JPS5980620A - ５−ハロビニル−２′−デオキシウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウィルス活性倉有する新規なウラシル誘導体
に関する。

２′−デオキシ−５−ヨードウリジン［Ｐｒｕｅｅｏｆ
ｆおよびＧｏｚ両氏編「）ｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｈ３ｒｍａｃｏ１ｏｇｙＪ　
（Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ａｎａ　Ｉｍｍｕｎ
ｏ−ｅｕｐｐｒｅｅｓｉｖｅ　Ａｇｅｎｔ８）　第ｕ部
ｇ２７２−３４７員（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ社１９７５年発
行）参照〕お裏ひ２′−デオキシ−５−ビニルウリジン
（ｃｈｅｎｇ氏他「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ’ｌ　　
Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｊ　　第１０巻第１号第１１９〜１２２貞（１９７６年
）参照〕のようなデオキシウリジン誘導体は抗ウィルス
活性を有することが判明している。しかしながらこｎら
化合物の活性はあまり特異的でない。

英国特許第１，６０１，０２０号明細書にはＥ　−５−
（２−ブロモおよびヨード−ビニル）−２′−デオキシ
ウリジンが記載さ扛ており、この化合物は単純庖疹ウィ
ルスに対する選択的抗ウィルス活性を有することがｄ１
載さｎｏ〔いる。しかしながらよシ良好でかつより選択
的な抗ウィルス活性を有する化合物に対する要求が存在
する。

今やウィルス特にヘルはトビリダエ（Ｈｅｒｐｅｔｏ−
ｖｉｒｉｄａｅ）に対する改良さ扛た選択的活性を再す
るウラシル誘導体の小群が見出ざｎた。

従って、本発明は一般式Ｉ （式中Ｒは塙累、臭素または沃素原子である）を潰する
化合物および塩基とのその薬学的に受容しうるｔｉｔ提
供するものである。判にナトリウムおよびカリウムのよ
うなアルカリ金属との塙があけらｎうる。

式１　ｋ有する化合物においてノ・ロヒニルＭ　ｕＥ−
配置であシでしてピリミジン環はシクロペンタン環ＫＮ
してβ−配績である。

本発明は式Ｉの化合物のそｎぞれ（＋ｌおよび（−）異
性形態のみならずかかる異性体の完全または部分的なラ
セミ混合′＠をも包詮することは地片・［さｉＬるべき
である。チミジンのような天然に住在する化合物とそれ
らが構造上類似しているゆえにＩＲ，３８−ヒドロキシ
−４Ｒ−ヒドロキシメチル−シクロにンチル異性体が特
に軍費である。

本発明は式ｌの化合物の生物学的前駆物質および塩基と
のそｎらの生理学的に受容しうる堪、例えば生体内でも
との化合物に変換さ！する代謝上不安定なエステルもそ
の範囲内に包含することもさらに理解さｎよう。

本発明による化合物は互変異性形態例えばさ Ｏ なる形態で存在できそしてかかる互変異性形態が本発明
の範囲内ｔ”−民営さｒしることは理解さｎよう。

最初本発明の化合物が単純頬疹ウィルス１型および単純
庖疹ウィルス２型によ＃）産生さｎるチミジンキナーゼ
にとって極度に有効な力（質であること、従ってこのこ
とはこｆｌら化上・物が庖疹ウィルス例えば単純抱」？
ウィルスの菌株に対して選択的活４’ｌ：　’ｆｃ：　
４８するであろうこと′ｆｆ：強く示唆することが葬出
さ扛た。［Ｊ、Ｃ，Ｄｒａｃｈ氏ｒＡｎｎｕａｌＲｅｐ
ｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｏｈｅｍｉｓｔ
ｒｙＪ　第１５巻第１４９〜１６１頁（１９１３０年）
参照〕。（ｌｌＪ、の研究によりこ１ら化合物が有効な
選択的抗ウィルス剤であることが確認さｎた。

式Ｉの化合物が酌ｈピ英国特許出顧第１．６０１，０２
０号明細書記絨の化合物におけるｌｌｌ５字的および生
物学的開裂のための位置を形成する配糖体（グリコシド
）結合を欠いていることは留意さ几るべきである。配糖
体開裂に対する安ンｊミ性は、勿論、生体内便用さｎる
化合物における価値ある特徴でめる。

そ７Ｌらの抗ウィルス活性の見地から、式１の化合物お
よび塩基とのそれらの生理学的に受容しうる燻はヒトお
よび動物においてへルベトビリダエ特に単＋ｉ’ｌｆ　
Ｉａ疹ウィルスにより惹起される種々の疾患の治療に推
奨さｎる。かかる疾患には口内炎および皮屑発疹、帯状
庖疹、脳炎、眼および生殖器の庖疹感染か撓含さ几る。

従って本発明はヒト１　ｆｔ　ｉｊ、動物患者における
ヘルペトビリダエ、例えば年純痕珍、感染の治療または
予防に使用するための式Ｉの化合物および１話基とのそ
れらの生理学的に受容しうる塩？提供するものである。

本発明による化合物は任ｊ４の好都合な方法で投与する
ために処方でき、そしでそれゆえ本発明はまたヒトまた
は動物医桑に便用す不のに、；腐金した式Ｉの化合物ま
たは塩基とのその生理学的に受容しうる塙の少くとも１
柚類を包含する薬学的組成物をもその範囲内に包含する
ものである。かかる組成物は１積和またはそ扛以上の生
理学的に受容しうる担体捷たは付形剤と混合して常法に
より使用のために提供さｎうる。組成物は場合によυさ
らに１神またはそ才し以上の所望ならば異なる抗ウィル
ス剤でありうる他の治療剤金も含有しうる。

従って、本発明による化合物は経口、口腔、非経口、局
所または直腸投与のために製剤化されうる。

経口投与用の錠剤またはカプセルは結せ剤例えばシロッ
プ、アラビアコム、ゼラチン、ソルビトール、トラ力カ
ント、殿粉の粘質物またはポリビニルピロリドン、充填
剤例えは乳糖、砂楯、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウ
ムまたｔまソルビトール、潤滑剤例えはステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま穴はシ
リカ、崩壊剤例えは馬鈴薯緻粉または殿粉グリコール酸
ナトリウム、゛または湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用の補助剤を含有しうろ。錠剤は当菜上
周知の方法にょ夛被覆されうる。経口液体＃ハ１［は例
えば水性または油性懸濁°液、浴液、乳濁液、シロップ
またはエリキシールの形態であることができるし、また
は使用前に水脣たはイ…の）１ｊ当なビヒクルを用いて
構成するための乾燥生成物として提供さ扛うる。かかる
液体製剤は懸濁剤例えはソルビトールシロラフ、メチル
セルロース、グルコース／砂楯シロップ、ゼラチン、ヒ
ドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル葦たは水素際加され
た食用脂肪、乳化剤例えはレシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアコム、非水性ビヒクル（これは
食用油を包含しうる）例えばアーモンド油、分留ココナ
ツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコール、および防腐剤例えばメチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエートｔたはノルビン酸のよう
な慣用の酩加剤？ｒ−言有しうる。化合物は甘た例えば
カカオ脂またｔユ他のグリセリドのような４１ｓ　Ｊｉ
＜の生薬ベース全含有する生薬としても製剤化さ扛うる
。

口腔投与には組ｇ％Ｊは常法で製剤化さ几た錠剤または
砥削（口上ンジ）の形態をとりうる。

本発明による化合物は筐た注射用１０１］化宮扛る仁と
もできとじで防腐剤全添加してアンプルまたはバイアル
容器中で単位４鍵で提供さｔしうる。組成物は油性また
は水性ビヒクル中の懸濁液、浴液または乳濁液のような
形態をとることができ、そして懸濁剤、安定剤および／
または分散剤のような処方剤全台有しうる。あるいはま
た、活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば滅菌した
パイロジエン不含の水で構成するための粉末形態である
こともできる。

局所使用には本発明による化合物は軟膏、クリーム、ロ
ーション、粉剤、ペッサリー、スプレー、エーロゾルま
たは点滴剤（例えば点眼または点鼻剤）として処方さｎ
うる。軟叶およびクリームは例えば適当な濃厚化剤およ
び／またはゲル化剤を添加して水性普たは油性基剤を用
いて処方さｔしうる。従ってかがる基剤には例えば水お
よび／または油例えは液体パラフィンまたは４１１！−
油例えば落花生油管たはヒマシ油が包含さｎる。使用さ
ｎうる？ａ／♀化剤には軟質パラフィン、ステアリン酸
アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、水素化ラノリンおよびみつろうが包含さ
扛る。

ローションは水性または油性基剤を用いて処方されそ、
して一般に１柚またはそ扛以上の乳化剤、安定剤、分散
剤、）削濁剤、濃厚化剤または着色剤をも宮育していよ
う。

粉剤は任意の連肖な粉末基剤例えばタルク、乳糖またｉ
ｊ＃粉を用いて形成さ几うる。滴剤も同様に１棟または
そｔ’を以上の分散剤、可溶化剤または懸濁剤を包含す
る水性または非水性基剤を用いて処方されうる。

エーロゾルスプレーは適当な推進薬例えばジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体
を使用して加圧容器から好都合に噴射される。

本発明による薬学的組成物はまた抗菌剤のような他の活
性成分または防腐剤をも含イ１しうる。

組成物は０，１〜９９％の活性物質を含有しうる。局所
投与には、例えば組成物は一般に０．１〜１０％、より
好ましく　ｉ′ｉｏ、　ｓ〜５％の活性物質を含有して
いよう。

局所投与には成人の治療に便用さｎる１日Ｍ４は０．１
〜１００　＃１１好ましくは０．５〜１０■であろう。

しかしながら、拡大したＨＬＢ４感染ではこｎより多量
の使用を必要とじうろことは認識さｎよう。

全身に投与するには成人の治療に使用するための１日量
は５０声ｇ〜５ｖ好ましくは１００１１ｇ〜２１であろ
う。こｎらは例え＼は投与径路および患者の状態の如何
に応じてＩＦ１１〜４回投与さｎうる。組成物が薬量即
位からなる場合、各単位は好ましくは２５１ＮＦ１〜２
ｖ例えば５０ｍ９〜ｓ　ｏ　ｏ　ｒａｙの活性成分を含
有していよう。重篤な感染には化合物は例えば毎時０．
１〜１０ｊＩｇ／ｋＩ／の活性成分を静脈注入すること
によシ投与さｔ”ｔうる。

本発明による式１の化合物ｅｉ式… （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なりて水
素原子または保１基である）を有する化合物またはその
ゆをノ１０ゲン化剤で処理し必要な場合は続いて以下に
記載さｎるようにして任意の保−基を除去することによ
り製造さ扛うる。

反応は好都合には水、アルコール例えばメタノールまた
はエタノール、ノ・ロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ムまたは四塩化炭素、または＋ｔ　Ｎｐアミド例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような媒体中でそして０
℃〜＋１００℃の温度好ましくは＋５０℃〜＋７０℃で
遂行さｎる。

