は有意で
あることが認められた。Ｆ（１，５，５１０）＝４．３
；ｐ≧０．００１；ブイソステイグミノは、注射グルー
プに関係なしに脱出潜伏期曲線の低下を阻止した。

同様にＡ、Ｆｌ　０２Ｂ　（１１Ｎｐ／ｋｇ、ｉｐ　）
についてモーリススイミノグメイズ実験を行ったところ
、この化合物は、ＡＦ６４Ａによって誘発された記憶損
傷を決定的に改善したが（第１７図参照）、フィンステ
イグミノ（０，ｉ　ｍｙ　／　ｋｇ、ｉｐ　）は効果が
なかった。このテストにおけるＡＦ１０２Ｂの有効な効
果は、ＡＦ６４ＡＫより誘発された空間記憶機能障害に
有効であった。ここで注目すべきことは、５ＤＡＴ患者
における主な記憶機能障害は、空間記憶の損傷であるこ
とである。これらの実験の詳細にりいては以下に詳しく
述べる。

この実験の間、実験材料として、Ｓ　ｐ　ｒ　ａ　ｇＩ
Ｊ、ｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　　ラット（イギリスのＣｈａ
ｒｌｅｓ　ＲｉｖｅｒＢｒｅｅｄｉｎｇ　研究所から入
手したもの）で、生後５〜６ケ月、体重４５０〜５８０
ｇのオスを５０匹使用した。これらのラットを５匹づつ
のグループでオリに入れ、飼料および水に自由に近ずけ
るようにしておいた。行動テストの＠２，５〜３．５り
月、ラットにＡＦ６４Ａ　（３ｎ、　ｍｏｌｅ／２μｄ
／側部）（２０四−グループ１）またはＣ３Ｆ（２０匹
・−グループ２）を上述のような手順で注射した。

ｂ）薬の投与 注射グループの各々は無差別に２つの等しい側部処置グ
ループにさらに区分した。訓練の終りで行動テスト第１
目子および第２日目ＫＡＦ６４Ａ−注射サブグループの
一方およびＣ３Ｆ−注射グループの一方（即ち２０匹）
には塩水中に溶かしたＡＰＩ　０２Ｂ　（１ｒｖ　／　
ｋｇ、ｉｐ　）を投与し、他の２つのサブグループ（ｎ
　＝　２０　）に塩水を投与した。

ＡＦｌ０２Ｂ（１ｍ９７に９　　ｉｐ）この処置の脱出
潜伏期と、３通りのＡＮＯＶＡ（４Ｘ２Ｘ２　）即ち１
つの反復変数（試験回数）および２つの非反復回数〔注
射（Ａ　Ｆ　６４　Ｆ／Ｃ３Ｆ）および処置（ＡＰＩ０
２Ｂ／塩水）〕とで分析した。

第１７図はＡ　Ｆ　６４．　Ａ−注射ラットが、Ｃ３Ｆ
−注射ラットの脱出潜伏期と比較した脱出潜伏期曲線し
７く増加したことを示しているＣＦ（１，３６）＝１、
２６；　ｐ（ｏ、ｏ　０５　）。さらにＡＦ’１０２Ｂ
−処置ラットはどちらを注射し、たグループかによらず
塩水処置したラットと比較して脱出潜伏期において顕著
な低下を示ｊ〜だＣＦ（１，３６）＝４．８９；ｐ（０
，０５’：Ｉ。試験効果は、満足すべきほど（Ｃ顕著で
あり［Ｆ（ｓ、１８０）＝３３．３４；ｐ（０，０００
１’：Ｉ；さらに試験と注射の間の相互反応は有意であ
ることがわかりＣＦ（５、１８０）＝！５゜５３　；　
ｐ（ｏ、ｏ　Ｏ１）；Ｃ３Ｆ−注射ラットの脱出潜伏期
は、ＡＦ６４Ａ−注射ラットの脱出潜伏期よりもずっと
速く低下した。

８−アームラジアルアームメイズ 概論 ８−アームラジアルアームメイズにおいてＡＦ６４Ａ　
（３ｎ　ｍｏｌｅ／２＃／側方）は記憶損傷を誘発する
。ここではＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射ラットにつ
いてのＡＦｌ、０２Ｂおよびフィンスティグミノの効果
を評価した。実験は、ＡＦ１０２Ｂ（５ｍｆ／ｋｇ、ｉ
ｐ）およびフィンスティグミノ（ｏｌｍｙ　７ｋｇ、叩
）の両方について、共疋訓練してから２時間遅れでの効
果を調べた。

