JPS6111206B2

JPS6111206B2 -

Info

Publication number: JPS6111206B2
Application number: JP53096553A
Authority: JP
Inventors: Naoyoshi Okazaki; Tsuneo Kanamaru; Kazuhiko Oota
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-08-07
Filing date: 1978-08-07
Publication date: 1986-04-01
Also published as: JPS5522650A; FR2433026A1; DE2931792A1; FR2433026B1; GB2028132B; GB2028132A; DE2954566C2; DE2931792C2; US4260599A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロトコラ−ゲン・プロリン水酸化
酵素阻害作用、コラーゲン生合成抑制作用などを
有する生理活性物質Ｐ−1894Bを含有する動物組
織の線維化抑制剤に関する。プロトコラ−ゲン・プロリン水酸化酵素は、動
物細胞内のリボゾームで合成されたプロトコラ−
ゲン中のプロリンを特異的に水酸化する酵素であ
り、コラーゲン生合成を律速する重要な因子の一
つである。従来、本酵素活性を阻害するものとし
ては、鉄キレーター（例えばα・α′−ジピリジ
ルなど）、SH酵素阻害剤（例えばｐ−クロロマー
キユーリ−ベンゾエートなど）、ある種の重金属
（例えばCu〓、Zn〓など）などが知られている
が、これらの物質はいずれもコラーゲンおよび非
コラーゲン性蛋白質の生合成を非特異的に阻害す
るために副作用が大きく、医薬とはなり得なかつ
た。非コラーゲン性蛋白質の生合成を阻害せず、
コラーゲンの生合成のみを特異的に阻害する物質
が見いだされれば、その物質は動脈硬化症、肝硬
変症、強皮症、ケロイド、リユーマチ性関節炎、
肺線維症などのコラーゲンの過剰蓄積を伴う臓器
線維症を含めた疾病の予防治療に使用することが
できる。本発明者らはプロトコラ−ゲン・プロリン水酸
化酵素活性を阻害する物質を微生物代謝生産物中
に求め、鋭意検索を行なつた結果、コラーゲンの
生合成を特異的に抑制する作用が生理活性物質Ｐ
−1894B（以下Ｐ−1894Bと称することもある）
にあることを見いだし、さらに研究を重ねて本発
明を完成した。即ち、本発明は、生理活性物質Ｐ−1894Bを含有する動物組織の
線維化抑制剤、である。本発明に用いるＰ−1894Bの製造には、ストレ
プトミセス属に属し生理活性物質Ｐ−1894Bを生
産する能力を有する微生物であれば、いずれの菌
株を用いてもよい。かかる菌株を、本願において
は「Ｐ−1894B生産菌」と称することもある。最
も好ましいＰ−1894B生産菌の代表例としては、
土譲から分離されたストレプトミセスアルボグ
リセオラススブスピ No.1894（Strepto−
myces albogriseolus subsp.No.1894）およびス
トレプトミセスアルボグリセオラス No.1953
〓〓〓〓
（Streptomyces albogriseolus No.1953）が挙げ
られる。ストレプトミセスアルボグリセオラス
スブスピ No.1894は財団法人発酵研究所に
IFO 13881として、工業技術院微生物工業技術研
究所にFERM−Ｐ No.4575として、ジ・アメリ
カン・タイプ・カルチユー・コレクシヨンに
ATCC 31422としてそれぞれ寄託されている。同
様に、ストレプトミセスアルボグリセオラス
No.1953は、IFO 13882、FERM−Ｐ No.4576、
ATCC 31423の番号でそれぞれ寄託されている。「インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・シ
ステマテイツク・バクテリオロジー（Interna−
tional Journal of Systematic Bacteriology」16
巻３号313〜340ベージ（1966年）記載の方法に準
じて検討した上記両菌株の性状は下記のとおりで
ある。なお、培地上の所見は、特に記載しないか
ぎり、28℃において14日間培養し、観察したもの
である。 (1) ストレプトミセスアルボグリセオラスス
ブスピ No.1894 () 形態的特徴基生菌糸より、らせん状、時により不完全
ならせん状、開放型らせん状、波状ないし鈎
状などの胞子鎖形成菌糸を単純分枝状に伸長
し、輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖
は10個以上の胞子の連鎖を認める。胞子は楕
円形ないし円筒形で大きさは0.4〜0.6×0.7〜
1.2μ、その表面はいぼ状を呈し（シユーク
ロース硝酸塩寒天培地、スターチ無機塩寒天
培地（ISP−４）、時には短く太いとげ状も
見られ（チロシン寒天培地（ISP−７）、イ
ースト・麦芽寒天培地（ISP−２））、また平
滑を呈する時もある（グリセリン−アスパラ
ギン寒天培地（ISP−５））。 () 各種培地上の生育状態各種培地における生育の程度、気菌糸の色
調、裏面の色調、可溶性色素の色調およびそ
の生成の有無などについては第１表に示すと
おりである。なお、色の記載について（）
で示す標準色調名はコンテイナー・コーポレ
ーシヨン・オブ・アメリカ（Container Cor
−poration of America）のカラー・ハーモ
ニー・マニユアルによつた。

