JPS61148180A - β−ラクタム化合物溶液の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はβ−ラクタム化合物溶液の濃縮精製法、とく
に、（１）β−ラクタム化合物水性溶液からルーズ逆浸
透膜を利用した逆浸透法によって、熱を使わずに分子化
合物を除去してβ−ラクタム化合物溶液を濃縮する方法
および■遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸着している
β−ラクタム化合物を塩に変えた後、水性溶液で溶離す
ることにより副反応を抑制しなからβ−ラクタム化合物
溶液　　。

を精製する方法に関する。これら二方法を組み合わせれ
ば、さらに効率的なβ−ラクタム化合物溶液の濃縮精製
法となる。

■、ルーズ逆“透　による″ この発明の第一は熱を用いず、動力のみによってβ−ラ
クタム化合物水性溶液を、ルーズ逆浸透膜を利用した逆
浸透法によって、水、塩、有機溶媒など、共存する低分
子化合物を除去することによって、濃縮する方法に関す
る。

この方法は特開昭５７−１０６６８３などの先行技術に
より逆浸透膜を用いる逆浸透濃縮法よりも溶媒や塩のリ
ーク率が高く、透過液の流量ないし流速も大きく取れる
点で有利である。

この発明に用いるルーズ逆浸透膜としてはポリアミド系
膜（オルガノ■、ＪＯ−０１６２）、ポリアミド系膜（
Ｆｉ１ｍＴｅｃ社、ＦＴ−４０）、ポリアクリロニトリ
ル系膜（住友化学鋳、ソルロックス５Ｃ−２０００）、
ポリビニルアルコール系膜（日東電工■、ＮＴＲ−７２
５０）、ポリベンツイミダゾロン系膜（帝人鋳、ＴＲ−
２５０，２９０）などが好適である。これらの膜の形状
としては、平膜、スパイラル、チューブラ−など入手容
易なものを採用できる。

逆浸透濃縮するβ−ラクタム化合物の水性溶液ないし原
液には、濃度５０賢／Ｗ％程度までの有機溶媒を含有し
ていてもよいが、一般には有機溶媒の濃度は低い方が効
率的である。

該水性溶液中の有機溶媒としては、カルボン酸エステル
（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブ
チル、安息香酸メチルなど）、ケトン（アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノンな
ど）、アルカノール（メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソプロパツール、ブタノールなど）、ニトリ
ル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリ
ルなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジグライム、アニソールなど）、その他
の水溶性のあるものが適当である。

溶質としてのβ−ラクタム化合物の種類にはとくに制限
はないが、ペニシリン、セファロスポリン、セファマイ
シン、オキサセファロスポリン、モノバクタムなどの系
列に属するものが好適である。これらの化合物はカルボ
キシ基をもつが、そのカルボキシ基は遊離形でも塩でも
よく、とくにアルカリ金属塩が基質である場合には、水
を溶媒として逆浸透膜濃縮すればリーク率の低下、透過
速度の向上など、一層の効率化を達成できる。濃度は２
０ｗ／％Ｉ％程度まで有利に利用できる。一般には低濃
度の方が効率的である。

操作温度は０°Ｃからβ−ラクタム化合物が分解しない
温度または膜設高使用可能温度の間でえらべるが、一般
に低温、たとえば０℃〜室温、とくに１０°Ｃ前後が好
適である。高温では透過速度が大きくなる。

溶液側に加える圧力は使用する膜の耐圧限度以下、とく
に１０〜５０　ｋｇ／ａ＋’の範囲が用い易い。

透過液の透過速度ないし流速は、膜の性質、厚さ、有効
面積、溶質濃度、圧力、その他の関数である。

この発明で用いるβ−ラクタム化合物の水性溶液は、該
化合物を水（又は吸着を妨げない濃度の有機溶媒が含ま
れていても良い）にとかし、要すれば、中和した後、水
でうすめる方法などによって調製できる。また、β−ラ
クタム化合物の塩の水溶液を原液として用いることもで
きる。