方法 すべての実験で、Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット
（イギリスのＣｈａｒＪｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄ
ｊｎｇ研究所から得た）を使用した。これらを別々に小
室に入れ、自由に食べていた量の８５％に達した時、食
物を取り上げた。部屋は、１日当り」２時間（６００〜
１８．００）灯火をつけておき、行動訓練およびテスト
期間は日中に実施した、自由に食べていた飼料の８５％
に達した後、ラツトニ日に３つの食料被１／ンｌ−（Ｌ
３ｂｅｎａ）を与え、水には自由に近ずけるようにした
。訓練が開始される前の２日間ラットに、後でノイズに
おいて補給用として使用される、４５ｍ９の正確なペレ
ツｌ−（Ｂｉｏｓｅｒｖ　Ｉｎｃ、）を慣れさせておい
た。

受動的回避およびモーリススイミノグノイズテストにお
けると同様にしてＡＦ６４ＡおよびＣ８Ｆの投与を行っ
た。

手順 まず受動的回避テストに使用された２０匹のラットのグ
ループを、注射後７週間新しいノイズ中で訓練した。訓
練の次に続く６日間、２時間の遅れの期間を挿入した。

ラットに４つのベレットを集めさせ、次にこれらをこの
ノイズから各々の小室にもどした。４時間経過後、残り
の４つのベレットを集めるまでか、５分が経過するまで
ノイズの中に入れておいだ。

実験１ 同じグループのラットに、最初の４つを捨い上げた直後
に、ＡＦ１０２Ｂ　（５ｍ９７ｋｇ、叩）または塩水（
１ｍり／　ｍ９、ｉｐ）を注射した。行動を与える影響
を注射後２時間目にテストした。各々のラットに両方の
処置を２度はどこした。ＡＦ１０２Ｂ処置と塩水処置の
間に１日の間をあげ、−組の処置の間に２日をあけた。

実験２ １週間後同じグループのラットに最初の４つを拾い上げ
た直後にフィンステイグミノ（０１ｍり／ｋｇ、ｉｐ）
または塩水（１ｍｌ／ｋｇ、ｉｐ）を注射した。行動に
与える影響を注射後２時間目にテストした。

結果およびその検討 実験１： 最初の４つを拾い上げた終了直後にＡＦ１０２Ｂ（５η
／ｋｇ、ｉｐ）で処置すると行動に著しい影響が出た。

（第１８図参照）２つの因子を混合したデザインニ一つ
の因子九ついての反復測定における結果の分析は、ＡＦ
６４Ａ注射ラットについてのエラーの平均値は、それら
の対照（塩水で処理したＡＦ６４Ａ−注射ラット）と比
較した場合、顕著な減少を示した。（ｐ（ｏ、ｏ　１　
、　Ｆ−１７５）試験（ＡＦ１０２Ｂ対塩水処置したも
の）および条件（ＡＦ６４Ａ脳室内注脳室内注射対電８
Ｆ脳室内注射は顕著な影響がみられた。（ｐ＜ｏ、ｏ。

Ｆ＝１４．５　）　ＡＦ１０２Ｂ処置はラットが前もっ
てＡＦ６４Ａを脳室内注射されていた場合のみ行動を改
善することができる。

実験２： フイソステイグミノ投与によって明らか知改良される傾
向があるものの、フイソステイグミノ（０，１η／　ｋ
ｇ、ｉｐ　）　Ｋよる処置はラットの行動に顕著な影響
は与えてなかった。（第１９図参照）しかしＡＦ６４Ａ
−注射ラットとＣ３Ｆ−注射ラットの間の差は有意なま
＼であった。（ｐ＜０００５、Ｆ＝１１−．４） 結論 ラジアルアームメイズ手順を行うことによって、（１）
ＡＦ６４Ａ−注射ラットはＣ３Ｆ−注射ラソ１、と比較
すると行動に有意な差があること、および（２）記憶の
損傷はＡＦ１０２Ｂ　（５ｒｖ／ｍｙ、ｉｐ）によって
回復させることができることを極めてうまく証明できた
。

行動研究のまとめ ５、　以下の表には、ＡＦ１０２Ｂ、オキソトレモリン
およびピレンゼピンの関連データをまとめたが、この表
から、本発明の化合物が明らかなＭｌ−タイプの外用薬
として顕著な特性を持つことを示している。すべての実
験で、同じ種スピーシーズ（マウスまたはラット）を用
い、同じ条件下に行われなかったが、相対的活性プロフ
ィールにおける顕著な対応関係がピレンゼピン（Ｍｌ−
拮抗薬）とＡＦ　、０２　Ｂ　（Ｍｌ−外用薬）の間に
見い出されている。両方の化合物てついて、記憶損傷（
ピレンゼピンにより誘発された）およびＡＦ６４Ａ−誘
発記憶損傷の回復（ＡＦ１０２Ｂより生じた）は、（ピ
レンゼピンの場合においてば）牙キソトレモリンによっ
て誘発された中枢作用を消すのに必要とされる投与量よ
りも、またはＧ　ＡＦ１０２Ｂの場合においては）同様
の中枢副作用を誘発するために必要とされる投与量より
もずっと少ない投与量で起る。