【表】〓〓〓〓

【表】 () 生理的性質 (ア) 生育温度範囲マルトース・イーストエキス寒天培地
（マルトース１％、酵母エキス0.4％、寒天
２％、PH7.0）を用いて、２週間観察し
た。第２表に示すごとく、本菌の生育至適温
度は28〜40℃である。

【表】 (イ) ゼラチンの液化（グルコース・ペプト
ン・ゼラチン、28℃、３週間）：極めて弱
いが陽性 (ウ) 殿粉の加水分解（スターチ・無機塩寒天
28℃）：陽性 (エ) 脱脂乳の凝固・ペプトン化（脱脂乳、37
℃）：凝固：陽性ペプトン化：弱いが陽性 (オ) 硝酸塩の還元性（１％硝酸カリ含有ペプ
トン水、28℃、３週間）：陰性 (カ) メラニン様色素の生成チロシン寒天、ペプトン・イーストエキ
ス・鉄寒天（ISP培地６）、トリプトン・
イースト・プロス（ISP培地１）のいずれ
の培地においてもメラニン様色素の生成は
認められない。 () 炭素源の同化性（プリードハム・ゴツト
リープ寒天（ISP培地９）、28℃）各種炭素
源に対する同化性は第３表に示すとおりであ
る。

【表】 () 形態的特徴基性菌糸より、らせん状、不完全ならせん
状、波状または鈎状の胞子鎖形成菌糸を単純
分枝状に伸長し、輪生枝は認められない。成
熟した胞子鎖は10個以上の胞子の連鎖を認め
〓〓〓〓
る。胞子は楕円形ないし円筒形で大きさは
0.5〜0.8×1.0〜1.7μ、その表面はいぼ状又
はとげ状を呈し（シユークロース硝酸塩寒天
培地、スターチ無機塩寒天培地（ISP−
４）、チロシン寒天培地（ISP−７）、時によ
り平滑を呈する（グリセリン・アスパラギン
寒天培地（ISP−５））。 () 各種培地上の生育状態前記と同様の記載方法によつて第４表に生
育状態を示す。

【表】 () 生理的性質 (ア) 生育温度範囲：前記と同様の方法で生育を観察し、その
結果を第５表に示した。本菌の生育至適温
度は28〜40℃である。

【表】

【表】 (イ) ゼラチンの液化（グルコース・ペプト
〓〓〓〓
ン・ゼラチン、28℃）：陽性 (ウ) 澱粉の加水分解（スターチ無機塩寒天、
28℃）：陽性 (エ) 脱脂乳の凝固：ペプトン化（脱脂牛乳、
37℃）凝固：陽性（弱い）。ペプトン化：
陽性 (オ) 硝酸塩の還元性（１％硝酸カリ含有ペプ
トン水、28℃、３週間）：陰性 (カ) メラニン様色素の生成：チロシン寒天：淡褐色色素を生成ペプトン・イーストエキス・鉄寒天：陰性トリプトン・イースト・ブロス：陰性 () 炭素源の同化性（プリードハム・ゴツト
リープ寒天）各種炭素源に対する同化性を第６表に示
す。

