JPS5988475A - 新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−オキサゾリン、その製法及び治療への適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明杜、新規な２−アミノ−５−アミノメチノ

【・−
２−オキサゾリン及びその製法及び治ｒ、７への適用に
係る。 本発明の生成物は、一般式 〔式中、ｉｔｔ及びＩｉは同じ又ケま異なっておジアル
キル（例えｄ　ＣＨｓ　、　Ｃ５Ｈｓ　、　Ｃ３ｌＩ？
　、Ｃｄ１ｇ　）又はアリールアルキル（例えばベンジ
ル）又はアリール（例えばフェニル）を示しておシ、Ｉ
ｔ。 とＲ，とが結合窒素原子と共に複素環、例えにピペリジ
ン、ビ四リジン、モルフォリン、テトラヒドロイソキノ
リン、又はＲ置換ピペリジンもしくはピペラジン（式中
、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級アルキル、アリル、ベンジル
、１リジル、１つ以」二の置換基例えばハロゲン（例え
ば塩素、フッ素、臭素）、トリフルオロメチル、メチル
、メトキシ、ヒドロキシで置換されるかもしくは未置換
のフェニルを示す）を形成し得る〕で示される。 ２−アミノ−２−オキサゾリンは既に公知である。従っ
て、２−アミノ−５−フェニル−２−オキサゾリン は、 中枢神経系刺激特性及び食欲抑制作用を有するものとし
てＭａｃＮｅｉｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ
、社にょυ７２ンス国第２４４８Ｍ−号としてｌ庁ｗＰ
出）で９さね、でいる。 ２−アミノ−５−（３４−ジクロ０−フェノヤシメチＡ
＝）−２−オキサゾリンについでｔＪｌ、Ａ、Ｉｔ、　
Ａｂｄａｌｌａｈ等にｊ　Ｚ）　−１１：’　ソノ心Ａ
Ｑｎｎ　管（’Ｆ用Ａ％−ヒ食欲抑制作用がテストされ
（Ｔｏｘｉｃａｌ　、　Ｒ円＋ｌ。 Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、、　１９７３．　２６．　５１３
−２２；　１９７３゜２５、３４４−５３）、抗微生物
作用を有す−るーものとしてＤｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａ１
社によｊＤ１９７０年４月９Ｆ１の米国第３６Ｂ７７２
６号として特許出願されている。 公知の２−アギノー２−オキ゛す゛ゾリンに比較して本
発明生成物の特徴は、環の５位にアミノメチル置換基が
存在することである。本発明の生成物は、特に心臓血管
、精神向性、抗炎症、抗アレルギー、抗ヒスタミン、抗
ａｍの治療に適用することが可能な薬理学的特性を有す
る。 本発明の生成物を製造するには、メタノールの如き溶媒
中で式 で示されるＮ　−％、換−１−アミノー２．３−エポヤ
シープロパンにシアナミドのモノナトリウム６５導体を
縮合させる。エポキシドは従来同様、式ＨＮＲｔＲ＊　
（式中の”１　、Ｒ＊　＃よ前出と同義）のアミンとエ
ビクロロヒドリンとの反応にょｐ製造される。 本発明を実施例に基いて以下に説すクーｊＺＩが、これ
らの実施σりは本発明の範囲を限定するものでｔ上ない
。 実施例　１ ２−アミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミツメデル−２−
オキサゾリン（式Ｉに於い°〔ミンを導入する。温度２
５℃に維持し４７エ押下で１モルのエビクロロヒドリン
を部下ブる。室温で５時間攪拌を続ける。反応器に３０
０ｃ肩３のエーテルと４８１の微粉砕ソーダとを順次加
える。、＊温で１晩攪拌を続ける。濾過しエーテＡ・相
を遠心する。Ｒｋ相を５ＱｃｒＲ”の水で洗う、傾潟（