このようにＭｌ−拮抗薬（ピレンゼピン）またはＭｌ−
作用薬（ＡＦ１０２Ｂ）によって仲介された認識作用は
、ふるえとか抗痛覚とかのような他の中枢作用よりも、
このようなコリンク作用性干渉に対してより敏感である
。この発見は非常に重要であり、何故ＡＦ１０２Ｂがこ
のようにすぐれた選択性を持つものであり、さらに何故
このＡＦ１０２Ｂが５ＤＡＴの薬としてすぐれた候補薬
を考えることができるかを説明するのて利用することが
できるのである。

オキソトレモリンの生体および試験管テえトチ７ト　　
　ピレンゼピン（ＰＮＺ）　　　　　　ＡＦ　、０２Ｂ
（Ｍｌ−拮抗薬）（Ｍｌ−作用薬）ｕ 　１１／　マウス、　ｉｃｙ　　　　’９／に９ラツト
またはマウス 受動的回避　　　　０．１（ａ）　　　　　　　ｏ、ゴ
ー１　１ｐ（ｂ）”１　　ｐｏ（ｂ）” フルえ　　　５．８　（Ｃ）　　　　　＞６０−８０１
ｐ”（ｄ）＞７８　　　１ｐ（ａ）” ＞１ｏｏ　　　ｐｏ（ｄ）＊ 抗痛覚　　　　４．６　（Ｃ）　　　　　　６０　　　
ｐｏ”（ｄ）２０　　　　ｉ　ｐ”（ｄ） オキソトレモリン　　　ＡＦ１０２Ｂ ＥＣ５ｏ１Ｍ （３ａ）−ＰＮＺ嚇合　　　　８Ｘ１０−７　　　　４
Ｘ１０−７（３Ｈ）−ＱＮＢ−結合　　　３Ｘ１０−６
　　　　　１Ｏ−５（注） ＊　特記しない限り。

中本マウス。

（ａｌ　　損傷された受動的回避学習をつくりだす、Ｐ
ＮＺ　　の最小有効投与量 （ｂ）　　ＡＦ６４Ａ（３ａｍｏｌｅ／側部、ｉｃｙ　
）−誘発の受動的回避学習の損傷を回復させるためのＡ
Ｆ１０２Ｂの有効投与量（最小有効投与量は経口投与に
ついてはさらに低くすることができる。）（ｃ）　　オ
キソトレモリ／の効果を５０％まで低減するために必要
とされるＰＮＺの投与量（０，５ｍ９７に９　　ｉｐ　
）　［Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ等によるＪ、Ｒｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５巻、１３１〜２頁（１９
８３年）参照） （ｄ）　　マウスおよびラットておいてＡＦ１０２Ｂに
よって誘発されたふるえおよび抗痛覚（無痛覚症）これ
らの影響は、化合物の毒性投与量付近でみもれる。（抗
痛覚は、マウスのティルーフリック（尾をピンと立てる
）テストによって行われた。） 本発明では、特定の好ましい具体例について記述しただ
けであって、本発明の技術分野の技術者であれば種々の
変更および改良をなすことができることは明らかである
。従って、本発明は、これらの実施例によって何ら制限
されるものではなく、以下の特許請請求の範囲によって
のみ限定されるにすぎない。

