JPS60136589A - パントテン酸およびその誘導体のシリル化体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な生理活性物質に関するが、更に詳細に
は、式〔■〕で示されるパントテン酸およびその誘導体
のＯ−シリル化体に関する。

ＣＨ３ 曜 ２ （式中、Ａ　Ｌ／１ＣＯＯＲ３，ＣＨ２−”０−鴫、　
Ｃ０ＮＨＣＨ，、ＣＨ２５−またはＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ
２５５０３Ｍを表わし、ＡがＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ，８−
を表わす場合ＫＦｉ式ＣＩ）で示される化合物は−５−
８−結合により２量体となる。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ，は同一または異ってもよく水素
ま表わすことはない。

Ｒ，、Ｒ６，Ｒ７は同一または異ってもよくアルキル基
。

フェニル基、ベンジル基浄たけ水素を表わすが、ｎ、、
　、　Ｒ，６，Ｒ，が同時に水素を表わすことはない。

Ｍは水素、アルカリ金属または１／／２アルカリ土類金
属原子を表わす。） 式〔旧で示されるパントテン酸およびその誘導体は生体
内の脂質代謝・エネルギー代謝・アミノ酸代謝等広範囲
な代謝作用に有用な物質であるが、さらに皮膚の美白作
用・養毛育生作用・創傷熱傷治癒作用・皮膚刺激低減作
用等の外皮適用医薬または化１Ｎ刺として有用々化合物
である。

ＣＨｌ ＦＩＯ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＩ（−Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＩ（２
−Ｂ１ ＣＨ，ＯＨ０１〕 （式中、ＢはＣ００Ｍ　、　ＣＨ２０Ｈ、Ｃ０ＮＨＣＨ
２ＣＨ，８−またはＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２８８０３Ｍを
表わし、ＢがＣ０ＮＨＣＨ２Ｃ）Ｉ２Ｓ−を表わす場合
には（１３１式で示される化合物は−８−８−結合によ
り２黄体となる。

Ｍは水素・アルカリ金属・１／２アルカリ土類金属原子
を表わす。） 例えば、〔１１〕式においてＢがＣ０ＮＨ印、印、８８
０３Ｍである化合物（パンテティン−８−スルホン酸）
、及びＢがＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２５−（２−を体）であ
る化合物（パンテチン）は、特にビヒズス因子としてす
ぐれており、ＢがＣＨ２Ｏ〜（Ｒ４＝Ｈ）である化合物
（パントテノール）は、生体内でパントテン酸（ＢがＣ
ＯＯＲ４：　Ｒ４＝　Ｈ）にかわるものであり、パント
テン酸が医薬、生理活性物質として有用であることは多
言を要しない。

これら、〔Ｒ１式で示される化合物は、いずれもパント
テン酸の誘導体であるので、安全性については問題がな
く、その点、医薬として問題となることはない。しかし
ながら（１１１式で示される）くントテン酸およびその
誘導体は水溶性物質であって脂溶性に乏しいため経皮吸
収能が非常に低く、したがってそのすぐれた効果を発揮
することができず、特に、実際上外皮適用医薬または化
粧料として使用するには致命的な大きな欠点を有する。

本発明はこのような欠点を解決するためになされたもの
であって、種々の置換基について検討した結果０−シリ
ル化体が脂溶性が増大し、生体内の脂質バリヤーを急速
に通過することができ、さらに水分ないし体液により容
易に加水分解され親化合物を再生するという知見を得、
本発明を完成した。

すなわち本発明は〔１１〕式で示されるパントテン酸お
よびその誘導体の水酸基およびカルボン酸をシリル化す
ることにより得られる式〔■〕で示されるパントテン酸
およびその誘導体の０−シリル化体に係るものであるが
、これらの化合物は文献未載の新規な化合物である。

本発明でいうパントテン酸およびその誘導体は分子内に
２〜４個の水酸基お工び０または１個のカルボン酸を有
しているが、そのすべてをシリル化してもよくまた一部
をシリル化してもよく、さらにシリル化したのちその一
部だけを水酸基あるいはカルボン酸にもどしてもよい。

本発明の化合物の原料となるパントテン酸およびその誘
導体はすでに市販されているか、少くとも工業的製法が
確立されており容易に入手できる。

したがって、本発明を実施するうえで原料上の障害は何
もない。シリル化剤としてはトリアルキル系、ジアルキ
ル系、トリアリール系、ジアリール系、アルキル−アリ
ール系、シラザン系、アセトアミド系、アミン系、イミ
ダゾール系等積々あるので、目的化合物に合わせて選択
できる。