々、謂（、゛篭相を硫酸ナトリウムで丹念に乾燥する。 減Ｉ［下でｒｆ’！媒を除去し、エージエチルアミノ−
２，３−エポキシプＯｉＱンを蒸留により分離Ｊる。 収率６０１ｏ　−１ｕｂ　ｓ　＝４４・＝　４８℃ｏ　
ＥｂｙＨ”１５７℃０２０（１ｃｍ’の無水メタノール
に溶解した１２．８ｇのシアナミドのモノナトリウム防
導体を激しく（、理打しつつ前ＦｌｉＥで得られた１−
ジエチル′Ｔミノ−２゜３−工ｄ？キシプロパンを０．
２モル滴加゛Ｊ−る。宰湿で１５時間ｔｘｔ、ｔ’ｌ’
後、メタノールを蒸発さ田９′Ａ渣を３００ｃｒｎ３の
エーテルに入れる。沈殿物を濾過によｐ除去する。エー
テル相を２０−の水で２回洗浄し、次に傾瀉後Ｎａ雪Ｓ
０４で乾燥する。減圧下でエーテルを蒸発させる。得ら
れた油状相は沸ＦＪ９ヘプタンによる洗浄後に晶出する
。これにより２−アミノ−５−ジエチルアミツメデル−
２−メキ丈ゾリンが収率６８％で得られる。これをヘゾ
タンに再晶出させてｔｉＶ製する。 融点：＝９０℃。　分子量１７１゜ 扉外ス／（ｐ　）　Ａ／　：　Ａ７ドシＮｆＴ宵３３６
０ｃｍ−”　、　ｕ（：＝Ｎ１６８０（ＭＩ−１ゾ０　
）／のＮＭＲ（１３ＭＳＯＤＢ中）（内部基準ＴＭＳに
対する化学シフトをｐｐｍで示す）　：　５．７８　ｐ
ｐｍ　、シングレット、２プロトン（ＮＨｓ）；４．６
７−４．２９ｐｐｒｎ、７１合ピ一り（ｍａｓｓｉｆ　
ｃｏｍｐｌｅｘｅ）、　１プロトン（１１，−５オキサ
ゾリン環）　；　３．７８−３．０５　ｐｐｍ、複合ビ
ーク。 ２プａ　）　ン（Ｈ−４オ＃”）−シリｙｒｊ１）　；
　２．７１−２．３１ｐｐｍ＋複合ピーク、６プロトｙ
（Ｎ　−ＣＩｌ、　）　；　（１，９３Ｐｐ”＊　Ｆリ
プレット、６プロトン（Ｃ１ｌｓ−）。 実施例　２ ２−アミノ−５−（Ｎ−ブフルーＮ−メヂルアミノメチ
ル）−２−オキサゾリン（式Ｉて Ｒ４＝Ｃｆ（１、）、Ｌｍ　＝　Ｃ４ＪＩｅ　）の合成
この生成物は実施例１に記載の方法で１・ｖ債さｉする
。中間エポキシドは（１，５ｍ＊　Ｊ（Ｊ７下でｔ１１
１点４４−５０℃を有°する。 最終生成物をヘキ・ν゛ンに再晶出さ姓て４′１マ釧〕
る。 融点＝８６℃。　分子量１８５ｎ 赤外スペクトル＝νＮｆ１ｍ３２８０ｃｍ−”　、ν（
、、：　＝　１−１−１１６８０ｔ” ＮＭＲスペクトル（１）ＭＳＯＤ６ｒ１１）　：　５．
８　ｐＨすＩ＋、シングレット、′２プロトン（Ｎｌｉ
嘗）　；　４．７１−４．３３　Ｎｉｌ萱１゜複合ピー
ク、１プロトン（Ｈ−５オキサゾリン環）；３．７Ｂ−
３ｐｐｍ、複合♂−り、２ゾロトｙ（Ｈ−４オ痺”す゛
ゾリン環）；　２．６２−２．ｌｐｐｍ、複合ピーク、
７プロ）ｙ（−ＣｋＩｓ　　　Ｎ−Ｃｌ１ｍ　　）：１
．５５−１．Ｏ５ｐｐｍ。 Ｈｓ 複合ピーク、４プロトン（Ｃ−Ｃ１，−ｅｌｌ、　−Ｃ
）　；　１−０．７１　ｐｐｒｎ、　ｉｌ１合ピーク、
３プロトン（Ｃｋｌ３−　Ｃ）　。 実施例　３ ２−アミノ−５−一″ロリジノメチルー２−オキ′リゾ
リン（式Ｉで■え１＋ｌ尤鵞＝　−ＣＨ＋＋　−Ｃｋｌ
、ｘ　−ＣＩｉ＊　−Ｃ１，１２−の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造されるが、唯
１つの違いは、ピロリジンとエビクロロヒドリンとの付
加反応がエーテルの存在中で生起されることである。中
間エポキシドｉｉ：２５　朋）１．ｌｉｌ下で沸点７３
℃を有する。２−アミノ−５−ビロリミ７ノメブールー
２−オキツゾリンをヘプタンに再晶出さ、ヒて精製する
。 融点＝１２３℃。分子量１６９゜ 赤外スペクトルニジＮ）１．　＝　３３０（ｌα　νＣ
＝Ｎ　Ｉｆ；ＩＦ５　ｔη　。 ＮＭＲスペクトルＣＩ）ＭＳ（月）６中）　：　５．８
２　ｐｐｍ　、シングレット、２プロトン（ＮＩＬ鵞）
：４．７１−４．２９　ｐｐｍ　。 複合ピーク、１プロトン（ＩＩ５　　オキ−リゾリンｆ
１１）；３．７８−３．０２　ｐｐｍ　、’ＩＪ合ビー
