JPH0559917B2

JPH0559917B2 -

Info

Publication number: JPH0559917B2
Application number: JP59271405A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Koizumi; Satoru Kawatake; Kanji Tokuyama
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1993-09-01
Also published as: JPS61148180A

Description

【発明の詳細な説明】この発明はβ−ラクタム化合物溶液の濃縮精製
法、とくに、遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸
着しているβ−ラクタム化合物を塩に変えた後、
水性溶液で溶離することにより副反応を抑制しな
がらβ−ラクタム化合物溶液を精製する方法に関
する。

溶質としてのβ−ラクタム化合物の種類にはと
くに制限はないが、ペニシリン、セフアロスポリ
ン、セフアマイシン、オキサセフアロスポリン、
モノバクタムなどの系列に属するものが好適であ
る。

この発明は遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸
着している、目的とするβ−ラクタムカルボン酸
化合物を吸着剤から回収するときに公知の有機溶
媒中性水溶液の代わりに塩基性水でβ−ラクタム
化合物を中和して塩とした後に水または水性溶剤
を溶離剤として用いる方法を採用して夾雑物と該
β−ラクタム抗生物質との分離を効率化する方法
である。

吸着剤に吸着しているβ−ラクタム化合物また
はその塩を水または水性溶液で吸着剤から脱着す
る方法は特開昭52−128294、特開昭54−141794な
どに記載がある。今回、本発明者は遊離カルボン
酸の状態で吸着剤に吸着しているβ−ラクタムカ
ルボン酸化合物を、吸着状態のまま中和して塩に
換えた後に、水性溶媒で溶離すれば、塩基性水の
使用量を減少した上、基質の分解を防ぐなど、効
率化できることを発見した。

ここに用いる吸着剤としてはスチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体合成吸着剤ダイヤイオンSP
−206、SP−207、SP−800、SP−900、HP−20
（三菱化成(株)製）、スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体合成吸着剤アンバーライトXAD−2000（オ
ルガノ(株)製）、粒状活性炭、アルミナ、シリカゲ
ルなど各種の吸着剤を例示できる。なお、合成吸
着剤の方が活性炭より吸着率が高いため、少量の
吸着剤で能率的に精製でき、装置容積も小さくて
済む。

ここに、中和に用いる塩基性水としては、アル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが好
適である。塩基の濃度は、目的物を中和しうる量
から目的物の分解が顕著でない程度までの範囲で
自由に選択できる。この塩基性水による中和の操
作方法には、とくに制限はなく、カラム法、バツ
チ法などいずれも実施可能である。操作温度は０
〜40℃、とくに室温付近が好適である。なお、こ
の方法は有機溶媒の存在を妨げない。

通常、水性溶媒による溶離は目的物が溶離ない
し脱着しなくなる点まで続ける。

この方法によれば、吸着−脱着による通常の精
製効果の上に、中性不純物、有機溶剤や低分子化
合物などの不純物が効率的に除去される結果、逆
浸透膜による濃縮と組み合わせた場合、この濃縮
段階でも透過速度の向上や目的β−ラクタム化合
物リーク率の低下など、効率化が著しい。

これらの要因を総合し、工学的に可能な設備に
より、この発明を実施した例を以下に記載して、
この発明の態様を説明する。

実施例１セフアロスポリンである7β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−４−カルボキシ−２
−ブテノイルアミノ］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（化合物Ｃ）の粗製物0.303ｇを5N塩酸に
とかして240ｇの溶液とする。これをスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤SP−207
（三菱化成(株)製）のカラム（充填量10ml、径11.5
mm、高さ90mm）に毎時18.7ｇの流速で通し、化合
物Ｃを吸着させる。このカラムを脱イオン水50ml
で流出液のPHが約5.6になるまで洗つた後、２％
炭酸水素ナトリウム水を毎時9.4ｇの流速で通す。
流出液157mlを原液とし、平膜型逆浸透濃縮装置
を用いて逆浸透濃縮すれば、濃縮液57.1ｇを得
る。これに35％塩酸を加えてPH2.7としたものを
一夜５℃に保つたのち、析出する結晶を濾取し、
アルコールで洗い、減圧乾燥すれば化合物Ｃの精
製ナトリウム塩114mgを得る。含量換算収率：
67.3％。

