CZ402691A3 - 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives, a process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised - Google Patents

Description

Vynález se vztahuje na nové uracilové deriváty s protivirovou aktivitou.

-Ť-T— ' ^-- --'-^{- * 1} ' ---^- ' I ι ..... . | i

# ' Dosavadní stav techniky *» Bylo zjištěno, že deoxyuridmové deriváty jako je f

j 2*-deoxy-5-jodouridin /Prussoff a Goz, Handbook of

Experimental Pharmacology, Part II of Antineoplastic and Immunosuppressive Agents, Springer-Verlag, New York 1975, str. 272-347/ a 2'-deoxy-5-vinytur idi π /Cheng et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,

10, 1, 119-122, /1976// mají protivirový účinek. Aktivita těchto sloučenin neni však velmi specifická.

Britský patentový popis č. 1 601 020 popisuje E—5—/2— -brom a jod-viny l/-2’-deoxyuridin, které se popisuji jako Látky se selektivní protivirovou aktivitou proti virům herpes simplex.

Existuje však potřeba sloučenin s lepší a specifičtější protivirovou aktivitou.

‘ Pods tůí S-liXGákSStí

I* Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

s, v

.. .. . HO .. .......... . - - ve kterém

R je atom chloru, bromu nebo jodu a a . j ej..i c h f-y z -i o l o g i c k y př-i-j-a t e l n é-s o l i se zásadami.

Zejména .-se mohou-zminit-soli -s alkaLickými kovy jako j e sod i k a dras ti k.

Ve sloučeninách vzorce I halogenvinylová skupina je v E-konfiguraci a pyrimidinový kruh je v beta-konfiguraci relativně k cyklopentanovému kruhu.

Tento vynález zahrnuje /+/ a /-/isomerické formy sloučenin vzorce I stejně jako plně nebo částečně racemi cké směsi, takových, isomerů. Z důvodů Jejich strukturní podobnosti přirozeně se vyskytujícím sloučeninám jako je thymidin, jsou zejména zajímavé 1R,3S-hydroxy-4R-hydroxymethyl-cyklopentylové isomery.

Biologické prekursory sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi, například metabolicky labilní estery, které se přeměňuji in vivo na původní sloučeninu, tvoří další předmět vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít tautomerické formy, například ve formě vzorce

OH

R

-—-a

HO _

N

V

HO a je zřejmé, že takové tautomerické formy jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.

Z počátku bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou extrémně účinnými substráty pro thymidinovou kinasu produkovanou viry herpes simplex typu 1 a viry herpes simplex typu 2, což vede k domněnce, že sloučeniny by měly mit selektivní aktivitu proti kmenům virů herpes^, například virů herpes simplex /J. C.

Drach Annual Reports in Redicina Chemistry, 15, 1980, 149-161/. Další práce skutečně potvrdily, že tyto sloučeniny jsou silné selektivní protivirové látky.

Je třeba poznamenat, že sloučeniny vzorce I postrádají glykosidickou vazbu, která vytváří místo pro jak chemické, tak biologické štěpení ve sloučeninách patentu G3-A 1 601 020. Stabilita proti glykos idickému štěpení je ovšem hodnotnou vlastnosti u sloučenin pro použ i t í i n vivo.

Z hlediska svého protivírového účinku, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi se samy doporučuji pro lečení rady chorob způsobených Herpetoviry, zejména viry herpes simplex, u Lidi i zvířat. Takové choroby zahrnuji stomatitidu a kožní vyrážky, pásový opar, encefalitidu, oční a genitálni herpesové infekce.

V souladu s tím vynález poskytuje sloučeniny vzorce X a jejich fyziologicky přijatelné soli se zásadami k užiti v therapii nebo profylaxi onemocněni způsobených J^erpetovi rj^ napři k lad herpes simplex infekci u lidi a zvířat. _ _________________

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny k aplikaci jakoukoli obvyklou cestou, a vynález proto také ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I nebo její fyziologický přijatelnou sůl šé zásadou upravenou pro užiti v lidském nebo veterinárním lékařství. Takové přípravky mohou být upraveny pro užití běžným způsobem ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami. Prostředky mohou popřípadě obsahovat jedno nebo větší počet therapeutických Činidel, která mohou být další antivirová činid l a.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny pro orální, bukální, parenterální, místní nebo rektální aplikaci.

Tablety a kapsle pro orální aplikaci mohou obsahovat běžná vehikula jako jsou pojivá, například sirup, akaciová pryž, želatina, sorbito l,’tragakanthová pryž, škrobový maz nebo poli v iny l pyrroLi don, plnidla, jako jsou například taktosa, cukr, kukuričný. škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorb-itol, maziva, například stearan hořečnatý, / mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintégrující činidla, například bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu, nebo zvLhčujicí činidla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahované použitím metod v oboru dobře známých. Orální tekuté přípravky mohou mit formu například vodných nebo olejových suspenzí/ roz toků, emulzi/ sirupů nebo elixírů/ nebo mohou být připraveny jako suché produkty, ktere se před použitím rekonstituuji vodou nebo jiným vhodným prostředím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžné přísady, jako j-SOu-^s-u-s-pend-u-j-í-c-í—č-i-n-i-d't^_a~n-a-p'ř'í-k-l-a-d“5O'rb-í-t-o-l^-o'v'ý^—Si'rup7methylcelulosa,glukoso-cukrový sirup, želatina, hydroxymethylcelulosa, karboxymethyLcelulosa, get stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emuIsifikoční činicla, například lecithin, sorbitanmonooieát nebo akacie, nevodná nosná prostředí, která mohou zahrnovat jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propy leng lýko l nebo ethylalkohol a ochranné látky, například methyl nebo propyLp-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Sloučeniny mohou být rovněž připraveny jako čípky, například s obsahem běžných čípkových základů, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro bukální aplikaci mohou mit přípravky formu tablet nebo pastilek připravených běžnými způsoby.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také upraveny pro injekce a mohou být vyrobeny v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo v mnohodávkových kontějnerech s přidanou ochrannou látkou. Přípravky mohou mit formu suspenzi, roztoků nebo emulzi v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat činidla, jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispersní činidla. Alternativně aktivní složka může být v práškové formě pro rekonstituci před použitím, například sterilní, bezpyrogenní vodou.

Pro místní aplikaci sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat jako masti, krémy, koupele, prášky, pesary, spreje, aerosoly nebo kapky /například oční nebo nosní/. Masti a krémy mohou například být připraveny s vodnou nebo olejovou bázi s přidáním vhodného z a hustujici ho a/nebo gelujíciho činidla. Takové báze mohou například zahrnovat vodu a/nebo olej jako je tekutý parafin nebo rostlinný olej, jako oLej arašídový nebo ricinový. Zahuštovadla, jež mohou být užita, zahrnují měkký parafin, stearan hlinitý, cetostearylaLkoho l, polyethylenglykoly, hydrogenované lanoliny a včelí vosk.

Koupele se mohou vytvářet s vodnou nebo olejovou bázi a budou také obecně obsahovat jedno nebo větší po------Čet emu ls i f-ik-ačni ch činidel, s tabi-ti zuj-í ci-ch činidel/ dispersních činidel, suspendujících činidel,zahušťovadel nebo barvicích Činidel.

Prášky se mohou připravit s pomoci jakéhokoli vhodného práškového základu, například mastku, Laktosy nebo škrobu.

Kapky se mohou připravit s vodným nebo nevodným základem, rovněž obsahujícím jedno nebo vice dispersnich činidel, solubilisačnich nebo suspendujících činidel.

...... - Aerosolové spreje jsou běžně podávány^z natlako-— váných baleni s použitím vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichLorfLuormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat další aktivní složky, jako jsou antimikrobiální látky nebo ochranné látky.

Prostředky mohou obsahovat od 0,1 % do 99 “i aktivního materiálu. Pro místní aplikaci přípravky budou obecně obsahovat od 0,1 % do 10 7., výhodněji od 0,5 7. do % aktivního materiálu.

Pro místní aplikaci denní dávkováni užívané pro dospělé lidí bude v rozsahu od 0,1 mg do 100 mg, výhodně— o-d—0-,-5-mg—do—1-0—mg-.—Av-š-ak—j-e—t-ř-eba—podo-t-k-nou-t->—ž-e—-·— rozsáhlé běžné infekce mohou vyžadovat použití vyšších dávek.