ク２プロトｙ　（ＩＩ　−４オキツゾリン央）　；　２
．６　Ｇ　−２，３１，ｐｐｍ　、　ｌ？ｔ／−Ｑビー
ク。 ６プロトン（ＣＩＩ＊　−Ｎ）　；　１．８７−１．４
４　ｐｐｒｎ、　’ｆ５１ｆ’、ピーク、４プロトン（
ＣＪＴｌ−Ｃ）。 ２−アミノ−５−ピペリジノメチル−２−，４ヤツゾリ
ン（式■でＲ，、Ｒ，＝−ＣＩｌ、　−ＣＩＴ、、−Ｃ
ｋＴ、−Ｃｌ１２−ＣＩＪ、−）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは０．５　歴Ｈ１ｌ下で沸点５１”Ｃを有す
る。 最終生成物をヘプタンにｎ晶出させて梢ガする。 融点＝１２７℃。　分子量１８３゜ 赤タ１ス、４クトル：νＮｆｌｌ　　３３５０ｒ；ｍ−
’　、ｕｃ＝Ｎ　　１６８０ｃｒｎ　。 ＮＭＲスペクトル（Ｉ）ＭＳ　０１）　６中）　：　５
．８　ｐｐｍ、　シングレット、２プロトン（ＮＩＬｍ
　　）　；　４．７７−４．３５　ｐｐｍ、複合ピーク
、■プロトン（）ｔ　−５オキ・リゾリン環）；３．７
７−２．９５　ｐｐｍ　、複合ピーク、２ゾｎｌ−ン（
ｉＩ　−４、ｔ＝Ｔ−リゾリン３Ｒ）　：　２．５８−
２．１６　ｐｐｔｎ、　９’ｉｊ介ビーク。 ６プｎ　ｌ−ン（ＣＪＴｌ　−Ｎ　）　’、　１．６４
−１．．２　ｐｐｔｎ、’ｉ、１４４ｆ１−ク、６ゾｒ
Ｉｌ−ン（Ｃ，ｔｌ、２−　Ｃ）　。 実ｊ：＋ｔ　９ｉｌ　　　５ ２−アミノ−５−（４−メチルピペリジノメチル）−２
−刃キ′リヅリン（式Ｉで との生ｈ’を物は実施例１に記載の方法で合成される。 中間エポキシドはｇ、　５　ｐｙｘ　）Ｉｆ゛下で沸点
５５℃庖イ］゛」る。最終生成物管へブタンに＋％晶出
さゼる。 融点＝１３０℃。　分子ｔｈｉ：１９７゜赤外スペクト
ルニジＮＨ鵞　３２６（財）　　、νＣ＝Ｎ　１．６９
（ｋ■　。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６中）：　５．８２　ｐ
ｐｍ、シングレット、２プロトン（ＮＩＬり；４．７８
−４．３３ＰＰ川。 複合ピーク、１プロトン（■Ｉ−５オキサゾリンｕ１）
；３．７８−３　ｐｐｍ　、複合ピーク、２プロトン（
１１，−４オキサゾリン３Ｍ　）　；　３−０．９　ｐ
ＰＩＴＩ　、　４８合ピーク、１１ソ七トン（（Ｊｉｇ
　　　Ｎ＋　Ｈオキ−リゾリン’ｊＮ　）　；　０．　
ｆ１７　ｐ　ｐｍ　。 ダブレット、３プロトン（Ｃ１ｒｓ）。 （以下余白） 実／１１！ｉ　１同　６ ２−アミノ−５−（２−エチルービペリジノメブノト）
−２−；４キザゾリン（式■でＲＩ＋　１．ｈ　−−Ｃ
ＨＣ１ｂ　　Ｃｆｌ＋　　Ｃ１ｈ　　ＣＨ＋＋　　）の
合成（、“ｐＩ　Ｉ町 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは０．５ｍｌ　ＬＩＩＶ下で？ｊｌｉ点８３
１？を有する。最終生成物をヘプタンに再晶出させる。 融点＝　１１４　Ｃｏ　ｆＪ子ｋｃ　２１１　。 赤外スペクトルニジＮ１１ｌ　３３５０ｃｍ−’、　ν
Ｃ＝Ｎ　１６８０ｃｍ−’。 Ｎハ４Ｒスペクトル（１）ＭＳＯＩ）６　’ｌ’　）　
：　５．８２　ｐｐｍ、シングレット、２プロ）・ン（
Ｎ１ｋ　）　；　４．７５−．４．３３　ｐｐｍ、　’
６７合ピーク、】グロトン（Ｈ−５オキザゾリン籾４）
；３．８６−３、（１５ｐｐｌｎｌ　ＹＫ合ピーク、２
プロトン（Ｉｔ−４Ｊ−ｉ＝リ−ゾリ：ｚ［＜　）　：
　３−２．０５　ｐｐｍｔ　＋ｘ合ピーク、５プロトン
（Ｃｌｂ−Ｎ−４−ＯＨ−Ｎ）　：　１．７７−１．１
１　ｐｐｍ、　複合ピーク、８プロトン（ＣＨｔ−Ｃ）
　；　（１，８ｐｐｍ、　　）リプレット、３プロトン
（ＣＬ）。 ２−アミノ−５−モルホリノメチル−２−オ・Ｖリゾリ
ン（式１−ｒＲ＋、＆＝　　Ｃ１ｈ　　ＣｌＩ２　　Ｕ
