JPS5862189A - 6−アシルウリジンの製造法 - Google Patents
6−アシルウリジンの製造法Info
- Publication number
- JPS5862189A JPS5862189A JP56160778A JP16077881A JPS5862189A JP S5862189 A JPS5862189 A JP S5862189A JP 56160778 A JP56160778 A JP 56160778A JP 16077881 A JP16077881 A JP 16077881A JP S5862189 A JPS5862189 A JP S5862189A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- protecting group
- formula
- compound
- trilithiouridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、6−アンルウリジンの新規な製造法に関する
ものである。
ものである。
6−置換ピリミジンヌクレオノドは、その合成か困難で
ある理由もあって、5−置換ピリミジンヌクレオンドに
比べで合成例が少ないが、6−メチルウリジンおよび6
−メチルウリジンには抗ウィルス活性かあることか知ら
れており、チミジンまtこはオロチン酸代謝などのピリ
ミジン系核酸関連物質代謝における代謝拮抗物質として
種々の生理活性が期待されるものである。本発明の目的
化合物の6−アン°ルウリジンは、同様に生理活性物質
として有用性が期待されるものである。またピリミジン
系核酸関連物質代謝に関与している、たとえばチミジン
キナーゼなどの種々の酵素についてその酵素的性質を研
究する上での基質としてなど生化学研究用試薬としても
有用である。
ある理由もあって、5−置換ピリミジンヌクレオンドに
比べで合成例が少ないが、6−メチルウリジンおよび6
−メチルウリジンには抗ウィルス活性かあることか知ら
れており、チミジンまtこはオロチン酸代謝などのピリ
ミジン系核酸関連物質代謝における代謝拮抗物質として
種々の生理活性が期待されるものである。本発明の目的
化合物の6−アン°ルウリジンは、同様に生理活性物質
として有用性が期待されるものである。またピリミジン
系核酸関連物質代謝に関与している、たとえばチミジン
キナーゼなどの種々の酵素についてその酵素的性質を研
究する上での基質としてなど生化学研究用試薬としても
有用である。
本発明者らは、先に6−アロイルウリジンの製造法とし
て、一般式〔1〕 〔式中、R1は保護基 R2はリチウムまたは保護基を
示す。〕で表わされるNl、6−ジーもしくはN、16
.5’−トリーリチオウリジンに芳香族アルデヒドを反
応させて、6−アリール、ヒドロキシメチルウリジン誘
導体を合成し、次いてこれに活性二酸化マガジンなどの
酸化剤を作用させて目的物を得る方法を開発した(昭和
56年8月10日、社団法人口本薬学会゛発行、日本薬
学会第101年会講演要旨集、第394頁参照)。
て、一般式〔1〕 〔式中、R1は保護基 R2はリチウムまたは保護基を
示す。〕で表わされるNl、6−ジーもしくはN、16
.5’−トリーリチオウリジンに芳香族アルデヒドを反
応させて、6−アリール、ヒドロキシメチルウリジン誘
導体を合成し、次いてこれに活性二酸化マガジンなどの
酸化剤を作用させて目的物を得る方法を開発した(昭和
56年8月10日、社団法人口本薬学会゛発行、日本薬
学会第101年会講演要旨集、第394頁参照)。
本発明者らは、さらに目的化合物を短工程かっ高収率に
製造する方法を開発すへく研究を重ねた結果、前記一般
式[1〕化合物、N1. 6−ジーもL < l;i
Nl、 6 、 5’ −トリーリチオウリジンにア
シルクロライドを反応させる方法によれば、目的を達成
しうることを知見し、本発明を完成した。
製造する方法を開発すへく研究を重ねた結果、前記一般
式[1〕化合物、N1. 6−ジーもL < l;i
Nl、 6 、 5’ −トリーリチオウリジンにア
シルクロライドを反応させる方法によれば、目的を達成
しうることを知見し、本発明を完成した。
本発明方法における原料化合物は、前記一般式[13で
表わされ、公知の方法により調製できる(前記講演要旨
集、およびTetrahedronLett、 475
5 (1979)参照)。該式中の保護基に関してはそ
の種類に特に限定はないが、酸処理により容易に脱離し
うるものが好ましく、そのような具体例としては、R1
としてインプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデ
ン基、メトキシメチレン、エトキンメチレン、エトキシ
エチレンなどのアルコキシアルキリデン基、R2として