Pro systemickou aplikaci denní dávkováni užívané pro léčeni dospělých Lidí bude v rozsahu od 50 mg do 5 g, výhodně ad 100 mg do 2 g, které může být aplikováno v 1 až 4 denních dávkách, například v závislosti na aplikační cestě a podmínkách pacienta. Když přípravky obsahují dávkové jednotky, každá jednotka výhodně obsahuje 25 mg až 2 g aktivní složky, například 50 mg až 500 mg. Pro těžké infekce, sloučeniny se mohou aplikovat v intravenosni infusi užívající například 0,1 až 10 mg aktivní složky na kilogram hmotnosti paaienta a hodinu aplikace.

• •Ή

Sloučeniny vzorce I^odle vynálezu se mohou vyrobit tak, že se působí na sloučeninu vzorce II

nebo její soli /kde R , R^£ a R^J, které mohou být běžné ochranné skupiny/ halogenačnim činidlem a potom, je-li to nezbytné, se odstraní jakékoli ochranné skupiny, jak je dále popsáno.’ * .............. ~ .............. ’ t

Reakce se běžně uskutečni v prostředí, jako je voda; alkoholu, například methanolu nebo ethanolu; halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu nebo tetrachlormethanu; nebo v substituovaném amidu, například N,N-dimethy Iformamidu a při teplotách v rozsahu od 0 °C do +100 °C, výhodně +30 °C až +70 °C.

Vhodná reakční činidla pro halogenaci zahrnuji N-halogenamid nebo -imid, jako je N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, N-bromfthalimid, N-bromacetamid, N-bromkaprolaktam nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethyl-hýdantoin. Alternativně se mohou užit ^_ motekulárni halogeny, například chlorid jodný, chlor nebo brom.

Ve vodném prostředí se působeni sloučeniny vzorce II s halogenačnim činidlem obvykle uskutečni v přítomnosti zásady, jako je octan draselný.

Je-Li sloučenina vzorce II užita ve formě soli, súl může být vytvořena s anorganickou nebo organickou zásadou. Vhodné soli zahrnuji soli alkalických kovů, například soli sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemních kovů, například soli kalcia, nebo soli organických zásad, například soli triethylaminu nebo pyridinu.

Kde R ', R “ nebo R znamená ochrannou skupinu, může to být běžná ochranná skupina, například jak popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry Ed. J. F. U.

McOmie /Plenům Press, 1973/. Příklady vhodných ochranných skupin jsou alkylové skupiny, jako skupiny methylové, « terc.butyLové nebo methoxymethyLové, aralkylové skupiny, jako je benzylová, difenyImethylová nebo trifenyImethylová skupina, heterocyklické skupiny, jako je tetrahydropyránolová skupina, acylové skupiny, jako jsou acetylová nebo silylová skupina, například trimethylsilylová skupina.

Ochranné skupiny se mohou odstranit použitím běžných technik k z/fs káni sloučeniny vzorce I. Tak napři- ,· * klad alkylová, arylová, silylová nebo het ero cyk l i c ká * _:;2 skupina se může odstranit solvolýzou, například hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek, a aralkylová skupina se může odštěpit trihalfl^fem boru, například chloridu boritého v rozpouštědle jako je methylenchlorid při nízké teplotě.

Sloučeniny vzorce II se mohou vyrobit deprotekci karboxylové skupiny sloučeniny vzorce III ι ο ,

znamená karboxylovou ochrannou skupinu/.

............-R^—inúž-e^-být-j-a-k-á-kO-l-i—b-ěž-n-á*- ochran ná^s ku p-i~na^.p.ro— karboxyl, jako je alkylová skupina, například methylová nebo ethylová skupina nebo aralkylová skupina, napři= klad benzylová skupina. Skupina R⁴ sé může odštěpit běžnými způsoby, například hydrolýzou za alkalických podmínek /s užitim napřiklad vodného hydroxidu sodného/. Deprotekce se obecné uskutečni při teplotním rozsahu 0 až +50 °C. Je-li to žádáno, odstraněni^ochranné skupony R⁴ může být rovněž spojeno s odstraněním jakýchkoli ochranných skupin R , R nebo R , jsou-li přítomné.

Sloučeniny vzorce III se mohou připravit reakci sloučeniny vzorce VI

X je an i on, například chloridový ion/ s esterem kyseliny akrylově

CH = CHC0,R⁴

2 ...# /kde R má význam definovaný shora/.

$

Reakce se běžně provádí v přítomnosti komplexu přechodného kovu, jako je dilithium paladium tetrachlorid v rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol; acetonitril nebo voda a při teplotě v rozsahu od Q do +50 °C.

Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit reakci sloučeniny vzorce V

*12 3’ /kde R , R a R mají shora definovaný význam/ se soli rtuti HgX₂ /kde X má význam definovaný shora/. Sůl rtuti může být například octan rtuřnatý nebo halid rtuťnatý, napřiklad chlorid rtuínatý. J e-li td “žáďáno7 : ániori X ve sloučeninách vzorce IV se může změnit po. reakci sloučeniny vzorce V se soli rtuti. Například sloučenina vzorce IV, ve které X znamená acetát, se může převést na sloučeninu vzorce IV, v niž X znamená chloridový ion reakcí s chloridem sodným.

Reakce se běžně provádí v rozpouštědle, jako je voda, acetonitril nebo alkohol, například methanol při teplotě v rozsahu 0 až +100 °C.

Sloučeniny vzorce V se mohou připravit reakci sloučeniny vzorce VI

2 /ve kterém R a R mají význam definovaný shora/ násle dovánou, kde je to žádáno, zavedením ochranné skupiny

Vhodná redukční činidla pro tuto reakci zahrnují alkalické kovy nebo hydroboráty kovů alkaLických zemin, jako je hydroborát sodný, nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na aktivním uhlí. Tato reakce se běžně uskutečňuje v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo ether, například tetrahydrofuran, při teplotě například -20 °C až +80 °C.

Kde je žádáno zavést ochrannou skupinu R^_z může se to realizovat běžnými metodami.

Kde ve sloučeninách vzorce V takto vyrobených znamená ochrannou skupinu, může v tomto stupni být vhodné odstranit ochrannou skupinu, například hydrolýzou za kyselých podmínek s použitím například kyseliny chlorovodíkové ve vodném methanolu.

Sloučeniny vzorce VI se mohou připravit hydrolýzou sloučeniny vzorce VII

4

/VII/

5 /ve kterém R a R majii shora definovaný význam a R znamená substituent odvozený od alkoholu nebo diolu R^.OH/ za kys.elých pod mi nek. ...... ..... ......

Skupina R⁵ muže například být alkylová skupina s až 6 atomy uhliku, například methy lová skupina, nebo aralkylová skupi na,'napři k lad benzylová skupina.

Alternativně acetalové seskupeni /R Q/^CH- se může odvodit od diolu jako je

kde n je například 2 nebo 3.

Vhodné kyseliny zahrnuj i organické a anorganické kyseliny, jako je kyselina octová, trif luoroctová, kyseliny chlorovodíková a sírová. Reakce se může uskuteč nit při jakékoli teplotě v rozsahu 0 °C až 100 °C.

f ••X----I

5

Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit cyklizaci sloučeniny vzorce VIII

5 6 /ve kterém R , R a R mají shora uvedený význam a R znamená odštěpitelnou skupinu/. Vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxy- nebo ethoxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, například met hansuLfony loxy- nebo toluen- »

-p-sulfonyloxyskupinu, nebo atom halogenu, například atom chloru nebo bromu.

Cyklizace se uskutečňuje působením sloučeniny vzorce VIII se zásadou jako je amoniak, triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný. Reakce se muže uskutečnit v jakémkoli vhodném rozpouštědle, jako je voda, alkohol, například methanol nebo halogenovaný uhlovo- . _ť· dik, například methylehlorid, při teplotě v rozsahu 0 °C až +100 °C. Je třeba zdůraznit, že kde R^ znamená vodík, sloučeniny vzorce VIII mohou existovat v alternativní keto-formě.