実施例２化合物Ｃの粗製物２ｇを0.5N塩酸２にとか
し、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸
着剤SP−207（三菱化成(株)製）のカラム（充填量
80ml、径22mm、高さ215mm）に毎時816ｇの流速で
通し、化合物Ｃを吸着させる。このカラムを脱イ
オン水300mlで流出液のPHが約５〜６になるまで
洗つた後、２％炭酸水素ナトリウム水70mlをカラ
ムに供給した後かきまぜる。中和して、ナトリウ
ム塩にしたのち、脱イオン水675mlを流して化合
物Ｃのナトリウム塩を溶離する。この溶離液を原
液とし、平膜型逆浸透濃縮装置を用いて逆浸透濃
縮すれば、濃縮液32.7ｇを得る。これに35％塩酸
を加えてPH2.7としたものを一夜５℃に保つたの
ち、析出する結晶を濾取する。結晶をアルコール
で洗い、減圧乾燥すれば化合物Ｃの精製ナトリウ
ム塩1.3ｇを得る。含量換算収率：68.6％。

実施例３化合物Ｃを1593ｇ含有したPH１以下の化合物Ｃ
水溶液1114Kgをスチレン−ジビニルベンゼン共重
合体合成吸着剤SP−207（三菱化成(株)製）のカラ
ム（充填量150、径800mm、高さ300mm）に毎分
20の流速で供給し、化合物Ｃを吸着させる。こ
のカラムを水900で流出液のPHが約４〜５にな
るまで洗つた後、２％炭酸水素ナトリウム水溶液
31.5Kgをカラムに供給し、窒素ガスで30分通気撹
拌する。撹拌後静置させてから、水1650を毎分
20の流速で流して化合物Ｃのナトリウム塩を溶
離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩溶離液1645Kgを12〜
19℃、20Kg／cm²Ｇの加圧下に500／時間の循環
流速でモジユール膜型逆浸透濃縮装置（日東電工
製NTR−7250・1.6m²）に送り込み濃縮を行な
う。10時間後に濃縮液32.9ｇが得られ濃縮収率は
99.9％であつた。これに35％塩酸を加え、PH2.7
としたものを一夜７℃に保つたのち、析出する結
晶を遠心分離し、更に水洗浄遠心脱水したのち未
乾燥結晶4475ｇ（化合物Ｃ含量22.8％）を得る。
含量換算収率は64.1％であつた。

実施例４化合物Ｃを1332ｇ含有したPH１以下の化合物Ｃ
水溶液1076Kgをスチレン−ジビニルベンゼン共重
合体合成吸着剤SP−207（三菱化成(株)製）のカラ
ム（充填量150、径800mm、高さ300mm）に毎分
20の流速で供給し、化合物Ｃを吸着させる。こ
のカラムを上水900で流出液のPHが約４〜５に
なるまで洗つた後、２％炭酸水素ナトリウム水溶
液31.5Kgをカラムに供給し、窒素ガスで30分通気
撹拌する。撹拌後、静置させてから、水1620を
毎分20の流速で流して化合物Ｃのナトリウム塩
を溶離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩水溶液1613Kgを13〜
17℃、20Kg／cm²Ｇの加圧下に500／時間の循環
流速でモジユール膜型逆浸透濃縮装置（日東電工
製NTR−7250・1.6m²エレメントおよびFilm
Tec社製FT−40・0.6m²エレメントを直列にして
併用）に送り込み濃縮を行なう。7.3時間の濃縮
後に濃縮液30.7Kgが得られ、濃縮収率は93％であ
つた。この濃縮液に35％塩酸を加え、PH2.7とし、
一夜７℃に保つたのち、析出する結晶を遠心分離
し、更に水洗浄および遠心脱水したのち未乾結晶
5090ｇ（化合物Ｃ含量18.6％）を得る。含量換算
収率は71.1％であつた。

実施例５化合物Ｃを2.1％含む水溶液218ｇをスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤SP−207
（三菱化成(株)製）のカラム（充填量250、径60
mm、高さ88mm）に毎分10mlの流速で供給し、化合
物Ｃを吸着させる。このカラムを脱イオン水1000
mlで流出液のPHが５になるまで洗つたのち、８％
炭酸水素ナトリウム水溶液50mlをカラムに供給
し、かきまぜる。撹拌後脱イオン水500mlを毎分
13mlの流速で流して化合物Ｃのナトリウム塩を溶
離させる。その後８％炭酸水素ナトリウム水溶液
22mlと溶離用の脱イオン水500mlおよび８％重炭
酸ナトリウム水溶液12mlと溶離用の脱イオン水
750mlでNa置換反応と溶離を繰返し、化合物Ｃの
ナトリウム塩を溶離させる。

