JPS6127975A - ピペラジン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は医薬品用の中間体ｒ関する。更に詳しくけ医薬
品の原料として重要なピペラジン誘導体に関する。

「従来の技術」 ピペラジン誘導体は人体に対し顕著な降圧作用を有する
事が知られておりこれから誘導された数丁 多くの血圧降叡剤が市販されている。例えば式（ａ）Ｘ
、　Ｙ’：　Ｈ，Ｃ１，ＯＣＨ３等 下 で表わされるような血圧降玉剤が知られている。

として有用な新規化合物であり上記にならって次のよう
な血圧降圧剤（（ｅ）　、　（Ａ）　）が製造される。

「発明が解決しようとする問題点」 下 医薬品殊に血圧降琢剤製造の為の新規なビペラン誘導体
の開発が望まれている。

「問題点を解決する為の手段」 本発明の式（１） の化合物は次の反応工程を経て製造される。

上記における各反応工程について説明する。

式（ＩＶ）から式（ｌ［［）への還元は水又は有機溶媒
中において例えば水添法によって行われる。その際の触
媒としてはラネーニッケル、炭素等に担持されたパラジ
ウムや白金等が用いられる。これら金属触媒の使用量は
被還元物に対し金属として５〜１０％程度用いるのがよ
い。塩素原子の脱離を防止するためジシアンジアミド、
シアノ化合物、イオウ化合物等の脱ハロゲン防止剤を触
媒量の１０％〜８０％程度使用するのが好ましい。水素
還元の条件は通常のニトロ基の還元に採用される条件即
ち水素圧１〜２０気圧１反応温度、室温〜１００℃で実
施する。

水添法の他硫化ソーダ、水硫化ソーダ、ハイドロサルフ
ァイドナトリウム、スズ、塩化第一スズ。

亜鉛末、鉄粉等無機の還元剤を用いる還元法も採用でき
る。それら還元剤の使用量は理論量より若干過剰程度で
充分である。

更にヒドラジン還元法も有効であり、特にアルコール中
で鉄化合物と活性炭を使用し、室温〜１００℃にて実施
する場合よい結果を与える。この際ヒドラジンの使用量
は％　１．５〜２．５倍モル鉄化合物は塩化第二鉄がよ
く、被還元物の１〜５重量−程度、活性炭は被還元物の
３〜１５重量−程度用いる。

以上のいずれの還元法においても保護基であるアセチル
基の脱離は無視しうる程度である。

次に式（ｉ［［）のジアゾ化は通常、の芳香族アミン類
のジアゾ化条件、即ち、−２０〜＋２０℃において２当
量以上の鉱酸（塩酸又は硫酸がよい）を添加した式（ｌ
［ｌ）の化合物の水性溶液中へ、亜硝酸ソーダ、或はニ
トロシル硫酸、或は、亜硝酸エステル類等のジアゾ化試
薬を徐々に添加することによって容易に達成される。し
かし１式（［’）のジアゾニウム塩はやや分解しやすい
ので１０℃以下の温度で反応し、又１０℃以下にその反
応液を保存するのが望ましい。

ジアゾニウム塩（■′）は単離する事なくそのまま用い
る方が都合がよく１通常ジアゾ化を水中で実施し、使用
する鉱酸としては硫酸を用い、無機のジアゾ化剤を用い
るのが好ましい。

その理由はジアゾニウム基の・・ロゲン置換、水素置換
等の副反応を併起しにくくする為である。このジアゾニ
ウム塩の濃度は、ジアゾ化終了時１０る。

以上の様にして得られたジアゾニウム塩（■′）の水溶
液を加水分解して（ｎ）の１−アセテルー４−（２’−
／ロロー４′−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを得る
には次の様に行う゛。

即ち、銅イオンの存在下、３−クロロ−４−（４′−ア
セチルピペラジノ）−ベンゼン−ジアゾニウム硫酸塩を
水の共存下で２０〜１２０℃に加熱する事によって達成
される。ジアゾニウム塩の濃度は前記したように１０〜
３０重量％の水溶液としておくのが好ましく、又加水分
解反応終了時の目的物の濃度は６〜２０重量％となる様
にするのが好ましい。この際反応液が弱酸性を呈する程
度の硫酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等を併用するのが好ま
しい。また、水に混和しない溶媒を共存させ生成物を抽
出しつつジアゾニウム塩の加水分解を実施することもで
きる。この目的に使用される溶媒としては、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クローエタン、パークレン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン、クロロトルエン等のハロゲン化炭化水素、酢
酸エテル、酢酸ブチル、等のエステル類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、インブチルエーテル等のエ
ーテル類、メチルエチルケトン、メチルインブチルケト
ン、アセトフェノン等のケトン類等の溶媒が使用できる
が、ｌ・ロゲン化炭化水素類が最も良い結果を与える。

銅イオンを放出する化合物としては硫酸鋼、塩化銅等が
用いられるが２価の化合物が望ましく、その使用する濃
度は、加水分解の反応温度にもよるが反応液に対して５
％〜２５チが好ましく、飽和水溶液になるように使用し
た場合間も好ましく。