これらの原液は、また、β−ラクタム化合物を酸性で吸
着剤（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、活性炭な
ど）に吸着させて低分子化合物や有機溶媒などの非吸看
性物質から分離したのち、アルコール水溶液などをもち
いて目的物を溶離ないし脱着することによっても調製で
きる。

■、アルカリ塩としての　着　製法 この発明の第二は遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸着
している、目的とするβ−ラクタムカルボン酸化合物を
吸着剤から回収するときに公知の有ａｆ１ｊ媒中性水溶
液の代わりに塩基性水を溶離剤として用いる方法か、塩
基性水でβ−ラクタム化合物を中和して塩としたのちに
水または水性溶剤を溶離剤として用いる方法かを採用し
て夾雑物と該β−ラクタム抗生物質との分離を効率化す
る方法である。この方法により、逆浸透膜による濃縮原
液用などに適する溶液を経済的に製造できる。

吸着剤に吸着しているβ−ラクタム化合物またはその塩
を水または水性溶液で吸着剤から脱着する方法は特開昭
５２−１２８２９４、特開昭５４−１４１７９４などに
記載がある。今回、本発明者は遊離カルボン酸の状態で
吸着剤に吸着しているβ−ラクタムカルボン酸化合物を
溶離液または中和により塩に換えて脱着すれば効率化で
きることを発見した。

ここに、溶離または中和に用いる塩基性水としてはアル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが好適であ
る。塩基の濃度は、目的物を中和しろる量から目的物の
分解が顕著でない程度までの範囲で自由に選択できる。

この塩基性水による中和ないし溶離の操作方法には、と
くに制限はなく、カラム法、バッチ法などいずれも実施
可能である。操作温度は０〜４０”Ｃ１とくに室温付近
が好適である。なお、この方法は有機溶媒の存在を妨げ
ない。通常、溶離は目的物が溶離ないし脱着しなくなる
点まで続ける。

この方法によれば、吸着−脱着による通常の精製効果の
上に、中性不純物、有機溶剤や低分子化合物などの不純
物が効率的に除去される結果、逆浸透膜による濃縮と組
み合わせた場合、この濃縮段階でも透過速度の向上や目
的β−ラクタム化合物リーク率の低下など、効率化が著
しい。

これらの要因を総合し、工学的に可能な設備により、こ
の発明を実施した例を以下に記載して、この発明の詳細
な説明する。

（以下余白） 実施例１　（第一表参照） オキサセファロスポリンである７β−ジフルオロメデル
チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−［１−（２−
ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコ
チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−
４−カルボン酸（化合物Ａ）の、表示組成を有する水−
イツブロバノール溶液を原液とし、平膜型逆浸透濃縮装
置を用いて表示条件下に濃縮したところ、表示のリーク
率を得た。化合物Ａに比較してインプロパツールは１０
倍以上の速度で逆浸透膜を透過する。

実施例２　（第二表参照） オキサセファロスポリンである７β−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルマロンアミド−７α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸（
化合物Ｂ）の、表示組成を有する水−メタノール溶液を
原液とし、平　　　　　　１模型逆浸透濃縮装置を用い
て表示条件下に濃縮したところ、表示のリーク率を得た
。化合物Ｂに比較してメタノールは１８倍〜３００倍の
速度で逆浸透膜を透過する。

実施例３　（第三表参照） （１）　　セファロスポリンである７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−４−カルボキシ−２−
ブテノイルアミノコ−３−セフェム−４−カルボン酸（
化合物Ｃ）を羨酸水素ナトリウム水にとかし、塩酸で中
和し、水でうすめて０．１ｗ／ｗ％にしたものを原液と
し、平膜型逆浸透濃縮装置を用いて表示条件下に濃縮し
たところ、表示のリーク率を得た。化合物Ｃに比較して
水は１０万倍以上の速度で逆浸透膜を透過する。