この化合物Ｃナトリウム塩溶離液1834ｇを11〜
14℃、20Kg／cm²Ｇの加圧下に平膜型逆浸透濃縮装
置（日東電工製NTR−7250・19.6cm²）で濃縮し、
濃縮液89.3ｇを得る。この濃縮液に35％塩酸を加
え、PH2.7としたものを一夜５℃に保つたのち、
析出する結晶を濾取し脱イオン水で洗浄して化合
物Ｃを3.675ｇ得る。含量換算収率は63.3％であ
つた。

実施例６粗化合物Ｃ（純度；83.3％）1.20ｇを1N塩酸330
mlにとかし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体合成吸着剤（三菱化成(株)製・ダイヤイオンHP
−20）を充填したカラム（充填量50ml、径17mm、
高さ225mm）に毎分３〜５mlの流速で供給し、化
合物Ｃを吸着させる。このカラムをPH4.5になる
まで脱イオン水で洗つたのち、７％炭酸水素ナト
リウム水溶液11mlを供給し、撹拌する。その後、
脱イオン水250mlを毎分３〜５mlの流速でカラム
に供給し、化合物Ｃのナトリウム塩を溶離させ
る。

この化合物Ｃのナトリウム塩水溶液を15℃、20
Kg／cm²の加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（RO
膜、日東電工(株)NTR−7250）で濃縮する。濃縮
液26.7mlを塩酸でPH2.2とし、２時間放置する。
析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精
製化合物C0.73ｇ（水分11.7％、純度98.6％）を得
る。収率：63.6％。

実施例７粗化合物Ｃ（純度；83.3％）1.20ｇを1N塩酸333
mlにとかし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体合成吸着剤（三菱化成(株)製・ダイヤイオンSP
−206）を充填したカラム（充填量50ml、径17mm、
高さ225mm）に毎分３〜５mlの流速で供給し、化
合物Ｃを吸着させる。このカラムをPH4.5になる
まで脱イオン水で洗つたのち、７％炭酸水素ナト
リウム水溶液11mlを供給し、撹拌する。その後、
脱イオン水250mlを毎分３〜５mlの流速でカラム
に供給し、化合物Ｃのナトリウム塩を溶離させ
る。

この化合物Ｃナトリウム塩水溶液を15℃、20
Kg／cm²の加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（RO
膜、日東電工(株)NTR−7250）で濃縮する。濃縮
液20.8mlを塩酸でPH2.2とし、２時間放置する。
析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精
製化合物C0.66ｇ（水分11.9％、純度97.5％）を得
る。収率：56.7％。

実施例８粗化合物Ｃ（純度；78.0％）1.30ｇを1N塩酸300
mlにとかし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体合成吸着剤（三菱化成(株)製・ダイヤイオンSP
−207）を充填したカラム（充填量50ml、径17mm、
高さ225mm）に毎分３〜５mlの流速で供給し、化
合物Ｃを吸着させる。このカラムをPH4.5になる
まで脱イオン水で洗つたのち、７％炭酸水素ナト
リウム水溶液11mlを供給し、減圧撹拌する。その
後、脱イオン水250mlを毎分３〜５mlの流速でカ
ラムに供給し、化合物Ｃのナトリウム塩を溶離さ
せる。

この化合物Ｃのナトリウム塩水溶液を15℃、20
Kg／cm²Ｇの加圧下に平膜型逆浸透濃縮装置（RO
膜、日東電工(株)NTR−7250）で濃縮する。濃縮
液20.8mlを塩酸でPH2.2とし、２時間放置する。
析出する結晶を濾取し、室温で減圧乾燥すれば精
製化合物C0.95ｇ（水分11.7％、純度99.3％）を得
る。収率：82.1％。

Claims

【特許請求の範囲】

１遊離カルボン酸の状態で吸着剤に吸着してい
るβ−ラクタム化合物を塩に変えた後、水性溶液
で溶離することを特徴とするβ−ラクタム化合物
溶液の精製法。