ハロゲン化に適する試薬にはぜ一ブロモスクシンイミド
、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド
、Ｎ−ブロモカプロラクタムまたは１．３−ジブロモ−
５，５−ジメチル−ヒダントインのよりなＮ−ハロアミ
ドまたはイミドが包含さｎる。あるいはオた分子状ハロ
ゲン例えば塩化沃素、塩紫または臭素が使用さｎうる。

水性媒体中においてはハロゲン化剤を用いる式■の化合
物の処理は好都合には酢酸カリウムのような塩基の存在
下に実姉される。

式■の化合物が塙の形態で便用さｎる場合その境は無機
またはＭ機塩基を用いて形成さ２Ｌうる。適当な塩には
アルカリ金総塩例えばナトリ゛ウムまたはカリウム塩、
アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、または有機基
基塩例えばトリエチルアミンまたはピリジン塩が包含式
れる。

Ｒ１，Ｒ２またはＲ３が保護基である場合、こ几は例え
ばＪ、Ｆ、Ｗ、＋ＪｃＯｍｉｅ氏編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｌｌ
１１ｅｊｒ７Ｊ　（Ｐｌｅｎｕｍ　ＰｒｅＢＢ社１９７
６年発行）に記載さ扛るような任意の慣用の保護基であ
りうる。適当な保尭基の例はアルキル基例えばメチル、
第６ブチルまたはメトキシメチル、アラルキル基例えは
ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル
、盈累項式基例えばテトラヒドロピラニル、アシル基例
えばアセチルおよびシリル基例えばトリアルキルシリル 保護基は慣用の方法を用いて除去さｎて式ｌの化合物全
生成しうる。従って例えばアルキルアリール、シリルま
たは複素環式基はソルボリシス（加浴媒分解）例えば酸
性または塩基性条件下に加水分解することによシ除去で
き、そしてアラルキル基はトリノ・ロゲン化硼素例えば
三塩化硼素を用いてメチレンクロライドのような溶媒中
でそして低温で除去さｎうる。

式■の化合物は式ｎｒ ２０ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであり
そしてＲ４はカルボキシル保’ｃｔｌｌ！基を表わす）
’ｋＶする化合物のカルボキシル基金脱保尭することに
より製造されうる。

Ｒ４はアルキル基例えばメチルまたはエチル、またはア
ラルキル基例えばベンジルのような任意の慣用のカルボ
キシル保胸基でありうる。基Ｒ４は慣用の手段例えば塩
基性条件下（レリえは水酸化ナトリウム水浴液を便用）
での加水分ルｔによ゛シ除去さｎうる。脱保論ｔニ一般
に０℃〜＋５０℃の温度で遂行さｎよう。所望の場合は
、保護基Ｒ４の除去はそ扛らが存在する場合は任意の保
護基Ｒ１、Ｒ２または）（３の除去をも伴ないうる。

弐■の化合物は式■ Ｒ２名 （式中Ｒ”　％　Ｒ２およびＲ６は前記定義のとおりで
ありそして又は陰イオン例えばクロライドイオンである
）全徊する化付物をアクリルｌｌ＋２のエステル ＯＨ２＝ＯＨＯＯ２Ｒ’ （式中Ｒ４は前記定義のとおりである）と反応さぜるこ
とにより製造さｎう７ｂ０ この反応は好都合にはジリチウム／ξラジウムテトラク
ロライドのような遷移金属複合物の存在下にアルコール
例えば、メタノール、アセトニトリルまたは水のような
溶媒中でそして０℃〜＋５０℃の温戸（で実施さ扛る。

式ＩＶの化合１グトは式■ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は６１■１躬定義のとおり
である）を有する化合物を水銀塩ｕｇｘ２（ここで又は
前記定義のとお９である）と反応させることにより製造
さ几うる。水銀塩は例えば酢酸第二水銀またはノ・ロゲ
ン化第二水銀例えば塩化第二水銀でありうる。所望の場
合は、式ＩＶの化合物中の陰イオンＸは式Ｖの化付物と
水銀塩との反応後に震災さ扛うる。例えは、式ＩＶ　Ｃ
式中又はアセテートイオンである）を有する化合物は塩
化ナトリウムとの反応により式ＩＶ　Ｃ式中ｘＨクロラ
イドイオンである）の化８′物に変換さ才しつる。

この反応は好都合には水、アセトニトリルまたはアルコ
ール例えばメタノールのような浴媒中で０℃〜＋１００
℃の温度において実施される。

式■の化会・拗は式ｖＩ Ｒ２％ （式中Ｒ１およびＲ２は＋ｊｉＪ記定義のとおりである
）を有する化合物を還元し８妄な場合は続いて保ａ）基
Ｒ５を導入することにより製造さ扛うる。

この反応の適当な還元剤にはアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属硼水素化物例えばナトリウム硼水素化物、ま
たは触媒例えば木炭上のパラジウムの存在下における水
素が包含される。

この反応は好都合にはアルコール例えばメタノールまた
はエタノール、′またはエーテル例えばテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒中で例えば−２０〜＋８０℃の温
度において実施さルる。

保錘基Ｒ３全導入することが所望さｎる場合はこれは當
法に′Ｊニジ遂行されうる。

かくして製造さ′ｎた式■の化合物中においてＲ２か保
護基金表わす場合、この段階で例えば水性メタノール中
例えば塩酸ヲ用いる酸性条件下に加水分解することによ
り保ｄφ基全除去することが好都合であシうる。

式■の化合物は式■Ｉ ２０ （式中Ｒ１およびＲ２は前ｉ己定義のとおりであシそし
てＲ５はアルコール甘たはジオールＲ５０Ｈから銹導さ
汎る置換基である）を１する化合物を［賀性条件下に加
水分解することにより製造さｎうる。

基Ｒ５は例えば０１〜Ｃ６−アルキル基例えばメチル基
、またはアラルキル基例えばベンジル基でありうる。あ
るいは捷た、アセタールノ・５Ｒ５０）２（１！Ｈ−は
そ才ｔがオＡ）貴 （式中ｎは例えば２または５である）を；８するように
ジオールからｆｆｊ　４さｒろこともできる。

適当な酸には酊絃、トリフルオロ１）「１℃、聰ｒβお
よび硫酸のようなＹ機および前桟１恢か包含さ才する。

この反応ば０〜１００℃の範囲の任、はの温度で遂行さ
れうる。

弐〜■の化合物は式Ｖｌ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前自己定義のとおりであ
シそしてＲ６は岨脱性基である）を有する化合物を環化
させることによシ製造さｎうる。適当な離脱性基Ｒ６に
はＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基例えばメトキシまｆ−＋ｉ
エトキシ基、スルホニルオキシ基例えはメタンスルホニ
ルオキシまたはトルエン−ｐ−スルホニルオキシ古−１
ｑたはハロゲン原子例えば塙素１′ｆＣ，は臭素原子が
包含さＩＬる。

環化は式〜゛■の化合物をアンモニア、トリエチルアミ
ン−ピリジンまたは要目タナトリウムのような塩基で処
理することによシＪ（行さ１１る。この反応は水、アル
コールｐ１ｊえはメタノール、またはハロゲン化炭化水
垢例えばメチレンクロライドのような任意の適当な溶媒
中で０℃〜１００℃の温度において実施されうる。Ｒ１
が水素である場合は式ハ■の化合物は代りにケト形態で
存在しうろことは認識さｎよう。

式１’ｌｌｌ　（７）化合％ｒＩ　Ｖｔ式ＩＫ（式中Ｒ
２およびＲ５に前配定ｅ帆のとおりである）も−中する
化合！Ｉ’′Ｊ金式Ｘ （式中Ｈ６（ｒｌ前記定義のとおりてありぞしてＲ７は
容易に置換しうる原子瞥たは基である）？有するアシル
化剤でアシル化することにより・ｉ・Ｖ造されうる。

Ｒ７は例えばハロゲン原子例えば鳴累または臭素、スル
ホニルオキシ基例えばメタンスルホニルオキシまたバド
ルエン−ｐ−スルホニルオキシまたはアシルオキシ基で
ありうる。すなわち、式Ｘの化合物は例えはクロロ蟻酸
エチルのようなハロ１晴酸アルキルから形成さｎる混合
無水物である。

アシル化はケトン例えばアセトン、ハロゲン化炭化水素
例えばクロロホルム、エステル例工ば酢酸エチル、およ
びかかる溶媒の混合物のような溶媒中で一２０℃〜＋５
０℃の温度において遂行されうる。、Ｒ７がハロゲ゛、
ン涼予である場合、この反応は好都合にはピリジン、ト
リエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムのような酸結合
剤の存在下に実施さ扛うる。

式■の化合物は例えばクルチウス反応により製造さｎう
る。従って、式ＩＫの化合物は式Ｘ２０ （式中Ｒ２およびＲ５は前記定義のとおりである）を有
する化合物から、生成した中間体イソシアネー）１例え
は常ｉ去によりアミン化−Ｊ−ることによシ得ら几うる
。

アミン化は気体状アイ七ニア、または炭化水素例えばベ
ン−ピンまたはトルエンのような溶媒中のアンモニアの
浴液、またｔよノ・ロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ム會ハ」いることにより遂行さｎうる。

この反応は好４（ｌｓ合にｔよエーテル例えばテトラヒ
ドロフラン、アミドセリえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、）・ロゲン化炭比水累例えばクロロホルム、まン
゛１よ炭化水素例えばベンゼンのような有＠俗媒中でそ
して例えは−２０℃〜＋５０℃の温度で実施される。

弐刈の化合物は弐λＲ （式中Ｒ２卦よびＲ５は前記定ｉ＜５のとおりでありソ
シてＲ８はヒドロキシル基であるかまたは容易に１１−
換しうる原子または基である）を有する化合物またはＲ
８がヒドロキシル基である場合はその鳩をアジド源と反
応させることにより製造さ扛うる。

容易に置換しうる原子または基Ｒ８はＲ７について先に
定義さ扛たと同じものでありうる。

Ｒ８がヒドロキシル基である場合アジド源は好ましくは
アシルアジド、例えばジフェニルホスホリルアジドのよ
うな燐君”ｉＴアジドである。Ｒ８が容易に置換しうる
原子または基例えば塩素原子である場合、アジド源は例
えばナトリウムアジドのようなアルカリ金属アジドまた
はアルカリ土類金属アジドでありうる。

この反応は好都合にはエーテル例えはテトラヒドロフラ
ン、アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ノ・
ロゲン化炭化水素例えばクロロホルム、または麹化水素
例えばベンゼンのような有（幾溶媒中でそして０℃〜＋
１５０℃好ましくは５０〜１００Ｃの温度で好都合には
窒素のような不活性気体気流下に実施さ扛る。

弐Ｘｌｌの化合物の１４はＵＩＩＵ機または廟憬塩基を
用いて形成さ几うる。適当な塩にはトリエチルアミンの
ようなアミン塩、ナトリウムのようなアルカリ金属聰お
よびカルシウムのようなアルカリ土類金Ａ４ｊ雁が包含
さｌｔＬる。

代入ｌｌ　（式中Ｒ８は容易に、　ｉｆ換しうる原子ま
たは基である）を有する化合物はＲ８がヒドロキシル基
である相当する化合物から標準的１手段によシ製造さ扛
うる。