Sloučeniny vzorce VIII se mohou připravit acylací sloučeniny vzorce IX

Ιό /IX/

/kde R ^d a R mají shora uvedený význam/ s acylačnim činidlem vzorce X

/X/

7 /ve kterém R má shora uvedený význam a R znamená snadno odstranitelný atom nebo skupinu/. R může například být atom halogenu jako je chlor nebo brom, sul· fonyloxyskupina jako je methansulfonyLoxy-“nebo toluen· -p-su l fony loxy- nebo acyloxyskupina, tj. takové skupiny, že sloučenina vzorce X je vytvořena jako smíšený anhydrid, například z alky Lhalogenmravenčanu, jako je ethylethermravenčan.

Acylace se může uskutečnit v rozpouštědle, jako je keton, například aceton; ha Logenovaný uhlovodík, například chloroform; ester, například ethylacetát; a směsích takových rozpouštědel, při teplotě v_.rozs.ahu. - 2O._.°.C_..až...

11* A r běžně uskutečnit v přítomnosti kyselinu dla, jako je pyridin, triethylamin nebo tan sodný.

reakce se může váží čího č in i hydrogenuh li č i

Sloučeniny vzorce IX se mohou například připravit Curtisovou reakci. Tak sloučenina vzorce IX se může z i 3kat aminaci meziproduktového isokyanátu generovaného například běžnými metodami ze sloučeniny vzorce XI

kde a R$ mají shora uvedený význam.

Aminace se může uskutečnit použitím plynného amoniaku nebo roztoku amoniaku v rozpouštědle, jako je uhlovodík, například benzen nebo toluen, nebo halogenovaný uhLovodik, například chloroform.

Reakce se snadno provádí v organickém rozpouštědle jako etheru, například tetrahydrofuranu, amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu nebo uhlovodíku, jako benzenu při teplotě například -20 °C až +50 °C.

Sloučeniny vzorce XI se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XII

M Al

W* 14,14?

5 5 ve kterém R a R mají shora uvedený význam a R znamená hydroxylovou skupinu nebo snadno odstran iteLný atom g

nebo skupinu, nebo když R znamená hydroxylovou skupinu, reakcí její soli se zdrojem azidu.

8

Snado odstranitelný atom nebo skupina ft° muže být jak shora uvedeno pro R².

g

Kdy? R znamená hydroxylovou skupinu, zdrojem azidu je výhodně acylazid, například azid fosforu, jako je g

difenylfosforyLazid . Když R znamená snadno odstranitelný atom nebo skupinu, například atom chloru, zdroj azidu může být například azid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je azid sodný. ?

i

Reakce s'e^_ běž ně'uskuteční v- organickém -rozpouštědle,------- — jako je ether, například tetrahydrofuran; amid, například Ν,Ν-dimethylformamid; halogenovaný uhlovodík^ například - chloroform; nebo uhlovodík, například benzen a při teplotě v rozsahu 0 °C až +150 °C, výhodně 50 °C až 100 °C, běžně, pod atmosférou inertní ho plynu jako je dusíky

Soli sloučenin vzorce XII se mohou vytvářet s anorganickými nebo organickými bázemi. Vhodné soli zahrnuýí soli aminové/ jakojetriethylamin, soli alkalických kovů, jako je sodik a kovů alkalických zemin, jako je ka Lc ium.

O

Sloučeniny vzorce XII, kde R je snadno odstranitelný atom nebo skupina, se mohou připravit z odpovídajíQ cích sloučenin, kde R je hydroxylové skupina, standardními prostředky.

. Sloučeniny, vzorce XII se mohou připrayjt deprotekci sloučeniny vzorce XIII r

/XIII/

--2-5—--,--φ--kde R a R mají shora definovaný význam a S znamená ochrannou skupinu. R muže být jakákoli běžná ochranná skupina, jako je alkylová skupina, například methoxymethylová skupina nebo aralkylová skupina, například benzylová, difenytměthylová nebo trifenyImethylová skupina.

Deprotekce se může uskutečnit například hydrolýzou, například za alkalických podmínek. Vhodné zásady zahrnují uhličitan draselný a hydrogenuhličitn sodný.

Reakce se může uskutečnit ve vodném reakčním mediu jako je voda; vodném alkohoLu, například vodném methanolu; nebo vodném ketonu, například vodném acetonu, při teplotě v rozsahu 0 °C až +100 °C.

Sloučeniny vzorce XIII se mohou připravit redukci sloučeniny vzorce XIV

5 9 kde R , R a R mají shora definovaný význam.

Reakce se může uskutečnit použitím vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je palladium, platina, oxid platičitý, rhodium nebo Raneyuv nikl, který je nesen například na aktivním uhlí nebo mohou být užity homogenní katalyzátory, jako je tristrifeny l fosfinrhodiumchlorid.

Redukce se může uskutečnit v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol; v esteru například ethylacetátu nebo etheru, například tetrahydrofuranu,- za -t ep lo t y v- - rozs ahu . 0-°-C-až- 10.0.-?C— - ..............

Sloučeniny vzorce XIV se mohou připravit tak, že se působí na sloučeniny vzorce XV

kde má význam definovaný shora, nebo na jejich soli, zásadou s následnou reakcí takto vytvořeného meziproduktu s činidlem schopným zavedeni ochranných skupin R^ a R , Vhodné zásady pro reakci zahrnují alky llithiura, například n-butyLlithi um, hydridy alkalických kovů, například hydrid sodný a l it h i umdi i sopropyVami“dV he‘xámethyLfosforamid. Vhodná činidla pro zavedeni ochranných skupin R a R jsou například alkyl-a araIkyIha logenidy, jako je met hoxymethyLch lorid a benzyIbromid.

Když sloučenina vzorce XV je ve formě soli, může být jakoukoli vhodnou anorganickou nebo organickou zásaditou solí, jako jsou soli alkalických kovů, například sodíku kovů alkalických zemin a nebo aminu, například triethylaminu.

Reakce se běžně uskutečňuje v organickém rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydroturan nebo uhlovodík, například benzen, při teplotě -50 °C až + 30 ⁰C, výhodně 0 °C až +50 C.

• Sloučeniny vzorce sloučeniny vzorce XVI

XV se mohou připravit reakcí

CHO CO-,Η /XVI/ nebo její soli s alkoholem nebo diolem R^OH, kde R^ má shora definovaný význam, nebo transacetalizaci.

V reakci sloučeniny vzorce XVI s R OH, alkohol nebo diol bude obecně také sloužit jako reakční rozpouštědlo, ale pomocná rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, např i k lad . benzen nebo pentan se mohou užit,,,je-li to žádáno.

Transacetalizace se může uskutečnit použitím acetalu, jako je 2,2-dimethoxypropan.

Zdrojem protonů v této reakci může například být minerální nebo organická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo octová nebo kati ontomen iČová pryskyřice, jako DONEX 50GX3. Reakce se běžně uskutečňuje v teplotním rozsahu -2G °C až +50 °C.

Sloučenina vzorce XVI se muže připravit ozor.o lýzou sloučeniny vzorce XVII

OR /XVII/

A ΐ

o kde R znamená trihydrokarbsi ly lovou skupinu.

Ozonolýza se výhodně uskutečňuje s ozonem v nosti organického rozpouštědla, jako je alkohol, pří tomnapřiklad methanol a/nebo halogenovaný uhlovodík, například dichVořmethán a při nízké teplotě, například -100 °č až 0 °C, běžně při -30 °C. Když je ozonolýza ukončena, meziprodukt /ozonid/ se může přeměnit na sloučeninu vzorce XVI adici mírného redukčního činidla jako je methylsulfid a umožněním vzestupu teploty.

Trihydrokar by Isi ly lová skupina R může být například trialkyl-, triaryl- nebo triaralkyIsilylová skupina, jako je trimethylsiLyl, terc.butyLdi methyLsity l, trifeny Isi ly l nebo tribenzylsilyl.

Sloučenina vzorce XVII se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XVIII o

se zásadou s následnou reakci se silyLačním činidlem.

Zásada muže být například hydrid alkalického kovu jako hydrid sodný, alkyllithium jako n-butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid. Silylačni činidlo muže napřiklad být trihydrokarbyIsiLylchlorid nebo tri— hydrokarby Isi ly IsuLfonát, napřiklad trihydrokarby Isi lyltrif lát. Reakce se výhodně uskuteční v organickém rozpouštědle jako je uhlovodík, například benzen nebo ether, napřiklad tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu -100 °C do +50 °C, výhodně -80 °C do +20 °C.