（り　化合物Ｃの粗製物０．３０３ｇを５Ｎ塩酸にとか
して２４０ｇの溶液とする。これをスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体合成吸着剤５Ｐ−２０７（三菱化成（
株）製）のカラム（充填量１０ｍ１、径１１．５ｍｍ、
高さ９０ｍｍ）に毎時１８．７ｇの流速で通し、化合物
Ｃを吸着させる。このカラムを脱イオン水５０ｆｆ１１
で流出液のｐＨが約５．６になるまで洗った後、２％次
酸水素ナトリウム水を毎時９．４ｇの流速で通す、流出
液１５７ｍ１を原液とし、平膜型逆浸透濃縮装置を用い
て第三表、嵐５の条件下に逆浸透濃縮すれば、濃縮液５
７．１ｇを得る。これに３５％塩酸を加えてｐＨ２，７
としたものを一夜５℃に保ったのち、析出する結晶を濾
取し、アルコールで洗い、減圧乾燥すれば化合物Ｃの精
製ナトリウム塩１１４ｍｇを得る。含量換算収率：６７
．３％。

０）化合物Ｃの粗製物２ｇを０．５Ｎ塩酸２１にとかし
、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤５Ｐ
−２０７（三菱化成（株）製）のカラム（充填量８０ｍ
１、径２２ｍｍ、高さ２１５ｍｍ）に毎時８１６ｇの流
速で通し、化合物Ｃを吸着させる。この方ラムを脱イオ
ン水３００ｍ１で流出液のｐＨが約５〜６になるまで洗
った後、２％炭酸水素ナトリウム水７０ｍ１をカラムに
供給した後かきまぜる。中和して、ナトリウム塩にした
のち、脱イオン水６７５ｍ１を流して化合物Ｃのナトリ
ウム塩を溶離する。この溶離液を原液とし、平膜型逆浸
透濃縮装置を用いて第三表、Ｎｏ、６の条件下に逆浸透
濃縮すれば、濃縮液３２．７ｇを得る。

これに３５％塩酸を加えてｐＨ２，７としたものを一夜
５℃に保ったのち、析出する結晶を濾取する。結晶をア
ルコールで洗い、減圧乾燥すれば化合物Ｃの精製ナトリ
ウム塩１．３ｇを得る。含量換算収率：６Ｂ、６％。

（４）　　メタノール１７％とエタノール５％を含む濃
度０．１１ｗ／ｖ％の化合物Ｃのナトリウム塩水溶ｒｌ
ｌ　３００　ｇを平膜型逆浸透濃縮装置を用い、第三表
、嵐７の条件下で逆浸透濃縮したところ３９．６Ｋｇ／
　ｍ　ｌ・時の透過液流量が得られ１．４％／時のリー
ク率となった。更に溶媒の除去を促進するため、３時間
後に脱イオン水１００ｇを加え希釈した後１時間濃縮を
続けたところ、濃縮液中の溶媒濃度はメタノール１９％
、エタノール０．６％になった。

（５）　　アセトニトリル１４％とジメトキシエタン１
０％を含む濃度０．２６ｗ／ｖ％の化合物Ｃのナトリウ
ム塩水溶液５００ｇを平膜型逆浸透濃縮装置を用い第三
表Ｎｏ８の条件下で逆浸透濃縮して、濃縮液９４．Ｉｇ
を得た。これに３５％塩酸を加えてｐＨ２，７としたも
のを一夜５℃に保ったのち、析出する結晶を濾取した。

結晶を脱イオン水で洗い、自然乾燥して化合物Ｃを６８
０ｍｇを得た。含量換算収率２２．６％。

（６）　　前記（旬と同一組成の化合物Ｃのナトリウム
塩水溶液３００ｇを平膜型逆浸透濃縮装置を用い、第三
表先９の条件下で逆浸透濃縮したところ１３，７Ｋｇ／
ｍ”・時の透過液流量が得られ、０．２％／時のリーク
率となった。又化合物Ｃに比較してアルコール類は３０
０倍以上の速度で逆浸透膜を透過する。

■　前記（９と同一組成の化合物Ｃのナトリウム塩水溶
液１９５ｇを平膜型逆浸透濃縮装置を用い、第三表・４
１０の条件下で逆浸透濃縮したところ。

１６　、８Ｋｇ／ａ＋”・時の透過液流量が得られ、０
．２％／時のリーク率となった。又溶媒の除去を促進す
るため濃縮２時間後にイオン交換水１５０ｇを加え希釈
した後濃縮を続けたところ２４．４Ｋｇ／が・時の透過
液流量が得られ、濃縮液中の溶媒濃度は原液濃度の１７
２になった。