　　Ｃｆ１ｚ−Ｃ１（２）の合成 この生成物は実施ｆｉｌｌに記載の方法で合成される。 中間エポキシド社（１，５論Ｉｔ、９　ＴでｔＪト点６
７Ｇを有する。 最終生成物をＣＣ）４に再晶出させて精製する。 融点＝１５２υ。　分子Ｍ１８５゜ 赤外スペクトル：　シＮＨ２３３４０ｃｒ＋＋−’、　
Ｌ’Ｃ＝Ｎ　１６８０（・ｍ−’。 ＮＭ）也スペクトル（ＩＪＭＳＯＩＪ６中）　５．８４
　ｐｐｍ＋　シングレット、２プロトン（ＮＨ＊）、　
　４．８２−４．３８　ｐｐｒｎ、　　ｆＭ台ビ゛−久
　ｌプロトン（Ｉ（−５オキサゾリン環）；３．７７−
３　ｐｐ＋１１＋複合ピーク、２プロトン（１４−４オ
倉゛リゾリンｊｊ’（）　；　３．５５　ｐｐｍ、　　
）リプレット、４プ慟トン（ＣＩ２−０）　＋　２．５
８−２．２９　ｐｐｍ−複合ピーク、６プロトン（Ｃｌ
Ｉ２−Ｎ）。 実施例　８ ２−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミツメ
デル）−２−オキーリ”ゾリン（式ｌでＲ５＝ＣＩｈ　
、　Ｒ＊＝Ｃ６■ＩＩ＋）の合Ｊｊ、’ｃ。 この生成物は実施例１に記載の方法で合成されるが、唯
１つの違いは、Ｎ−メチルアニリンとエビク１コロヒド
リンとの間の反応中をｊｌｎじて反応混合物が５　（ｌ
　Ｕ；に加熱されることである。中間、エポ片シ１−Ｉ
Ｊ、　（１，５ｍｍ　１１Ｍ−Ｆで沸点１０５υを不す
る。 耐酸生成物は不蒸留性油の形状を弔する。 分子ｔｒｉ、　２　（１５゜ 赤外スーξりｌ−ル：νＭｌ、：（３４０ｃ＋＊−’、
　νｃ＝Ｎ　１．６１１０ａｎ−’。 ｆＸＩへ１１也スーξクトル（ＴＪＭＳＯ１１６中）　
：　７．４−６．４１１ｐｌＴｌ＋　ＩＱイ）ビ′−り
、テｊプロトン（１１芳香用）；　５．６５ｐｐｍ、抱
合−−り、２プ′ロトン（Ｎｉ１ｇ　）　：　４．８９
−４．４４　ｐｐｍ、　　４’−３，０５ｐｉｌｌＴｌ
＋　ｉ崎、合一−り、４プロトン（ＣＨ，ｔ　）　；　
３１１ｐｍ＋Ｉ・リプレット、３プロトン（ＣＩＩｓ）
。 実施例　９ ２−アミノ−５−（Ｎ−ばフジルーＮ−メチルアミツメ
５−＃　’）　−２−オｆｆサシリン（式１　”？’　
、ＬＺＩ　＝　ＣＩＩｐＣｌｌｌ　１＋　。 Ｒ２＝　Ｃｌ１１　）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で角ｆ＋νさノする
。ｆｆｉ終生酸生成物プタンにＦ＋晶出さ、１ｙ　、Ｒ
ｏｔｒ：＋ｌｔ点＝＋５ＯＣ０分子用２１９゜赤外スペ
クトル：　νＮＩＩｘ　３４９０ｃｎ戸νｃ＝Ｎ　Ｉ　
（ｉＪ＋Ｏａｎ−’。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ〕ｓ’ｌ’　）　：　７．２
２　ｐｐ＋ｎ、　シングレット、５プロトン（）ｉ、ア
ロマティック）　；　４．Ｒ４ｐＨ用１．シングレット
、２プロトン（ＮＪ］２）　；　４．８２−４．４　ｉ
＋　ｐｐＨ１゜糾合ビ″−り、１プロトンＱｌ−５メキ
ザゾリン３−１２　）　；３．８８−３．１８　ｐｐ＋
ｎ、　複合ピーク、２プロトン（１１，−４メキν−ゾ
リン珈）　；　３．５３１１１１７１１　シングレット
、２ツ′ロトン（Ｃ［Ｉ２ベンジリック）　、’　２．
８２−２．１７　ｐＨｍ、　ｉｉｌ？：ビ′−り、２プ
ロトン（Ｃ）ｉ−５メキザゾリン”！　）　＋　２．２
４）ｐｐｒｎ　　シングレット、３プロト＞　（Ｎ（、
’）ＩＱ　）。 ：ｙ’、　　Ｊｔｉｔ同　１０ ２−′アミノー５−（４−メチル−ピペラジニル）メチ
の合ハレ１ ２００　ｃｎｉのエーテルに溶解させた０、２５モルの
Ｎ−゛メプ′ルビ′−ξラジンの溶液に、（１，２５モ
ル（２３，１３，９）のエビクロロヒドリンを滴下する
。／１１．：肺中の反応混＠物の温ハ［を３５Ｃ未溝に
維持する。 次に湯煎にかけてエーテルの沸騰温ｎ（で２時間別ｒｐ
、ｊｈする。］Ｏｇ（０，２５モル）の微粉（ｒ’ｒ＝
