JPS61229871A - ５−フルオロシトシン類及びその製造方法 - Google Patents
５−フルオロシトシン類及びその製造方法Info
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- JPS61229871A JPS61229871A JP7234585A JP7234585A JPS61229871A JP S61229871 A JPS61229871 A JP S61229871A JP 7234585 A JP7234585 A JP 7234585A JP 7234585 A JP7234585 A JP 7234585A JP S61229871 A JPS61229871 A JP S61229871A
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- Japan
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- fluorocytosines
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- aliphatic groups
- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ、産業上の利用分野
本発明は５−フルオロシトシン類及びその製造方法に関
するものである。
するものである。
口、従来技術
現在、抗ガン剤として利用されている化合物のなかに、
代謝拮抗物質として核酸関連化合物があり、下記の５−
フルオロウラシル（５−ＦＵ）（１）、シタラビン（Ａ
ｒａＣ）（２）及びメルカプトプリン（６−ＭＰ）（↓
）を母核化合物とした３群にまとめられる。類似の化学
構造を持つものには、抗、ウィルス３ｋＮ、抗真菌活性
を示すものが知られている。
代謝拮抗物質として核酸関連化合物があり、下記の５−
フルオロウラシル（５−ＦＵ）（１）、シタラビン（Ａ
ｒａＣ）（２）及びメルカプトプリン（６−ＭＰ）（↓
）を母核化合物とした３群にまとめられる。類似の化学
構造を持つものには、抗、ウィルス３ｋＮ、抗真菌活性
を示すものが知られている。
ハ、発明の目的
そこで本発明者は、アミジン類の抗ガン活性を高めるた
めに、前述の走〜見に類似した化学構造を有するヘテロ
環化合物の合成について種々検討した結果、本発明に到
達したものである。
めに、前述の走〜見に類似した化学構造を有するヘテロ
環化合物の合成について種々検討した結果、本発明に到
達したものである。
二、発明の構成
即ち、本発明は、
一般式：
（但し、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なる脂肪族基であり
、互いに共同して、結合している窒素原子とへテロ環を
形成するものも含む。
、互いに共同して、結合している窒素原子とへテロ環を
形成するものも含む。
Ｒ３及びＲ４は同−又は異なる脂肪族基である。Ｘは酸
素又はイオウである。） で表される５−フルオロシトシン類に係るものである。
素又はイオウである。） で表される５−フルオロシトシン類に係るものである。
この本発明による５−フルオロシトシン類は、前述のシ
タラビン（、Ｌ）の母核構造を有する５−フルオロ体で
あるから、生理活性に富んだものとなっており、特に代
謝拮抗物質や、抗ガン剤として有用な物質である。
タラビン（、Ｌ）の母核構造を有する５−フルオロ体で
あるから、生理活性に富んだものとなっており、特に代
謝拮抗物質や、抗ガン剤として有用な物質である。
本発明による５−フルオロシトシン類の上記一般式にお
いて、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は夫々、炭素原子
数５以下の脂肪族基、特にアルキル基（例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、ペンチル基）等のアルキル基、又はこれ
らに炭素−炭素間二重結合を有するアルケニル基であっ
てよい。
いて、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は夫々、炭素原子
数５以下の脂肪族基、特にアルキル基（例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、ペンチル基）等のアルキル基、又はこれ
らに炭素−炭素間二重結合を有するアルケニル基であっ
てよい。
また、本発明は、上記５−フルオロシトシン類を効果的
に得る方法として、 一般式； （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記したものと同じ
である。） で表される含フツ素アミジン類と、 一般式： （但し、Ｒ４は前記したものと同じ、Ｍはアルカリ金属
である。） で表される化合物とを反応させて、 一般式： 入 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記したもの