【図面の簡単な説明】

第１図は３−ヒＰロキシー３−メルカプトメチルキヌク
リジンのＮＭＲ（２ｓ　ＯＭＨｚ　）スペクトルであり
、 第２図はシス：トランス（Ｉａ）−Ｈ（Ｉ塩［ＡＦ１０
２］のＮＭＲ（２５ＯＭＨｚ　）のスペクトルであり、
第３図はＡＦ１０２Ａと命名した（Ｉａ）−Ｈ（Ｉの幾
何異性体のＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）スペクトルでアリ、
第４図はＡＦ１０２Ｂと命名した（Ｉａ）−Ｈ（Ｉの幾
何異性体のＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）スペクトルであり、
第５図はＡＦ１０２Ｂがシス−異性体であることを示す
その異性体の塩酸塩のＸ線結晶学によって決定されたＡ
Ｆ　１０２Ｂの構造を描いたものであり、 第６図はＡＦ１０２Ａとして命名した（Ｉａ）−Ｈ（Ｉ
塩の幾何異性体のＩＲスペクトル（Ｎ１ｃｏｌｅｔ　２
０ＸＢ　ＦＴＩＲ）であり、 第７図はＡＦ１０２Ｂとして命名した（Ｊａ）−ＨＣｌ
塩の幾何異性体のＩＲスペクトルであり、第８図はＡＦ
６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの、フィンステイ
グミノまたは塩水の投与前および投与後の、初期および
記憶護持テストの潜伏期の測定結果を示すものであり、 第９図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの、
ＡＦｌ、０２Ｂまたは塩水投与前および投与後の初期お
よび記憶保持テストの潜伏期の測定結果を示すものであ
り、 第１０図は消去試験におけるＡＦ１０２Ｂ（ｉｎｔｅｒ
３１ｉａ）についての記憶保持テストの潜伏期の測定結
果を示すものであり、 第１１図は「消去＋潜伏消去」試験におけるＡＦ１０２
Ｂについての記憶保持テストの潜伏期の測定結果を示す
ものであり、 第１２図はＡＦ６４Ｂ−およびＣ３Ｆ−注射グループの
ＡＦ１０２Ｂまたは塩水の第２投与後の記憶保持テスト
の潜伏期の測定結果を示すものであり。 第１３図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グル−プの
、ＡＦ１０２Ｂ　（０，１ｍ９７に９、ｉｐ　）または
塩水投与後の記憶保持テストの測定値を示すものであり
。 第１４図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの
、ＡＦ１０２Ｂ　（１ｒｎ９／ｋｇ、　ｍｏ　）または
塩水の投与前および投与後の潜伏期測定値（秒）を示す
ものであり、 第１５図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの
ＡＦ１０２Ｂ　（１ｍ９７ｋｇ−１ｐｏ）または塩水の
投与前および投与後の記憶保持テストの潜伏期測定値（
秒）を示すものであり、 第Ｉ６図はＡＥ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射グループの
ＡＦ１０２Ｂ　（１ダ／ｋＬ叩）投与後のブロックごと
の２つの試みにおける脱出潜伏期の測定値を示すもので
あり、 第１８図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射ラットの、
ＡＦｌ、０２Ｂ　（５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）投与後の、８
−アームラ・シアルアームメイズにおける平均エラーを
示すものであり、そして 第１９図はＡＦ６４Ａ−およびＣ３Ｆ−注射ラットの、
塩水またはフイソステイグミノ投与後の８−アームラジ
アルアームメイズにおける平均エラーを示すものである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾２または２つの水素原子で
   あり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一であつても異なるも
   のであつてもよく、各々アルキル、シクロペンチル、シ
   クロヘキシル、アリールまたはジアリールメチロール、
   または１つ以上のアリール基で置換されたアルキルであ
   つて、Ｒ＾１とＲ＾２のどちらか一方が水素であつても
   よい。） で表わされるキヌクリジン誘導体、並びにこれらの幾何
   異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体および／
   または酸付加塩。 ２、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ＾２
   の一方が水素、他方がアルキル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、アリール、ジアリールメチロール、または
   １つ以上のアリール基で置換されたアルキルである、特
   許請求の範囲第１項記載のキヌクリジン誘導体。 ３、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ＾２
   の一方がアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
   他方がアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リール、ジアリールメチロール、または１つ以上のアリ
   ール基で置換されたアルキルである、特許請求の範囲第
   １項記載のキヌクリジン誘導体。 ４、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ＾２
   の一方が、アリール、他方がアリール、ジアリールメチ
   ロール、または１つ以上のアリール基で置換されたアル
   キルである、特許請求の範囲第１項記載のキヌクリジン
   誘導体。 ５、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が水素、他方がメチルで
   ある、特許請求の範囲第２項記載のキヌクリジン誘導体
   。 ６、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が水素、他方がフェニル
   である、特許請求の範囲第２項記載のキヌクリジン誘導
   体。 ７、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が水素、他方がジフェニ
   ルメチルである、特許請求の範囲第２項記載のキヌクリ