ソーダを添加うる。沈殿物を濾過によシ除去する。 エーテル相を２Ｃｒ＆の水で２回洗浄し、次にＮａ２ｆ
３（、）４で転’）’：ｉ：する。溶媒を除去しｌ−メ
チルピペラジニル−２，３−エポキシ−プロパンを蒸留
により分離する。１．３３ミＩＪ／々−ル下の沸点−ｔ
ｏＯＵｎこの生成物の純度を赤外スペクトルの出発アミ
ンのＮｌ■ハンｌコの消滅と９３０　ｃｗｒ−’のＣ−
０−Ｃバンドの出現とにより検証する。 １５０ｆｆｌの＃’／−＃に溶！／Ｉｊ　Ｌ７’ＣＯ，
１モ＃　（１５，６１）のＮ−メチル−１−ピペラジニ
ル−２，３−工Ｈ？キシプロノぐンに、ｘｏｏｉのメタ
ノールにｎ’４１’ｊ’Ｆ　Ｌ　ｙ’ｔシアナミドのモ
ノナトリウムｈつ導体０．１モル（（５４ｇ）を添加す
る。室温で１５時間拉打後、メタノールを蒸発さ七残渣
を２００　ｃｒ（のエシルエーテルに入れる。沈Ｒ物を
Ｉ５過により除去する。 エーテル相を５−の水で速やかに洗浄し次にＩ・Ｊａ２
８０４で乾燥する。エーテルを減圧下でｘｌ、すもさ・
１丈る。 油状の２−アミノ−Ｎ−メチル−５−ビー９ラジニルメ
チル−２−オキサゾリンを回収する。こｈ−＠（凝固さ
ぜ次にＣＣＪ４に再晶出ごぜる。 融点＝１３０１．’、収率６１％。分子お１９　Ｆ！　
、、。 ミクロ分析二側算値Ｃ９，０９％、Ｈ，５４，５４係、
ＰＪ２８．２Ｒ係測定値Ｃ９，１３％、　ｌｌ５４．５
１％、Ｎ２８．１９係赤外スペクトル：バンド１ＩＮ４
ｂ　３３００　Ｉｌ＞”３１８（１ｃｍ−’　。 バンド’Ｃ＝Ｎ　１６８０　ｃｍ−”　。 プロトンのＮＭＲ（ＣＤＯノ３中） Ｃ１ｈ＋ＣＨｐ　（２，３ｐｐｍ）＋　３．１−４．１
　ｐｐｍ、２プロトン。 Ｎ合ピーク、　　Ｃ１１２ｉ”、”ｒ’／’す＞　４　
　；　４．４−５．０　ｐｐｒｎ、　　ｉプロトン、複
合１−り＊　　ＣＨＯ；　５．４　ｐｐｍ＋　　２プロ
トン。 広１１Ｖｉピ′−り＋　Ｉ’ＪＢ２　＊　Ｉ２０と又換
司能。 フロ飾付１１ ２−゛アミノー５−（４−フエ二）１ゼペラジニル）メ
チの自Ｊｊ１１．　。 この生成物は実施＄１１０に記載の方法で割！；告され
る。中間エポキシドは晶出した形状で・（（ｔられる。 １、Ｉ”）１点＝８！１υ；（内結晶化溶媒へブタン）
Ｊ′ｌ・：祠牛ｌ戊物をヘプタンに再晶出さ−ヒ゛仁和
Ｍ！′遍する。 １、ｉｊｉ、点・−１７４Ｃ：ｏ　収率５１％。分子、
ｔｉｌ：　２６０゜ミクロ多）４’ｉ　’　ｆｉｌ’Ｊ
″Ｉ自白、Ｃ７，６９係、１１６４．６２チ、Ｎ２１．
５４遁１則定ｆ直Ｃ７，６０％、）１６４．４０係、Ｎ
２１．：う４係。 赤外スー・９クトル：バンドνＮｉｂ　３３３０及Ｕ’
　３１Ｊｉｆ）ｎｎ−寞、パントド（シーＮ　１ｆｉ７
０　ｃｍ−一プロトンのＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中） ２．３−４．１　ｐｐｒｎ、　　１２プロトン、抱合ビ
ー久　６　Ｃｌ１ｔ　；４．５−５．０　ｐｐｒｎ、　
　３プロトン、複合ピーク、ｃ■ｌＯ−４−ＩＪＩ］＊
　＋］）ｚ　Ｏと交換可能；　６．７−７．５　ｐｐｍ
、５プロトン、切合ビーク、プロトンアロマテイッ久 実施例 ２−アミノ−５（４−ベンジルピペリジニル）メチルの
合成。 この生成物は寅飾付１Ｏに記載の方Ｙノミて合成さｉす
る。製造収率ｔ」、４６チである。ヘプタンにｔＩＪ品
出させて石７！傅する。 融点””　１１４　Ｃｏ　　分子量２７３゜赤外スペク
トル：バンドνＮ）、Ｉ２３３２０及Ｕ　３１　（’ｉ
ｏｃｍ−’　。 、パン　ドνＣ＝Ｎ　ｌ６８５　ｃＩｎ−皇。 プロトンのＮＭＩ尤（ＣＤＣ／！１中）１．１．−４．
１　ｐｐｍ、　　ｌ　５プロトン、複合ピークｒ　　７
ＣＩ’ｌｐ→−〇Ｍピペリジニック＋　４．４−５．０
　ｐｐｌｎ＋　　１プロトン、複合ビー久　Ｃ，ＬＩＯ
ｙ　５−１　ｐｐｍ１　２プロトン、広幅ビ′−り。 ＰＪＩ＋２．Ｄｐ　Ｏと又俟可能：　６．９−７．４　