式朋の化合物は式Ｘ１ｌｌ ２０ （式中Ｒ２およびＲ５は前糺定Ｆのとおυであ）そして
Ｒ９は保ｉ基を表わす）を有する化合物の脱係−によシ
製造さ扛うる。

Ｒ９はアルキル基例えばメトキシメチル基またはアラル
キル基例えばベンジル７ノと、ジフェニルメチル基また
はトリフェニルメチル基のような任意の層用の保強層で
ありうる。

脱保護は例えば１！：、基性条件−トの加水分解により
遂行さＲ５る。適当な塩基には炭酸カリウムおよび重炭
酸ナトリウムが包含さ扛る。

この反応は水、水性アルコール例えば水性メタノールま
たは水性ケトン例えば水性アセトンのような水性反応媒
体中で０℃〜＋１００℃の温１ザにおい−Ｃ実施されう
る。

式Ｘｌｌの化合物は弐ＸＩＶ （式中Ｒ２、Ｒ５およびＲ９は前記定義のとおりである
）をＭする化合物の還元により＃造さｎうる。

還元は例えば木炭上に支持さｔｌ、うるパラジウム、白
金、版化白金、ロジウムまたはラネーニッケルのような
金属触媒の存在下に水素を使用して実施さｎうる。ちる
いはまたトリストリフェニルホスフィンロジウムクロラ
イドのような均質な触媒が使用さｎうる。

この還元はアルコール例えはエタノール、エステル例え
ば酢酸エチル、ｔたはエーテル例、ｔばテトラヒドロフ
ランのような有機浴媒中で０〜１００℃の習１度におい
て実ＦＣ４さｆＬうる。

式ＸＩＶの化合物は式Ｘ■ （式中Ｒ５は１１Ｊ記定義のとおりである）を有する化
合物またはその塩を塩基で処理し、続いてかくして製造
さｔした中間体金保１．）基Ｒ２およびＲ９を導入しう
る試薬と反応させることにより製造さｎうる。この反応
に適する塩基にｔよアルキルリチウム例えばｎ−メチル
リチウム、アルカリ金趨水累化物例えはットリウト水素
化物およびリチウムジイソプロピルアミド／ヘキサメチ
ル燐酸アミドが包もされる。保護基Ｒ２およびＲ９の導
入に適当な試薬に例えばメトキシメチルクロライドおよ
びベンジルブロマイドのようなアルキルおよびアラルキ
ルハロゲン化物である。

式ＸＶの化合物が喘の形態である場合、こｎはアルカリ
金属例えばナトリウム塩、アルカリ土類全域例えばカル
シウム塩、″またはアミン例えばトリエチルアミン塙の
ような任意の適当な無機または有機喘基塙であυうる。

この反応は好都合にはエーテル例えばテトラヒドロフラ
ンまたは炭化水素例えばベンセンのようなＭ機済媒中で
−５０℃〜＋８０℃好ましくは０〜＋５０℃において実
施さ扛る。

式ＸＶの化合物は式ＸＶｌ × を有する化合物またはその塩をアルコールまたはジオー
ルＲ５０Ｈ（式中Ｒ５はｍｉＪ記定義のとお９である）
と反応させるか凍たはアセタール交換によシ製造さｎう
る。

式ＸＶ＋の化合物とＲ５０Ｈとの反応においては、アル
コール談たはジオールは一般に反応溶媒としても役立て
らｎるが、しかし所望ならば炭化水素例えばベンゼンま
たはペンタンのような共溶媒が使用さｎうる。

アセタール交換は２．２−ジメトキシプロパンのような
アセタールを使用して実施さノｔうる。

この反応におけるプロトン源は例えば塩酸、硫酸または
酢酸のよう７ｉ−鉱酸葦たは有イ幾酸、またはダワエッ
クス（Ｄｏｗθｘ）５０ＧＸ１３のような陽イオン交換
樹脂でありうる。反応は好都合には一２０℃〜＋５０℃
の温度で実施さ７ｔうる。

式Ｘｖ′Ｉの化合物は式Ｘ■ （式中Ｈ＋０はトリヒドロカルビルシリル基である）を
有する化合物の加オゾン分Ｍ’／（ｏｚｏｎｏ１ｙｓｉ
８）により製ｊケさ７ｔうる。

加オゾン分解にアルコール例えはメタノールおよび／ま
たは・・ロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンのよう
なＭ機溶媒の存在−ドに、そして低温例えば−１ｏｏ℃
〜０℃、好１；１へ合には約−８０℃でオゾンを用いて
遂行さｒしるのが好ましい。加オゾン分解がノを結する
と「１月ｔｊ１体オシニドは硫化メチルのような穏和な
還元剤ｆｆ：添加しそして温度ケ上昇ぜしめることによ
り式ＸＶＩの化合物に変例さＡしうる。

トリヒドロカルビルシリル基Ｒ１０は例えばトリアルキ
ル−、トリアリール−またはトリアラルキル−シリル基
例えばトリメチルシリル、第３ブチルジメチル７リル、
トリフェニルシリルまたはトリベンジルシリルでありう
る。

式Ｘ■の化合物は式ＸＶＩＩＩ 品１ を有する化合物を塩基続いてシリル化剤と反応させるこ
とによシ製造さ扛うる。

塩基は例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水
素化物、ｎ−ブチノルリチウムのようなアルキルリチウ
ム、またはリチウムジイソプロピルアミドであシうる。

シリル化六〇は例えばトリヒドロカルビルシリルハライ
ド例えばトリヒドロカルビルシリルクロライドまたはト
リヒドロカルビルシリルスルホネート例えばトリヒドロ
カルビルジリルトリフレートでありうる。

この反応は好ましくは炭化水素例えばベンゼン、またｔ
よエーテル例えばテトラヒドロフランのような有機浴媒
中で−１００℃〜＋５０℃好都合には−８０℃〜＋２０
℃の温度において遂行さｎるあるいはま／ζ式Ｖ（式中
Ｒ２およびＲ６はそれぞｎイ呆ＫＩｊ！基企衣わ丁〕と
有する化合物は式Ｘ仄２ａＯ （式中Ｈ２ａおよびＢ３ａはＲ２およびＲ３に関して先
に定義さｎたと卦シの保護基でありそして２は離脱性基
である）を有する化合物を式ＸＸ（式中Ｒ１は前記定義
さｎたとおシである）を有する化合物また１はその塩基
塩と反応させることによっても製造されうる。

この反応は例えばスルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド、アミド例えばジメチルホルムアミド、エーテル例
えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中または水中
で遂行されつる。

反応は−ｊ］Ｚにｏ℃〜１２０℃例えば３０℃〜１００
℃の温度でそして有イ幾また（−ｊ：無機鳴基例えばナ
トリウムまたはカリウムの水素化物、炭酸塩または重炭
酸塩、捷たはトリエチルアミンの存在下に実Ｍξされる
。２により表ゎさ几イ）ＮＩＬ脱性基は例えばハロゲン
原子例えばＣ１、Ｂｒまたはヒドロカルビルスルボニル
オキシ基例えばメタンスルホニルオキシまたＵｐ　−）
ルエンスルボニＸルオキノのようなアシルオキシ基であ
りうる。

式ＸＩＫの化合物は式ＸＵ ２８０ （式中Ｈ２ａおよびＲ３ａは前記定義のとおシである）
を有する化合物を所望の基ｚ’ｌ導入するのに役立つ試
薬で処理することにょシ製造さ几うる。従って例えばハ
ロゲン原子はハライドイオン置換によシまたはチオニル
クロライドのようなオキシハライド試薬を用いて導入さ
ｆうる。

あるいはまたアシルオキシ基２は例えばトシルクロライ
ドのようｆｘ　ｉＱ当なアシルハライドと反応させるこ
とによっても導入さｎうる。反応は所望の場合は塩基例
えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に実施で
き、そして水、アルコール例えばメタノールまたはエタ
ノール、ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルム、また
は四塩化炭素、丑たは置侠アＨ例えばＮ、Ｎ　−ジメチ
ルホルムアミド、ｔ７ζはケトン例えばアセトンのよう
な媒体中で好都合に遂行さｎる。

温度は一般に一２０′Ｃ〜＋７０℃例えばＯ℃〜＋５０
′Ｃである。あるいは１だ、塩基それ自体が浴姐であり
うる。

式ＸＸＩの化合物は式ＸＸ１１ （式中Ｈ２ａよ・よびＨ５ａは前記５ｒ義のとおｐであ
シそしてＲ１１ｕ：　Ｒ２およびＲ６に関して記載され
たような保循基金表わプ“）を有する化合物を脱保護す
ることによシ製造さｎうる。基Ｈ１１１ｒｉ選択的に除
去されつる基、例えばジメチル第３ブチルシリル基のよ
うなトリアルキルシリル基であるべきであることは認識
さｎよう。かがる基はテトラアルキルアンモニウムハラ
イド例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドと反応させるか１斤は水性アセトニトリル中弗化水累
と反応させることにより除去さ几うる。

反応は好都合にはエーテル例えばテトラヒドロフランの
ような隘媒中でそして一５０℃〜＋５０℃例えば−２０
℃〜＋２０℃の温度で実施さ扛うる。

成鶏の化合物は式ＸＸＩＩＩ ＨＯ （式中Ｒ１１は前記定義のとおりである）を有する化合
物中にヒドロキシル保ｉｆ基Ｒ２ａおよびＨ３ａを導入
することによｐＨ造さｎうる。

ヒドロキシル保１ｉ１ｉｉ基Ｈ２ａおよびＨ３ａの導入
は任意の過当な慣用方法に従い実施さ７Ｌうる。保護基
の導入に適する試薬にはメトキシメチルクロライドンよ
びベンジルブロマイドのようなアルキルおよびアラルキ
ルハライドか仮台さｆｌル。

反応は場合によりジイソプロピルエチルアミンのような
端糸の存在下にそしてエーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、炭化水素例えはベンゼン、ハロゲン化炭化水素例え
ばジクロロメタンのような有機溶媒中で実施さ１．ても
よい。この反応は一５０℃〜＋５０℃例えば−２０℃〜
＋２０℃の温度で実施さｎうる。

式ＸＸＩＩＩ　Ｏ化Ｑ　物（ｒｆ式ＸＸＩＶＯ （式中Ｒ１１は前記定義のとおシである）を有する化合
物の加オゾン分解続いてそこから形成さ７１、た化合物
をナトリウム硼水累化物のようなアルカリ詑属硼水素化
物で還元することにょシ製造さ扛うる。この反応はアル
コール例えばメタ／−ル、ハロ））’ン化炭化水素例え
ばジクロロメタン、エーテル例えはテトラヒドロフラン
またばそ１ｔらの混合物のような／に儀浴媒中でそして
一７０℃〜＋５０℃の８反で笑飽さ扛うる。

式ＸＸＩＶの化合物は式ＸＸＶ （式中Ｒ１１は前記定義のとおシである）を有する化合
物からビニル基を導入しうるグリニヤール試薬例えばビ
ニルマグネシウムブロマイド全周いて製造さｎ、うる。

