JP3443584B2 - Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法 - Google Patents
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法Info
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- JP3443584B2 JP3443584B2 JP31599693A JP31599693A JP3443584B2 JP 3443584 B2 JP3443584 B2 JP 3443584B2 JP 31599693 A JP31599693 A JP 31599693A JP 31599693 A JP31599693 A JP 31599693A JP 3443584 B2 JP3443584 B2 JP 3443584B2
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- sulfuric acid
- butylpyrazinecarboxamides
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体として
有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類
の製造方法に関する。
有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類
の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキ
サミド類は既知化合物であり、これを原料として用いる
反応は知られているが、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジン
カルボキサミド類の製造法については全く報告がない。
サミド類は既知化合物であり、これを原料として用いる
反応は知られているが、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジン
カルボキサミド類の製造法については全く報告がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品の中
間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボ
キサミド類を高収率で製造する方法を提供することを目
的とする。
間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボ
キサミド類を高収率で製造する方法を提供することを目
的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法につ
いて種々検討した結果、硫酸の存在下でのシアノピラジ
ン類とｔｅｒｔ−ブチルアルコールとの反応により高収
率で目的化合物が得られることを見出し本発明を完成す
るに至った。
ｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法につ
いて種々検討した結果、硫酸の存在下でのシアノピラジ
ン類とｔｅｒｔ−ブチルアルコールとの反応により高収
率で目的化合物が得られることを見出し本発明を完成す
るに至った。
【０００５】即ち本発明は、一般式（１）：
【化３】
（式中、Ｒ及びＲ´はそれぞれアルキル基又は水素原子
を表わす。）で示されるシアノピラジン類を硫酸の存在
下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを特
徴とする一般式（２）：
を表わす。）で示されるシアノピラジン類を硫酸の存在
下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを特
徴とする一般式（２）：
【化４】
（式中、Ｒ及びＲ´は前記と同じ。）で示されるＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法に
関する。
ｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法に
関する。
【０００６】本発明方法を実施するには、硫酸と一般式
（１）で示されるシアノピラジン類の混合物中にｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコールを滴下するか、又は逆に、硫酸と
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合物中にシアノピラジ
ン類を滴下して行うことができる。
（１）で示されるシアノピラジン類の混合物中にｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコールを滴下するか、又は逆に、硫酸と
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合物中にシアノピラジ
ン類を滴下して行うことができる。
【０００７】更に本発明の方法を詳細に説明すると、一
般式（１）で示されるシアノピラジン類において置換基
であるＲ及びＲ´は、それぞれアルキル基又は水素原子
であり、アルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキ
ル基が挙げられる。一般式（１）で示されるシアノピラ
ジン類の具体例としては、２−シアノピラジン、３−、
５−又は６−メチル−２−シアノピラジン、３−、５−
又は６−エチル−２−シアノピラジン、３−、５−又は
６−プロピル−２−シアノピラジン、３−、５−又は６
−ブチル−２−シアノピラジン、３，５−ジメチル−２
−シアノピラジン、５，６−ジメチル−２−シアノピラ
ジン等が挙げられる。
般式（１）で示されるシアノピラジン類において置換基
であるＲ及びＲ´は、それぞれアルキル基又は水素原子
であり、アルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキ
ル基が挙げられる。一般式（１）で示されるシアノピラ
ジン類の具体例としては、２−シアノピラジン、３−、
５−又は６−メチル−２−シアノピラジン、３−、５−
又は６−エチル−２−シアノピラジン、３−、５−又は
６−プロピル−２−シアノピラジン、３−、５−又は６
−ブチル−２−シアノピラジン、３，５−ジメチル−２
−シアノピラジン、５，６−ジメチル−２−シアノピラ
ジン等が挙げられる。
【０００８】反応方法の例としては、まず硫酸中にシア
ノピラジン類を滴下して加え、シアノピラジン類の硫酸
溶液を調製する。硫酸は、５０〜１００％の硫酸を用い
ることができるが、７０〜９０％硫酸水溶液が好まし
い。硫酸の使用量は、シアノピラジン類１モルに対して
硫酸を２モル以上、好ましくは２〜５モル、より好まし
くは３．３〜５モルであり、かかる使用量は高収率で目
的物を得るのに好適である。シアノピラジン類１モルに
対する硫酸の使用量が２モル以下の場合、収率は低下す
る。
ノピラジン類を滴下して加え、シアノピラジン類の硫酸
溶液を調製する。硫酸は、５０〜１００％の硫酸を用い
ることができるが、７０〜９０％硫酸水溶液が好まし
い。硫酸の使用量は、シアノピラジン類１モルに対して
硫酸を２モル以上、好ましくは２〜５モル、より好まし
くは３．３〜５モルであり、かかる使用量は高収率で目
的物を得るのに好適である。シアノピラジン類１モルに
対する硫酸の使用量が２モル以下の場合、収率は低下す
る。
【０００９】次に、以上のようにして調製したシアノピ