（８）　　化合物Ｃを１５９３ｇ含有したｐＨ１以下の
化合物Ｃ水溶液１１１４Ｋｇをスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体合成吸着剤５Ｐ−２０７（三菱化成（株）
製）のカラム（充填量１５Ｍ！、径８００　ｍｍ、高さ
３００ｍｍ）に毎分２０ｙの流速で供給し、化合物Ｃを
吸着させる。このカラムを水９０Ｍ！で流出液のｐＨが
約４〜５になるまで洗った後、２％炭酸水素ナトリウム
水溶液３１．５Ｋｇをカラムに供給し、窒素ガスで３０
分通気攪拌する。攪拌後静置きせてかも、水１６５０ｊ
！を毎分２（Ｂの流速で流して化合物Ｃのナトリウム塩
を溶離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩溶離液１６４５Ｋｇを１２−
１９℃、２０にｇ／ａｍ”　Ｇの加圧下に５ｏｏｊ！／
時間の循環流速でモジュール模型逆浸透濃縮装置（日東
電工部ＮＴＲ−７２５０・１．６ｍ”）に送り込み濃縮
を行なう。１０時間後に濃縮液３２．９Ｋｇが得られ濃
縮収率は９９．９％であった。これに３５％塩酸を加え
、ｐＨ２，７としたものを一夜７°Ｃに保ったのち、析
出する結晶を遠心分離し、更に水洗浄遠心脱水したのち
未乾燥結晶４４７５ｇ（化合物Ｃ含量２２．８％）を得
る。

含量換算収率は６４．１％であった。

（９）　　化合物Ｃを１３３２ｇ含有したｐＨ１以下の
化合物Ｃ水溶液１０７６Ｋｇをスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体合成吸着剤５Ｐ−２０７（三菱化成（株）
製）のカラム（充填量１５０ｉ、径８００ｆｆＩＩ１１
１高さ３００ｍｍ）に毎分２０１の流速で供給し、化合
物Ｃを吸着させる。このカラムを上水９００！で流出液
のｐＨが約４〜５になるまで洗った後、２％炭酸水素ナ
トリウム水溶液３１．５Ｋｇをカラムに供給し、窒素ガ
スで３０分通気攪拌する。攪拌後、静置させてから水１
６２Ｍ！を毎分２０ｆｆｉの流速で流して化合物Ｃのナ
トリウム塩を溶離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩水溶液１６１３Ｋｇを１３〜
１７℃、２０　Ｋｇ／ａｍ″Ｇの加圧下に５００！／時
間の循環流速でモジュール模型逆浸透濃縮装置ｆ（日東
電工部ＮＴＲ−７２５０・１．６ｍ”＋−レメントおよ
びＦｉｌｍ　Ｔｅｃ社製ＦＴ−４０−０，６ｍ”エレメ
ントを直列にして併用）に送り込み濃縮を行なう、７．
３時間の濃縮後に濃縮液３０．７Ｋｇが得られ、濃縮収
率は９３％であった。この濃縮液に３５％塩酸を加え、
ｐＨ２，７としたものを、−夜７℃に保ったのち、析出
する結晶を遠心分離し、更に水洗浄および遠心脱水した
のち未乾結晶５０９０ｇ（化合物Ｃ含量１８．６％）を
得る。含量換算収率は７１．１％であった。