この反応は好都合には沃化第一銅のよう々触媒の存在下
にそしてノ・ロゲン化炭化水累例えばジクロロメタン、
エーテル例えばテトラヒドロフランオたはぞ１しらの混
合物のような有機′＃ｇ媒中でそして一７０℃〜＋５０
℃の温度で実施さｎうる。

を有する既知化合物から保護基Ｒ１１を尋人するのに役
立つ試薬と反応させることにより：８！！造さ扛うる。

この反応はイミダゾールのようなカップリング剤の存在
下にそしてアミド例えばジメチルホルムアミドのような
有機溶媒中でそして一５０℃〜＋５０℃例えば−２０℃
〜＋２０℃の温度で実ｂｉｌｉ　−＝Ｘｎうる。

本発明のもう一つの態様によ扛ば式Ｉの化合物は式ＸＸ
ＶＩＩ （式中ＲおよびＲ１は前記定義のとおシである）を有す
る化合物またはその塩基塙を前記定義さｆ′した式ＸＩ
Ｘｋ＊する化合物と反応させることによっても得らｎう
る。この反応は式ＸＩＸの化曾物全式ＸＸの化合物と反
応させて式Ｖの化合物金得る前記した反応と同様である
。好ましい条件は該反応に記載さ、！１．たとおυであ
る。必要な場合は続いて前Ｈｅした任意、の保紗基を除
去する。

あるいは′また式ＸＩＸの化合物は式ＸＸＩの化合物を
テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒
中でジアルキルアゾジカルボキシレート例えはジエチル
アゾジカルボキシレート、および第６ホスフインタ・ム
えばトリフェニルホスフインで処理することによりその
場で製、＋Ｔｈ１ｉすることもできる。

異性体の混合物Ｑよ合成の任５イ、（の灯４．ＩＸ合な
段階て例えば保護基の除去耐重たは除去後に分離されう
る。従って所望のエピマーｔＪ、必要な０ば対応するエ
ピマーから憤用の手段１イ１え（・」ｒ分別結晶化およ
び／丑たｔＪ：クロマトグラフィーにより分離されうる
。本発明の化合物のツＬ学活件な異１（１ユ体はラセミ
混付物全常法により分割することにより得ら扛うる。例
えばＥ、Ｌ、１ｉｊｌｉｅ１代］’Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｏｏｍｐｏｕｎ
ｄｓＪ　（ＭｃＧｒａ、ｗ　Ｊ（ｉｌ１社１９６２年発
行）およびＳ、Ｈ，Ｗｊ、ｌｅｎ氏［）Ｔａｂｌｅｓｏ
ｆ　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ＡｇｅｎｔｓＪｉ参照さ才ｔ
たい。

式Ｉの化合物は常法により適当な塩基と反応させること
により塩基とのそれらのｌ吾に変換さ扛うる。

式ｕ、　Ｉｌｌ、　ＩＶ、　Ｖｌ、■、■、ＩＸ’　、
　）Ｉ　、　）１１　、Ｘ１１１゜ＸＩＶ　、　ＸＶ　
、ＸＶｆ　、ＸＩＸ　、　ＸＸＩ　％ＸＸＩＩ　、　Ｘ
ＸＩＩＩ　、　ＸＸＩＶ　＄−，１：　ヒＸＸＶの化合
物ｔ；Ｌ式Ｉの化合物全製造するだめの中間体としてイ
：ｆ用である新規な化合物であり、そしてこ２１．らは
それらの製法と共に本発明のもう一つの特徴全構成する
ものである。こｆＬら新規な中間体のうち、式ｎ、ＩＩ
Ｉ、ＩＶおよびｖｌおよび■の化合物は化学的に密接に
関連しておりそしてすべて一般式Ａ ２０ 〔式中Ｒ１およびＲ２は前記定イ５．のとお９であシそ
して−が基ｌデＯＯ２Ｈまたは、、＝＝ｙ”　Ｃ０２Ｒ
’であるかｊたＱコ、基ＨｇＸであシそしてＲ１３が基
−ＣＨ２ＯＲ’であるか、または−が氷菓でありそして
ＲＢが基−ＣＨＯまたは一０Ｈ（Ｒ５０）２（ここでＸ
％Ｒ５〜Ｒ４およびＲ５は杓Ｄ　！！己定剋；のと訃り
である・）である〕にＨ亥当する。

式νＩｌｌ、ＩＸ、ＸＩ、入「膠よびＸ　Ｉｌｌの化合
物もまた化学的に密接に関連しておシそしてすべて一般
式〔式中Ｒ２〉よびＲ５は前記定齢、のとおシでありた
は−Ｃ０Ｎ３まｌデは一００Ｒ８ま／ζは一００２Ｒ９
（式中Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は前記定義のとおりである
）を有する基を表わす〕に該当する。

式ＸＤ（、ＸＭ　−ＸＸＩＩ　、ＸＸｌｌ１　ｈ　Ｊ：
　Ｕ　ＸＸＩＶ　ｋ有する中間体も化学的に密接に関連
してしりそして式０（式中ＲＤがヒドロキシメチル基ハ
ありそしてＲＦ′がヒドロキシル基であるか、またはＲ
Ｄが保４さｎたヒドロキシメチル基でありそしてＲが保
膜さ扛たヒドロキシル基であるか、′またはＲ１１ｉが
ヒドロキシル基でありそしてＲがエチニル基であシ、そ
してＲはヒドロキシルまたは保ｄφさ扛たヒドロキシル
基または前記定義さｎた基２であるが但しＲＤが保す隻
さｎたヒドロキシメチル基でありそしてＲ８が保線さＩ
ｔたヒドロキシル基であるか゛またはＲＦが保膜さ扛た
ヒドロキシル基であるとする）を有１″るものとして表
わキ扛うる。

以下の例により本発明を説明する。温度は摂氏℃による
ものとする。採用さ扛ている命名法はケミカル・アブス
トラクツ方式による。

溶０．は侃酸マグネシウムの使用によシ乾録した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーはＷ。

凹、１３ｔｉ１１氏他によるｌ”Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、Ｊ第１４巻第２９２３頁（１，９７８年）記載の方法
を用いてシリカ上で実線さｎた。

中間体　１ （３ａα、４β、７β、７ａα）−山−５〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリルクーオキ”　）　−
３ａ、４，７，７ａ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
−４，７−メタノ−１，６−ベンゾジオキソール 乾燥ＴＨＦ　（９０ｍｌ！　）中におけるジイソプロピ
ルアミン（１０，！ＩＭ）を窒素下で一１５’に冷却し
て、ｎ−ブチルリチウム（６１，２ｒｓ７！、ヘキサン
中におけるｔ　７　Ｍ　＠　Ｎ’＜　）で処訓１するこ
とによりリチウムジイソプロピルアミドの浴液か製造さ
ｎた。この溶液を約−１００〜−２０’で１θ分間攪拌
した後−７０６に冷却しそして温Ｐｙ金−６５６より低
く保ちながら１５分ががってｇｑ燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ
　）中における（３ａα、４β、７β、７ａα）−（ト
）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４，７−メタノ
−１，３−ベンゾジオキソール−５−（４Ｈ）−オン（
１５，８Ｖ）の溶液を滴加した。この浴液を０．７５時
間−７０°で攪拌し、ヘキザメチルホスホルアミド（１
３＋ｎ７りｋ加え続いて乾燥ペンタン（１１ｍ７）中に
おける第６級ブチルジメチルシリルクロジイド（１４，
２１）を加えた。この混合物を放置Ｌ７て２時間かけて
室温にまで加温せしめ、Ｒメタノ（３００ｍｌ　）中に
注ぎ、ついでＭ様相を水（ｌＸ１００づ、ＩＸ４Ｍ）で
洗浄した。この溶液を乾燥させそして饋粗しで粗製の表
題化合物を油状物として１けた。り２−ゲルロール蒸留
によシ糾４．．ｉｌ、な表題化合物に黄色油状物（２１
，１’）として得た。τ（０ＤＯＬ５５．５６　（ＩＨ
，ｄ、＝ＯＨ−）、５．５４．５．６５　（２Ｈ，ＡＢ
二重線ｍ、Ｈ−５，Ｈ−６）、８．５１．８、６１　（
６Ｈ，２ｘｓ、２ｘＭｅ）。

中間体　２ （３ａα、４α、６ａα）−（ト）−６−（ジメトキシ
メチル）テトラヒドロ−２，２−：）メチル−４ａＨ−
シクロはフタ−１，３−ジオキソールー４−カルボン酸
−７０”において乾燥メタノール（１９０ｍｅ）および
乾燥メチレンクロライド（６０ｎ／り中における中間体
１（２０，（１）の浴液に喜色が現わｎるまで酸累化さ
扛たオゾンを泡立たゼた。ジメチルスルフィド（１４＋
＋！りｉ加えそしてその反応を昆会物を徐々に’４　？
ｌＸにした。溶媒は蒸発させ、残留物は２．２−ジメト
キシメチルぞン（１９０ｍｌ　）および乾燥メタノール
（１０ｍ６）中に入れた。Ｄｏに冷却後、タウエックス
５０ｗ−ｘ８［：Ｈ−１り個脂（９１）音訓えそしてそ
の反応重合′＋／Ｊｋ３日間０６で攪拌した。（−脂を
濾過により除去しそして溶媒をＡ窒中で蒸発色せた。残
留９勿をメタノール／メチレンクロライド（３：９７　
）で浴離さぜながらフラッシュクロマトグラフィーによ
υイｎ製して表題化合物（１０，４ｆ）ｆｃ−固体とし
て得た。

ｍ−ｐ、８２〜８３．５＠。

中間体　３ （３β、４α）−（１）−メトキシメチル４−（ジメト
キシメチル）−３−（メトキシメトキシ）−１−シクロ
にンテンー１−カルボキシレート乾燥テトラヒＦロフラ
ン（２５０ｍｅ）中におけるジイソプロピルアミン（１
７，２Ｗ　）　ｋ窒素下で−２０’に冷却してｎ−ブチ
ルリチウム（９９ｄ％ベキサン中における１、７Ｍｍ液
）で処胛することによりリチウムジイソプロピルアミド
の溶液が製造さｎた。この混合物ケ約−６５６に冷却し
ついでさらに０，５時間攪拌した。温度を−６０６に保
ちながら乾燥ＴＨＦ中における中間体２（１０，４ｙ）
の俗Ｗｉ、全２０分かけて滴加した。

ついでこのｈ　’ｌＦｉ　′ｆＬ放置して保々に室温に
加温させしめそして１．５時間攪拌を続けた。メトキシ
メチルクロライド（１８，４７１）ｋ加え、ついでその
反応混合物全１８時間室温で攪拌せしめた。