反応溶媒としては有機溶媒が広く使用され、例えばピリ
ジン・ベンゼン・ジクロルメタンテトラヒドロフラン等
が使用でき、特に無水ピリジンが好ましい。

たとえば、パントテン酸およびその誘導体のトリメチル
シリル化体を得るには充分に水分を除去した親化合物を
無水ピリジンに溶解または分散し、好ｉしくｄモレキュ
ラーシープ等の脱水剤を添加し、さらに好ましくは反応
系を窒素雰囲気にし、過剰量のトリメチルシリル化剤を
加えてシリル化する。トリメチルシリル化剤としてはへ
キサメチルジシラザンが好適であり、触媒としてトリメ
チルクロルシランを添加するのが最適である。反応時間
は５分〜２時間、好ましくは１０〜６０分である。反応
終了後、常法に従い目的物を単離する。

たとえば不溶分を炉去しＦ＃を濃縮乾固したのち、適当
な溶媒に再溶解して、抽出・洗浄を行い、必要に応じて
クロマトグラフィー等により精製すれば、油状物質とし
であるいは結晶状物質として、親化合物のすべての水酸
基およびカルボン酸がトリメチルシリル化されたシリル
化体が得られる。

部分的にシリル化されたシリル化体を所望する場合には
アルコールに溶解し水を加えて３０〜５００Ｃで３Ｈ分
〜５時間、あるいはアルコールに溶解しごく少量の酢酸
を加えて室温に放置すれば２級の水酸基のみがシリル化
されているシリル化体が得られる。

トリメチルシリル体以外のシリル体についてもシリル化
剤を変えて同様の操作を行なうことにより所望のシリル
化体が得られ、次のような化合物を合成した。

パンテノールのトリス（トリメチルシリル）エーテル 〃　モノ（トリメチルシリル）エーテ ル パントテン酸トリメチルシリルエステルのビス（トリメ
チルシリル）エーテル パンテチンのテトラ（トリメチルシリル）エーテル 〃　ビス（トリメチルシリル）エーテルパンテティン−
８−スルホン酸カルシウムのビス（トリメチルシリル）
エーテル 〃　モノ（トリメチルシリル）エーテルパンテノールの
トリス（）リエチルシリル）エーテル パンテノールのトリス（トリー〇−グロピルシリル）エ
ーテル パンテチンのテトラ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
）エーテル パンテティン−８−スルホン酸カルシウムのビス（トリ
へキシルシリ／Ｉ／）エーテル パンテノールのトリス（トリフェニルシリル）エーテル 〃　モノ（トリフェニルシリル）エー テル パンテティン−８−スルホン酸カルシウムのビス（トリ
ベンジルシリル）エーテル 〃　モノ（トリベンジルシリル）エー テル パンテチンのテトラ（ジフェニルシリル）エーテル 次に本発明の実施例について述べる。

実施例１゜ パンテチン２．８１ｉｔピリジン５Ｏ＋＋＋ｅに溶解し
、活性化したモレキュラーシーブを加え、１時間攪拌す
る。

Ｎ２気流下でへキサメチルジシラザン１’０ｍ／次いで
トリメチルクロルシラン５ｍ１ｆ加え５０分間攪拌する
。不溶分’ｒＦ去しろ液を濃縮乾固する。残渣をクロロ
ホルムに溶解し、５チ食塩水で２回洗浄する。クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮乾固すれ
ばパンテチンのテトラ（トリメチルシリル）エーテル４
．ＤＪ？（収率９５．２チ）をあめ状物質として得る。

このものはＴＬＣで単一スポットを示す。

ＩＲνＮＬ’ｊｏ’　ＣｒｒＬ−”　：１２４０．　８
１５．　７５０（Ｍｅ３Ｓｉ）ａｘ １０９０（８ｉ０） ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：０．０８（９Ｈ，８）０．１１
（９Ｈ，Ｓ）０．８０（３Ｈ，８）０．９２（＋Ｈ，８
）２．４５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）２．７８（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６）３．４（６Ｈ，ｍ）４．０（１Ｈ，Ｓ）７．０
（２Ｈ，ｂｒ、ｔ） 実施例２゜ パンテノール２．１ｇ’ｅピリジン５０ｍ１に溶解し、
活性化したモレキュラーシープを加え１時間攪拌する。

Ｎ２気流下でヘキサメチルジシラザン１５ｄ１次いでト
リメチルクロルシラン７１ｎＩ！を加え５０分間攪拌す
る。以下、実施例１．と同様にしてパンテノールのトリ
ス（トリメチルシリル）エーテル４．１１（収率９７．
６　％　）　’ｆｒ：油状物質として得る。