ラジン類の硫酸溶液中に撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コールを滴下して反応させる。ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ールの使用量は、シアノピラジン類１モルに対して当モ
ル以上であり、経済的な観点から１〜２モル程度が適当
である。反応温度は、０〜９０℃で行うことができる
が、低温側で行うのが高収率を達成するために好まし
い。好ましい反応温度は０〜５０℃、より好ましくは０
〜２０℃である。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを０．５
〜５時間で滴下し、その後同温度に保ち０〜１０時間で
反応を完結させる。
ラジン類の硫酸溶液中に撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コールを滴下して反応させる。ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ールの使用量は、シアノピラジン類１モルに対して当モ
ル以上であり、経済的な観点から１〜２モル程度が適当
である。反応温度は、０〜９０℃で行うことができる
が、低温側で行うのが高収率を達成するために好まし
い。好ましい反応温度は０〜５０℃、より好ましくは０
〜２０℃である。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを０．５
〜５時間で滴下し、その後同温度に保ち０〜１０時間で
反応を完結させる。
【００１０】生成物の単離の一態様を示すと、反応液を
水中に、或いは反応液中に水を加え、次にアルカリを加
えて中和する。析出した結晶をろ別して水洗後、乾燥し
て目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサ
ミド類を得ることができる。
水中に、或いは反応液中に水を加え、次にアルカリを加
えて中和する。析出した結晶をろ別して水洗後、乾燥し
て目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサ
ミド類を得ることができる。
【００１１】以上に説明した本発明方法の他に、別法と
してｔｅｒｔ−ブチルアルコールの代りにイソブチレン
を用いる方法についても検討を行ったが、後述の参考例
に示すように低収率でしかＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジ
ンカルボキサミド類を得ることはできなかった。
してｔｅｒｔ−ブチルアルコールの代りにイソブチレン
を用いる方法についても検討を行ったが、後述の参考例
に示すように低収率でしかＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジ
ンカルボキサミド類を得ることはできなかった。
【００１２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を説明するが、
本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ ８０％硫酸水溶液１０３０ｇ（８．４０モル）中に撹拌
下、内温を４０℃以下に保ち、２−シアノピラジン２２
０．５ｇ（２．１０モル）を滴下し、引き続き内温を９
〜１５℃に保ち、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１８７ｇ
（２．５２モル）を３時間かけて滴下し、更に同温度に
２．５時間保った。反応後、撹拌下、水３５００ｇ中に
反応液を投入し、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えて
中和した。析出した結晶をろ別し、水洗後乾燥してＮ−
ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド３３８．７ｇ
（１．８９モル）を得た。融点８８〜９０℃。尚、目的
物をろ別した水層をトルエン抽出することにより、更に
目的物が７．１７ｇ（０．０４モル）得られた。Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドの収率は９１．
９％であった。
本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ ８０％硫酸水溶液１０３０ｇ（８．４０モル）中に撹拌
下、内温を４０℃以下に保ち、２−シアノピラジン２２
０．５ｇ（２．１０モル）を滴下し、引き続き内温を９
〜１５℃に保ち、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１８７ｇ
（２．５２モル）を３時間かけて滴下し、更に同温度に
２．５時間保った。反応後、撹拌下、水３５００ｇ中に
反応液を投入し、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えて
中和した。析出した結晶をろ別し、水洗後乾燥してＮ−
ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド３３８．７ｇ
（１．８９モル）を得た。融点８８〜９０℃。尚、目的
物をろ別した水層をトルエン抽出することにより、更に
目的物が７．１７ｇ（０．０４モル）得られた。Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドの収率は９１．
９％であった。
【００１３】実施例２
８０％硫酸を２−シアノピラジンに対し３倍モル用い、
反応温度を２１〜２３℃とした以外は実施例１と同様に
行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドを
収率７８．２％で得た。
反応温度を２１〜２３℃とした以外は実施例１と同様に
行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドを
収率７８．２％で得た。
【００１４】比較例
８０％硫酸酸を２-シアノピラジンに対し２．５倍モル
用い、反応温度を２１〜２４℃とした以外は、実施例１
と同様に行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキ
サミドを収率７３．６％で得た。
用い、反応温度を２１〜２４℃とした以外は、実施例１
と同様に行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキ
サミドを収率７３．６％で得た。
【００１５】参考例１
８０％硫酸１５０ｇ（１．２２モル）、２−シアノピラ
ジン３１．５ｇ（０．３０モル）、酢酸７１ｇを反応器
に仕込み、内温を２０〜４０℃に保ち、撹拌下、イソブ
チレン１６．５ｇ（０．２９モル）を８時間かけて導入
し反応を行った。反応後、反応液の一部をサンプリング
し、これにメタノールを加えて希釈した後、内部標準物
質を加え液体クロマトグラフィーにより定量した。Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドの収率は４４
％であった。
ジン３１．５ｇ（０．３０モル）、酢酸７１ｇを反応器
に仕込み、内温を２０〜４０℃に保ち、撹拌下、イソブ
チレン１６．５ｇ（０．２９モル）を８時間かけて導入
し反応を行った。反応後、反応液の一部をサンプリング
し、これにメタノールを加えて希釈した後、内部標準物
質を加え液体クロマトグラフィーにより定量した。Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミドの収率は４４
％であった。
【００１６】参考例２
８０％硫酸１５０ｇ（１．２２モル）を０〜５℃に保
ち、撹拌下、イソブチレン６９．６ｇ（１．２４モル）
を３時間かけて導入した。次に温度を５〜３０℃に保
ち、２−シアノピラジン６４．９ｇ（０．６２モル）を