Ｏ■　化合物Ｃを２．１％含む水溶液２１８ｇをスチレ
ン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤５Ｐ−２０７
（三菱化成（株）製）のカラム（充填量２５０ｍ１、径
６０ｍｍ、高さ８８ｍｍ）に毎分１０ｍ１の流速で供給
し、化合物Ｃを吸着させる。この方ラムを脱イオン水１
０１００Ｏで流出液のｐｔｔが５になるまで洗ったのち
、８％次酸水素ナトリウム水溶液５０ｆｆｉ１をカラム
に供給し、かきまぜる、攪拌後説イオン５００ｍ１を毎
分１３ｍ１の流速で流して化合物Ｃのナトリウム塩を溶
離させる。その後８％炭酸水素ナトリウム水溶液２２ｍ
１と溶離用の脱イオン水５００ｍ１および８５重炭酸ナ
トリウム水溶液１２ｍ１と溶離用の脱イオン水７５０ｍ
１でＮａ置換反応と溶離を繰返し、化合物Ｃのナトリウ
ム塩を溶離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩溶離液ｌＢ５４ｇを１１〜１
４℃、２０　Ｋｇ／ｃがＧの加圧下に平膜型逆浸透濃縮
装置（日東電工部ＮＴＲ−７２５０・１９　、６ｃｍ”
）で濃縮し、濃縮液８９．３ｇを得る。この濃縮液に３
５％塩酸を加え、ｐＨ２，７としたものを一夜５℃に保
ったのち、析出する結晶を濾取し脱イオン水で洗浄して
化合物Ｃを３．６７５ｇ得る。含量換算収率は６３．３
％であった。

（以下余白） 手続ネ市正書（自発） 昭和６０年　４月１９日 特許庁長官　殿　　　　　　　　　　　　　　雷ν１、
事件の表示 昭和５９年特許願第２７１４０５号 ２、発明の名称 β−ラクタム化合物溶液の濃縮精製法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第３頁第１行目のｒＴＲ，を’ＴＬＪと訂
正する。

（り同第６頁第１３行と第１４行の間に次の記載を挿入
する。

ここに用いる吸着剤としてはスチレンージビニルヘンゼ
ン共重合体合成吸着剤ダイヤイオン５Ｐ−２０６，５Ｐ
−２０７，５ｐ−ｓｏｏ、５Ｐ−９００、ＨＰ−２０（
三菱化成物部）、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体
合成吸着剤アンバーライトＸＡＤ−２０００（オルガノ
■製）、粒状活性炭、アルミナ、シリカゲルなど各種の
吸着剤を例示できる。　　　　　　　　　　　　　　　
Ｊ■）同第１５頁第１７行目の「脱イオン５００」を「
脱イオン水５００」と訂正する。１゜（旬間第１６頁第
１２行の次に以下の記載を挿入する。

（１１）粗化合物Ｃ（純度、８３．３％）１．２０ｇを
ＩＮ塩酸３３０ｍ１にとかし、スチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体合成吸着剤（三菱化成■製・ダイヤイオン
ＨＰ−２０）を充填したカラム（充填量５０ｍ１、径１
７ｍｍ、高さ２２５ｍｍ）に毎分３〜５ｍｌの流速で供
給し、化合物Ｃを吸着させる。

このカラムをｐＨ４，５になるまで脱イオン水で洗った
のち、７％炭酸水素ナトリウム水溶液１１ｍ１を供給し
、攪拌する。その後、脱イオン水２５０ｍ１を毎分３〜
５ｍｌの流速でカラムに供給し、化合物Ｃのナトリウム
塩を溶離させる。

この化合物Ｃのナトリウム塩水溶液を１５℃、２０　ｋ
ｇ／Ｃｍ”の加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（ＲＯ膜、
日東電工＠ＮＴＲ−７２５０）で濃縮する。ＩＩ縮液液
２６７ｍｌを塩酸でｐＨ２，２とし、２時間放置する。

析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精製化合
物Ｃ０，７３ｇ（水分１１．７％、純度９８．６％）を
得る。収率：６３．６％。

（１２）粗化合物Ｃ（純度；８３．３％）１．２０ｇを
ＩＮ塩酸３３３ｍ１にとかし、スチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体合成吸着剤（三菱化成■製・ダイヤイオン
５Ｐ−２０６）を充填したカラム（充填量５０ｍ１、径
１７ｍｍ、高さ２２５ｍｍ）に毎分３〜５ｍｌの流速で
供給し、化合物Ｃを吸着させる。この方ラムをｐＨ４，
５になるまで脱イオン水で洗ったのち、７％炭酸水素ナ
トリウム水溶液１１ｍ１を供給し、攪拌する。その後、
脱イオン水２５０ｍ１を毎分３〜５ｍｌの流速でカラム
に供給し、化合物Ｃのナトリウム塩を溶離許せる。

