JPS5934720B2 - シチジンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents
シチジンユウドウタイノ セイホウInfo
- Publication number
- JPS5934720B2 JPS5934720B2 JP50134339A JP13433975A JPS5934720B2 JP S5934720 B2 JPS5934720 B2 JP S5934720B2 JP 50134339 A JP50134339 A JP 50134339A JP 13433975 A JP13433975 A JP 13433975A JP S5934720 B2 JPS5934720 B2 JP S5934720B2
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- JP
- Japan
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- acid
- cytosine
- arabinofuranosyl
- cytidine
- yuudou
- Prior art date
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- Expired
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＯ２２２’−アンヒドロー１−（３’｜５’−
ジー０−アシルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシ
ン塩類の新規製法に関する。
ジー０−アシルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシ
ン塩類の新規製法に関する。
上記本発明の目的化合物はいずれも抗白血病剤、抗腫瘍
剤として有用な医薬化合物である。
剤として有用な医薬化合物である。
従来、Ｏ２３２’−アンヒドロー１−（３’｜５’−ジ
ー０−アシルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
塩類の合成法としては、例えばＯ２、２’−アンヒドロ
ー１−（β−Ｄ−アラビノフラシル）シトシンに無水酢
酸と臭素とを反応させて得られるＯ２３２’−アンヒド
ロー１−（３’｜５’−ジー０−アセチルーβ−Ｄ−ア
ラビノフラシル）−５−ブロモシトシンを接触還元する
方法〔ジャーナル・オブ・メデイチナル・ケミストリー
、１５巻、１２１８頁（１９７２年）〕、シチジンとα
−アシルオキシアシルハライドとを反応させて得られる
Ｏ２２２’−アンヒドロー１−（３’−０−アシル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンを更にアシルハラ
イドでアシル化する方法（特開昭４９一１３２０８４号
）等が知られているが、これらの方法は、原料化合物で
あるＯ２、２’−アンヒドロー１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）シトシンあるいはその３’−０−アシル誘
導体を合成する工程を必要とし、目的化合物合成に数工
程を要する欠点があつて、該目的化合物の工業的合成法
として満足し得るものではない。
ー０−アシルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
塩類の合成法としては、例えばＯ２、２’−アンヒドロ
ー１−（β−Ｄ−アラビノフラシル）シトシンに無水酢
酸と臭素とを反応させて得られるＯ２３２’−アンヒド
ロー１−（３’｜５’−ジー０−アセチルーβ−Ｄ−ア
ラビノフラシル）−５−ブロモシトシンを接触還元する
方法〔ジャーナル・オブ・メデイチナル・ケミストリー
、１５巻、１２１８頁（１９７２年）〕、シチジンとα
−アシルオキシアシルハライドとを反応させて得られる
Ｏ２２２’−アンヒドロー１−（３’−０−アシル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンを更にアシルハラ
イドでアシル化する方法（特開昭４９一１３２０８４号
）等が知られているが、これらの方法は、原料化合物で
あるＯ２、２’−アンヒドロー１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）シトシンあるいはその３’−０−アシル誘
導体を合成する工程を必要とし、目的化合物合成に数工
程を要する欠点があつて、該目的化合物の工業的合成法
として満足し得るものではない。
他方、シチジンから一工程反応によつてＯ２、２’−ア
ンヒドロー１−（３’｜５’−ジーｏ−アシルーβ−Ｄ
−アラビノフラノシル）シトシン塩類を合成する方法と
してシチジンに脂肪酸ハライドを反応させる方法も知ら
れている〔ケミカル・アンド・フアーマシユテイカル・
ブレチン・２２巻、１２８頁（１９７４年）〕。
ンヒドロー１−（３’｜５’−ジーｏ−アシルーβ−Ｄ
−アラビノフラノシル）シトシン塩類を合成する方法と
してシチジンに脂肪酸ハライドを反応させる方法も知ら
れている〔ケミカル・アンド・フアーマシユテイカル・
ブレチン・２２巻、１２８頁（１９７４年）〕。
しかしながらこの方法による場合、シチジンから一工程
応で該目的化合物を合成し得るものの、その収率はせい
ぜい２０％前後である上、その単離にはカラムクロマト
グラフィーの如きはん雑な操作が必要である。更に一方
の原料であるアシルハライドはその対応するカルボン酸
から一工程を要して製造する必要があり、この方法も該
目的化合物の実用的な合成法とはいえない。本発明者等
は種々研究を重ねた結果、シチジンと有機カルボン酸と
の反応を三フツ化ホウ素の存在下に実施すれば、好収率
で０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０
−アシル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン塩類
を収率よく合成し得ること、卦よびその単離も極めて簡
単な操作で行ない得ることを見出した。
応で該目的化合物を合成し得るものの、その収率はせい
ぜい２０％前後である上、その単離にはカラムクロマト
グラフィーの如きはん雑な操作が必要である。更に一方
の原料であるアシルハライドはその対応するカルボン酸
から一工程を要して製造する必要があり、この方法も該
目的化合物の実用的な合成法とはいえない。本発明者等
は種々研究を重ねた結果、シチジンと有機カルボン酸と