と同Ｃである。） で表される５−フルオロシトシン類を得る５−フルオロ
シトシン類の製造方法も提供するものである。
に得る方法として、 一般式； （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記したものと同じ
である。） で表される含フツ素アミジン類と、 一般式： （但し、Ｒ４は前記したものと同じ、Ｍはアルカリ金属
である。） で表される化合物とを反応させて、 一般式： 入 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記したもの
と同Ｃである。） で表される５−フルオロシトシン類を得る５−フルオロ
シトシン類の製造方法も提供するものである。
次に、本発明による５−フルオロシトシン類及びその合
成プロセスを具体的に説明する。
成プロセスを具体的に説明する。
ＨＰＤＡ ’ｊの
ＨＰＤＡ試薬（ヘキサフルオロプロペン−ジアルキルア
ミン付加体）と尿素誘導体との反応を行うと、ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）溶液中、トリエチルアミン存在
下、１０時間以上還流が必要であり、収率は３０％であ
る。そこで、反応条件について検討を行ったところ、充
分に乾燥した尿素誘導体を１．５等量用いてＨＰＤＡ試
薬と反応させることにより、３〜５時間の還流で目的の
Ｎ、Ｎ−ジアルキル−Ｎ′−カルバモイルアミジン類（
，４／）を良好な収率で得ることができる。
ミン付加体）と尿素誘導体との反応を行うと、ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）溶液中、トリエチルアミン存在
下、１０時間以上還流が必要であり、収率は３０％であ
る。そこで、反応条件について検討を行ったところ、充
分に乾燥した尿素誘導体を１．５等量用いてＨＰＤＡ試
薬と反応させることにより、３〜５時間の還流で目的の
Ｎ、Ｎ−ジアルキル−Ｎ′−カルバモイルアミジン類（
，４／）を良好な収率で得ることができる。
ＲｚＮＣＦｚＣＨＦＣＦ３＋ＲｚＮＣＦ＝支
４（Ｘ−０，Ｓ）
また、反応性の劣るフェニル尿素においても、ＴＨＦ溶
液中、トリエチルアミンの存在下、１０時間還流させる
ことによって４ （Ｒ３＝Ｐｈ）を得る（表−１）。
液中、トリエチルアミンの存在下、１０時間還流させる
ことによって４ （Ｒ３＝Ｐｈ）を得る（表−１）。
なお、上記のＨＰＤＡ試薬は、ヘキサフルオロプロペン
から次のようにして得ることができる。
から次のようにして得ることができる。
ＣＦ２−ＣＦＣＦ３ ＋Ｒ２ＮＨ。
Ｒ２ＮＣＦ２ＣＨＦＣＦ３＋
ＲｚＮＣＦ＝ＣＦＣＦ３
上記で合成したＮ、Ｎ−ジアルキル−Ｎ′−カルバモイ
ルアミジン類■を氷冷下、ＭｅＯＮａ／Ｍ ｅ ＯＨに
より力０メタノール分解を行うことにより選択的に５−
フルオロシトシン誘導体（５）を得ることができる。結
果並びに物性値は表−２に表わす。
ルアミジン類■を氷冷下、ＭｅＯＮａ／Ｍ ｅ ＯＨに
より力０メタノール分解を行うことにより選択的に５−
フルオロシトシン誘導体（５）を得ることができる。結
果並びに物性値は表−２に表わす。
ｓ （Ｒ＝Ｍｅ） にの生成
物（ル）は、既述したシタラビン力の母核構造を有する
６−メドキシー１−アルキル−５−フルオロシトシン誘
導体である。
物（ル）は、既述したシタラビン力の母核構造を有する
６−メドキシー１−アルキル−５−フルオロシトシン誘
導体である。
この生成物（、υを得る際の反応条件は次のように設定
するのが望ましい。
するのが望ましい。
反応温度−一１０〜５０℃
反応時間：０．５〜５時間
使用する溶媒：前述の非プロトン性極性溶媒表−２
６−アルコキシ−１−アルキル−５−フルオロシトシン
類の合成 （以下金も、〕で美へ、） （Ｐｒ）２− Ｍｅ Ｍｅ Ｏ５７１６１５１６
７２１０１一般に、この反応機構は下記のスキームに示
したように、まずメトキシドによりα位のプロトンが脱
離し、生じるカルボアニオン（’？）から脱フ８にメト
キシドによる付加−説フン化水素を繰返すことによりオ
ルトエステル（あ）を生成する。
類の合成 （以下金も、〕で美へ、） （Ｐｒ）２− Ｍｅ Ｍｅ Ｏ５７１６１５１６
７２１０１一般に、この反応機構は下記のスキームに示
したように、まずメトキシドによりα位のプロトンが脱
離し、生じるカルボアニオン（’？）から脱フ８にメト
キシドによる付加−説フン化水素を繰返すことによりオ
ルトエステル（あ）を生成する。
また、見に窒素原子がＳＮＬ的に反応すると、閉環した
ジフルオロシトシン誘導体（、ｔ）を中間体としてｙｉ
ｖ、メトキシドが６位のフッ素原子と置換つまり、ペル
フルオロビニル基に尿素の窒素原子々に滴下することに
よって、閉環生成物である５−フルオロシトシン誘導体
（見）を選択的に得ることができる。
ジフルオロシトシン誘導体（、ｔ）を中間体としてｙｉ
ｖ、メトキシドが６位のフッ素原子と置換つまり、ペル