この化合物Ｃのナトリウム塩水溶液を１５°Ｃ１２０ｋ
ｇ／ｃｍ”の加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（ＲＯ膜、
日東電工＠ＮＴＲ−７２５０）で濃縮する。濃縮液２０
．８ｍｌを塩酸でｐＨ２，２とし、２時間放置する。析
出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精製化合物
Ｃ０，８６ｇ（水分１１．９％、純度９７．５％）を得
る。収率：５６．７％。

（１３）粗化合物Ｃ（純度；７８．０％）１．３０ｇを
ＩＮ塩酸３００ｍ１にとかし、スチレンージビニルヘン
ゼン共重合体合成吸着剤（三菱化成■製・ダイヤイオン
５ｒ−２０７）を充填したカラム（充填量５０ｍ１、径
１７ｍｍ、高き２２５ｍｍ）に毎分３〜５ｍｌの流速で
供給し、化合物Ｃを吸着させる。このカラムをｐＨ４，
５になるまで脱イオン水で洗ったのち、７％炭酸水素ナ
トリウム水溶液１１ｍ１を供給し、減圧攪拌する。その
後、脱イオン水２５０ｍ１を毎分３〜５ｍｌの流速でカ
ラムに供給し、化合物Ｃのナトリウム塩を溶離させる。

この化合物Ｃのナトリウム塩水溶液を１５°Ｃ１２０ｋ
ｇ／ａｍ”の加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（ＲＯ膜、
日東電工＃ＮＴＲ−７２５０）で濃縮する。濃縮液２０
．８ｍｌを塩酸でｐ）ｔ２．２とし、２時間放置する。

析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精製化合
物Ｃ０，９５ｇ（水分１１．７％、純度９９．３％）を
得る。収率：８２．１％。

（１４）粗化合物Ｃ（純度、７８．０％）９０ｇを炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶かしてｐＨ７，１の粗化合物
Ｃのナトリウム塩水溶液７８９０ｍ１を調整する。それ
を第１段目のチューブラ−型逆浸透装置（ＲＯ膜、奇人
■製、ＴＩ、−２９０膜）に１５°Ｃで２０　ｋｇ／ｃ
がＧの加圧下に通して濃縮し、３．４ｗ／ｗ％の濃縮液
２０２Ｏ２８を得る。更に、その濃縮液を第２段目のチ
ューブラ−型逆浸透装置ｔ（ＲＯ膜、奇人■製、ＴＬ−
２３０膜）に１５°Ｃで２０　ｋｇ／ｃａｂ”　Ｇの加
圧下に通して濃縮し、化合物Ｃのナトリウム塩１４．８
％を含む濃縮液２１６ｍ１を得る。この第２段目の逆浸
透濃縮操作で透過液側にリークした化合物Ｃのナトリウ
ム塩の透過液を次の仕込みの第１段目の原液側に戻して
収率の向上を図る。

第２段目の濃縮液を塩酸でｐＨ２，２とし、２時間放置
する。析出する結晶を濾取し、脱イオン水１００ｍ１お
よびエタノール１００ｍ１で洗い、室温で減圧乾燥すれ
ば精製化合物ｃ３ｓ、ｏｇ（純度８０．０％）を得る。

収率：４４．５％、同一装置を前記二段濃縮に反復利用
した場合、第５回目の収率は約９０％。

（５）同第１７頁の第１表および第２表の各左端見出し
欄のｒ浸透膜」を１逆浸透膜」と訂正する。

以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）β−ラクタム化合物水性溶液からルーズ逆浸透膜
   を利用した逆浸透法によって低分子化合物を除去するこ
   とを特徴とするβ−ラクタム化合物溶液の濃縮法。
2. （２）遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸着しているβ
   −ラクタム化合物を塩に変えた後、水性溶液で溶離する
   ことを特徴とするβ−ラクタム化合物溶液の精製法。