はベンジル、p−−メチルベンジル、トリチルなどのア
ルアルキル基、メトキシメチル、トリメトキシメチル、
エトキノエチルなどのアルコキシアルキル基などが挙げ
られる。5′位水酸基に保護基を導入した方が溶解性の
改善により原料調製工程におけるリチウム化反応をはし
め以後の一連の諸反応を均一に進行させることができる
ので、予め5′位水酸基を保護したものを原料として一
連の反応に供し、目的物の取得にあたって一挙に脱保護
する方法がより有(りである。
表わされ、公知の方法により調製できる(前記講演要旨
集、およびTetrahedronLett、 475
5 (1979)参照)。該式中の保護基に関してはそ
の種類に特に限定はないが、酸処理により容易に脱離し
うるものが好ましく、そのような具体例としては、R1
としてインプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデ
ン基、メトキシメチレン、エトキンメチレン、エトキシ
エチレンなどのアルコキシアルキリデン基、R2として
はベンジル、p−−メチルベンジル、トリチルなどのア
ルアルキル基、メトキシメチル、トリメトキシメチル、
エトキノエチルなどのアルコキシアルキル基などが挙げ
られる。5′位水酸基に保護基を導入した方が溶解性の
改善により原料調製工程におけるリチウム化反応をはし
め以後の一連の諸反応を均一に進行させることができる
ので、予め5′位水酸基を保護したものを原料として一
連の反応に供し、目的物の取得にあたって一挙に脱保護
する方法がより有(りである。
反応試薬のアシルクロライドは次の一般式〔層〕R3c
oc+ −(曹 〕 て表わされる。式中R8は脂肪族炭化水素、芳香族炭化
水素または複素環式化合物の1価基を示し、ギの具体的
種類は目的化合物の種類に応じて選択する。脂肪族炭化
水素の1価基の具体例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、l5O−プロピル、ブチル、terl−ブチルな
どが挙げられる。また、芳香族炭化水素の】価基の具体
例としては、フェニル、ナフチルなど、芳香族複素環式
化合物の1価基の具体例としては、チェニル、フラニル
、ピリジルなどが挙げられる。また、これらのメチル、
エチルなとの低級アルキル基、塩素、ヨウ素、臭素など
のハロゲン、ニトロ基などの任意の置換基を一以上打す
るものも適用することができる。
oc+ −(曹 〕 て表わされる。式中R8は脂肪族炭化水素、芳香族炭化
水素または複素環式化合物の1価基を示し、ギの具体的
種類は目的化合物の種類に応じて選択する。脂肪族炭化
水素の1価基の具体例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、l5O−プロピル、ブチル、terl−ブチルな
どが挙げられる。また、芳香族炭化水素の】価基の具体
例としては、フェニル、ナフチルなど、芳香族複素環式
化合物の1価基の具体例としては、チェニル、フラニル
、ピリジルなどが挙げられる。また、これらのメチル、
エチルなとの低級アルキル基、塩素、ヨウ素、臭素など
のハロゲン、ニトロ基などの任意の置換基を一以上打す
るものも適用することができる。
本反応は、無水条件および一78〜0°Cの低温条件下
、反応溶媒中で行われる。反応溶媒には、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ
ーテル系溶媒を用いればよい。特にα−プロトンを有す
る脂肪族アシルクロライドを用いる反応においては、過
剰の強塩基が反応系に存在しない状態を猟に設定して反
応を行う必要があり、脂肪族アシルクロライド溶液に、
原料化合物の合成液を加える′リバース アデイシB
7 (reverse addition )″の手
法が採用サレる。
、反応溶媒中で行われる。反応溶媒には、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ
ーテル系溶媒を用いればよい。特にα−プロトンを有す
る脂肪族アシルクロライドを用いる反応においては、過
剰の強塩基が反応系に存在しない状態を猟に設定して反
応を行う必要があり、脂肪族アシルクロライド溶液に、
原料化合物の合成液を加える′リバース アデイシB
7 (reverse addition )″の手
法が採用サレる。
脱保護反応は常法により実施することができ、たとえば
前記例示保護基の場合は、トリフルオロ酢酸、過塩素酸
、希硫酸、希塩酸などの酸による酸処理が適用される。
前記例示保護基の場合は、トリフルオロ酢酸、過塩素酸
、希硫酸、希塩酸などの酸による酸処理が適用される。
目的化合物の単離精製も常法を適宜に採用して行えばよ
く、たとえば吸着カラムクロマトグラフィー、再結晶な
どの精製手段を適用できる。
く、たとえば吸着カラムクロマトグラフィー、再結晶な