ＴＨＦ　’ｉ真空中で蒸発させ、その残留物全ジエチル
エーテル（４０１：１ｍ）と水（５Ｂｍｌ）表の間に分
西己さぜた。■様相ヲ９１和塙化アンモニウム溶液（３
０ゴ）、飽和戻酸水累ナトリウム浴液（５０ｓｆ）で洗
浄しそしで乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物全油
状物（１１，８ｆ’）として得た。ｒ　（０ＤＣ１５）
　２．２５（Ｉ　Ｈ、−０Ｈ）％４．６７　（２Ｂ　、
　００２（Ｈ２０Ｍｅ）、５、’１６〜５．５４（３Ｈ
，ｍ、　ＣＣＨＯＯＨ２０Ｍｅ）、５．６６（ＩＨ，ｄ
、Ｃ’ｌ（（ＯＭｅ）２）、６．５０．６．５９　（１
２Ｈ、４Ｘ日、　４ＸＯＭｅ　）、νｍａｘ（’ｔＨ状
フィルム）１７２０　、１６４［ｋ！＋１−１゜ 中間体　４ （３β１４α）−ｔｌＪ−メトキシメチル６−（ジメト
キシメチル）−４−（メトキシメトキシ）−１−シクロ
ペンタン−カルボキシレート エタノール（５００ｄ）中における中間体６（１７，６
ｖ）および５％Ｐｔｉ／木炭（５，５ｒ）’に４時間水
累雰１カ１気下で而拌しついでその反応混合ｑ勿をｐ湿
し／こ。乃：１１に駅全エタノール（３００ｎｅ）て洗
浄し、Ｐ液および洗液を一緒にしそしてこ２′Ｌを減圧
下で蒸発させて表題化合物（１６Ｆ）をエピマーの混合
物として得た。τ（０１）Ｏ４５）　４．７５（２Ｈ，
００２０Ｑ２０Ｍｅ）、５．３５（２Ｈ，ＯＨＯＯＨ２
０Ｍｅ）、５．７　ｏ＼ｓ、ｏ　。

（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　Ｃ０１ｊＯ）、６．５５　、６．６
［１（１２Ｈ，４ｘＳ、４ｘＯＭｅ）、νｍａｘ（ＯＯ
ｔ４）　１７４５１−’。

申出］（本　　　５ （６β、４α）−（ト）−６−（ジメトキシメチル）−
４−（メトキシメトキシ）−１−シクロペンタン−刀ル
ポン龜 メタノール（１０ＣＩ＋Ｊ）ｈよび水（２Ｃ］Ｏｄ）中
＆Ｃおりる中間体４（１６Ｆ）の溶成に￥Ａ酸カリウム
（４０１’？ｒ：力ｉえそしてその反応混付物を約１６
時間面押した。この訃液をメチレンクロライド（１５０
ｍｇ）で洗浄しそして水性相’ｋ　２Ｎ−１１Ｏ４（５
２０ｍｅ　）で酸性にしついでメチレンクロライド（３
Ｘ３００ｍ／りで抽出した。有機層全乾燥させそして濃
縮して表題化合物（８，２９）をエピマーの混合物とし
て得た。τ（０ＤＯｔ３　）　１．０〜！１．０（ＩＨ
，ｂｒ、００２Ｈ）、５．３”−５，４（２Ｈ，ｍ、Ｍ
ｅＯＯＨ２）、５．８７．５．９６（ＩＨ，ｍ、　０Ｈ
−０）、６．６５（９Ｈ，３ｅ、３ＸＯＭｅ）、７．０
０　％７．１８（ｉＨ，ｍ、０Ｈ２００２Ｈ）。

中間体　６ （６β、４α）−（田−Ｎ　−［：（（’　３−　（ジ
メトキシメチル）−４−（メトキシメトキシ）シクロペ
ンチル〕アミン〕カルボニル〕−６−ニトキシー２−プ
ロペナミド 窒素雰囲気下におじで乾燥ベンセン（５０＋ｑｊり中に
おける中間体５　（２，Ｆ３　ｆ　）およびトリエチル
アミン（ｔ７ｙ）にジフェニルホスホリルアジド（，５
，１？　）を加え、生成する浴故を１．２５時面還流し
た。ついでアンモニアガスを４０分間５°〜１０’にお
いてこの溶液にノｌハして泡立たせた。溶媒全完全に除
去し、残留物をクロロホルム（５Ｑ　Ｊ、　）中に入ｎ
てこ！しにヒリジン（２，２５ｍ１　）　ｆ力（ＪえＩ
Ｃ０この’ｄｉ　Ｍを（水浴で）冷却し、β−エトキシ
アクリロイルクロライド（２，２５ｍ１　）　ｆ加えそ
してその混合物を室温で１１？拌した。

４８０、を間抜にさらに酸クロライド（２，２５ｒｎｔ
）全加えてさらに１２時間潰拌を続けに０水（３０ｍｌ
　）　ｆ加え、その水性層をクロロホルム（６０１ｎｅ
　）で抽ｔ１３シぞしてＭ１幾層を一緒にし、こｎ全５
％値岐水素カリウム水鹸故（６０ｍｅ　ｓ　　１　ｂ　
ｍｌ）シよび辰（置水系ナトリウム水浴敢（５１］　ｍ
ｌ）で洸ｆＰシついで乾燥させた。ｄ媒を蒸発させて油
状」勿奮イ停、こｎを５Ｘメタノール／メチレンクロラ
イドでＭＩＪさせながらフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによシ祠製して表題化合物Ｃ２，２５？）’にエ
ピマーの混合物として得た。

τ（０ＤＯｔ３　）　２．５７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　−
０Ｈ＝（！ＨＯＢｔ　）　、５．３１　（Ｉ　Ｈ、ｄ　
１−ＣＩＨ−ＯＨＯＦｊｔ　）、νｍａｘ（ｃｃｔ４　
）、１６８０　％　１６２０．１５４５ｃ’ｍ−１゜０
１６Ｈ２ＢＮ２０ｙとしての元素分析値：実測値：Ｃ５
３，４７、Ｈ７，８３、Ｎ　７．６６％理論値：０５３
．３２、Ｈ７，８３、Ｎ７．７７％。

中間体　７ （ト）−１−ＣＣ５β、４α）−３−（ジメトキシメチ
ル）−４−（メトキシメトキ／）シクロペンチル〕−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン中間体６　（２
，２５？　）　ｅ　２時間０．８８７７モ＝ア水浴液（
１５０ｍＡ）中でＭ流しセしてｆｄ媒全減圧下に４０°
以丁で除去した。残留９勿をメチレンクロライド（５０
ｒｎｅ　）と飽Ａ日炭酸水素ナトリウム水浴液（３０ｒ
ｎｌ）との間に分配させた。その水性１ｍ’ｅメチレン
クロライド（２Ｘ２５ｎ＋７りで抽出し、有機）曽を一
緒にし、こ′ｎ−全乾燥させそしてＭ　’ＩＮ　全減圧
下での蒸発により除去して表題化合物（１，５７ｆ　）
　ｆｒ：エビマーの混合物として得た。この生成物の少
ｉ部分を５％メタノール／メチレンクロライドで的ｌｌ
ｌ［１させながらフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。

τ（Ｄ２０）　２．４０．２．６７（１）］、ｄ、Ｈ−
６）、４．２５．４．２６（ＩＨ，ｄ、Ｈ−５）、４．
８５（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１’）。

中間体　８ （ト）−１−（（３β、４α）−１−（ヒドロキシメチ
ル）−４−（メトキシメトキシ）シクロペンチル〕−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン中間体７（２，
０５Ｆ　）’に８０〜８５°で１５分間８０％酢酸水浴
液（５０〜７り中において加熱した。この溶液金ベンゼ
ン（２ＤＯｍ／りで希釈しそしてそのベンゼンを減圧下
に４渦で除去した。

トルエン（２００ｍｌ、１００＃１１りｔｌ”２回加え
そして減圧下で２５〜３０°において除去した。残留物
を転線メタノール（２５ｍ）およびメタノール（５ｍ／
）中に浴ｗｐ　Ｌそして水；々化硼素ナトリウム（３８
０ｍｙ　）　紮０’で加えた。この混合物音￥τ、′ｌ
ルで１５分曲撹拌し、こｌしにＩ七トン（１ｍ／　）音
訓えぞして電媒を減圧下で除去した。残留ｌ吻を乾燥メ
タノール（２αｍｅ　）中にｃｈル１ｆシ、こｎ、にト
リフルオロ酢酸（約０．６　ｒｎｅ　）　ｋ刀（１えて
浴液を酸性（ｐＨ２）にした。減圧下で電媒を除去しそ
して生成物全１０％メタノール／メチレンクロライドで
浴ｆａｌｌさぜながらフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけてイＨ製して表題化合９勿（１，３２）全エ
ピマーの？庇付ζ１勿としてイ辞た。

τ（ＯＤＯ６３）　２．４３　％　２．７（１Ｈ，ｄ、
Ｈ−６）、４．２５．４．２６（１１（、ｄ　。

Ｈ−５）、４．７５（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１’）。

中間体　９ ヒ＋−１−［（３β、４α）−６−ヒドロキシ−４−（
ヒドロキシメチル）シクロペンチル）　−２，４（ｉＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン 濃聰酸（０，５ｍｌ　）３刊メタノール（３０ｍｌ）中
における中間体８（１，３ｒ）のＲ＋液ｋ　２５分間還
流した。この浴敢全２Ｎ水酸化ナトリウムついで明相炭
酸水系す）　ＩＪウム水浴液で中オ０しそしてｃｄ媒を
一減圧下に４０°以下で除去した。エタノール（３０ｒ
ｙｅ　）　１．（２回加えそして除去した。

残留！１Ｂ７）　ｆエタノール（３Ｘ２０＋ｎｌ）中に
入ｆＬ、、ｐ過しぞして？ｔ、！縮した。２０％メタノ
ール／メチレンクロライドで（ｔ）離させながらフラッ
シュカラムクロマトグラフづ−にかけて表題化合物（７
００Ｍ？　）　（ｒエピマーの【庇付牛久としてイ好た
。

τ（Ｄ２０）　２．１４．２．２７（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６
）、４．ＩＬ］　、　４．１３（ＩＨ，ｄ、Ｈ−５）、
５．００．５．１０（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１’）。

中間体　１０ ８：）−クロロ（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
〔（３β、４α）−６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ
メチル）シクロペンチル）　−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル〕水銀 水（１，ｓｍｉ中の中間体９（４００Ｆｇ）に水（４，
５葱）中における酔ｐ第二水銀Ｃ５９５ｍｇ）を加え、
その浴液を４時間５０”で攪拌した。水（１ｍＡり中に
ふ・ける塩化ナトリウム（２５６ａｇ）を４０６で加え
、その反応混合物を水浴で冷却した。その固体を濾過し
ついでＪＣ窒中６０″で乾燥させて次の段階で直接使用
さ１しる白色固体として表題化会物全得た。

中間体　１１ （ト）−（シーエチル−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−Ｃ（３＃、４α）−６−ヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）　−２，４−ジ
メキソー５−ピリミジニル〕−２−プロはフェート 中間体１０（３９０？ｌＩ？）、アクリル版エチル（０
，７５ｍ／）およびジリチウムパラジウムテトラクロラ
イド（メタノール中の［１，Ｉ　Ｍ　溶液、８．７１ｎ
ｅ　）を糖系下で１６時間攪拌した。反応混合物音Ｐ通
し、沈にジ葡温メタノール（２０彪）で洗／トしぞして
メタノール中液と＆　ｉｔダを一緒にし、こ庇に１ｐｆ
ｃ化水系ガス葡泡立たせて硫化第二水銀葡沈殿込せた。