【表】：よく同化する、を示す。
上記以外の菌株でもストレプトミセス属に属
し、Ｐ−1894B生産能を有するものであればその
人工変異株も含めてすべて使用し得ることは云う
までもない。Ｐ−1894B生産菌の培養にあたつては、培地は
液状でも固状でもよいが通常は液体培地による振
盪培養または通気撹拌培養が便利である。培地は
放線菌の生育に適し、Ｐ−1894Bを生産させ得る
ものであればどのようなものでもよい。すなわ
ち、炭素源としては例えばグルコース、ラクトー
ス、グリセリン、澱粉、シユークロース、デキス
トリン、糖蜜、有機酸類（例、酢酸、酒石酸な
ど）など、窒素源としては例えばペプトン、カザ
ミノ酸（デイフコ社製）、Ｎ−ＺアミンＡ（シエ
フイールド社製）などの蛋白加水分解物、酵母エ
キス、麦芽エキス、大豆粕、コーン・ステイープ
リカー、アミノ酸類（例、アスパラギン酸、グル
タミン酸など）、各種アンモニウム塩（例、硫酸
アンモニウム、塩化アンモニウムなど）などが用
いられる。無機塩として各種リン酸塩（例、第一
リン酸ナトリウム、第二リン酸カリウムなど）、
硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄
などの金属塩、重金属塩（例、硫酸マンガン、硫
酸亜鉛など）などを添加してもよく、また菌の生
育を促進する目的でビタミン類（例、ビタミン
B₁、パントテン酸カルシウムなど）、核酸関連化
合物（例、アデニン、ウラシルなど）などを添加
してもよい。また培養方法および培養条件によつ
ては、シリコーン、ポリプロピレン・グリコール
誘導体（例、アクトコール（武田薬品）など）、
大豆油などの消泡剤を培地に加えることにより、
Ｐ−1894Bの生産量を増大させるのに効果的な場
合もある。培養温度、培養時間、培地の液性などの培養条
件は使用する微生物の種類、培地組成などによつ
て変動するが、最終的にはＰ−1894Bの生産量が
最大となるように適当に選択、調節されればよ
く、多くの場合好気的条件下に約20〜40℃でおよ
そ１〜10日間培養し、この間培地の液性をPH約４
〜９付近に保つのがよい。このようにして得られた培養液から生理活性物
質Ｐ−1894Bを採取するにあたつては本物質の性
状に基づいて、種々の方法を適当に組み合わせる
ことによつて容易に行ないうる。すなわち、例え
ば、中性ないし微酸性で、水と混和しない有機溶
媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホル
ム、ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジエチル
エーテル、メチレンクロライド、メチルイソブチ
ルケトンなどによる抽出、活性炭、シリカゲル、
アルミナなどを用いる吸着クロマトグラフイー、
セフアデツクスカラムによるゲル過、イオン交
換樹脂によるイオン交換クロマトグラフイーなど
である。これらの手段を適当に組み合わせて使用
することにより、生理活性物質Ｐ−1894Bは培養
物から結晶あるいは結晶性粉末として単離され
る。このようにして得られた生理活性物質Ｐ−
〓〓〓〓
1894Bの諸性質を以下に示す。 (1) 理化学的性質 (ア) 融点：165〜172℃ (イ) 元素分析値：Ｃ 62.62±1.0、Ｈ 6.28±0.5、Ｏ 30.06±1.0 構成元素はＣ、ＨおよびＯであり、Ｎは認
められない（パーキン−エルマー240型を用
いて測定した）。 (ウ) 分子量：約1000（酢酸エチルを溶媒として
使用した蒸気圧浸透圧法による） (エ) 比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ＝＋155゜±15゜（Ｃ
＝
0.419、メタノール） (オ) 呈色反応：ナフトレゾルシン−硫酸反応：陽性（緑
黒色）アルコール性酢酸マグネシウム反応：陽
性（青紫色）ニンヒドリン反応：陰性バートル反応：陰性 (カ) 溶解性：クロロホルム、ジオキサン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、メチル、エチルケトン、ピリジン、メタ
ノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、
ジエチルエーテル、0.1N NaOH水溶液に易
溶ないし可溶。水、0.1N HCl、石油エーテ
ル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンに難溶な
いし不溶。 (キ) 紫外線および可視部吸収スペクトル：第
１図に示す。各溶剤に溶解した直後の極大吸
収を示す波長（nm）およびＥ^１％_１cm値は下記の
通りである。