どの精製手段を適用できる。
以下、本発明方法の一実施態様を示す実施例を挙げ、本
発明のより具体的な説明とする。
発明のより具体的な説明とする。
実施例 1
ジイソプロピルアミド0.44 at (8mmole
)、n−ブチルリチウム2.2.5 ml (8m m
ole )とテトラヒドロフランl、Omlで調製した
リチウムジイソプロピル1ミド瘉油に、y、g−o−イ
ンプロピリデン〜−−5’ −メトキシメチルウリジ
ン395′ηを窒素ガス陽ボ下−70°C以下に保ちな
がら滴下し、1時間撹拌した直N1..6−ジリチオ体
の調製)。
)、n−ブチルリチウム2.2.5 ml (8m m
ole )とテトラヒドロフランl、Omlで調製した
リチウムジイソプロピル1ミド瘉油に、y、g−o−イ
ンプロピリデン〜−−5’ −メトキシメチルウリジ
ン395′ηを窒素ガス陽ボ下−70°C以下に保ちな
がら滴下し、1時間撹拌した直N1..6−ジリチオ体
の調製)。
この反応液にベンゾイルクロライド887.4■のテト
ラヒドロフラン溶液を滴下し、2時間反応させた4反応
液に酢酸0.18gtを加えて室温に戻し、減圧下乾固
し、残渣をエタノールに溶解させ、少量のシリカゲルを
加えて減圧下乾固し、残渣をシリカゲル40qカラムに
負荷し、1%エタノール−クロロホルムで溶出し、溶出
液を減圧下乾固して6−ベンゾイル−2: 8’ −0
−イソプロピリデン−5′−〇−メトキンメチルウリン
ン414■を得た(収率80%)。
ラヒドロフラン溶液を滴下し、2時間反応させた4反応
液に酢酸0.18gtを加えて室温に戻し、減圧下乾固
し、残渣をエタノールに溶解させ、少量のシリカゲルを
加えて減圧下乾固し、残渣をシリカゲル40qカラムに
負荷し、1%エタノール−クロロホルムで溶出し、溶出
液を減圧下乾固して6−ベンゾイル−2: 8’ −0
−イソプロピリデン−5′−〇−メトキンメチルウリン
ン414■を得た(収率80%)。
質最分析スペクトル(、m /Z )
4B2 (M”)、41’7 (M−15) 、216
(B(−1)核磁気共鳴スペクトル(CDCl2)69
9m8、86〜8.59 (2H,m、 CH2−5’
)8、90〜4.12 (IH,m、 H−’4’)4
、62 (+[、t+ H−g)、 5.24 (IH
,dd、H−2)5、69 (’H(、d、 H−5) 5、97 (IH,d、 J=2.4 H2、H−1’
)7.46〜7.72(8H,m、)x、−ル)7、9
0〜7.99 (2H,m、 7 i=ル)実施例 2 ’z、g−o−インプロピリデンー5′−〇−メトキシ
、メチルウリジン650■をテトラヒドロフラン10g
/に溶解させ、これを窒素ガス陽圧下リチウムジイソプ
ロピルアミド4.95 mmoleのテトラヒドロフラ
ン10m/溶液に一70°C以下に保ちながら滴下し、
1時間撹拌した。
(B(−1)核磁気共鳴スペクトル(CDCl2)69
9m8、86〜8.59 (2H,m、 CH2−5’
)8、90〜4.12 (IH,m、 H−’4’)4
、62 (+[、t+ H−g)、 5.24 (IH
,dd、H−2)5、69 (’H(、d、 H−5) 5、97 (IH,d、 J=2.4 H2、H−1’
)7.46〜7.72(8H,m、)x、−ル)7、9
0〜7.99 (2H,m、 7 i=ル)実施例 2 ’z、g−o−インプロピリデンー5′−〇−メトキシ
、メチルウリジン650■をテトラヒドロフラン10g
/に溶解させ、これを窒素ガス陽圧下リチウムジイソプ
ロピルアミド4.95 mmoleのテトラヒドロフラ
ン10m/溶液に一70°C以下に保ちながら滴下し、
1時間撹拌した。
この反応液にピバロイルクロライド0.48 mlを滴
ドし、19時間反応させた。反応液を実施例1と同様に
ソリ力ゲル力ラムクロマトグラフイー(、m 出液、:
1%エタノール−クロロホルム)で精製してzg−o−
イソプロピリデン−5’−0−メトキノメチル−6−ビ
バロイルウリジ7584jll?を得た(収率71.5
%)。
ドし、19時間反応させた。反応液を実施例1と同様に
ソリ力ゲル力ラムクロマトグラフイー(、m 出液、:
1%エタノール−クロロホルム)で精製してzg−o−
イソプロピリデン−5’−0−メトキノメチル−6−ビ
バロイルウリジ7584jll?を得た(収率71.5
%)。
質量分析スペクトル (mlz)
412 (M+) 、897 (M−15)、19
7(B+−2)核磁気共鳴スペクトル(CDCIg)。
7(B+−2)核磁気共鳴スペクトル(CDCIg)。
892m1、28 (3H,S、 C(CHJJ)81
、81 (9H,s、 C(C,ジ)、インプロピリ
デン−メチル)8.60〜’1.80 (2H,m、C
H21)4、19〜4.80 (I H,m、 H−4
’)4.85 (IH,dd、J=8.9Hz、6.