生成する混合物全ハイフローを、＋ｒａ　して濾過しそ
して電媒葡兵梁中で除去した。

水（５ｒｎｌ　）を加えついで３０’で真空中において
除去した。残留物オクロロホルムーエタノール（６：１
）で俗離させながらフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して表題化合物（ｉ９５Ｍｇ）を得た。τ（（２
Ｈ６）ＤＭＳＯ）（エピマーの混合物）１．５６．１．
７０（ＩＨ，ｅ、Ｈ−６）、２．５４　％　２．６１（
１Ｈ，ｄ、Ｃ！酬０ＨＯＯ２Ｅｔ）、３．０８．３．１
４（ＩＨ，ｄ、＝Ｏ？、ｊｏ０２Ｅｔ）。

中間体　１２ ０−（Ｊｌ：ｌ　−５−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−〔（６β、４α）−６−ヒドロキシ−４−（ヒ
ドロキシメチル）シクロはンチル）−２，４−：）オキ
ソ−５−ピリミジニル］−２−ノロベン酸０．５Ｎ水酸
化ナトリウム水浴ｒ（ｋ　（２，５ｍｌ　）中における
中１…体ｔｔ（１８ｏｚｇ）全４１１＃　ｉ…￥温で攪
］牢した。この′＃液がｐＨ４になるまでタウエックス
５０Ｇ−Ｘ８陽イオン交換樹脂金加えた。この樹脂′ｆ
ｆ：炉去し干してＰ散音６０〜６５°で真空中において
蒸発°させて表題化合物全灰白色ｕ、１体（１６１叩）
として得た。ｒ（［：２Ｈ６〕ＤＭＳＯ）（エビ′マー
のγ庇付物）　１．７０　、１．８６（ｉＨ，ｅ、Ｈ−
６）、２．８［］　、　２．８６（１）１　、ｄ　。

０Ｈ＝ＯＨＯＯ２Ｈ）、３．２３　、３．５４（１Ｈ，
ｄ、＝ＯＩｊＯ０２Ｈ）。

中間体　１５ （１α、５β、５α）Ｉ：ｌ：ｌ−３−（［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルゾリル〕オキシ〕−６−オキ
サビシクロ（３１１，［Ｊ）ヘキサン 乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ　）中における（１α、６β、
５α）−山−５−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３
，１，０３−＼キサン（２，５ｒ　）の浴液をイミダゾ
ール（３，４０２）で処理し、そのｌ？り液を窒素ドで
００に冷却しそして４６級ブチルジメチルシリルクロラ
イド（４，１５ｆ）を加えた。この浴液全１０分間０°
で攪拌し、放置して室温にまで昇温させしめそしてきら
１ｃ１８時間渣拌を続けた。この混合物を水（１５０ｍ
７り中に注ぎそしてペンタン（２Ｘ１５０ｍｉ　）で抽
出した。有伽相全水（２Ｘ１５０＋ｄ）で洗浄し、乾燥
させそして濃縮して粗生成物を無色ｌ山状′ｌ勿として
得た。こｎ−ラフラッシュクロマトグラフィーにかけて
梢製し、７％ＥｔＯＡｃ　／ヘキ゛すンで浴ｈＩＬさせ
て辰届化合物をｔｔｒｔ色の易動性油０Ｈ２）、９．１
（９Ｈ，ｓ、ＯＭｅ５）、９．９６（６Ｈ，ｓ　、Ｍｅ
）。

中間体　１４ （１α、２β、４α）−口−４−（（：（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−エチニル
シクロペンタノール 窒素下に一６０°において乾燥ＴＨＦ（１０＋＋＋／）
中における沃化第一銅（１９０■）の］γＬ拌懸濁液ヲ
ビニルマグ坏シウムブロマイドの浴ｇ（ＴＨＦ中におけ
る１Ｍ、１０ｄ）で少しずつ処理して灰色の懸濁液を生
成せしめた。こ几を１５分間−３０″′で（富（年しつ
いでこ扛に乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ　）中における中間体
１３　（１，５０ｆ　）の浴液を副扉した。生ノ戊する
暗色の浴故金１５分間−６０°で攪拌し、その混合’４
／ＩＡ全Ｑ’に保々に（約０．５時間）昇温せしめつい
でさらに２時間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｏを浴
液（１０［］ｍＡ）中に注ぐことにより急とましそして
エーテル（２Ｘ１００ｒｎｔ）で抽出した。Ｍ機抽出物
を一緒にし、こｎをさらに別の飽和ＮＨ４０１浴液（１
００ｄ）で洗浄し、乾燥させついて濃縮して粗生成物全
淡黄色油状物として得た。こｔｚ　”＞フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、８％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンで
俗離させて精製することにより表題化合物全無色油状−
吻（１，２５Ｆ）とシテ得た。Ｃ１５Ｈ２６０２Ｓｉト
シテノ元素分析イ１０：実ｉ１［１１１Ｎ　：　Ｃ！６
４．５４、Ｈｌｌ、０７Ｘ、理論値：０６４．４０、Ｈ
ｌｏ、８１％。

中間体　１５ （１α、２β、４β）−汁１−　［［：（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−ヒドロキ
シ〕７クロＲンクンメタノール 乾燥メタノール（１００ｄ）およびジクロロメタン（５
０ｍｇ）中における中間イ本１４（６，６８７）の−７
０″に冷却した溶沿に青色が現わ扛る１で酸素化さｎた
オゾンを泡立たせた。ついで水素化＋１ｌｌｌｌ素ナト
リウム（１，０５ｒ）金一度に迅速に加えそして一７０
＠での攪拌を３０分間続けた。

ついでさらに別の水素化１ＩｌｌｌＩ累ナトリウム（１
，０５？）を加え、その混合物を徐々に（約１時間かか
つて）室温に昇温せしめついでさらに６０分間攪拌しＬ
ｆｆｊｌＸｋ７Ａ発させ、残留物音ジクロロメタン（２
５Ｄ　Ｔｎ／りとｊ１１Ｉ！和聰化アンモニウム浴液（
２５０ｍｌ）との間に分配させた。水性層をジクロロメ
タン（ＩＸ２５０＋＋＋７りでちらに抽出し、有（残物
を一１？′ｔｉにしそしてこ庇全乾燥させついで濃ｉ１
１シてｉｌｌ生成物を不透明ｌ枯４；刈注油状・吻とし
て得た。こｆ′Ｌヲフラッシュクロマトグラフィーにか
け、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２０Ａ２でＲ’ｒ　ｉｌン’ｃ
ｓゼて１製することにより表題化合物を粘稠ｊ’：ｉｇ
　３！ｉｃ色油状物（５，３４ｆ）として得た。０１２
Ｈ２６０５Ｓｉ’Ｄ、Ｉ　Ｈ２Ｏとしての元素分析値：
果飼値：０５２．９４、Ｈ１０，８９％、理論値：０５
８．０６、Ｈｌｏ、６４ノｄ０中間体　１６ （１α、６β、４α）−（ｆ）　−（１，１−ジメチル
エチル）ジメチル［（４−（メトキシメトキ；Ｚ）−３
−〔（メトキシメトキシ）メチルコシクロはンチル〕オ
キシ〕シラン 窒累ドで０″′に冷却した乾燥ジクロロメタン（１００
ｍ７）中における中間体１５　（５，Ｏｆ　）およびＮ
、Ｎ−ジイソヲロビルエチルアミン（Ｚ８７Ｓ’、ＩＯ
，／）ｍＪ）の溶液に１０分間かけてクロロメチルメチ
ルエーテル（９０％、５，４７１．５．１９ｍ／）を副
扉した。このｗ合物を１５分［８１０°で攪拌し、放置
して室Ｙ易に１温せしめそして一夜音拌を続けた。この
溶液全水（１００ｍ７りで洗浄し、その水性Ｉ７４　’
ｆさらに別のジクロロメタン（ＩＸ５０ｍｌ　）で４１
１１出しそして！　４ｆＪ　ＰＡ？ｒ−一緒にし、こｎ
を乾燥させ／ζ。こｎを菌種して用生成物全橙色油状物
として得たが、こｒｕ’；ｉ：フラッシュクロマトグラ
フィーおよび１０％ＥｊＯＡｃ　／ヘキサンでの溶離に
よや拮表されて表題化合’４′ｌＪ全無色易動性油状物
（５，１？　）として与えｉ　、　Ｃ１６Ｈ３４０５ｓ
ｉとしての元素分析値：実測値：Ｃ５７，５１、Ｈｌｏ
、７５％、理論値：０５７．４４、Ｈｌ［１，５５％。

中１＆ｌＪ休　　１７ （１α、６α、４β）−（：＋１−３−（メトキシメト
キシ）−４−〔（メトキシメトキシ）メチル〕ンクＯペ
ンタノール ＴＨＥ＋′（１５０ゴ）中における中間体１６（５，Ｃ
１ｆ）の尚成金Ｉを袢しそしてｏ６に冷却１し、こ几全
テトラーｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ
中ＩＭ、１６ｍ１で処理した。−このｌＧ故を放）ｔ　
Ｌで室ＩＡＫ昇７品せしめついでざらｒ（４１時＋１−
１１　ｉ費拝した。この混合物を約６０−に磯縮しそし
てフラッシュクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ
　／ヘキサン（９：１）で溶離させて表題化合物ｋ　ｔ
ｒｉ負色前色油状物、２ｒ）として得た。ｒ　（ＣＤＣ
ｌ３　）５．２４〜５．４（４Ｈ、２ＸＡＢ　、　０Ｏ
Ｈ２０）、５．６７（ＩＨ，ｍ、０ＨＯＯＨ２）、５．
９（１Ｈ。

ｍ、Ｏ！！ＯＨ）、６．４〜６．７（８Ｈ，ｍ＋２ｓ、
ＯＭｅ、０Ｈ２０）、１４５ｃＩＨ，ｍ。

ｃｐｃＨ７ｏ）、７．６（ＩＨ，ｃｌ、ＯＨ）、７．９
〜８．４（４Ｈ、ｍ　、　２ｘＯｔｒ２　）。

中間体　１８ （１α、５α、４β）−（ホ）−５−（メトキシメトキ
シ）−４−〔（メトキシメトキシ）メチルコシクロにン
タノール、４−メチルベンセンスルホネート９１８１体
１７　（ｉ　？　）、ｐ　−トルエンスルホニルクロラ
イド（０，９１’）および乾燥ピリジン（２０ｍｌ　）
からなる混合物金−夜至温で攪拌した。ピリジン金６５
°でＡ空中において除去し、残留物をジクロロメタン（
５０ｍ１）中に入ｎ（してそのン容イ欠全イ雨酸銅（ｆ
ｌｌ　ｊ６液（３Ｘ５０＋ｎｇ）で洗浄した。