フルオロビニル基に尿素の窒素原子々に滴下することに
よって、閉環生成物である５−フルオロシトシン誘導体
（見）を選択的に得ることができる。
志
（と八１３４≧ら、ンシ〕ノへ、少
また、フェニル尿素を反応させて得たＮ、Ｎ−ジアルキ
ル−Ｎ′−力ルバモイル−２，３，３，３−テトラフル
オロプロピオンアミジン類（４）（Ｒ３＝Ｐｈ）からは
、目的のシトシン誘導体（５）（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４−Ｍ
ｅ、Ｒｚ＝Ｅｔ ２）を得ることは出来ない。この理由
として、窒素原子の求核性の低下、並びにフヱニル基の
立体障害が考えられる。
ル−Ｎ′−力ルバモイル−２，３，３，３−テトラフル
オロプロピオンアミジン類（４）（Ｒ３＝Ｐｈ）からは
、目的のシトシン誘導体（５）（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４−Ｍ
ｅ、Ｒｚ＝Ｅｔ ２）を得ることは出来ない。この理由
として、窒素原子の求核性の低下、並びにフヱニル基の
立体障害が考えられる。
４ （Ｒｈ−ｐｈ）
５ （Ｒ３−Ｐｈ）
戸〜ノ
ホ、実施例
以下、本発明を実施例について更に詳細に説明する。
実ＪＬＬＬ
メチル尿素１１．１１ｇ （１５０＋ｕ＋ｏｊり 、Ｈ
ＰＤＡ試薬（Ｅ ｔ ２ Ｎ） ２１．１ｇ （ｌｏｏ
ｍｍｏＩｌ）及びトリエチルアミ７３ ｍ ＩｔをＴＨ
Ｆ熔液５Ｑｍｊ！に混ぜて、８時間還流した。反応終了
後、５％−ＮａＨＣＯａ水溶液にあけ、エーテル：ｎ−
ヘキサン−１＝１混合溶液で５回抽出した後、エーテル
及びヘキサンを除去した。析出した固体から未反応のメ
チル尿素を除（ために水洗を数回繰返し、次いで冷ｎ−
ヘキサン洗浄後に、充分乾燥して１９．４１ ｇ（７５
，５Ｈｍｏ ｌ ）の固体を得た。この生成物の収率７
６％、融点８５−８６℃、ＩＲスペクトルデータは表−
１に示した通りであった。ＮＭＲは次の通りであった。
ＰＤＡ試薬（Ｅ ｔ ２ Ｎ） ２１．１ｇ （ｌｏｏ
ｍｍｏＩｌ）及びトリエチルアミ７３ ｍ ＩｔをＴＨ
Ｆ熔液５Ｑｍｊ！に混ぜて、８時間還流した。反応終了
後、５％−ＮａＨＣＯａ水溶液にあけ、エーテル：ｎ−
ヘキサン−１＝１混合溶液で５回抽出した後、エーテル
及びヘキサンを除去した。析出した固体から未反応のメ
チル尿素を除（ために水洗を数回繰返し、次いで冷ｎ−
ヘキサン洗浄後に、充分乾燥して１９．４１ ｇ（７５
，５Ｈｍｏ ｌ ）の固体を得た。この生成物の収率７
６％、融点８５−８６℃、ＩＲスペクトルデータは表−
１に示した通りであった。ＮＭＲは次の通りであった。
”Ｆｎａ＋ｒ ：δ−４，７５（ｄ、ｄ、＋：ＴＣＦ
ａ −Ｐ ＝１２．８）１ｚ。
ａ −Ｐ ＝１２．８）１ｚ。
Ｊｃｐ３−Ｈ＝ ８．３Ｈｚ）、
δ＋１２２．１ （ｄ、ｑ、 ：Ｊｏ −Ｆ ＝４７
．３１（ｚ。
．３１（ｚ。
ＪＣＦ３−Ｆ ＝１２．８Ｈｚ） 。
’Ｈｎｍｒ： δ ７．７ （ｄ、ｑ、ｃｌＦ、ＩＨ）
、５．８ （ｂｒ、ＮＨＩＨ）、（Ｇ（４字）
３．５ （ｍ、 （ＣＨｚ） ２，４Ｈ）、２．８
（ｄ、Ｍｅ、３Ｈ）、１．２ （ｔ、 （ＣＨ３）
２，６Ｈ） 。
、５．８ （ｂｒ、ＮＨＩＨ）、（Ｇ（４字）
３．５ （ｍ、 （ＣＨｚ） ２，４Ｈ）、２．８
（ｄ、Ｍｅ、３Ｈ）、１．２ （ｔ、 （ＣＨ３）
２，６Ｈ） 。
Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（Ｎ−メチルカルバモイル”
）−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミジ
ン２．５８ｇ（１０ｍｍｏｊりとＴＨＦ２０ｍｊ！を５
０ｍＡ三ツロフラスコに入れ、２．７０ ｇのナトリウ
ムメトキシドを１５ｍｊ！のメタノールに溶かした溶液
を滴下ロートで水冷下に徐々に滴下した。１時間よくか
きまぜた後に、Ｎ Ｈ４Ｃ４１水溶液中にあけ、さらに
溶媒を除去した。析出した固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン−２＝１の混合溶液を展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィにがけて単離精製した。この生成物の収率及
びＩＲｌ”Ｆｎｍｒスペクトルデータは表−２に示した
。他のデータは次の通りであった。
）−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミジ
ン２．５８ｇ（１０ｍｍｏｊりとＴＨＦ２０ｍｊ！を５
０ｍＡ三ツロフラスコに入れ、２．７０ ｇのナトリウ
ムメトキシドを１５ｍｊ！のメタノールに溶かした溶液
を滴下ロートで水冷下に徐々に滴下した。１時間よくか
きまぜた後に、Ｎ Ｈ４Ｃ４１水溶液中にあけ、さらに
溶媒を除去した。析出した固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン−２＝１の混合溶液を展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィにがけて単離精製した。この生成物の収率及