   ジン誘導体。 ８、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が水素、他方がエチル、
   プロピル、１−ピレンプロピルおよびジフェニルメチロ
   ールからなる群から選択されたものである、特許請求の
   範囲第２項記載のキヌクリジン誘導体。 ９、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方がメチルであり、Ｒ＾１
   およびＲ＾２の他方がフェニルである、特許請求の範囲
   第３項記載のキヌクリジン誘導体。 １０、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方がフェニル、他方がエ
   チルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されたも
   のである、特許請求の範囲第３項記載のキヌクリジン誘
   導体。 １１、Ｒ＾１およびＲ＾２が各々フェニルである、特許
   請求の範囲第４項記載のキヌクリジン誘導体。 １２、Ｚが２つの水素である、特許請求の範囲第１項記
   載のキヌクリジン誘導体。 １３、比較的低い融点を持つ塩酸塩（シス−異性体）で
   ある、特許請求の範囲第５項記載の化合物の幾何異性体
   。 １４、比較的高融点を持つ塩酸塩（トランス−異性体）
   である特許請求の範囲第５項記載の化合物の幾何異性体
   。 １５、特許請求の範囲第５項記載の化合物の塩酸塩。 １６、特許請請求の範囲第１５項記載の化合物の比較的
   低融点の幾何異性体。（シス−異性体）。 １７、特許請求の範囲第１５項記載の化合物の比較的、
   高融点の幾何異性体。（トランス−異性体）。 １８、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
   ジンを、式Ｒ＾１−ＣＯ−Ｒ＾２で表わされるカルボニ
   ル化合物と反応させ、反応混合物から目的生成物を単離
   することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾２または２つの水素原子で
   あり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一であつても、異なる
   ものであつてもよく、各々アルキル、シクロペンチル、
   シクロヘキシル、アリールまたはジアリールメチロール
   、または１つ以上のアリール基で置換されたアルキルで
   あつて、Ｒ＾１とＲ＾２のどちらか一方が水素であつて
   もよい。） で表わされるキヌクリジン誘導体、並びにこれらの幾何
   異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体および／
   または酸付加塩の製造方法。 １９、酸触媒の存在下に反応させる、特許請求の範囲第
   １８項記載の方法。 ２０、触媒がルイス酸である、特許請求の範囲第１９項
   記載の方法。 ２１、ルイス酸が三弗化ホウ素である、特許請求の範囲
   第２０項記載の方法。 ２２、反応を窒素雰囲気下に２０〜３０℃の温度範囲で
   、触媒としての三弗化ホウ素エステル錯化合物の存在下
   に、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選択
   された１種以上からなる溶媒媒体中で実施し、反応混合
   物から目的とする生成物を単離する、特許請求の範囲第
   １８項記載の方法。 ２３、反応を２５℃の温度で行う、特許請求の範囲第２
   ２項記載の方法。 ２４、反応成分をまず窒素雰囲気下で、−１０〜２０℃
   の温度で混合し、このようにして得られた混合物を反応
   温度まで上昇させる、特許請求の範囲第２２項または第
   ２３項記載の方法。 ２５、混合温度を約０℃にする、特許請求の範囲第２４
   項記載の方法。 ２６、目的生成物の単離に続いて、その幾何異性体に分
   離することからなる、特許請求の範囲第１８項または第
   ２２項記載の方法。 ２７、分離を、分別結晶により行う、特許請求の範囲第
   ２６項記載の方法。 ２８、生成物を遊離塩基として単離し、次にその酸付加
   塩に転化させる、特許請求の範囲第１８項または第２２
   項記載の方法。 ２９、生成物を酸付加塩の形で単離し、次にその遊離塩
   基に転化させる、特許請求の範囲第１８項または第２２
   項記載の方法。 ３０、特許請求の範囲第１２項記載の化合物とケトンと
   の反応を、不活性有機溶媒の存在下に行う、特許請求の
   範囲第１８項または第２１項記載の方法。 ３１、不活性有機溶媒が、ジクロロメタンおよびクロロ
   ホルムからなる群から選択された１種以上からなるもの
   である、特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２、３−メチレンキヌクリジンのエポキシドを硫化水
   素と反応させることを特徴とする３−ヒドロキシ−３−
   メルカプトメチルキヌクリジンの製造法。 ３３、反応を、塩基の存在下で行う、特許請求の範囲第
   ３２項記載の方法。 ３４、塩基が、水酸化ナトリウムである、特許請求の範
   囲第３３項記載の方法。 ３５、反応を、水性媒体の存在下で行う、特許請求の範
   囲第３２項〜第３４項のいずれか１項に記載の方法。 ３６、エポキシドが、キヌクリジン−３−オンとジメチ
   ルスルホキソニウム、メチライドと反応させることによ
   り製造されたものである、特許請求の範囲第３２項〜第
   ３５項記載のいずれか１項に記載の方法。 ３７、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
   ジンが３−メチレンキヌクリジンのエポキシドと硫化水
   素を反応させることにより製造されたものである、特許
   請求の範囲第１８項〜第３１項記載のいずれか１項に記
   載の方法。 ３８、エポキシドと硫化水素との反応を塩基の存在下に
   行う、特許請求の範囲第３７項記載の方法。 ３９、塩基が水酸化ナトリウムである、特許請求の範囲
   第３８項記載の方法。 ４０、エポキシドと硫化水素との反応を、水性媒体中で
   行う、特許請求の範囲第３７項〜第３９項記載のいずれ
   か１項記載の方法。 ４１、エポキシドを、キヌクリジン−３−オンとジメチ
   ルスルホキソニウムメチライドとの反応により製造する
   、特許請求の範囲第３７項〜第４０項記載のいずれか１
   項に記載の方法。 ４２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は、同一であつても、異なるものであつてもよく、