ジアゾニウム塩（ｌｉｔ’）に対するモル比は０６１〜
５倍量程度である。その他、添加物として芒硝、リン酸
塩類、炭酸塩類、等を用いてもよい。

ジアゾニウム塩は銅イオンの共存下、直接加熱して、加
水分解してもよいが、銅イオンを含み一定温度に加熱さ
れた水、又は硫酸、リン酸、ホウ酸。

炭酸等の溶液に、場合により前記の水と混和しない有機
溶媒又は芒硝等の添加物を共存させ滴下すると良い結果
が得られる。加水分解の反応温度は２０〜７０℃である
〇 このジアゾニウム塩の加水分解は前記したように弱酸性
で実施した方が良い結果を与えるので。

ジアゾニウム化合物の対イオンとして共存している鉱酸
ノイオ７　（８０４−、Ｈ３Ｏ４−、Ｃ１−、Ｂｒ−等
）を部分的中和するために、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２
Ｃｏ３゜Ｋ２ＣＯ３，等の塩基を系内に徐々に添加して
やることもできる。アセチルピペラジ７基が強い塩基性
を有するので、大過剰の酸が存在するとヒドロキシル置
換された生成物、副生成物等が水中に溶解し、カップリ
ング反応、水素供与等の副反応を併起するおそれがある
が弱酸性で加水分解を行うことによってこのような副反
応が抑制される。生成物（ＩＩ）の単離は前記した水に
混和しない有機溶媒で抽出するのが最も簡単である。

この際水層として分離された銅イオンの水溶液はそのま
ま又は、若干の濃縮、酸化等の処理を加えた後、次回の
反応に再使用できる。

なおこの加水分解において使用される銅化合物は、ジア
ゾニウム基の水素置換をおさえ、ジアゾニウム基の水酸
基置換が促進させるものと考えられる。

式（ＩＩ）の脱アセチル化は公知の脱アセチル化法に従
い歳又は塩基の水溶液中で５０〜１１０℃程度に加熱す
る事により達成される。酸としては硫酸、塩酸等の鉱酸
、塩基としては、力性ソーダ。

力性カリ等の力性アルカリが最もよいが特にこれらに限
定されるものではない。又アルコール、ケトン等の有機
溶媒を共存させてもよい。

反応終了後、（ガスクロマトグラフにより反応の追跡が
で色る。）反応液を中和してｔ’　ｐＨを８〜１１にす
ると目的とする１　−（２’−クロロ−４′−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジンが析出する。

副生成物等が含有され純度が悪い場合結晶とならず、ダ
ンゴ状又はタール状になる場合があるが。

そのような場合は活性炭処理等を行い不純分を除くと純
度の高い結晶が得られる。

本発明で原料として使用される前記式（ＩＶ）の化合物
は次のいずれかの方法によって容易に製造することがで
きる。

（上式の各々においてＸは−・ロゲン原子を表わす） 次にその具体的な製造例を示す。

フラスコに、無水ピペラジン１ｑ３．ｓｆ？、炭酸カリ
５１．８ｇ、ジメチルアセタミド２００ｄを加え、６０
℃に加熱した。

ここに、５，４−ジクｐロニトロベンゼン１４４ｖを徐
々に加え、７５〜８５℃で１時間反応させ。

反応終了後約５ｔの氷水中にあけ、析出した結晶を炉別
した。黄色の１−　（２’−クロロ−４’−＝トロフェ
ニル）ピペラジンが１６Ｂ、４＠得られ収率は９３チで
あった。又融点は１０２．５〜３．５℃であった。

この様にして得られた１　−（２’−クロロ−４′−二
トロフェニル）ピペラジンを四ロフラスコ中ニ仕込み酢
酸３００ｄ加えて６０℃に加熱した。、ここに無水酢酸
を８３．６Ｐ滴下し、７０〜８０℃で１時間反応させた
。反応終了後５０〜６０℃でわずかに析出している不溶
解物を炉別し、そのＦ液を１０Ｂ程度に冷却した。析出
した結晶を炉別、水洗、乾燥してｉ８’９．５ｊｉ’の
黄色結晶の１−アセチル−４−（２’−クロロ−４′−
二トロフェニル）ピペラジン（ＩＶ）を得た。（収率９
５，８％、融点１０４〜６℃）　工Ｒ，Ｍａｓｓスペク
トルで構造を確認した。

前記の方法において無水ピペラジンのかわりに６水物を
用いても前記同様にして式（■）の化合物を得ることが
できた。

１本発明の効果」 医薬品の原料として有用な１−（２′−クロロ−４′−
ヒドロキシフェニル）ピペラジンが工業的に容易に提供
されるようになった。

「実施例」 実施例によって本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ （還元工程） フラスコにメタノール９００ｍＪ、１−アセテルー４−
（２’−クロロ−４′−二トロフェニル）ピペラジ７１
８２Ｓ’、活性炭２０？、塩化第２鉄４，３ｔを仕込み
攪拌した。ここに％８０％ヒドラジンヒトラード水溶液
７５１滴下した。滴下終了後１２・５時間加熱還流させ
た。反応終了後メタノール約６００　Ｒｅを留去し約２
００ｄの水を加えて冷却し、析出した結晶を炉別、水洗
した。１５１ｆの帯黄色結晶として式（［）の化合物が
得られ収率は９２．８％であった。