このものｔｉＴＬｃで単一スポットを示した。

ＩＲｖＮｕｊ０’　ａｎ−’　：１２６０，８１０．７
４０（Ｍｅ、８ｉ）ａｘ １０７０（８ｉ０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　０．０９（９Ｈ，８）　０
．１３（１８Ｈ，Ｓ）０．８２（３Ｈ，８）　０．９３
（３Ｈ，８）　１．７（２１−１，ｍ）３．５（６Ｈ，
ｍ）　４．０！１（ＩＨ，８）　６．８３（ＩＨ，ｂｒ
、ｔ）実施例３゜ パントテン酸カルシウム２．４．９ｉピリジン５０ｍ１
に溶解し、以下、実施例２．と同様にしてパントテン酸
トリメチルシリルエステルのビス（トリメチルシリル）
エーテル４．１ｇ（収率９４．３チ）を油状物として得
る。

このものはＴＬＣで単一スポット’２示した。

■几　ＶＮｕｊ０’　ｃｍ”　：１２４０．　ｆ３ろ０
．　７４０（Ｍｅ＊Ｓｉ）ａｘ １０９０（Ｓｉｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　０．０８（９Ｈ，８）　０
．１５（９Ｈ，Ｓ）０．２９（９Ｈ，８）　０．８０（
３Ｈ，８）　０．９１（３Ｈ，Ｓ）２．５５（２Ｈ，ｉ
、Ｊ＝６）　３．９（４Ｈ，ｍ）　４．０９（１）（、
、Ｓ）７．０７（ＩＨ，ｂｒ、　ｔ） 実施例４ パンテティン−８−スルホン酸カルシウム３８Ｉｔピリ
ジン８０ｍに分散溶解し、活性化したモレキュラーシー
ブを添加する。１時間後、Ｎ２気流下でヘキサメチルジ
シラザン８−とトリメチルクロルシラン４　ｍｌを添加
する。１０分後、さらにへキサメチルジシラザン８Ｍｌ
とトリメチルクロルシラン４ｄｌ添加する。５０分抜工
溶分ｅＰ去しろ液を濃縮乾固する。残渣をクロロホルム
に溶解し、ｎ−へキサンを加えて結晶を析出させる。こ
れを濾過乾燥するとパンテティン−８−スルホン酸カル
シウムのビス（トリメチルシリル）エーテル４．７ｇ（
収率９’　０．４　％　）全白色結晶として得る。

このものはＴＬＣで単一スポラトラ示した。

ＩＲＪ””　ｃｒｎ−’　：　１２４０．８４０．７５
０（Ｍｒ３Ｓｉ）ａｘ １０８０（Ｓｉｎ） ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、）　０．０９（１８Ｈ，８）
　０．７７、（３）（、Ｓ）０”、８１（３Ｈ，Ｓ）２
；２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）　６．５（８１−（、ｍ）
ｓ、８５（１Ｈ，ｓ）　７．４６（１Ｈ，ｂｒ、ｔ）　
８．０８（１Ｈ，ｂｒ、ｔ）実施例５゜ パンテチンのテトラ（トリメチルシリル）エーテル１．
７ｇをエタノール２０ｍに溶解し、水１１ｎｌ！を加え
、４０℃で５時間加温する。クロロホルム１００ｒｎｌ
ｉ加え５％食塩水で洗浄する。クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濃縮乾固すると、パンテチンのジ
（トリメチルシリル）エーテル１．４　ｇ（収率９９％
）をあめ状物として得る。

実施例６ パンテティン−Ｓ−スルホン酸カルシウムのジ（トリメ
チルシリル）エーテル２．１ｇｉ％含水エタノールに溶
解し、３５℃で１時間加温する。

反応液にエチルエーテルを添加し、析出した結晶ヲ沖過
乾燥すればパンテティン−８−スルホン酸カルシウムの
モノ（トリメチルシリル）エーテル１、、６　ｇ　（収
率９４．２％）ａ：白色結晶として得る。

代理人　弁理士　戸　１）親、男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＣＨ。 Ｒ，−０−０Ｍ２−Ｃ−ＣＨ−Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
   Ａｌ１ Ｃ１１３０〔Ｉ〕 ２ （式中、ＡはＣｏｏａ、　、　ｃｔ（２ｏａ、、　Ｃ０
   ＮＨＣＨ２ＣＨ，８−またはＣ０ＮＨＣＨ，ＣＨ２８８
   ０３Ｍを表わし、ＡがＣ０ＮＨＣＨ，ＣＨ，８−を表わ
   す場合には式〔Ｉ〕で示きれる化合物は−８−８−結合
   により２量体となる。 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，は同一または異ってもよく水素
   ま表わすことはない。 Ｒ，、ｌ（，６，Ｒ７は同一または異なってもよくアル
   キル基、フェニル基、ベンジル基または水素を表わすが
   Ｂ　ｅ　、　ＦＬｎ　、　Ｒ’ｒが同時に水素を表わす
   ことはない。 Ｍは水素、アルカリ金属または１／４２アルカリ土類金
   属原子を表わす。） で示されるパントテン酸およびその誘導体の０−シリル
   化体。