ｐｐ＋ｎ、　５プロ！トン、１２合ピーク、プロトンア
ロマティック。 実施例１３ ２−アミノ−５−（４−ベンジルビ′ペラジニルラメチ
−１１−−２−；４キリゾリン（式１でＲ１１−ＩＩｌ
Ｐ＝Ｃｓｌｌｓ（Ｒ１２−この生成物は実施？！ｌ　１
０　Ｋ記載の方法で合成される。製造収率は４８％であ
る。ヘプタンに再晶出させて朴（製する。 ｔ４す１点＝　９６　Ｃ０分子量２７４゜ミクロ分析：
計算値Ｃ８，０３％、ＬＬ６５．６９％、Ｎ２０．４４
％り用定イｉｅ、Ｃ８，０６％、）［４，９３チ、Ｎ２
（１，３４％。 赤外ス啄りトル：パンドνＮ）ｂ　３３１０及び３１６
０　ｃｍ−”　。 ＡンドｖＣ＝Ｎ　１６８０ｃｍ−’。 ヲ′ロトンのＮＭＲ（ＣＤＣ）３中） ＣｕＩ２　：　３．１−４．１　ｐｐｍ、　　４プロト
ン、複合ピ゛−り、　　ＣＨ含インシリツク＋ＣＩ（２
オキサシリニック；　４．４−５．０　ｐｐｎｔ＋３プ
ロトン、ａ合ピーク、Ｃｆｌ０十Ｎ１１！、Ｄ２ｏと交
換可能；　７．２−７．４　Ｐｔ１ｍ１　８プロトン、
複合ビーク、プロトンアロマブイツク。 実施例１４ ２−アミノ−５−（４−アリルピペラジニノ１リッチル
ー２−メキザゾリン（式１　テＲ＋ＮＲｔ　＝　ＣＩ＋
＋　＝Ｃ１ｌ、−ＣＩ＋？この生成物は実施例１０に記
載の方法”υ合成される。中間エポキシドは１ミリパー
ルて沸点６７Ｃを有する。収率４３％でイ１すられる最
πを生成’＋２’ｌ　ｉへブタンに杓晶出させて精製す
る。 融点＝９９ｒ、？、　　分子茄：２２４ｎミクロ分析：
１１算値Ｃ８，９３％、　Ｈ，５８，９３％、Ｎ２５％
。 測定値ＣＢ、９３％、Ｈ２Ｓ、０１％、Ｎ２４，９９チ
。 赤外スペクトル：バンドνＮＩＴｓ　３２００及び３１
６０　（ｙｎ−”。 バンドνＣ＝Ｎ　１６９０□−１゜ ブロントンのＮＭＲ（ＣＬＩＣノ３中）−（ｌ］＋　十
ＣＬ１２オキザゾリニツク；　４．４−６．３　ｐｐ＋
ｎ＋　６プロトン、朽合ビーク、　　Ｃ１ｌ＋　＝Ｃ）
ｌ−−ｔ−Ｃ１１Ｏ−４−Ｎ）１２（４，９ｐｐ＋ｎ　
）　１．ν２０と交１（すＪ能。 本発明の生成ｙの処理学的ｌｒ￥性を以下に示ず。 １・・・々の投−ノシ方法を使用しマウスに対−）るｉ
う′性を訓′示し２７ｒ０岩ｌケ」、茂死串を投−勺；
１１の１（１数とし７°Ｃン」マー１０ 表　１ ｆｉｌ：１００り／ｋｇ 実施例１の生成物をマウスに静脈内投与した場合のＬＤ
ｓｏ　（５０％致死類）は１２ｇ（１１６−１４２り／
ｌψ）である。 自然に拍動するモルモット右心耳を用い抗ヒスタミン抗
市活性をｉｎ　ｖｉｔｒｏ測定した。その結果、笑施Ｉ
ＪＩＩＩ、２，６．１３の生成物は１００　μｌ／　／
ｍ／３のｉｈＫでは５ｔｔｌ／−のヒスタミンによυ誘
発される周期変動作用を５０％以上抑制し、しかも同市
の周期変動作用を生じなかった。 実施例１４の生成物は５０μ９／ｍ６の濃度で同様の活
性を示した。 電気刺激を与えたモルモット左心耳を用い陽性周期変動
活性を測定した。実施例１の生成物は１００Ｂｌ／　／
　ｍｅの濃度で心耳の収縮力の１００％増加を生じた。 ラットを用い皮膚の受動アナフイラギシーテストに於い
て抗アレルギー活性を測定した。ＩｇＥの真皮内注射に
より感作した動物に被検生成物を静脈内投与し、その直
後に卵アルブミンとエバンスブルーとを注射した。実施
例３及び４の生成物Ｇ［夫々、ｌ０ＦＷ／ｋｇで投与さ
れたときエバンスブルーによる斑点を５３及び６０％抑
制した。”：Ｑ−Ｊｊｌｊ　１４１Ｊ１１の生成ＩＦ９
Ａｔ↓１００ツ／１（ｇで骨から投Ｊシされ／（。 とき６０％の抑制を示した。 高木分食を力えたラットを用い利尿活性を１ｉｉｌｌ　
＞’ｅし、コントロール動物の分泌ナトリウムに対−］
ろ処処理物の分泌す）　ＩＪウムの比で示しフＣｏ実施
国３及び７の生成物ｔま夫々、２０■／ｋＱの川［１４
で・１°ｊから投与されたときナトリウムの分泌月を４