   各々、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リールまたはジアリールメチロール、または１つ以上の
   アリール基で置換されたアルキルであつて、Ｒ＾１とＲ
   ＾２のどちらか一方が水素であつてもよい。） で表わされるキヌクリジン誘導体またはその薬学上使用
   可能な酸付加塩と、不活性担体または希釈剤からなる薬
   剤組成物。 ４３、経口、直腸または非経口投与に適した形態、また
   は吸入法による投与に適した形態のものである、特許請
   求の範囲第４２項記載の薬剤組成物。 ４４、経皮的投与に適した形態のものである、特許請求
   の範囲第４２項記載の薬剤組成物。 ４５、単位投与量形態にある、特許請求の範囲第４２項
   〜第４４項記載のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ４６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は、同一であつても、異なるものであつてもよく、
   各々、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リールまたは、ジアリールメチロール、または１つ以上
   のアリール基で置換されたアルキルであって、Ｒ＾１と
   Ｒ＾２のどちらか一方が水素であつてもよい。） で表わされるキヌクリジン誘導体またはその薬学上使用
   可能な酸付加塩と、低分子量脂肪酸からなる経皮的投与
   に適した薬剤組成物。 ４７、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   が、フェニルであり、他方がエチル、シクロヘキシルお
   よびフェニルからなる群から選択されたものである、特
   許請求の範囲第４２項〜第４６項記載のいずれか１項に
   記載の薬剤組成物。 ４８、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   が水素であり、他方がメチルまたはエチルである、特許
   請求の範囲第４３項〜第４６項記載のいずれか１項に記
   載の薬剤組成物。 ４９、式（ I ）のキヌクリジン誘導体が、比較的低融
   点の塩酸塩（シス−異性体）である、特許請求の範囲第
   ４２項〜第４６項記載のいずれか１項に記載の薬剤組成
   物。 ５０、フイソステイグミン、テトラヒドロアミノアクリ
   ジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム、
   プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジン
   、３，４−ジアミノピリジン、およびソマトスタチンか
   ら選択された１種以上の化合物を、さらに含有している
   、特許請求の範囲第４９項記載の薬剤組成物。 ５１、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   が、３以上の炭素原子を含有しているアルキル、シクロ
   ペンチル、シクロヘキシル、アリール、ジアリールメチ
   ロールおよびアリール置換のアルキルから選択され、他
   方が前述したものである、特許請求の範囲第４２項〜第
   ４６項記載のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ５２、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   がメチルであり、Ｒ＾１およびＲ＾２の他方がフェニル
   である、特許請求の範囲第５１項記載の薬剤組成物。 ５３、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   が水素であり、他方がジフェニルメチルである、特許請
   求の範囲第５１項記載の薬剤組成物。 ５４、式（ I ）において、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方
   が水素であり、他方がプロピル、フェニル、１−ピレン
   プロピルおよびジフェニルメチロールからなる群から選
   択されたものである、特許請求の範囲第５１項記載の薬
   剤組成物。 ５５、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２である特許請求の範囲第１
   項記載の、または特許請求の範囲第１８項〜第３１項お
   よび特許請求の範囲第３７項〜第４１項記載のいずれか
   の製造法により製造された、特許請求の範囲第２項〜第
   １１項および第１３項〜第１７項記載の、キヌクリジン
   誘導体。 ５６、特許請求の範囲第３２項〜第３６項のいずれかの
   製造法により製造された、特許請求の範囲第１２項記載
   のキヌクリジン誘導体。 ５７、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は、同一であつても、異なるものであつてもよく、
   各々、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リールまたは、ジアリールメチロール、または１つ以上
   のアリール基で置換されたアルキルであつて、Ｒ＾１と
   Ｒ＾２のどちらか一方が水素であつてもよい。） で表わされるキヌクリジン誘導体またはその薬学上使用
   可能な酸付加塩を、哺乳類に投与することを特徴とする
   哺乳類の中枢神経系の病気の治療法。 ５８、特許請求の範囲第４２項〜第５４項に記載の薬剤
   組成物を哺乳類に投与することからなる哺乳類の中枢神
   経系の病気の治療法。 ５９、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは＞ＣＲ＾１Ｒ＾１であり、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は、同一であつても、異なるものであつてもよく、
   各々、アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リールまたはジアリールメチロール、または１つ以上の
   アリール基で置換されたアルキルであつて、Ｒ＾１とＲ
   ＾２のどちらか一方が水素であつてもよい。） で表わされるキヌクリジン誘導体またはその薬学上使用
   可能な酸付加塩を、哺乳類に経皮的に投与することから