融点は１４２．５℃〜１４３．５℃であり、ＮＭＲスペ
クトル及びＭａｓ日スペクトルにより構造を確認した。

（ジアゾ化工程） フラスコに、水３００ＩＬｅ、９５％硫酸８８．１５’
を仕込みマグネチツクスターラーで攪拌しつつ。

前記で得た１−アセテルー４−（４’−アミノ−２′−
クロロフエニル）ピペラジン１０Ｂ＠を徐々に加え溶解
芒せた。これを水浴で５℃まで冷却し３７　％　ＮａＮ
Ｏ２水溶液７９．５５’を５〜８℃の温度で滴下した。

約３０分で滴下を終了し、同温度で更に５０分攪拌して
ジアゾ化反応を終了した。

ここでスルファミン酸ｏ、ｓａｙを加え過剰の亜硝酸ン
ーダを分解した。

こうして３−クロロ−４−（４’−アセチルピペラジノ
）−ベンゼンジアゾニウム硫酸塩の約２０チ溶液かえら
れた。

（ジアゾニウム塩の加水分解工程） フラスコに水ＩＬ、硫酸銅５水物（Ｃｕ　Ｓ　Ｏａ　−
５Ｈ２Ｏ）４３２．４　ｔを仕込み攪拌した。ここにク
ロロホルム５００ｄを加え３５℃に加熱した。同温度で
この中に前記でえられたジアゾ化水溶液を激しく攪拌し
つつ滴下した。これと同時に、５０％力性ノーダ水溶液
ＳＳ、５ｆも徐々に藺下した。両者とも２時間後に滴下
を終了した。滴下終了後１０分して反応を終了し、クロ
ロホルム層を分離し、クロロホルムを留去し、残有１０
３．４１ｉ’をえた。

この残有にエタノール１１０ｄを加え加熱撹拌後。

室温まで冷却し、析出した結晶を炉別した。

淡かつ色の結晶として、１−７セチルー４−　（２’−
クロロー４′−ヒドロキシフェニル）−ピペラジンが（
乾燥重量６２ｔ）得られた。

このものは、ガスクロマトグラフによる純度が、９７チ
であり、ヒドロキシ基のかわりに水素原子のついだ副生
成物、ヒドロキ７基のかわりに塩素原子が置換した副生
成物が各々２．７％、０．３％含有されていた。若干不
純ではあるが、融点を測定したところ１９１〜１９４℃
を示した。ＮＭＲスペクトル、ＭａｌｌｌＥ！スペクト
ルによって構造を確認した。

また、結晶を単離した後のエタノール溶液よりエタノー
ルを留去し、残有にクロロホルム１５０ゴを加え、ここ
に１２チカ性ソーダ水溶液１００グを加えた。

水層を分離し、塩酸を加えてｐＨを約１０に調節しここ
に更にクロロホルム５０ゴを加え抽出した。

クロロホルムを留去後、エタノール２０ａＪを加え結晶
を析出させた。この様にして、更に、１−アセテルー４
−（２’−クロロ−４′−ヒドロキシフェニル）−ピペ
ラジン１０．５ｇ−が回収された。

収率は計６６．７チであった。

（脱アセチル化工程） フラスコに、エタノールｓ　ｏ　Ｏｄ、　３５　％塩ｒ
Ｒ１５２，９１ｉ１．前記で得られた１−アセテルー４
−（２′−クロロ−４′−ヒドロキシフェニル）−ピペ
ラジン７２．Ｓｆを仕込み昇温した。１．５時間加熱還
流したところガスクロマトグラフ分析で原料が消失した
。

ここでエタノールを留去したのち、水１５０ゴを添加し
内容物を溶解させた。

力性ソーダ水溶液によりｐＨ５−６に調節し、活性炭５
１を加え室温で攪拌した。その後活性炭を炉別し涙液を
力性ソーダ水溶液でｐＨ１０〜１１とし析出した結晶を
炉別した。

乾燥後５８．５’＠の白色結晶として本発明の式（１）
の化合物が得られた。収率は９６・８％であった。

融点は２２１〜６℃を示した。ガスクロマトグラフによ
る純度は９９チ、中和滴定による純度分析では９７チで
あった。約２〜５チのＮａＣ１を含んでいると推定され
た。

ＮＭ、Ｒスヘクトル、工Ｒスペクトル、　Ｍａ８日スペ
クトルによって１−　（２’−クロロ−４１−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジンの構造を確認した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピペラジン化合物
2. （２）１−アセチル−４−（２′−クロロ−４″−ニト
   ロフェニル）ピペラジンを還元して得られる装−アセチ
   ル−４−（２′−クロロ−４′−アミノフェニル）ピペ
   ラジンをジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を銅イオ
   ンの存在下で加水分解し次いで脱アセチル化する事を特
   徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピペラジン化合物の製法。