【表】 (ク) 赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠
により測定した赤外線吸収スペクトルを第２
図に示す。極大吸収を示す主要な波数は次の
通りである。 3430、2980、2950、1740、1705、1645、
1570、1440、1380、1290、1120、1100、
1080、1040、1010、970cm^-1 (ケ) 性状：弱酸性物質であり、結晶は橙黄色
ないし橙赤色。 (コ) PKa値：10.15（66.7％DMF水溶液中、
滴定法による）。 (サ) 核磁気共鳴スペクトル：90メガヘルツ、
重クロロホルム中で測定したスペクトルを第
３図に示す。 (シ) 薄層クロマトグラフイーのRf値：シリカ
ゲル・プレート（メルク社製、商品番号
5717）上でのRf値は下記の通りである。

【表】上記の如き理化学的性質を示すＰ−1894Bを
既知の文献上の物質と比較すると、アクエアマ
イシン、アヤマイシンA₂、TA−435A、ジユリ
マイシンＢ−に類似するが、アクエアマイシ
ンとは融点、分子量、薄層クロマトグラフイー
のRf値において〔J.Antibiotics、21、No.2、91
〜97（1968）〕、アヤマイシンA₂とは融点、比
旋光度において〔J.Antibiotics、SerA、13、
No.5、321−326（1960）〕、TA−435Aとは薄層
クロマトグラフイーのRf値において〔J.
Antibiotics 21、No.2、91−97（1968）〕、ジ
ユリマイシンＢ−とは分子量、比旋光度、紫
外線吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイー
のRf値において〔J.Anti−biotics、SerA、
17、No.4、156−160、（1964）及びJ.
〓〓〓〓
Antibiotics、21、No.2、91−97（1968）〕それ
ぞれ性状が異なる。 (2) 生物学的性質 () プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素
阻害作用：阻害活性の測定はK.I.Kivirriko
らおよびJ.Halmeらの方法（J.Biol.Chem.
242、4007（1967）およびBiochim.Biophys.
Acta.198、460（1967））に準じて、鶏胚より
調製した部分精製酵素標品を使用し、（Pro
−Pro−Gly）₅・4H₂O（蛋白質研究奨励会
製、大阪）を基質として、R.E.Rhoadsらの
方法（Methods in Enzymology Ｂ、
306（1971））に準じて行なつた。本法により
部分精製酵素100μｇ（蛋白質として）の活
性を50％阻害するのに必要なＰ−1894Bの濃
度は約７μｇ/mlであつた。 () コラーゲン生合成抑制作用： R.A.SaLvadorらの方法〔Arch.Biochem.
Biop ys.174、382（1976）〕に準じて、Ｐ−
1894B 0.3mg/Kgを１日１回、６日間、SD−
系ラツト（♀、３週令）の腹腔内に投与し、
子宮のコラーゲン量および非コラーゲン蛋白
質量を対照群と比較した。第７表に示したよ
うにＰ−1894Bはコラーゲンの生合成のみを
特異的にかつ有意に抑制した。