3

Sloučeniny vzorce V, kde R a R každý znamená ochrannou skupinu, se mohou alternativně připravit reakci sloučenin vzorce XIX .3 a

/XIX/

R^2a0

2a 3 “ kde R a R ^α znamenají ochranné skupiny, jak uvedeno 2 3 shora ve vztahu k R a R a Z znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou vzorce XX

kde R ¹ má shora uvedený význam, nebo s její soli se zásadou.

Reakce se může uskutečnit v organickém rozpouštědle, jako je napřiklad suIfoxid, například dimethylsulfoxid, amid jako je dimethylformamid, ether, například tetrahydrofuran nebo voda. Reakce se obecně uskuteňuje při teplotě v rozsahu 0 °C až 120 °C, například 30 °C až 100 °C a v přítomnosti organické nebo anorganické zásady, jako je hydrid sodný nebo draselný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan*nebo triethylamin. Odštěpitelná skupina Z může inapriklad být atom halogenu, například Cl, Br nebo acyLoxyskupina, jako je hydrokarbylsulfony.loxyskupina, například methansulfonyloxy- nebo p-toluensu lfony loxyskupina.

Sloučeniny vzorce XIX se mohou připravit působením sloučenin vzorce XXI

‘1.

R^2a0 /XXI/

3 3 3 ve kterém R a R mají význam definovaný shora, s reagenciem sloužícím k zavedení žádané skupiny Z. Tak například atom halogenu se může zavést, odstraněním c

hallfcového iontu nebo použitím oxyhalidového činidla jako je thi ony l chlorid. Alternativně acyloxyskupina Z se může zavést reakci s vhodným acylha logenidem, jako je tosylchlorid. Reakce se muže, je-li to žádáno, provést v přítomnosti zásady, například pyridinu nebo t r i ethylaminu a běžně se uskutečňuje v takovém prostředí, jako je voda; alkohol, například methanol nebo ethanol;

.h.a.l.o.g.e.n.o.v.a.n.ý_u.h.l.o.v.o.d-i.k-,— n.ap.řJXLad—c.h-L.o.r-o-f-o.r-n-,—n.ebo-,— tetrachlormethan nebo substituovaný amid, například fJ,N-dimethylformamid, nebo keton, například aceton. Teploty jsou obecně v rozsahu -20 °C do +70 °C, například 0 °C do +50 °C.

Alternativně samotná zásada muže být rozpouštědlem.

Sloučeniny vzorcejxxi sloučenin vzorce XXII se mohou připravit deprotekci

7XXII/

2a 3 a ve kterém R a R mají shora definovaný význam a 11‘

R znamená ochrannou skupinu takovou, jako skupiny

3 11 popsané ve vztahu k R a R . Je zrejme, že skupina R by měla být skupina, která muže být selektivně odstraněna, například tri a l kyLsilylová skupina, jako je dimethyltertiarylbutylsilylová skupina. Taková skupina se může odstranit reakcí s tetraalkytamoniumhalogenidy, například tetra-n-butylamoniumfluoridem nebo s fluorovodíkem ve vodném acetonitrilu. Reakce se běžně uskutečňuje v ro2pouštedlech,jako jsou ethery, například v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozsahu -50 °C do +50 °C, například -20 °C db +20 °C,

2ó

Sloučeniny vzorce XXII se mohou připravit zave2 3 3 3 děním ochranných skupin R a R na hydroxylově skupiny sloučeniny vzorce XXIII

ve kterém R má shora definovaný význam.

3 3 3

Zavedeni ochranných skupin R a R se může uskutečnit podle jakékoli vhodné běžné metody. Vhodná Činidla pro zavedeni ochranných skupin zahrnuji alkyla aralkyLhalidy, jako je methoxymethylchlorid a benzylbromid. Reakce se popřípadě uskutečni v přítomnost i .zásady, j ako j e d i i sopropy let hy-lamin a v organickém rozpouštědle, jako jsou-ethery, například tetrahydrofuran, uhlovodíky, například benzen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan. Reakce se může uskutečnit v teplotním rozsahu -50 °C do +50 °C, například -20 °C do +20 °C.

Sloučeniny vzorce XXIII se mohou připravit ze sloučenin vzorce XXIV ozonolýzou

HO

OR /XXIV/ kde R má shora definovaný význam, následovanou redukc vytvořených produktů pomocí hydroborátů alkalických kovů jako hydroborát sodný. Reak&e se může uskutečnit v organických rozpouštědlech, jako je alkohol, například methanol, halogenovaných uhlovodících, například dich lormethanu, etherech, například tetrahydrofuranu nebo jejich směsích a při teplotě v rozsahu -70 °c do +50 °C.

Sloučeniny vzorce XXIV se mohou připravit ze slou.č.e.n_i.n_v.z.o.r_c.e._X.X.V-:---—-—--0' \ / 'Ί 11 \ / OR /XXV/ kde R má v předchozím definovaný význam, s použitím Srignardova činidla schopného zavést vinylovou skupinu například vinyImagnesiumbromidu. Reakce se běžně uskutečni v přítomnosti katalyzátoru, jako jodidu měďného a v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan; ether, například tetrahydrofuran nebo jejich směsi a při teplotě v rozsahu -70 °C do +50 °c.

Μ

Sloučeniny vzorce XXV sloučenin vzorce XXVI se mohou připravit ze známých \ / OH /XXVI/ ¹ i 11 / reakci s činidlem sloužícím k zavedeni ochranné sku_O11 piny R

Reakce se může uskutečnit v přítomnosti vazebného činidla jako je imidazol a v organickém rozpouštědle, jako je amid, například dimethylformamid a při teplotě v rozsahu -50 °C do +50 ⁰ C , například -20 °C do +2 0 .

Podle alternativního provedení vynálezu, sloučeniny vzorce I se mohou získat reakci sloučenin vzorce XXVII.

U;i

H /XXVII/ ,

kde R a R mají shora definovaný význam, nebo reakcí jejich soli se zásadami se sloučeninou vzorce XIX, jak je ^s t¹.?/ ^a.. d.^e í i D 9 V á n a. Reakce, je a na log ic k á s h o r a po ps a né reakci pro získáni sloučenin vzorce V reakci sloučenin vzorce XIX se sloučeninami vzorce XX. Výhodnými jsou podmínky -popsané pro tuto reakci. Reakce je násle dována, kde je to nezbytné, odstraněním jakýchkoli ochranných skupin, jak bylo shora popsáno.

Alternativně se sloučeniny vzorce XIX mohou připravit in sítu, reakci sloučeniny vzorce XXI s dialkylazodikarboxylátem, například diethy lazodikarboxyLátem a terciálním fosfinem, například trifenylfosfinem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo acetonitril.

Směsi isomerů se mohou oddělit v jakémkoli vhodném stupni syntézy, například buď před nebo po odstranění ochranných skupin. Tak žádaný epimer může, když je potřebné, být oddělen z odpovídajícího epimeru obvyklými prostředky, například frakcionovanou krystalizaci a/nebo chromatografií. Opticky aktivní isomery sloučenin podle vynálezu se mohou získat rozpuštěním racemických smési s užitím běžných prostředků; viz například Stereochemistry ov Carbon Compouncs od Ξ. L. Eliela /McGraw-HiLL, 1962/ a T,ibLes cf Resolving Agsnts od Ξ. H. wileno.

Sloučeniny v2orce I se mohou přeměnit na svoje soli se zásadami podle běžných metod reakci s vhodnou zásadou.

Sloučeniny vzorců II, III, IV, VI, VII, VIII, IX, .χ.ΐ.,_χ.ι.ι.,_.χ.ι.ι.ι.,_.χ.ι.7_,_χ.ν_,_χ.ν.ι.,_ x.i.x.,_x.x.i-,_x.x-i-i-,_ χ.χ.ι.π-,-XXIV a XXV jsou nové sloučeniny, užitečné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce I. 2 těchto nových meziproduktů sloučeniny vzorců II, III a IV jsou těsně chemicky příbuzné a spadají pod obecný vzorec A

/A/ .12 3 ve kterem R , R a R mají shora definovaný význam a

R znamená skupinu co₂H nebo

nebo skupinu HgX, ve které X a R maj:í shora definovaný význam. Tyto sloučeniny obecného vzorce Λ tvoři d a l š i předmět vynálezu.