6Hz、H−gゝ)5.19 (IH,dd、 J
’=1.5Hz、 6.8H2,、H−2)5.08
(IH,d、J 〜1.5H2、H−1’)5.2
8 (IH,s、H−5) 9.85 (IH,、
br、NH)g、 g −o−インプロピリデン−5′
−〇−メトキシメチルー6−ビバロイルウリジン500
mgを50%トリフルオロ酢酸水溶液10m/に溶解さ
せ、室温下1晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ (溶出液=5%エタ/−)Lt −ク
ロロホルム)で精製して6−ピバロイルウリジン878
myを得た(収率950%)。
、81 (9H,s、 C(C,ジ)、インプロピリ
デン−メチル)8.60〜’1.80 (2H,m、C
H21)4、19〜4.80 (I H,m、 H−4
’)4.85 (IH,dd、J=8.9Hz、6.
6Hz、H−gゝ)5.19 (IH,dd、 J
’=1.5Hz、 6.8H2,、H−2)5.08
(IH,d、J 〜1.5H2、H−1’)5.2
8 (IH,s、H−5) 9.85 (IH,、
br、NH)g、 g −o−インプロピリデン−5′
−〇−メトキシメチルー6−ビバロイルウリジン500
mgを50%トリフルオロ酢酸水溶液10m/に溶解さ
せ、室温下1晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ (溶出液=5%エタ/−)Lt −ク
ロロホルム)で精製して6−ピバロイルウリジン878
myを得た(収率950%)。
核磁気共鳴スペクトル(D20. DSS) 892
m1、82 (9H,S、 tert−ブチル)8、
68−3.99 (3H,m、 H−4: CH2−5
’)3、48 (IH,t、H−g) 、4.78 (
IH,dd、 H−2’)4.89 (IH,d、 J
=2.9)fZ、 H−1’)5.80 (IH,S、
H−5) 6−ピバロイルウリジンをトリアセチル化体に変換した
。
m1、82 (9H,S、 tert−ブチル)8、
68−3.99 (3H,m、 H−4: CH2−5
’)3、48 (IH,t、H−g) 、4.78 (
IH,dd、 H−2’)4.89 (IH,d、 J
=2.9)fZ、 H−1’)5.80 (IH,S、
H−5) 6−ピバロイルウリジンをトリアセチル化体に変換した
。
高分解能質量分析スペクトル(mlz)C2oH26,
N2、OlOとして計算値: 454,1585実験値
: 454,1555(M’) 特許出願人 (677)ヤマサ醤浦株式会社手続補正帯
(方式) 昭和57年 3月Iγ日 特約庁長官 島[H春樹殿 1、 事件の表示 昭和56年特許願第160778号 2 発明の名称 6−アンルウリジンの゛製造法 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 郵便一番号 288 昭和57年2月4 ’E (昭和57年2月23日発送)。
N2、OlOとして計算値: 454,1585実験値
: 454,1555(M’) 特許出願人 (677)ヤマサ醤浦株式会社手続補正帯
(方式) 昭和57年 3月Iγ日 特約庁長官 島[H春樹殿 1、 事件の表示 昭和56年特許願第160778号 2 発明の名称 6−アンルウリジンの゛製造法 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 郵便一番号 288 昭和57年2月4 ’E (昭和57年2月23日発送)。
5、 補正の対象
1N開0558−62189 C4)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式〔1〕 〔式中、R1は保護基、R2はリチウムまたは保護基を
示す。〕−で表わされるNl、 6−ジーもしくはN
l6.5’−)リーリチオウリジンに一般式〔厘〕R8
COCl (酋〕 〔式中、R8は脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素または
芳香族複素環式化合物の1価基を示す。〕で表わされる
アシルクロライドを反応させ、一般式〔式中、Rliよ
びR2’は水素または保護71(を示し。 R5は前記と同意義である。〕で表わされる6−アンル
ウリジンを得ることを特徴とする6−アンルウリジンの
製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56160778A JPS5862189A (ja) | 1981-10-07 | 1981-10-07 | 6−アシルウリジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56160778A JPS5862189A (ja) | 1981-10-07 | 1981-10-07 | 6−アシルウリジンの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5862189A true JPS5862189A (ja) | 1983-04-13 |
Family
ID=15722240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56160778A Pending JPS5862189A (ja) | 1981-10-07 | 1981-10-07 | 6−アシルウリジンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5862189A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10393104B2 (en) | 2013-12-05 | 2019-08-27 | Knorr-Bremse Systeme für Schienenfahrzeuge GmbH | Compressor system and method for operating the compressor system in dependence on the current situation of the rail vehicle |
-
1981
- 1981-10-07 JP JP56160778A patent/JPS5862189A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10393104B2 (en) | 2013-12-05 | 2019-08-27 | Knorr-Bremse Systeme für Schienenfahrzeuge GmbH | Compressor system and method for operating the compressor system in dependence on the current situation of the rail vehicle |
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