【表】 () 急性毒性：LD₅₀値50〜100mg/Kg（マウ
ス、腹腔内投与）上記したように、Ｐ−1894Bは、プロトコラ−
ゲン・プロリン水酸化酵素阻害作用および選択的
なコラーゲン生合成抑制作用を有する物質であ
り、例えば生化学的試薬あるいは動物組織の線維
化抑制剤などとして有用である。Ｐ−1894Bは、動物組織線維化抑制剤として、
動物とりわけ哺乳動物（たとえば、ウサギ、ラツ
ト、マウスなどの実験動物；イヌ、ネコなどの愛
玩動物；ヒト）の臓器線維症の予防・治療に使用
することができる。臓器線維症はコラーゲン過剰
蓄積に起因する疾患の総称であり、たとえば肺線
維症、肝硬変症、腎硬化症、動脈硬化症、強皮
症、骨髄線維症、慢性関節炎などを包含するもの
である〔発地；「内科」41巻、724（1978）参
照〕。Ｐ−1894Bを上記した臓器線維症の予防・治療
の目的で使用する場合、それ自体あるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤など
の剤型で経口的または非経口的に投与することが
出来る。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投
与方法などによつて異なるが、例えば成人の肝硬
変症、動脈硬化症、慢性関節炎などの予防・治療
剤として投与する場合、１日約２〜50mgを１〜３
〓〓〓〓
回に分けて経口的に投与するのが望ましい。以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説
明するが、これらの実施例が本発明の範囲を何ら
制限しないことは云うまでもない。参考例１ストレプトミセスアルボグリセオラススブ
スピ No.1894をグルコース2.0％、グリセリン
1.0％、生大豆粉0.5％、コーン・ステイープ・リ
カー0.5％、ポリペプトン0.3％、塩化ナトリウム
0.3％、炭酸カルシウム0.5％、PH7.0からなる液体
培地500mlを含む２容坂口フラスコ２本に接種
し、28℃で３日間往復振盪培養して培養液約１
を得た。この培養液を上記と同一の培地30を含
む50容タンクに移し、28℃で３日間、通気撹拌
培養した。得られた培養液15をデキストリン５
％、生大豆粉３％、ポリペプトン0.7％、硫酸第
一鉄0.05％、硫酸マグネシユーム0.05％、硫酸マ
ンガン0.05％、リン酸二カリウム0.05％、炭酸カ
ルシウム0.5％、PH7.0からなる液体培地100を
含む200タンクに移殖し28℃で２日間通気撹拌
培養を行なつた。得られた培養液約80に、トプ
コパーライト＃34（東興パーライト工業社製）２
Kgを加え、ハイフロス−パーセル（ジヨンス・マ
ンビル社製）６Kgをプレコートしたフイルタープ
レスを用いて過し、液約70を得た。この
液に硫酸を加えてPH3.0に調整し、酢酸エチル25
を添加して２回反復抽出したのち、抽出液を合
わせ、15の水で２回繰返し洗浄した。洗浄抽出
液を減圧濃縮して、濃縮液約150mlを得た。この
濃縮液にクロロホルム約50mlを加えて希釈し、あ
らかじめクロロホルムで調製したケイ酸（メルク
社製）カラム（４×32cm）に流し、ひきつづきク
ロロホルム２で溶出した。Ｐ−1894B区分を集
めて減圧濃縮し濃縮液約50mlにｎ−ヘキサン500
mlを加えると活性物質は油状に沈澱した。油状部
分を少量の酢酸エチルにとかし、あらかじめｎ−
ヘキサンで調製したケイ酸カラム（４×40cm）に
流し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム（１：１）の
混液２で溶出される区分を除去したのち、クロ
ロホルム：酢酸エチル（１：１）混液にてＰ−
1894B区分を溶出させ、溶出液を集めて減圧下で
濃縮乾固した。乾固物を少量のクロロホルムに溶
解し、あらかじめクロロホルムで調製したケイ酸
カラム（3.5×31cm）に流し、クロロホルム1.2
で溶出される区分を除去し、次にクロロホルム：
酢酸エチル（１：１）混液にて溶出してＰ−
1894B区分を集め（約600ml）、減圧濃縮し、濃縮
液50mlにｎ−ヘキサン300mlを加えると約1.15ｇ
のＰ−1894B粗粉末が沈澱した。粗粉末をクロロ
ホルム：トルエン（１：１）混液に溶解し、減圧
濃縮後冷却すると黄橙色の粗結晶約920mgが得ら