JUOr. Zdeňka K3REJZQVÁ adwkátk*

3ΰ ί! £ ί ·£ k á Ě il _ Q C θ'2 £ ί: £ 2 ί _ ϊ Z 0 á l, e ζ υ

Následující příklady ilustrují vynález. Teploty jsou ve stupních Celsia. Použité názvosloví je v souladu se systémem Chemici Abstracts.

Roztoky byly sušeny s užitím síranu horečnatého. Rychlá chromatografie na sloupci se provádí na oxidu křemičitém s použitím metody popsané U. £. S^illem et al., J. Org. Chem., 1978, 14, 2923.

Meziprodukt 1 /3ad,4p>,7^,7ad/-/+/-5-[[/1,1-dimethyLethyl/dimethylsityl3oxy3-3a,4,7,7a-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methan-1,3-benzodioxol

Roztok l ithiumdiisopropylaminu se připraví reakci 1-0,5 g diisopropylaminu v 90 ml bezvodého THF, chlazeného na -15 °C pod dusíkem s 61,2 ml /1,7 M roztoku v hexanu/ n-butyllithia. Po 10 minutovém míchání při -10 °C až -20 °C se roztok chladí na -70 °C a přidá se v průběhu 15 minut po kapkách roztok 15,8 g

3ad,4^,7/k,7ad/-/ + /-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methan— 1,3-benzodioxol-5-/4H/-onu ve 40 ml bezvodého THF, při udržováni teploty nižší než -65 °C. Roztok se 0,75 hodiny míchá při -70 °C, přidá se 13 ml hexamethyIfosforamidu a potom 14,2 g terc.butyId i methy Isi ly lehloridu v 11 ml bezvodého pentanu. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 2 hodin, vlije se do 300 ml pentanu a organická fáze ae promyje 1 x 100 ml a 1 x 40 ml vody. Roztok se suši a koncentruje se k poskytnutí surové výsledné sloučeniny jako oleje. Destilací se získá 21,6 g čisté výsledné sloučeniny jako žlutého i

oleje.

- 31 T/CDCÍ,/ 5,36 /IH, d, =CH-Z, 5,54, m, H-5, H-ó/, 8,51, 8,61 /6H,

5,65 /?H, AS dublet 2xs, 2xMe/.

Meziprodukt 2 /3ad,4<n,óad/-/+/-6-/dimethoxymethyL/tetrahydro-2,2-dimethy1-4aH-cyklopenta-1,3-dioxo 1-4-karboxy lové ky'S'e-l-i'rry~----— -—~~-^------—'——~

Oxygenovaný ozon se probublává skrze 20,0 g roztoku meziproduktu 1 ve 190 ml bezvodého methanolu a 60 ml bezvodého methylenchloridu při -70 °C, dokud se¹ objevuje modré zbarvení. Přidá se 14 ml dimethylsulfidu a reakční směs se pomalu ponechá dosáhnout teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří á zbytek se rozpustí ve 190 ml 2,2-dimethoxypropanu a 10 ml bezvodého methanolu. Po chlazeni na 0 °C se přidá 9 g Dowex 50W-8X[H+] a reakčni směs se michá při 0 °C po 3 dny. Pryskyřice se odstraní filtraci a rozpouštědla se ve vakuu odpaří. Zbytek se přečisti rychlou chromatografii, s eluci směsí methanolu a methyLenchloridu /3:97/, čímž vznikne 10,4 g výsledné sloučeniny jako pevné látky, teploty táni 82 až 83,5 °C.

Meziprodukt 3 /3^,4d/-/+/-methoxymethyl-4-/dimethoxymethyl/-3-/methoxymethoxy/-1-cyklopenten-1-karboxylát

Roztok lithiumdiisopropylamidu se připraví působením 17,2 g diisopropylaminu ve 250 ml bezvodého THF, chlazeného na -20 °C pod dusíkem, s 99 ml /1,7 M roztoku v hexanu/ n-butyllithia. Směs se chladí na asi -65 °C a míchá se další půl hodiny. V průběhu 20 minut se po kapkách přidá roztok 10,4 g meziproduktu 2 v bezvodém THF při udržování teploty na -60 °C.

2

Roztok se pak ponechá pomatu zahřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje další 1,5 hodiny. Přidá se 18,44 g methoxymethy l chloridu a reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti 18 hodin. THF se ve vakuu odpaří a zbytek se rozdělí mezi 400 ml dietHy letheru a 50 ml vody. Organická báze se promyje 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se. Odstraněni rozpouštědla poskytne 11,8 g výsledné sloučeniny jako olej e.

T/CDCl-j/ 2,25 /1H, =CH/, 4,67 /2H, CO^HORe/, 5,16-5,34 /3H, m, j CHOCH^OMe/, 5,66 Z1H, d, CH /OMe/?/,

6,50, 6,59 /12H, 4xs, 4xOMe/.

ý /tekutý film/ 1720, 1640 cm”\

ΠΊ 3 X

Meziprodukt 4_ /3(t,4d/-/ + /- methoxymethyl-3-/dimethoxymethyl/-4-/methoxymethoxy/-1-cyklopentan-karboxylát

17,6 g meziproduktu 3 a 5,5 g 5% paladia na aktivním uhlí ve 300 ml ethanolu se míchá pod atmosférou vodíku 4 hodiny a reakční směs se potom filtruje. Katalyzátor se promyje 300 ml ethanolu a sloučené filtráty a promývací kapalina se za sníženého tlaku odpaří k po-, skytnuti 16 g výsledně sloučeniny jako směsi epimerů.

?/C0Cl₃/ 4,75 / 2H, CO^HOHe/, 5,35 /2H, CH0CH_?Me/,

5,70 - 6,00 /1H, m,

CHO/., 6,55, 6,60 / 1 2H.,

4xs, 4 x 0 M e/ y /CC L, / , 1745 cm \ ^Xmax 4

Meziprodukt 5 /3jl>_/4d/-/ + /-'3-/difnethoxymethyl/~4-/methoxymethoxy/-1-c y klopentan-karboxylová kyselina g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 16 g meziproduktu 4 ve 1 0 0 .ml methanolu a 200 ml vody a reakční směs se míchá přibližně '16 hodin.. Roztok se promyje 150 inl methylenchloridu a vodná fáze se okyselí 320 ml 2N HCl a extrahuje se 3x300 ml methylenchloridu. Organická vrstva se suší a koncentruje se, čímž se získá 8,2 g výsledné sloučeniny jako směsi epimerú.

T/CDCL₃/ 1,0 - 3,0 /1H, š, CO₉H/, 5,3 - 5,4 /2H, m,

MeOCH/, 5,87, 5,96 /IH, m,

CH-O/, 6,65 /9H, 3s, 3xOMe/, 7,00, 7,18 /1H, m, CHC0₂H/.

Meziprodukt 6 /3₍4,4d/-/ + /-N-[[[3-/dimethoxymethyl/-4-/methoxymethoxy/ cyklopentyl]amino]karbony 11 -3-et boxy-2-propenamid

K 2,8 g meziproduktu 5 a 1,7 ml triethylaminu v 50 ml bezvodého benzenu pod atmosférou dusiku se přidá 3,1 g difenyLfosfory lazidu a výsledný roztok se zahřívá 1,25 hodin pod zpětným chladičem. Plyn amoniaku, se pak bublá skrze roztok při 5 °C až 10 °C 40 minut. Rozpouštědlo se úplně odstraní, 2bytek se rozpustí v 50 ml chloroformu a přidá se 2,25 ml pyridinu. !íO2tok se chladí /ledová lázeň/, přidá se 2,25 ml /1-ethoxyakryloylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 43 hodinách se přidá dalších 2,25 ml chloridu kyseliny a mícháni pokračuje dalších 12 hodin. Přidá se 20 ml vody, vodná vrstva se extrahuje 30 ml chloroformu .') S m c r. í c on ο λ rn ,τ η τ rV Á v r ς 1» ti w co n rh ιη v ΐ i X Π m ' l_* ^1 III i j I t l·. w f · » l V »' *- » « «- M / w¹ — ^ri Viny ; I -« * lil vodného hydrogensi ránu draselného a 50 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a suší se. Odpaření rozpouštědla poskytne ole;, který se přečisti rychlou chromatograf'i i na sloupci s e L u c i 5% methanol/methylenchloridem, čímž vznikne 2,25 g výsledně sloučeniny jako směsi epimorů.