０．７時間かけて滴下、更に３０℃に３時間保った。生
成物の定量は参考例１と同様に行った。Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルピラジンカルボキサミドの収率は４４％であっ
た。
ち、撹拌下、イソブチレン６９．６ｇ（１．２４モル）
を３時間かけて導入した。次に温度を５〜３０℃に保
ち、２−シアノピラジン６４．９ｇ（０．６２モル）を
０．７時間かけて滴下、更に３０℃に３時間保った。生
成物の定量は参考例１と同様に行った。Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルピラジンカルボキサミドの収率は４４％であっ
た。
【００１７】
【発明の効果】本発明によれば、シアノピラジン類を硫
酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させる
ことにより、医薬品の中間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ
−ブチルピラジンカルボキサミド類を高収率で製造する
ことができる。
酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させる
ことにより、医薬品の中間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ
−ブチルピラジンカルボキサミド類を高収率で製造する
ことができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 倉橋 敬
大阪市城東区放出西２丁目12番13号 広
栄化学工業株式会社内
(56)参考文献 特開 昭61−151174（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−284171（ＪＰ，Ａ)
特開 昭57−11971（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ及びＲ´はそれぞれアルキル基又は水素原子
を表わす。）で示されるシアノピラジン類を、当該シア
ノピラジン類1モルに対して3〜５モルの硫酸の存在下
で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを特
徴とする一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ及びＲ´は前記と同じ。）で示されるＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法。 - 【請求項２】 反応温度が０〜５０℃である請求項１記
載の方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31599693A JP3443584B2 (ja) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法 |
| DE69431396T DE69431396T2 (de) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | Verfahren zur herstellung von n-tert-butyl-2-pyrazincarboxamid und n-tert-butyl-2-piperazincarboxamid |
| PCT/JP1994/001972 WO1995014675A1 (fr) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | PROCEDE DE PRODUCTION DE N-tert-BUTYL-2-PYRAZINECARBOXAMIDE ET DE N-tert-BUTYL-2-PIPERAZINECARBOXAMIDE |
| ES95900932T ES2183860T3 (es) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | Procedimiento para producir n-terc butil-2-pirazincarboxamida y n-ter-butil-2-piperazincarboxamida. |
| EP95900932A EP0680955B1 (en) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | PROCESS FOR PRODUCING N-tert-BUTYL-2-PYRAZINECARBOXAMIDE AND N-tert-BUTYL-2-PIPERAZINECARBOXAMIDE |
| CN94190991A CN1046272C (zh) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | N-叔丁基-2-吡嗪羧基酰胺类的制造方法 |
| US08/481,510 US5734055A (en) | 1993-11-22 | 1994-11-21 | Process for preparing N-tert-butyl-2-pyrazinecarboxamide and N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide |
| US09/008,815 US5922873A (en) | 1993-11-22 | 1998-01-20 | Process for preparing N-tert-butyl-2-pyrazinecarboxamide and N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide |
| CN98126058A CN1104423C (zh) | 1993-11-22 | 1998-12-28 | N－叔丁基－2－哌嗪羧基酰胺类的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31599693A JP3443584B2 (ja) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145153A JPH07145153A (ja) | 1995-06-06 |
| JP3443584B2 true JP3443584B2 (ja) | 2003-09-02 |
Family
ID=18072083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31599693A Expired - Fee Related JP3443584B2 (ja) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピラジンカルボキサミド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3443584B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116947675A (zh) * | 2023-07-31 | 2023-10-27 | 南通敏言生物医药科技有限公司 | 一种有机中间体n-(1-甲基环戊基)-苯甲酰胺的制备方法 |
-
1993
- 1993-11-22 JP JP31599693A patent/JP3443584B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07145153A (ja) | 1995-06-06 |
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