びＩＲｌ”Ｆｎｍｒスペクトルデータは表−２に示した
。他のデータは次の通りであった。
元素分析値：分析値 Ｃ５２，５５、Ｈ７，０５，Ｎ
１８．９０゜計算値 Ｃ５２，３９，Ｈ７，０３，Ｎ
１Ｂ、３３゜’Ｈｎｍｒ： δ ４．０ （ｓ
＋ ０ＣＲ３，３Ｈ） 、（Ｃｅ）９）
３．５ （Ｑ、 （ＣＨ２） ２，４Ｈ）
、３．２ （ｓ、ＮＣＨ３，３Ｈ） 、１．２ （
ｔ、 （ＣＨ３） ２．６８ ） 。
１８．９０゜計算値 Ｃ５２，３９，Ｈ７，０３，Ｎ
１Ｂ、３３゜’Ｈｎｍｒ： δ ４．０ （ｓ
＋ ０ＣＲ３，３Ｈ） 、（Ｃｅ）９）
３．５ （Ｑ、 （ＣＨ２） ２，４Ｈ）
、３．２ （ｓ、ＮＣＨ３，３Ｈ） 、１．２ （
ｔ、 （ＣＨ３） ２．６８ ） 。
直】１連ｉ
実施例１において、Ｒ２＝ （ＣＨ２）ｓ、Ｒ３”Ｍｅ
のアミジンを上述したと同様にして合成しく表−１参照
）、更にこのアミジンとＭｅＯＮａとを反応させたとこ
ろ、表−２に示した生成物が得られた。
のアミジンを上述したと同様にして合成しく表−１参照
）、更にこのアミジンとＭｅＯＮａとを反応させたとこ
ろ、表−２に示した生成物が得られた。
他のＲ２及びＲ３のアミジンについても、対応する５−
フルオロシトシン誘導体が、収率良く得られた（表−１
及び表−２参照）。
フルオロシトシン誘導体が、収率良く得られた（表−１
及び表−２参照）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なる脂肪族基で
あり、互いに共同して、結合している窒素原子とヘテロ
環を形成するものも含む。 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なる脂肪族基である、Ｘ
は酸素又はイオウである。） で表される５−フルオロシトシン類。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が炭素原子数５以下の脂肪族基で
ある、特許請求の範囲の第１項に記載した５−フルオロ
シトシン類。 ３、Ｒ＾３及びＲ＾４が炭素原子数５以下の脂肪族基で
ある、特許請求の範囲の第１項に記載した５−フルオロ
シトシン類。 ４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なる脂肪族基で
あり、互いに共同して、結合している窒素原子とヘテロ
環を形成するものも含む。 Ｒ＾３は脂肪族基である。Ｘは酸素又はイオウである。 ） で表される含フッ素アミジン類と、 一般式： Ｒ＾４ＯＭ （但し、Ｒ＾４は脂肪族基、Ｍはアルカリ金属である。 ） で表される化合物とを反応させて、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは前記
したものと同じである。） で表される５−フルオロシトシン類を得る５−フルオロ
シトシン類の製造方法。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２が炭素原子数５以下の脂肪族基で
ある、特許請求の範囲の第４項に記載した方法。 ６、Ｒ＾３及びＲ＾４が炭素原子数５以下の脂肪族基で
ある、特許請求の範囲の第４項に記載した方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7234585A JPS61229871A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | ５−フルオロシトシン類及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7234585A JPS61229871A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | ５−フルオロシトシン類及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229871A true JPS61229871A (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=13486621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7234585A Pending JPS61229871A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | ５−フルオロシトシン類及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61229871A (ja) |
-
1985
- 1985-04-04 JP JP7234585A patent/JPS61229871A/ja active Pending
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