イイ様相全乾燥させついで濃縮して粗生成物全黄色と山
状′１勿としてイ与た。こｎｔフラッシュクロマトグラ
フィーにより＃７製した。ＥｔＯΔＣ／ヘキリーン（１
：１）で俗離させて表題化合物を無色油状物（１，ＩＥ
ｌ）として得た。ｃ、　７Ｈ２６０７８としての元素分
析値：実測値：０５４．６８、Ｈ６，５７％％理論値：
Ｃ！５４．５２、Ｈ６，９９％ 中ｒ！］体　１９ （１α、３β１４α）−（刊−１−［３−（メトキシメ
トキシ）−４−［：（メトキシメトキシ）メチルクシク
ロペンチル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン 乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｅ　）中における中間体１８（３７
４ｒａｙ　）　％微扮化唯水炭酸カリウム（４１４４ｇ
）およびウラシル（３３６ｍｇ）の混合物を１５時間９
０゜で窒累下において１シ押した。生成する暗色溶液全
塙水（約５０　ｍｅ　）中に注ぎそしてこの混合物をジ
クロロメタン（５Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相全川
水（ＩＸ５０ｍｌ）で促浄し、乾・繰させついで＃縮し
７て粗生成物ノ全黄色油状物として得た。

これはフラッシュクロマトグラフィーにより（官製した
。５〜８％ＭθＯＨ，１０Ｈ２０ｔ２で俗離させて表題
化合物全淡黄色油状物（１３８Ｒｇ）として得た。

ｒ（ＣＴＪＯｔ３）１．１３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ＮＨ）
、２．６８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｎ−Ｃ！Ｈ＝ＣＨ）、
４．２５（１）Ｊ、ｄ、灼−０Ｊ（＝ＣＨ）、４．８８
（１）Ｊ、五重狗、’−ｉ　’）＋　５．５５（４Ｈ，
ｅ、０ＯＨ２０）、５．８８（ＩＨ，ｄｔ、０Ｈ−０−
０１１２）、５．５〜５．４６（７［（。

ｍ、０１（２０）、６．６２Ｃ６Ｈ，Ｒ，ＯＭｔＢ）。

中間体　２０ （１α、６β、４α）−（刊−１−〔３−ヒドロキシ−
４−（ヒドロキシメチル）シクロはンチル］　−２，４
Ｃ１，Ｈ，５Ｈ）　−１２″リミジンジオンメタノール
（１００ｍｇ）中における中間体１９およＯｐ　−トル
エンスルホン６＊（１，４υｙ）（ｆ）ｉｎ合ｉ１ノＪ
　’ｘ　１時間然気浴上の穏オロな・前流ドで加熱し７
だ。この溶液ｆ！：情却し、１．り拝しついでｐＨ６１
’ｉ１ｍなる１でＲ８［］５０ポリビニルビ′リジン樹
脂（レイリー社製品）（約２ｙ）で処理した。こｎケル
過しそして（、ＩＪ縮して￥１１生成物を淡黄色油状物
として得た。こ扛はフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し／ζ。１５９６Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ　２
でｔｄ離させて表題化合物全白色結晶性粉末（１，１ｒ
　）（ト）−（Ｆｉｌ　−５−（２−ブロモエチニル）
−１−〔（１α、６β、４α）−６−ヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル）　−２，４（
ｌ）？、３Ｈ）−ビリεジンジオン 水（５ｍｅ　）中に２ける中間体１２（１１０ｍｇ）お
よびＩ’１１　＋＊カリウム（７７ｘ＆）ｆ！ｃ６０’
に加力・シた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６９，５ｙ
＋ｙ　）を５分間かけて少しずつ加えそして七の澄明／
θ液を６０’で１０分ついで至温で２１時間＋Ｌ　ｉ’
ｉシた。溶媒を除去し、残留物全カラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジクロロポルム／エタノール（９：
１）で荏ｉ両１１させて表題化自−９勿（１０ｉｙ）を
イ縁た。τ（ＯＤ５０Ｄ）２．２４（ＩＨ，ｓ　、）ｉ
−６）、２．６６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｏ’１ｈＣＨＢｒ
　）、３１９（ＩＨ，ｄ、０Ｈ＝ＯＨＢｒ）、４．９３
（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１’）、５．ｓ　１（１Ｈ＋　ｍ　＋
Ｈ−３’）、６．２〜６．４（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’、５
”）。

実施９１ｊ２ （ｆＪ−（Ｆｉ５−　（２−ブロモエチニル）−１−〔
（１α、６β、４α）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロ
キシメチル）−シクロペンチル：］　−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン 中間体１８　（３７４１１１ｇ）、　（Ｅｌ−５−（２
−ブロモビニル）ウラシル（３２６ｎｇ）および微粉化
無水炭酸カリウム（２０７１！１ｇ）からなる混合性ノ
を４時問屋素−ドで９０°において乾％　Ｉ）ＭＳＯ（
５ｍｌ　）中で１が押した。この暗色の混合′ｇＪ全水
（５０＋ｎｇ）中に注ぎそしてジクロロメタン（３Ｘ２
５ｍｅ）で抽出した。Ｍ積和を一緒にし、こｎ葡鳩水（
５０＋ａ／）で洸浄し、乾燥させついで濃縮して久色油
秋物を得た。こｎを２％メタノール／ジクロロメタンで
溶離させながらフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して粗（ヨー（Ｅ　−５−（２−ブロモエチニル）　
−１−［（１α、３β、４α）−６−メトキシメトギン
ー４−〔（メトキシメトギン）メチル〕−シクロズンチ
ル３−２．４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４２
１’１１７）全＋１　、こノｔをメタノール（５ｍｅ　
）中に人ＩＬｓｐ−トルエンスルポン酸（５０ｍｇ）を
加えそしてその溶液を１時間還流した。この混む物ｆｆ
１Ｒ８０５０ポリビニルピリジン樹脂（レイリー社製品
）の添加しこより中和し、引続いてフラッ／ユンリヵ（
約１２）上でＡ発させた。こｎを１０嵩メタノール／ン
クロロメタンで浴酪き−←１なからノラッンユクロマト
クラフィーカラムに適用して表１１Ａ化合物（１１”ｇ
）を得た。ｍ、ｐ、１７９〜１８５°（ｄｉ。

以下に製剤の例全記載する。

例Ａ　経日用カプセル カプセル当り 実姉シリ１捷／こは２の生成物　　　　　　　　　１２
５．ＯＩｆナトリウム、Ｃ（ｆ）９リコールし′−）（
Ｊ！ｈｐ１ｏｔａｂ）　　　１７．５　ｍｇ微晶′Ｊ４
セルロース（アビセルＰＨ）　　　　　　　１１０．０
　ｍ９ステアリン版マグネシウム　　　　　　　　　　
２．５０力プセル光填重吐　　　　　　　２５（，１，
０”ｆ／上６己のステアリン酸マダイ・カラム、ナトリ
ウムｂ１ｉ−χイ分グリコールレートおよび？占１士化
合ｑ勿の−・部分のプレプレントラ調製しそして２５０
／Ａｍ１ＩＩｉＫ　）ｊ：ｉす。ついで上田の微晶ヱ１
セルロースおよびり１ユりの活ｔ１ミ化＠物と共にフレ
ンド−ｊ−る。こりブレンド紮１カッ′セル幅シ２５　
Ｄ　Ｑの光与１重【ｉ、になる１で２公式ハードゼラチ
ンカプセル穀中に入オする。

例Ｂ　局所用クリーム １　ｋｙ−Ａ　Ｉ）の１− ’ｌｊ　Ｍｉｉ　１列１１７ｊ　（ｉ　２　）ｉ−１，
；成’ｌ勿２０　？クロロクレゾール　　　　　　　　
　　　　　　　１．０ｙセトステアリルアルコー’−’
　　　　　　　　　　　７２　Ｆ白色軟貿ノξラフイン
　　　　　　　　　　　　１５Ｃ１流動パラフイン　　
　　　　　　　　　　　　　６Ｕ＆七トマクロゴール１
０００　　　　　　　　　　１１１１υん酸水素ジナト
リウム　　　　　　　　　　　　２．Ｃ１９りＸ７θコ
・工水ネゾトリウム（二水和′吻）　　　　　　　１．
１１水酸化ナトリウムまたはりん酸　　　　ｐＨ７，［
］となημ蒸　留”水　　　　　　　　　　　全イΔ＜
１．０［］ｋ１となす量６５０　ｖｔｌの水金加熱しそ
してクロロクレゾールおよびりん酸均類を浴に６させる
。この浴液の１００ｍｅを採り、２．５２のセトマクロ
ゴール１０００を溶解させついで冷却する。粉砕さｔＬ
ｆｃ桑剤を高剪断ミキサー塗使用して浴液中に労政させ
る。セトステアリルアルコール、白色軟賀パラフィン、
流動・ξラフインふ・よび残シのセトマクロゴール１０
００を一緒に融ＩＱｆ　Ｌそして６５゜以五で水付イ目
の残シと共に混合する。偕拌して冷却させる。この／Ｉ
ｋ剤スラスラリ−全１校１中がら水中韮クリーム基’？
ＩＪ　ＶＣカ１１える。ｐＨ全チェックしそしてｊ頭当
にジん１鞍またけ水自Ｈヒナトリウムの溶液仝用いてｐ
Ｈ７：Ｏに調整する。水を補って一定′６１１にしつい
で席拌する。３０Ｆの充填型破でラッカー処＃ｆ！　フ
ルミニラムチューブ中に入ｎ、そして密閉する。

例　Ｃ１辰月口火・イ １に、？当りの叶 実ＩＡ例１または２の生成物　　　　　　３ｏり白色軟
’？１パラフィン　　　　　　　　　７７ｏ７＋ｍ、！
Ｕ！Ｉバラノイ７　　　　　　　　　　２００１上記パ
ラフイン類を捏和し７そして１時間１５０℃で加熱する
ことにょシ滅菌し、ついで冷却する。

滅菌１生のミル（１５哩さｆた薬剤を流動パラフィン中
に無菌状態で分散させる。ｔ１１ＩＣＭσｎ、た白色軟
：１パラフィンにこの薬剤スラリー音訓えついで、表押
して固化さ、ヒる。、乍１ｅｌｌ　して力・ら６．Ｏｖ
の冗填重ψで滅菌した錫製の眼状ト４・用チューブに人
ｆそして密閉する。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド第１頁
の続き αＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号１２
７／２２　　　’　　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ
１２９、／１２　　　　　　　　　　　６６６７−４Ｈ
Ｃ０７Ｄ　２３９１５５　　　　　　　　　　　６９７
０　４Ｃ３１７／’４４　　　　　　　　　　　８２１
４−４　ＣＣ０７Ｆ　　３’１４　　　　　　　　　　
　７００３−４Ｈ７＝’１８　　　　　　　　　　　７
１１８−４Ｈ沈発　明　者　ボール・ラベンスクロフト
イギリス国ハートフォードシャ ー州ロイストン・オールドノー スロート６１ 弟分　明　者　ロジャー・フランク・ニュートン イギリス国ハートフォードシャ ー州ロイストン・メルボーン・ ザローンズ４ 、＠発　明　者　リチャード・クライブ・クックソン イギリス国つィルドジャー州ニ アーソールズベリー・ストクツ １ノオードトニー・ザマナーフ アーム（番地なし） 手続補正書 昭和５８年１２月１２日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８イ１ミ特許願第１６９５１６号２、発明の名称 ５−ハロビニル−２′−デオキシウリジン誘４体３、補
正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　イギリスｉ−！、１０ンドイ、ダブリュー・トソ
イ　８・ディー・エイチ、クラーンズストリート６−１
２．クラージズノ・ウス名称　グラクツ・グループ・リ
ミテッド４、代理人 ５、補正命令の１１付（自発） 昭和　　年　　月　　１−１（発送１１　　昭　　　　
　　　）６°袖正（Ｄ　’ｐｉ　’Ｊ　　明細書の発明
の詳細な説明の個ｌ補正の内容 第８５頁第６行の次に改行して下記の文章を加入します
。