T/CDCl,/ 2,37 /1H, d, -CH=CHUEt/, 5,51 /1H, d, -CH=CHCEt/.

ZCCL,/ 1Ó8Ú, 1620, 1545 cm¹, max 4 ' '

Analýza: pro vypočteno 53,32 a C, 7,83 % H, 7,77 % N; nalezeno 53,47 % C, 7,33 % H, 7,66 % N.

Meziprodukt 7 / + /-1-[/3(í,,4d/-3-/dimethoxymethyL/-4-/methoxymethoxy/cyklopentyl]-2,4/ÍH,3H/-pyrimidindion.

2,23 g meziproduktu 6 se zahřívá pod zpětným chladičem ve 150 ml 0,88 vodného amoniaku po 2 hodiny a rozpouštědlo se odstraní za teploty pod 4Q °c za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 50 ml methylenchloridu a 30 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 2x25 ml methylenchloridu a smíšené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku k získáni 1,57 g výsledně sloučeniny jako směsi epimeru. Malý podíl produktu se přečisti rychlou chromatografií na sloupci s eluci s 5 % met hano 1/methyLenchloridem.

/1H, d, H-6/, 4,25, 4,26 /1H, d, H-5/, H-1 '/ .

VD_?0/ 2,40, 2,67 4,85 /1H, m,

- 35 Meziprodukt 3 / + /-1-(/3f5_/4d/-3-/hydroxymethyl/-4-/methoxymethoxy/cyklopentylj-2,4- 1 H,3 H / -pyrimidindion

2,05 g meziproduktu 7 se zahřívá v 50 ml 30% vodné kyseliny octové 15 minut při SO až S5 °C. Roztok se zředí 200 ml benzenu a benzen se odstraní za teptoTy místnosti za sníženého tlaku. 200 ml a 100 ml toluenu se dvakrát přidá a odstraní při 25 až 30 °C za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 25 ml bezvodého methanolu a 5 ml ethanolu, přidá se při 0 °C 380 mg hydroborátu Sodného. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, přidá se 1 ml acetonu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml bezvodého methanolu a asi 0,ó ml trifluoroctové kyseliny přidané k okyseleni roztoku na pH 2. Odstraněni rozpouštědla za sníženého tlaku a přečištěni produktu rychlou chromatografii na sloupci s eluci 10% met hano 17methylenchloridem poskytne 1,3 g výsledné sloučeniny jako směsi epimerú.

T/CDCL₃/ 2,43, 2,7 /1H, d, H-6/, 4, 25, 4, 26 /1 H, d, H-57

4,75 71H, m, H-1'7.

Mez i produkt 9 / + /-1-(/3^,4d/-3-hydroxy-4-/hydroxymethyl/cyklopentyLj-2,4/1H,3H/-pyrimidindion

Roztok 1,3 g meziproduktu 8 ve 30 ml methanolu obsahující 0,5 ml koncentrovaně kyseliny chlorovodíkové byl zahříván pod zpětným chladičem 25 minut. Roztok se neutralizuje 2N hydroxidem sodným následovaným nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a rozpouštědlo se odstraní za teploty pod 40 °C za sníženého tlaku.

6

Dvakrát se přidá a odstraní 3 0 mí. ethanolu. Zbytek se rozpustí ve 3x20 ml ethanolu, filtruje se a koncentruje se. Rychlá chromatografie na sloupci s eluci 20% methanol/methylenchloridem poskytne 700 mg výsledné sloučeniny jako směsi epim^erú.

TtlJM 2,14, 2,27 /IH, d, H-6/, 4,10, 4,13 /IH, d, H-5/, 5,00, 5,10 /1H, m, H-1'/.

Meziprodukt 10 /+/-chlor-Cl,2,3,4-tetrahydro-1-[/3^,4d/-3-hydroxy-4-/hydroxymethyl/cyklopentyl]-2,4-dioxo-5-pyrimidínyl]-rtuti

Ke 400 mg meziproduktu 9. ν 1.,5 -mL vody se přidá595 mg octanu rtutnatého v 4,5 ml vody a roztok se míchá při 50 °C 4 hodiny, 256 mg chloridu sodného v 1 ml vod-y- se přidá při 40 °C a reakční směs se chladí /ledová lázeň/. F i It race¹ pevné lát ky následovaná sušením při 60 °C ve vakuu poskytla výslednou sloučeninu jako bílou pevnou látku, která se přímo užije v dalším stupni.

Meziprodukt 11 / + /-/E/-ethyl-3-[1,2,3,4-tetrahydro-1-[/3fl,4d/-3-hydro xy-4-/hydroxymethyl/cyklopentyl]-2,4-dioxo-5-pyrimídiny Lj - 2-propenoát. ----390 mg meziproduktu 10, 0,75 ml ethylakrylátu a 8,7 ml /Q,1M roztoku v methanolu/ di lithiumpaladiumtetrachloridu se 16 hodin míchá pod dusíkem. Reakční směs se filtruje,’přecipitát se promyje 20 ml teplého methanolu a plynný sirovodík se probublává skrze sloučené methanolové filtráty a promývací kapalinu k precipitaci sirníku rtutnatého. Výsledná směs se filtruje přes Hyflo a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se 5 ml vody a potom se odstraní ve vakuu při 30 °C. Zbytek se přečisti rychlou chromatografií elucí směsí chloroformu a ethanolu /6:1/, čímž vznikne 195 mg výsledně sloučeniny.

T/'£²H“]'D'MSO'/ /Tm^s^ep^řnreTČr/—1—5-óy—1-/7-0-/-1-H-,—s-,—H-é-/-,— 2,54, 2,61 /1H, d, CH=CHCO₂Et/, 3,03, 3,14 /1H, d, =CHC0₂Et/.

Meziprodukt 12 / + /-/E/-3-[1,2,3,4-tet rahydro-1-Ι3β,4d/-3-hydroxy-4-/hydroxymethy1/cyklopentyl] -2,4-dioxo-5-pyr imid i nyl]-2-propenové kyseliny

180 mg meziproduktu 11 v 2,5 ml Q,5N vodného hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se Dowex 5QG-X8 kationová výměnná pryskyřice dokud roztok má pH 4. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při 30 až 35 °C, čímž vznikne 131 mg výsledné sloučeniny, jako bělavé pevné Látky.

T[/²H^l/DMS0/ /směs epimerů/ 1,70, 1,86 /1H, s, H-6/,

2,80, 2,86 /1H, d, CH=CHCO₃H/, 3,23, 3,34 /1H, d, =CHC0₂H/.

Meziprodukt 13 /1d,3/l,5d/-/+/-ff/1,1-dimethylethyl/dimethylsiLyl]oxy3-ó-oxabicyklo[3,1,0]hexan

Na roztok 2,5 g / 1 d ,3 ;i, 5d/-/ +/-3-hyd roxy-ó-o x ab i cy k lo [3,1 , OJ hexanu ve 25 ml bezvodého DMF se působí 3,40 g imidazolu, roztok se chladí na 0 °C pod Na přidá se 4,15 g terc.butyldimethylsilylchloridu. Roztok se 10 minut míchá při 0 °C, ponechá se ohřát na teplotu míst-no-st-i- a-mi chán i pokr aču j e da lších' 1 8“Koďin7 Směs se vlije do 150 ml vody a extrahuje se 2x150 ml pentanu. Organická fáze se promyje 2x150 ml vody, suší se a koncentruje se k poskytnutí surového produktu jako bezbarvého oleje. Ten se přečisti rychlou chromatografií s eluci 7’í EtOAc/hexanem, k poskytnuti 3,9 g - výsledně sloučeniny jako bezbarvého lehkého oleje.

T/CDClj/ 5,56 /1-H, -ABX, CHOSi/,

6,52 /2H, s, CH - CH/, 7,86 - 8,08 /4H, ABX, CH₂/, 9,1 /9H, s, CMe₃/, 9,96 /6H, s, Me/.