．２倍及び４．９倍にする。 （以下余白） 高コレステロール値低下活ａｉｌ、コレスプロールとコ
ール酸とに富む食事を７日間続けたマウスを用いて測定
された。６日目及び７日目に実施例６の生成物を４００
り／ｋｌ？の用量で骨から投与すると、高コレステロー
ル値が２１−低下した。この高コレステロール値の低下
に伴なってＩ（Ｄ　Ｌ　−ＶＬＤＬ画分が２０俤減少し
、ＨＰＬ／コレスプロール比は１．０１に等しかった。 抗うつ病性の向精神活性は以下のテストで証明される。 用量１００ｍｙ／Ｍで経口投与された実施例１１．１２
の生成物は、ヨピンピンの毒性に相乗効果全力える。５
０循／ｋｇで骨から投与された実施ｆｒ！＋　１１の生
成物は、レセルピンによ漫峙発された」二眼瞼−ト垂症
を抑制する。 抗炎症活性は、ラットを用いカラゲエニンによる汀Ｒテ
ストによってｈＩＥ明された。用、ｌ’ｌ’、　１（＋
　（ｌ　ｍｙ／　ｋｇで刊から投与された実施例１１の
生成物は、４時間後にカラゲエニンによる浮腫を３５％
抑制する。 用Ｊ１１：２００ｒｖ／ｋｇで骨から投−りされた同じ
生成物側」１、極めて潰瘍を発生し鼎い。 抗ヒスタミン抗Ｈ，活性をモルモット回腸の１ｎｖｉ　
ｔｒｏテストで測定した。実施例１１及び１３の生成物
状夫々２５及び１００／げ／ｍｌの濃度で使用されたと
き、ヒスタミンによルに９発されるモルモット回腸の収
縮を８０％以上抑制する。 ｉｎ　ｖｉｔｒｏテストで実施例１１の生成物ｔ」、２
５μｔｔ／’ｍ／の濃度で使用されたとき、セロトニン
により誘発されたモルモット回腸の収縮ＩＴ　ＩＩ　Ｏ
チ抑ｆｉｉｉする。 抗潰瘍発生活性は、ストレス潰瘍のテストによって証明
された。２５り／ｋ１７の用量で儒から投、すされた実
施例１１の生成物はラットのストレス蹟１％を８８チ抑
制する。 本態性高血圧症のラットモデルては、１００　ｒｒＶ／
ｋｇの用量で経口投与された実施例１３の生成物ｔよ、
２時間及び４時間後の収縮圧力を夫々１４及びＪ５チ低
下させる。同じ亭件下で１００り／ｋｇの用量て投内さ
れた実施例１４の生成物は６時間後の収縮圧力を２１−
低下させる。 本発明生成物は、前記の如き薬理学的活性を有しており
同時に毒性が比較的小さいので、ヒト又は動物の治療の
ために使用され得る。従って、本発明の生成物を適当な
付形剤と組合せて、抑うつ状態、炎症状態、浮腫性状態
、喘息発作又は全てのアレルギー状態、高血圧症、四酸
過多症、胃十二指腸潰瘍の治療に使用し得る６陽性の周
期変動活性を有するので本発明生成物を急性又は慢性の
心臓衰弱の治療に使用し得る。また、利尿特性を有する
ため浮腫及び閉尿の治療に使用し得る。脂肪減少特性を
有するため、食餌療法で治し術い＾コレステロール血症
及び高トリグリセライド血症の治療に使用し得る。 本発明の生成物は例えに、糖衣丸剤、錠剤、シロップ、
アンプルの形状で経口投与されてもよく、坐薬の形状で
直腸投与されてもよく、筋内内もしくは静脈内投与され
てもよく、又は軟膏もしくｔ」。 ゲルの形状で局所投与されてもよい。投２り旦をよ、指
示及び患者次第で変えることができ、経［１投力の場合
には１乃至１００１”ｆ／日が２乃至６回に分けて服用
され、直腸投与の場合には１乃至１００叩／［］が１乃
至２回に分けて使用され、隅管外投−りの場合には０．
５乃至５０りが注射される。また、例えに噴鰐剤の形状
のものを吸入によって使用してもよい。 代理人弁理士／）　　　村　　　　ル 番号 ４Ｃ Ａ　ＣＸ　　　　　　７１６９−４Ｃ ＡＤＮ　　　　　　７１６９−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　４１３１０６　　　　　　　　　　　７４３
１−４Ｃ４Ｃ ２６３１００）　　　　　　　　　　　　７３３０−４
Ｃ優先権主張　＠１９８３年５月１９日■フランス（Ｐ