［本発明の化合物の抗ウィルス活性を示すために次のよ
うな試験を行な゛った。

１．１　　細胞病理的抑制検定 供試化合物の３倍希釈物を微量滴定プレート中の細胞培
養基で調製した。化合物の最終ｍ度はくぼみ１個当り１
００μｌ中において３［１０μ２〜０．１μ９／ｍｅで
あった。およそＩ　Ｘ　１０６／ｍｌのベロ（Ｖｅｒｏ
）細胞（アフリカミドリザル腎臓細胞）をフラスコ培養
液から懸濁液として調製した。

単純庖疹ウィルス１型（Ｈ８Ｖ−１）または単純庖疹ウ
ィルス２型（Ｈ８Ｖ−２）の製剤をこの細胞懸濁液中で
１７１００に希釈して最終的なウィルス力価１００　Ｔ
ＣＩＤ５０／　［１１ｍｌとしたう未感染細胞）一部分
を一胞対照としてそして化合物毒性試験用に別に保有し
た。次にウィルスに感染し７た細胞懸濁物１００μｌを
化合物希釈物を含有する各くほみ〔そのうちの１列のく
ほみは培養基のみを含有する（ウィルス対照）〕に接種
した。未感染の細胞を同じプレート上の別の列のくぼみ
に添加した（細胞対＠）。

次に細胞培養物を６７℃で５％ＣＯ２／２気気流中で２
１」間培養しそして次に固定しぞして染色した。＋Ｆ（
ＩＩ胞単一層を各化合物希釈物につき未処ｆｆ１ｌイル
ス対照と比較してウィルスおよヒ細胞病理的作用（ｃｐ
ｅ）の程度を検査した。化合物の活性はウィルス対照に
おいてみられるそれの５０％までウィルスｃｐｅを減少
させる化合物のレベルスｌ　ワち５０％抑制量（ＩＤ５
０）　（μ７／＋＋＋ｅ）として表わされた。

１．２　　斑点減少検定 ベロ細胞の交会単一層をくぼみ１２個のプラスチック製
皿中に調製した。それぞれの単一層をＨ８Ｖ−１または
Ｈ８Ｖ−２の５０斑点形成単位（ｐｒｕ）の等制量で感
染させた。１時間培養後退：１ｉｌｌのウィルスを除去
しそして０．７５％のカルボキシメチルセルロースを有
する細胞生育培養基中の供試化合物の５倍希釈物を各く
ぼみに添加した。

化合物を１００μ７〜０．０１μ？／づのレベル範囲で
２個のくぼみで試験した。

次に細胞培養物を３７℃で５％ＣＯ２／空気気流中で２
日間培ｓ＋ｙシ、次に同定しそして染色したつ化合・吻
なしくウィルス対照）またはウィルス感染なしく　、５
４１Ｉ胞対照）の同様のｎ」（１胞培産・吻がそれぞれ
の検定に包含された。ｃｐｅ　（斑点）を示すウィルス
感染細胞の病巣を化合物で処（べしたすべての培養物な
らびにウィルス対照において計数した。化合物の活性は
ウィルス対照のそれの５０％まで斑点数を減少させるレ
ーζルすなわち５０％斑点減少斂（ＰＤ５０）　＜ｔｔ
ｙ／ｍｅ）として表わされた。

単純庖疹ウィルス１型（Ｈ８Ｖ−１）および２型（Ｈ８
Ｖ−２）の３菌株に対する実施例１または実施例２の生
成物の生体外活性を前記した細胞病理的抑制（ＩＤｓｏ
）および斑点減少（ＰＤ５０）検定法を用いて第１表に
示す。

第　　１　　表 ＩＤ５０　（μ？／ｒｎｌ）　　０．３　１．０３．５
　　！１ＯＮＤ＝実施せず ２、細胞毒性検定 前記１．１に記載されるようにして化合物希釈物を調製
した。細胞およびｌＸ１０’個／１ｎｌを含有するベロ
１細胞懸濁液１００μｌを供、賦化合物を含有する各微
量滴定用くぼみおよび培養基のみを含有する他のくぼみ
（細胞対照）に接種した。

次に細胞培養物を６７℃で５％ＣＯ２／空気気流中２日
間培養した。次に生体染色用ニュートラルレッドを各く
ぼみに添加しそして細胞培養物をさらに１時間再培警し
た。次に各くほみ中の細胞により取シ込まれたニュート
ラルレッドの量を微量滴定光度計を用いて測定した。化
合物細胞毒性は未処置細胞対照に比較して細胞の染料取
り込みを５０チ減少さ亡る化合物のレベルすなわちＣＴ
５ｏレベル（μ？／ｌｎｅ　）として表わされた。

実施例１または実施例２の生成物はＣＴ５ｏ＞３００μ
ｙ／ｍｅであった。」 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式１ （式中Ｒは境素、臭累または沃素原子である）全有する
   化合物および嶋基とのその薬学的に受答しうる塩。 ２）Ｅ−５−（２−ブロモエチニル）−７−〔（１α、
   ６β、４α）−６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチ
   ル）シクロはンチル）　−２，４（１Ｈ，３Ｊ（）−ピ
   リミジンジオン。 ３）　　（＋１または（−）異性体形である前記％ｌＦ
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４）シクロはンタン現において１Ｒ，３Ｂ、４Ｒ配置を
   有する前す己特許請求の範囲第１頂または第２項記載の
   化合物。 ５）抗ウィルス剤として使用するための前記各項のいず
   ｊＬかの項に記載の化合物。 ６）生理学的に受容しうる相体または付形剤と一緒に活
   性成分として前記特許請求の範囲第１項に定義さｎた化
   合物の少くとも１種類を包宮する薬学的組成物。 ７）前記特許Ｍ１求の範囲第１項に疋義さｎた化合物を
   製造するに肖り、 ２０ （式中Ｒ１、Ｒ２お↓びＲ５は同一または相異なシて水
   床原子または保護基である）を有する化合物またはその
   塩をノ・ロゲン化剤で処理するか、または ｆＢｌ　　式ＸＸＶＩＩ （式中Ｒは前記特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   シでありそしてＲ１は前記定義のとおりである）を有す
   る化合物またはその塩を式ＸＩＸ ２ａＯ （式中Ｈ２１ＬおよびＲ３ａは同一または相異なりて保
   護基を表わしそして２は離脱する基である）金石する化
   合物と反応させ、 必要な場合は続いて任意の保護基を除去しおよび／また
   は式Ｉの化君物を塩基を用いてその生理学的に受容しう
   る塩に変換する ことからなる方法。 ８）式■の化合物が式■ − ２０ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記ｌ特許請求の範囲第
   ７坦に定ｄもさ扛たとおりである）を有する化合物を水
   銀塩）（ｇＸ２（ここで又は陰イオンである）と反応さ
   せて式■ ！ ２０ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記特許請求の範囲第７
   項に定義さｎたとお、りであυそしてＸは前記定義のと
   おシである）を有する化合物となし、この化合物を式 ％式％ （式中Ｒ４はカルボキシル保護基を表わす）１ｒ：有す
   るアクリル酸のエステルと反応さをて式（式中Ｒ１，Ｒ
   ２およびＲ６は前記特許請求の範囲第７項に定義さｎた
   とおシであシそしてＲ４は前記定義のとおりである）ｔ
   ｍする化合物全形成させそして弐ｍを有するこの化＆物
   を脱保護して式■の化合物を生成させることにより得ら
   ｎることからなる前記特許請求の範囲第７Ａ項記載の方
   法。 〔式中Ｒ１およびＲ２は前記ｌ侍ｒ［請求の範囲第７項
   に定義さｎたとおυでありそしてＲＡが基μ００２Ｈま
   たは戸０（１２Ｒ４であるかまたは基ＨｇＸ　（式中Ｘ
   およびＲ４は前記特、１４Ｆ請求の範囲第８項に定義さ
   ｒしたとおシである）であシそしてＲＢが基−０Ｈ２０
   Ｒ３（式中Ｒ５は前記特許請求の１１）門弟７項に定義
   さｎたとお９である）であるか、またはＲ”が水素であ
   りそしてＲが基−ｃＨｏまたは−ＣＨ（Ｒ５０）２（式
   中Ｒ５はアルコールまたはジオールＲ５０Ｈからｉり纏
   き扛る置換基である）である〕を雨する化合物。 １０）弐Ｂ 〔式中Ｒ２は前記特許請求の範囲第７項に定誓蔦さ扛た
   とお９であり、Ｒ５は前記特許請求の範囲第９項に定義
   さ才したとｊ・りでありそしてＲｏ−ｃｏｎ３または一
   ００Ｒ８または−Ｃ１）２Ｒ９（式中Ｒ１は前ｄＩシ特
   ６′Ｆ請求の範囲第７項に定義さｔ”ｔたとおシであり
   、Ｈ６は随脱°する基であり、Ｒ８はヒドロキシル基ま
   たは容器に１）１換しうる原子または基であ′シそしＩ
   Ｒ９は保り連語全表わす）を有する基である〕な・有す
   る化合物。 （式中ＲＤがヒドロキシメチル基でありそしてＲ８がヒ
   ドロキシル基であるが、オたけＲＤが保砕さｎたヒドロ
   キシルチル基でありそしてＲ８が保、・ｔさ几たヒドロ
   キシル基であるか、またはＲがヒドロキシル基でありそ
   してＲＤがエテニルノとであシ、そしてＲＦはヒドロキ
   シルまたは保ｊさＡだヒドロキシル基またｉｄ　ｒｌｆ
   ｆ　１４ｒｌ：　％　許晶求の範囲第７項に定義さｎた
   基２であるｔ但しＲＤが保護さｎだヒドロキシメチル基
   でありそしてＲが保−さ７１．たヒドロキシル基である
   かまたはＲが保ａφさＡ　７ｊヒドロギシル基であるも
   のとする）を有する化合物。 １２）式ＸＩＶ （式中Ｒ２は前記特許請求の範囲第７項に定義さｎたと
   おりてあシ、Ｒ５は前６１２特許請求の範囲第９項に定
   義されたとおりでありそしてＲ９は前記特許請求の範囲
   、・も１０項に定義さＴＬ、たとおりである）ど五′ノ
   ーる化合物。 １６）式 でＲ５は前記ｌ；￥許請求の範囲第９項に定義さ牡たと
   おりである）である〕’Ｃ，ｈ’−する化合物。