Meziprodukt 14 /1d,2^,4d/-/+/-[[/1-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-2-ethenylcyklopentanol

Na míchanou suspenzi 190 mg jodidu ..měáného- v - -· ml bezvodého THF při -30 °C pod se působí po kapkách 10 ml /1 M v THF/ roztoku v iny Imagnesiumbromídu způsobujícího šedavé zabarvení suspenze.

Ta se míchá při -30 °C 15 minut a pak se po kapkách přidá roztok 1,50 g meziproduktu 13 v 5 ml bezvodého THF. Výsledný tmavě zbarvený roztok se míchá při -30 °C 15 minut, směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C /asi 0,5 hodiny/ a potom se míchá další 2 hodiny. Reakční směs ss rychle zchladí vlitím do 1Uú ml nasyceného roztoku NH.Cl a extrahuje se 2x100 ml etheru. Sloučené orgcnické extrakty se promyjí dalšími 100 ml nasyceného roztoku NH,Cl, suší se a koncentruje se k poskytnuti *-ř surového produktu jako bledézlutého oleje. Ten se přečisti rychlou chronatografi i s elucí 8« EtOAc/hexanem, čímž vznikne 1 ,25 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého

--------o.t_e_j._e.,______________.__ _

Analýza: pro C^H^O Si vypočteno 64,40 % C , i 0,31 % H; nalezeno 64,54 % C, 11,07 % H.

Meziprodukt 15 /Id, 2(1,4(3/-/ + /- [[/1,1-dimethylethyl/dimethylsi Ly l] oxyj-2-hydroxycyklopent anmet hanol

Oxygenovaný ozon se bublá skrze roztok 6,68 g meziproduktu 14 ve 100 ml bezvodého methanolu a 50 ml dichlormethanu chlazený na -70 °c dokud se objevuje tmavě modré zbarvení. Pak se rychle přidá v jedné porci 1,05 g hydroborátu sodného a míchání při -70 °C pokra' čuje 30 minut. Dalších 1,05 g hydroborátu sodného se pak přidá, směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti /asi 1 hodinu/ a potom se míchá po dalších 30 minut. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 250 ml dichlormethanu a 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se dále extrahuje 1x250 ml dichlormethanu, sloučené organické extrakty se suší a koncentrují k poskytnuti surového produktu jako neprůhledného vazkého oleje. Ten se přečistí rychlou chromilo graf i i s elucí 5í MeOH/CH-,C lcož vede k 5,34 g výsledně sLoučeniny jako vazkého bezbarvého oleje.

analýza: pro C.. H,,, c - S i. 0, 'i H .. 0 i 2 o o 2 vypočteno 5S,Ú6 -í C, 10,64 % H;

nalezeno 52,94 X C, 10,39 X H.

ri e z i p r o č u k t 1 ó / Id,3f5,,4d/-/ + /- /1,1-dimethylethyl Zdi met hyl-[f 4-/ methoxy roethoxy/-3-[/met hoxymethoxy/methyljcyklopen ty 13 oxyj silan

K roztoku 5,0 g meziproduktu 15 a 7,S7 g /10,6 ml/ N,N-diisopropylethyLaminu ve 100 ml bezvodého dichlor-. methanu chlazenému na 0 °C pod dusíkem se přidá po kapkách v průběhu vice než 10 minut 5,44 g /90 X,

5,19 ml/ chlormethy lethyletheru. Směs se míchá při 0 °C 5 minut, ponechá se zahřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje přes noc. Roztok se promyje 100 ml vody, vodná vrstva se extrahuje dalším 1x50 ml dichlormethanem a smísení organické vrstvy se suší. Koncentrace poskytne surový produkt jako oranžový olej, který se přečíst i.rychlou chromatografií s eluci 10X EtOAc/ hexanem, čimž vznikne 5,1 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého lehkého oleje.

Analýza: pro ^C'jč^H34°5^S^ vypočteno 57,44 % C, 10,55 7. H;

nalezeno 57,51 X C, 10,75 % H.

Meziprodukt 17 /1d,3d,4fV-/+/-3-/methoxymethoxy/-4-[/methoxymeth0xy/methyl]cyklopentanol

Na roztok 5,0 g meziproduktu 16 ve 150 ml THF míchaný a chlazen' na 0 °C se působí 16 ml /1' M v THF/ tetra-n-butylamoniumfLuoridu. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá další 4 hodiny. Směs se koncentruje na asi 3U ml a podrobí se rychlé chromatografii. Elucí s EtOAc/hexanem /9:1/ poskytne 3,2 g výsledné sloučeniny jako bleděžlutého oleje.

Y/COCl₃/ 5,24 - 5,4 /4H, 2xA3, CCH/>/, 5,67 / ÍH, m,

------—5,9 /1H, m, CHQH/, 6,4 - 6,7 /ŽH, m+2s,_

OMe, CH₂O/, 7,45 /1H, m, CHCH₂0/, 7,6 /1H, d,

OH/, 7,9 - 3,4 /4H, m, 2xCH₂/.

Meziprodukt 18 /1 d, 3c , 4/»/-/+/-3-/me t ho xymet hoxy /-4-1/me t ho xy me t ho xy /methyl]cyklopentanol, 4-methylbenzensulfonát

Směs 1,0 g meziproduktu 17, 0,96 g paratoluensulfonylchLoridu a 20 ml bezvodého pyridinu se míchá *

při teplotě místnosti přes noc. Pyridin se odstraní ve vakuu při 35 °C, zbytek sé rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje s 3x50 ml roztoku *

síranu měďnatého. Organická fáze se suší a koncentruí je k poskytnuti surového produktu jako žlutého oleje.

Ten se přečisti rychlou chromatografi i. Eluce s EtOAc/hexanem /1:1/ poskytne 1,18 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

Analýza: pro ^C17^H26°7^S vypočteno 54,52 X C, 6,99 X H;

. nalezeno 54,68 X C, 6,57 XH.

Meziprodukt 19 /1d,3f1>,4d/-/ + /“1-[3-/ínethoxymethoxy/-4-L/methoxymethoxy/methyl]cyklopentyL]-2,4/lH,3H/pyrimidindion

- 4 2 Směs 374 mg meziproduktu 13, 4)4 mg jemně rozemletého bezvodého uhličitanu draselného a 33ó mg uracilu v 5 ml bezvodého CfiSO se michá pod dusíkem při 90 °C 15 hodin. Výsledný tmavě zbarvený roztok se vlije do asi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 3x30 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 1x50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se koncentruje se k poskytnuti surového produktu jako žlutého oleje. Ten se přečisti rychlou chromatografií. Eluce s 5 až 8% MeOH/CH?Cl₇ poskytne - 133-mg - výsl edné sloučeni ríy' ‘jako bfeděžlutého oleje.

τ/α>χι₃/ 1,13 /ih, šs, nh/, 2,68 /ih, d, n-ch=ch/,

4,25 /1H, d, N-CH=CH/, 4,88 /1H, chin., Η-Γ/,

5,35 /4H, s, OCH?O/, 5,88 /1H, dt, CH-O-CH?/,

5,3 - 5,46 . / 2H,.. m, CH?O/, 6,62-/6H, s, OMe/ . - -

Meziprodukt 20 /1 d, 3fi, 4d /-/ + /-1 - [3-hydroxy-4-7hydroxymethy 1/ cyk Lopentyl]-2,4/1H,3H/pyrimidindion

Směs meziproduktu 19 a 1,40 g p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml methanolu se zahřeje pod jemným zpětným chladičem na parní lázni 1 hodinu. Roztok se chladí, mícha a působí se na něj R8050 polyvinylpyridinovou pryskyřici /Reilly Corporation/, dokud se nedosáhne pH ó /asi 2 g pryskyřice/. Filtrací a koncentrací se získá surový produkt jako bleděž l-utý olej . Tense přečisti rycht.nu chromatograf i í. Eluce 15a meOHZ CH-C1 u C poskytne 1,1 g výsledné sloučeniny jako bílého krystalického prášku, teploty táni 159 až 162 °C.