Ｒ）■８３　０８４７７ ０発　明　者　クロード・フニウ フランス国３３６００ヘサツク・リ ュ・ドユ・ジェネラル・ギョマ ０発　明　者　クリスチャン・ジャリーフランス国３３
３７０アルチーグ・ プレ・ボルドー・リュ・デ・メ ザンジュ１１ ０発　明　者　ジゼル・ブラ フランス国３３４００タランス・ヴ イラ１８アモー・ドウ・ノアイユ （番地なし） ０発　明　者　アンリ・ボンタニエ フランス国３３６００ペサック・リ ュ・エドウアール・ヴアイヤン １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 〔式中、■′１１及び１１は同じ又は異なっておシアル
   ギル（例え：’Ｉｆ　ＣＨｓ　、Ｃ鵞−１Ｃ，１１，、
   Ｃ，Ｈ，）又はアリールアルキル（例えばベンジル）又
   はアリール（例えばフェニル）を示しておシ、）ζｌと
   ｒｔｍとが結合窒素原子と共に複素環、例えばピペリジ
   ン、ピロリジン、モルフォリン、テトラヒト四イソキノ
   リン、又はＲ置換ピペリジンもしくはピーミラジン （式中、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級ア／Ｉ／＝’ｙル、ア
   リ）ｖ、−にジル、ピリジル、１つ以上の僅換基例えば
   ハロゲン（例えば塩素、フッ素、臭素）トリフルオロメ
   チル、メチル、メトキシ、ヒドロキシで置換されるかも
   しくは未置換のフェニルを示す）を形成し得る〕 で示される新規な生成物。 （２）メタノールの如き溶媒中で一般式〔式中、Ｒ，及
   びＲ，は同じ又は異なっておジアルキル（例えばＣｌＯ
   ｓ　、　Ｃ＋Ｉｌ＋、Ｃｅ１ｌ、　、ｃ、　ｉｔ、　）
   又はアリールアルキル（例えばベンジル）又はアリール
   （例えｉｔフェニル）を示しでおｐｌｌ（１とＲｉとが
   結合窒素原子と共に托紫環、例えはピペリジン、ピロリ
   ジン、モルフォリン、テトラヒト四イソキノリン、又ｔ
   ｊ：Ｒｆｆ＋を換ビペリジンもしくはピペラジン（式中
   、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級アルキル、アリル、ベンジル
   、ピリジル、１つ以上の置換基例えばハロケデン（例え
   ば塩素、フッ素、臭素）、トリフルオロメチル、メチル
   、メトキシ、ヒドロキシで１４ｉ換されるかもしくは未
   置換のフェニルを示す）を形成し得る〕 で示されるＮ−置換−１−アミノ−２，３−工ｄ？ギシ
   プロ／ＱンにシアナミドのモノナトリウムｎＱ　４体を
   縮合さぜることを特徴とする’ｌ’ｊ１け’ｒ’Ｍｉ’
   ｉ求の範囲第１項に記載の生成物の製法。 （Ｓリ　活性成分がＩｒｆ　Ｎ’ｒ肋求の範囲第１項に
   記載の生成初歩くとも１種類から成ることを特徴とブる
   新月５な詰剤。 （４）活性成分が管Ｒ″「請求の範囲第１項に１１シ載
   の生成初歩くとも１種類から成ることを％徴とする心臓
   血管治療に有用な新規な薬剤。 （５）、活性成分が特許請求の範囲第１項に記載の生成
   初歩くとも１種類から成ることを特徴とするアレルギー
   研究に有用な新規な薬剤。 （６）活性成分が特許請求の範囲第１項に記載の生成初
   歩くとも１種Ｍから成ることを特徴とする胃十二指腸潰
   瘍の治療に有用な新月、な薬剤。 （７）活性成分が特許請求の範１７１１第１項に記載の
   生成初歩くとも１種類から成ることを管口（とする精神
   向性治療に有用な新規な薬剤。 （８）活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の生
   成初歩くとも１種類を薬剤ベヒクル又は適当な付形剤と
   共に含有することを１１を徴とする医薬用又は獣医薬用
   組成物。