   なることを特徴とする哺乳類中枢神経系の病気の治療法
   。 ６０、特許請求の範囲第５項および第１３項〜第１７項
   記載のいずれかによるキヌクリジン誘導体を哺乳類に投
   与することからなる、哺乳類の中枢コリン作用性系にお
   ける欠乏症による病気の治療法。 ６１、特許請求の範囲第５項および第１３項〜第１７項
   記載のいずれかのキヌクリジン誘導体を含有している薬
   剤組成物を哺乳類に投与することからなる哺乳類の中枢
   コリン作用性系の欠乏症による病気の治療法。 ６２、特許請求の範囲第５項および第１３項〜第１７項
   記載のいずれかのキヌクリジン誘導体を哺乳類に経皮的
   に投与することからなる、哺乳類の中枢コリン作用性系
   における欠乏症による病気の治療法。 ６３、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２の一方が、３以上の炭素原子を含有しているアルキル
   、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、ジアリ
   ールメチロールおよびアリールで置換されたアルキルか
   らなる群から選択されたものであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２の他方が上述した通りである、特許請求の範囲第１項
   記載のキヌクリジン誘導体または薬学上使用可能な酸付
   加塩を哺乳類に投与することからなる、哺乳類のコリン
   作用性系の機能亢進による病気の治療法。 ６４、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２で示されるものであり、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２の一方が、３以上の炭素原子を含有し
   ているアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ア
   リール、ジアリールメチロールおよびアリールで置換さ
   れたアルキルからなる群から選択されたものであり、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２の他方が、上述の通りである、特許請
   求の範囲第１項記載のキヌクリジン誘導体またはその薬
   学上使用可能な酸付加塩と、不活性担体または希釈剤と
   を含有している薬剤組成物を哺乳類に投与することから
   なる、哺乳類のコリン作用性機能亢進による病気の治療
   法。 ６５、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾２で示され、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２の一方が、３以上の炭素原子を含有しているアルキ
   ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、ジア
   リールメチロールおよびアリール置換アルキルからなる
   群から選択されたものであり、Ｒ＾１およびＲ＾２の他
   方が上述の通りである、特許請求の範囲第１項記載のキ
   ヌクリジン誘導体またはその薬学上使用可能な酸付加塩
   を経皮的に投与することからなる、哺乳類のコリン作用
   性機能亢進による病気の治療法。 ６６、特許請求の範囲第７項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩を哺乳類に投与す
   ることからなる、哺乳類のコリン作用性の機能亢進によ
   る病気の治療法。 ６７、特許請求の範囲第７項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩および不活性担体
   または希釈剤を含有する 薬剤組成物を哺乳類に投与することからなる、哺乳類の
   コリン作用性の機能亢進による病気の治療法。 ６８、特許請求の範囲第７項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩を哺乳類に経皮的
   に投与することからなる、哺乳類における中枢コリン作
   用性機能亢進による病気の治療法。 ６９、特許請求の範囲第９項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩を哺乳類に投与す
   ることからなる、哺乳類のコリン作用性機能亢進による
   病気の治療法。 ７０、特許請求の範囲第９項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩と、不活性担体ま
   たは希釈剤を含有している薬剤組成物を哺乳類に投与す
   ることからなる、哺乳類のコリン作用性機能亢進による
   病気の治療法。 ７１、特許請求の範囲第９項記載のキヌクリジン誘導体
   またはその薬学上使用可能な酸付加塩を哺乳類に経皮的
   に投与することからなる、哺乳類のコリン作用性機能亢
   進による病気の治療法。 ７２、特許請求の範囲第１３項記載のキヌクリジン誘導
   体またはその薬学上使用可能な酸付加塩および、必要に
   応じてフイソステイグミン、テトラヒドロアミノアクリ
   ジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム、
   プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジン
   、３，４−ジアミノピラジンおよびソマトスタチンから
   選択された１種以上の化合物を患者に投与することから
   なる、アルツハイマー病タイプの老令性痴呆症の治療法
   。 ７３、特許請求の範囲第１３項記載のキヌクリジン誘導
   体またはその薬学上使用可能な酸付加塩および必要に応
   じて、フイソステイグミン、テトラヒドロアミノアクリ
   ジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム、
   パミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジン、
   ３，４−ジアミノピリジンおよびソマトスタチンからな
   る群から選択された１種以上の化合物を不活性担体また
   は希釈剤と一緒に患者に投与することからなるアルツハ
   イマー病タイプの老令性痴呆症の治療法。 ７４、特許請求の範囲第１３項記載のキヌクリジン誘導
   体またはその薬学上使用可能な酸付加塩と、必要に応じ
   てフイソステイグミン、テトラヒドロアミノアクリジン