Příklad 1 /+/-/E/-5-/2-bromethenyl/-1-[/'ld,3/i,4d/-3-hyčiroxy~4-/hydroxymethyl/cykLopentyl]-2,4/lH,3H/pyrimidindion

110 mg meziproduktu 12 a 77 mg octanu draselného v 5 ml vody se zahřeje na óu °C. Po malých dílech se

--v—p-r-ůb-ě-h-u—5—m-i-nu-t—p-ř-i-d-á—6-9-,-5-mg—t-t—b-F-o-ms-u-k-c-i-n-i-m-i-d-U—ačirý roztok se míchá při 60 °C 10 minut a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečisti chromatografii na sloupci s eluci směsi chloroformu a ethanolu /9:1/, čímž vznikne 10 mg výsledné sloučeniny.

-t/CD^OD/ 2,24 /1H, s, H-6/, 2,66 /1H, d, CH-CHBr/,

3,19 /1H, d, CH=CH8r/, 4,93 /1H, m, Η-Γ/,

5,81 /1H, tn, H-3*/, 6,2 - 6,4 /2H, m, H-5',5’7.

Přiklad 2 / + /-/E/-5-/2-bromethenyl/-1-[/1d,3/l,4d/-3-hydroxy-4-/hydroxymethyl/cyklopentyl]-2,4-/lH,3H/-pyrimidindion

Směs 374 mg meziproduktu 18, 326 mg /E/-5-/2-bromvinyl/uracilu a 207 mg jemně rozemletého bezvodého uhličitanu draselného se míchá v 5 ml bezvodého DMSO při 90 °C pod dusíkem 4 hodiny. Tmavě zbarvená směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje se 3x25 ml dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suši se a koncentruji se k poskytnutí žlutého oleje. Ten se přečistí rychlou chromatografii s eluci 2% methanol/ dichlormethanem, čímž vznikne 42 mg surového /+/-/E/-5-/2-bromethenyl/-l-(/1d,3/V,4d/-3-methoxymethoxy-4-C/methoxymethoxy/methyl]cyklopentylJ-2,4/1H,3H/-pyrimidindionu, který se rozpustí v 5 ml methanolu, *+ <4 přidá se 50 mg kyseliny p-toluensuLfonové a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se neutralizuje přidáním 88050 po l yv i ny l py r i d i nov é pryskyřice / P. a i 11 y Corporation/ a následně se odpaří na /asi 1 g/ oxidu křemičitém. Ten se nanese na rychlý chromatografický sloupec, elucí 10 methanoί/dichlormethanem se získá 11 mg výsledné sloučeniny, teplota táni 179 až 183 °C /rozklad/.

Pří £1ζΐίΧ_ί2.Ε!!!2 £.eu t Jc kých_gr Igr avků

Přiklad A

Orální kapsle	na kapsli
produkt z přikladu 1 nebo 2	125,0 mg
sodná súl glykolátu škrobu	-..... - - —
/Explotab/	12,5 mg
mikrokrystalická celulosa
/-Avicel PH/	110,0 mg
stearan horečnatý	2,5 mg
plnicí hmotnost kapsle	250,0 mg

Připraví se předběžná směs stearanu hořečnatého, sodné soli glykolátu škrobu a části aktivní sloučeniny a prošije se přes 250yUm síto. Pak se smísí s mikrokrystalickou celulosou a zbývající aktivní sloučeninou. Směs se naplní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslových plášíú na cílovou plnicí hmotnost rf ·

250 mg na kapslí.

Přiklad 3

Lokální krém množství na 1 kg produkt z příkladu '1 nebo 2 chlorkresol c et o s t earylalko ho l bílý měkký parafin tekutý parafin

Cetomacrogol 1000 hydrogenfosforecnan sodný

60,0 g 1 8,0 g /Na.,HPQ, .1 2H,Q/ 2 4 2 dihydrogenfosforečnan sodný /NaH₂P0₄. 2H₂0/ hydroxid sodný nebo kyselina fosforečná do pH 7,0 destilovaná voda ad 1,0 kg

Zahřeje se 650 ml vody a rozpustí se chlorkresol a fosforečnany. Vezme se 100 ml roztoku, rozpustí se 2,5 g cetomacrogolu 1000 a chladí se. Dispersuje se rozmělněná aktivni látka do roztoku s použitím vysokostřikového mixéru. Roztaví se cetostearyLa Ikoho l, bilý měkký parafin, tekutý parafin a zbytek cetomacrogolu 1000 spolu a smísí se se zbytkem vodné fáze a ne více než 65 °C. Míchá se, dokud se nevychladi. Přidá se suspenze aktivni látky k vodné krémové bázi za mícháni.

_—Testuje se pH_Ta upraví se na pH 7,0 roztokem kyseliny fosforečné nebo hydroxidu sodného, jak je potřebí.

Objem se doplní vodou a promíchá se. Naplní se do lakovaných aluminiových, tub a naplní se na hmotnost 30 g a uzavře se.

Příklad C

Oční mast produkt z přikladu bi lý měkký para-f in tekutý parafin nebo 2 množství na 1 kg

30,0 g / 770,0 g

200,0 g

Parafiny se sterilizuji jednohodinovým zahřátim na 150 °C a zchladí se. Dispersuje sterilní rozemletá aktivní Látka v tekutém parafinu. K roztavenému bílému měkkému parafinu se přidá suspenze aktivní látky a michá se, dokud se neustáli. Když vychladne, plní se do sterilních cínových tub pro oční mast na plnicí hmotnost 3,0 g a uzavře se.

Z

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 5-halogenvinyl-2*-deoxyuridi nové deriváty obecného vzorce I

   HO ve kterém

   R je atom chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelné soli se zásadami,
2. 2. E-5-/2-bromethenyl/~1- [/1a.,3/l>,4A,/-3-hydroxy-4-/hydroxymethyl/cyktopentyl3-2,4/1 H, 3H/-py r i mi d i nd i on.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo /-/ isomerické formě.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo -konfiguraci v cyklopentenovém kruhu.

   v / + / nebo s 1R,3S,4R5. Sloučeniny podle kteréhokoli z předchozích nároků pro užiti jako antivirová činidla.

   ó* Farmaceutické prostředky, vyznač en é tim, že obsahuji jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu, jak je definována v nároku i, ve spojeni s fyziologicky přijatelným nosičem nebo vehikulem.
5. 7. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačený tim, že se

   A. působí na sloučeninu vzorce II ve kterém

   3

   R , H a R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo běžné ochranné skupiny, Λ nebo na jejich sůl s halogenačním činidlem, ΐ

   I nebo se uvede do reakce sloučenina vzorce XXVII

   Η ve kterém ϊ i,

   I ? (.1 ί . R má Uznaní uvedený v nároku 1 a

   Γ*

   R má význam definovaný shora, nebo její sůl se sloučeninou vzorce XIX /XIX/ kde

   R“^a a R^^a, které mohou být stejné nebo různé běžné ochranné skupiny a

   Z znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, s případným následným odstraněním jakýchkoli skupin a/nebo přeměněním sloučeniny I na jej gicky přijatelnou sul se zásadou.

   •3. Způsob podle nároku ?a vyznačený tim ziská s loučeni na' vzorce II reakcí sloučeniny znamenaj i o ch ranných fyz i o lože se vzorce V

   - bU - /V/ ve kterém

   2 3

   R , R aS mají význam definovaný v nároku 7, se soli rtuti HgX, /kde X je anion/ k poskytnuti sloučeniny vzorce IV

   HgX / IV/ ve kterém

   2 ,3 ” / R ^a R máji význam definovaný v nároku 7 a

   X má význam definovaný shora, tato sloučenina se uvede do reakce s esterem kyseliny akrylové vzorce

   CH

   CHCO kde

   R ΖΊΤ3·.τΓβ'Π3' třelnou ochrannou skupi'nu na karboxylové skupině, k vytvořeni sloučeniny vzorce III /111/ kde : < - t

   3

   R z R a R mají význam definovaný v nároku 7 a ,

   R ma shora definovaný význam, tato sloučenina vzorce III se podrobí deprotekci k získáni sloučeniny vzorce II.

   2
6. 9. Sloučeniny obecného vzorce A ^v Λ Š l:

   ’ T kde - - - .....- -·.···...........— ·· - -------- -........ 12 3

   R , R a R mají význam definovaný v nároku 7 a znamená skupinu kde nebo skupinu HgX, ve které X a R^ mají význam definovaný v nároku 8.
7. 10. Sloučeniny vzorce XIX jak jsou definovány v nároku 7.

   t >»k.

   JUDr. :dsňí;j KORZ advokátka ι >0 ~ (^}

   Ρ<0