れた。この粗結晶をジエチルエーテル溶液より再
結晶し、橙黄色のＰ−1894B結晶約660mgを得
た。参考例２ストレプトミセス・エスピーNo.1894を実施例
１と全く同一の条件で培養した培養液約80をシ
ヤープレス遠心分離機にかけて菌体および固形物
を除去し、得られた分離液約70（PH8.3）に酢
酸エチルを25添加し、２回繰返し抽出したの
ち、抽出液を合わせ、10の塩酸水（PH3.0）で
２回、15の水で２回それぞれ繰返し洗浄した。
洗浄抽出液を減圧濃縮し、濃縮液80mlにｎ−ヘキ
サン500mlを加えると活性物質は油状に沈澱し
た。この沈澱物を集めて、少量のクロロホルムに
とかしあらかじめクロロホルムで調製したケイ酸
カラム（3.5×31cm）に流し、クロロホルム１
で溶出される区分を除去したのち、クロロホル
ム：酢酸エチル（１：１）混液にて溶出した。Ｐ
−1894B区分を集め（500ml）、減圧濃縮し、上記
と同じ方法で再クロマトグラフイーを行ない、活
性区分を集め乾燥粉末300mgを得た。これを実施
例１の方法に準じて再結晶し、橙黄色のＰ−
1894B結晶80mgを得た。参考例３ストレプトミセスアルボグリセオラス
No.1953をグルコース２％、グリセリン１％、生
大豆粉0.5％、コーン・ステイープ・リカー0.5
％、ポリベプトン0.3％、塩化ナトリウム0.3％、
炭酸カルシウム0.5％、PH7.0からなる液体培地
500mlを含む２容坂口フラスコ２本に接種し、
28℃で３日間往復振盪培養して培養液１を得
た。この培養液をデキストリン５％、生大豆粉３
％、ポリペプトン0.5％、硫酸塩第一鉄0.001％、
硫酸マグネシユーム0.05％、硫酸マンガン0.001
％、リン酸二カリウム0.05％、炭酸カルシウム
0.5％、PH7.2からなる液体培地30を含む50タ
ンクに移し、28℃、３日間通気撹拌培養を行なつ
〓〓〓〓
た。得られた培養液約26をフイルター・プレス
で過し、塩酸で液のPHを3.0に調整したの
ち、10の酢酸エチルで２回繰返して抽出し、抽
出液を合わせ10の水で洗浄した。洗浄抽出液を
減圧濃縮し、得られた濃縮液50mlを130ｇのケイ
酸を充填したカラム（３×43cm）に流したのち、
酢酸エチルで溶出して活性区分を含む溶出液750
mlを得た。これを減圧濃縮し、濃縮液30mlを110
ｇのケイ酸を充填したカラム（３×38cm）に流し
たのち、クロロホルム400mlで溶出される不純物
を含む画分を除去し、次にクロロホルム：酢酸エ
チル（４：１）混液で溶出し、活性区分を含む溶
出液を集め、濃縮乾固した。乾固物を少量のクロ
ロホルムにとかし、二回目のクロマトグラフイー
と同じ条件で再クロマトグラフイーを行ない、活
性区分を集めて濃縮したのち、濃縮液にｎ−ヘキ
サンを加えて活性物質を沈澱させ、粗粉末約210
mgを得た。これをトルエンから再結晶を繰返し、
Ｐ−1894Bの橙赤色結晶100mgを得た。実施例１Ｐ−1894Bを臓器線維症の予防・治療剤として
使用する場合の処方例は下記のとおりである。Ａ錠剤Ｐ−1894B ５mg、乳糖47mg、コーンスター
チ40mg、ハイドロキシプロピルセルロース−Ｌ
12mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
混合し、常法（湿式法）により錠剤にする。Ｂカプセル剤 (1) Ｐ−1894B ５mg (2) ラクトース 130mg (3) コーンスターチ 60mg (4) ステアリン酸マグネシウム５mg １カプセル200mg (1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和したのち、
顆粒化する。しかる後残りの(4)を顆粒に加え
て、全体を２号ゼラチンカプセル（第９改正日
本薬局方）に封入する。

【図面の簡単な説明】

第１図は生理活性物質Ｐ−1894Bの紫外部およ
び可視部吸収スペクトルを、第２図はＰ−1894B
の赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム法）を、
第３図はＰ−1894Bの核磁気共鳴スペクトル（90
メガヘルツ、重クロロホルム中）を、それぞれ示
す。〓〓〓〓

Claims

【特許請求の範囲】

１生理活性物質Ｐ−1894Bを含有する動物組織
の線維化抑制剤。