   、４−アミノピリジンおよび３，４−、ジアミノピリジ
   ンからなる群から選択された１種以上の化合物を患者に
   経皮的に投与することからなる、アルツハイマー病タイ
   プの老令性痴呆症の治療法。 ７５、実質的に上述したような、特許請求の範囲第１項
   〜第１７項、第５５項および第５６項記載のいずれかの
   キヌクリジン誘導体。 ７６、実質的に上述したような、実施例のいずれかに対
   応する、特許請求の範囲第１項〜第１７項、第５５項お
   よび第５６項記載のいずれかによるキヌクリジン誘導体
   。 ７７、反応を有機溶媒媒体の存在下に実施する、特許請
   求の範囲第３２項記載の方法。 ７８、有機溶媒媒体がジメチルスルホキシドからなる特
   許請求の範囲第７７項記載の方法。 ７９、有機溶媒媒体が、クロロホルムおよびトルエンか
   らなる群から選択された一つからなるものである、特許
   請求の範囲第７８項記載の方法。 ８０、エポキシドの硫化水素との反応を、有機溶媒媒体
   の存在下に行う、特許請求の範囲第３７項記載の方法。 ８１、有機溶媒媒体が、ジメチルスルホキシドからなる
   特許請求の範囲第８０項記載の方法。 ８２、有機溶媒媒体が、クロロホルムおよびトルエンか
   らなる群から選択された一つからなる、特許請求の範囲
   第８１項記載の方法。 ８３、実質的に上述したような各々の実施例に反応する
   、特許請求の範囲第１８項〜第４１項および第７７項〜
   第８２項記載のいずれかによるキヌクリジン誘導体の製
   法。 ８４、単位投与量の形態にあつて、Ｚが＞ＣＲ＾１Ｒ＾
   ２の基で示される式（ I ）のキヌクリジン誘導体また
   はその薬学上使用可能な酸付加塩の０．５〜５００ｍｇ
   の量と、不活性担体または希釈剤とからなる薬剤組成物
   。 ８５、５〜１００ｍｇのキヌクリジン誘導体または薬学
   上使用可能な酸付加塩からなる、特許請求の範囲第８４
   項記載の薬剤組成物。 ８６、１０〜５０ｍｇの量のキヌクリジン誘導体、また
   はその薬学上使用可能な酸付加塩からなる、特許請求の
   範囲第８５項記載の薬剤組成物。 ８７、式（ I ）のキヌクリジン誘導体が、特許請求の
   範囲第１３項記載のものである、特許請求の範囲第８４
   項〜第８６項記載のいずれかによる薬剤組成物。 ８８、さらに、フイソステイグミン、テトラヒトロアミ
   ノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラ
   セタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノ
   ピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよびソマトスタ
   チンからなる群から選択された１種以上の化合物を含有
   している、特許請求の範囲第８７項記載の薬剤組成物。 ８９、経口投与に適した、特許請求の範囲第８４項〜第
   ８８項記載のいずれかの薬剤組成物。 ９０、非経口投与に適した、特許請求の範囲第８４項〜
   第８８項記載のいずれかの薬剤組成物。 ９１、実質的に上述されたような特許請求の範囲第４２
   項〜第５４項および第８４項〜第９０項記載のいずれか
   の薬剤組成物。 ９２、特許請求の範囲第１３項記載のキヌクリジン誘導
   体またはその薬学上使用可能な酸付加塩の、０．１〜６
   ０ｍｇ／ｋｇ体重の一回投与量で患者に経口投与するこ
   とからなる、アルツハイマー病タイプの老令性痴呆症の
   治療法。 ９３、投与量が１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、特許請求
   の範囲第９２項記載の治療法。 ９４、投与量が１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、特
   許請求の範囲第９３項記載の治療法。 ９５、キヌクリジン誘導体と共に、フイソステイグミン
   、テトラヒドロアミノアクリジン、レシチン、プラセタ
   ム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、
   ４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンおよび
   ソマトスタチンからなる群から選択された１種以上の化
   合物をも同時投与させる、特許請求の範囲第９２項〜第
   ９４項記載のいずれかによる治療法。 ９６、０．５〜５００ｍｇの量のキヌクリジン誘導体と
   、不活性担体または希釈剤とを含有している単位投与量
   の薬剤組成物により投与を行う、特許請求の範囲第９２
   項〜第９５項記載のいずれかによる治療法。 ９７、特許請求の範囲第１３項記載のキヌクリジン誘導
   体またはその薬学上使用可能な酸付加塩を、０．０１〜
   ４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で患者に非経口投与することか
   らなる、アルツハイマー病タイプの老令性痴呆の治療法
   。 ９８、投与量を０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲に
   する、特許請求の範囲第９７項記載の治療法。 ９９、投与量を０．１〜２ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲にす
   る、特許請求の範囲第９８項記載の治療法。 １００、キヌクリジンと共に、フイソステイグミン、テ
   トラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラ
   セタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタ
   ム、４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジンお
   よびソマトスタチンからなる群から選択された１種以上
   の化合物をも同時投与させる、特許請求の範囲第９７項
   〜第９９項記載のいずれかによる治療法。 １０１、キヌクリジン誘導体の０．５〜５００ｍｇの範
   囲の量と不活性担体または希釈剤とを含有している単位
   投与形態の薬剤組成物を投与する、特許請求の範囲第９
   ７項〜第１００項記載のいずれかによる治療法。 １０２、実質的に上述されたような、特許請求の範囲第
   ５７項〜第７４項および第９２項〜第 １０１項記載のいずれかによる治療法。