の反応を三フツ化ホウ素の存在下に実施すれば、好収率
で０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０
−アシル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン塩類
を収率よく合成し得ること、卦よびその単離も極めて簡
単な操作で行ない得ることを見出した。
本発明によれば、目的化合物の０２，２′−アンヒトロ
ー１−（３′，５′−ジーアシル一β−Ｄーアラビノフ
ラノシル）シトシン塩類はシチジンと有機カルボン酸と
を三フツ化ホウ素の存在下に反応させることにより合成
することが出来る。
ー１−（３′，５′−ジーアシル一β−Ｄーアラビノフ
ラノシル）シトシン塩類はシチジンと有機カルボン酸と
を三フツ化ホウ素の存在下に反応させることにより合成
することが出来る。
本発明に｝いて、一方の原料たる有機カルボン酸の好適
例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、告草酸
、イソ告草酸、ピバリン酸、ステアリン酸、マーカリン
酸、パルミチン酸、リグノセリン酸等の炭素数２乃至３
０個を有する直鎖乃至分枝状飽和脂肪族カルボン酸、フ
エニル酢酸、フエニル酪酸等のアリール基置換飽和脂肪
族カルボン酸、クロトン酸、桂皮酸等のアリール基置換
もしくは非置換不飽和脂肪族カルボン酸、シクロペンタ
ンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタ
ン一１−カルボン俄等の脂環式カルボン酸、安息香酸、
α−ナフトエ酸、β−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸
等をあげることが出来、これらはいずれもシチジンと反
応して対応する目的化合物に誘導することが出来る。本
発明に卦いて、シチジンと上記有機カルボン酸との反応
は適当な溶媒中三フツ化ホウ素の存在下に実施するのが
好ましい。
例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、告草酸
、イソ告草酸、ピバリン酸、ステアリン酸、マーカリン
酸、パルミチン酸、リグノセリン酸等の炭素数２乃至３
０個を有する直鎖乃至分枝状飽和脂肪族カルボン酸、フ
エニル酢酸、フエニル酪酸等のアリール基置換飽和脂肪
族カルボン酸、クロトン酸、桂皮酸等のアリール基置換
もしくは非置換不飽和脂肪族カルボン酸、シクロペンタ
ンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタ
ン一１−カルボン俄等の脂環式カルボン酸、安息香酸、
α−ナフトエ酸、β−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸
等をあげることが出来、これらはいずれもシチジンと反
応して対応する目的化合物に誘導することが出来る。本
発明に卦いて、シチジンと上記有機カルボン酸との反応
は適当な溶媒中三フツ化ホウ素の存在下に実施するのが
好ましい。
共存させる三フツ化ホウ素はそれ自体あるいはそれとエ
ーテル、アセトニトリル等とのコンプレツクス等を用い
ることが出来、とりわけエーテルとのコンプレツクスが
好適である。三フツ化ホウ素もしくはそのコンプレツク
スの使用量はシチジンｌモルに対して概ね１〜１０モル
、特に６〜９モル程度であるのが適当である。反応は０
〜１５０℃、とりわけ８０〜１００℃附近にて好適に進
行し、反応溶媒としては例えばアセトニトリル、ジオキ
サン等を適宜使用することが出来る。かくして生成した
０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０−
アシル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン塩類は
、例えば反応終了液より溶媒を留去して得た残査につき
、適当な溶媒による洗浄、再結晶等の公知精製操作によ
り高純度結晶として単離することが出来る。
ーテル、アセトニトリル等とのコンプレツクス等を用い
ることが出来、とりわけエーテルとのコンプレツクスが
好適である。三フツ化ホウ素もしくはそのコンプレツク
スの使用量はシチジンｌモルに対して概ね１〜１０モル
、特に６〜９モル程度であるのが適当である。反応は０
〜１５０℃、とりわけ８０〜１００℃附近にて好適に進
行し、反応溶媒としては例えばアセトニトリル、ジオキ
サン等を適宜使用することが出来る。かくして生成した
０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０−
アシル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン塩類は
、例えば反応終了液より溶媒を留去して得た残査につき
、適当な溶媒による洗浄、再結晶等の公知精製操作によ
り高純度結晶として単離することが出来る。
尚、上記目的化合物は上記反応で使用する三フツ化ホウ
素に由来する無機酸塩（例えばＨＢＦ４塩等）として得
られるが、該無機酸塩は、常法によつて塩交換反応させ
ることにより、薬学上有用な例えば塩酸塩、硫酸塩、シ
ユウ酸塩、クエン酸塩等の各種酸塩に適宜誘導すること
ができる。実施例 １ シチジン４９をアセトニトリル１２０ｒｆ１１にけん濁
し、これに三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）１８．６ｍ１を加える。
素に由来する無機酸塩（例えばＨＢＦ４塩等）として得
られるが、該無機酸塩は、常法によつて塩交換反応させ
ることにより、薬学上有用な例えば塩酸塩、硫酸塩、シ
ユウ酸塩、クエン酸塩等の各種酸塩に適宜誘導すること
ができる。実施例 １ シチジン４９をアセトニトリル１２０ｒｆ１１にけん濁
し、これに三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）１８．６ｍ１を加える。
かくはん還流下に酢酸６．０９を含むアセトニトリル４
０Ｔ！Ｌｌ溶液を５分間を要して滴下し、滴下後９０分
間還流する。反応液を氷冷して酸性白土８０９を加えて
室温にて１時間かくはんする。けん濁液を口過し、口液
を減圧濃縮して得られる残査をエーテルで結晶化する。
この結晶を口取し、イソプロパノールで洗浄することに
より、０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ
一０−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシ
ン、ＨＢＦ４塩３．４２９を得る。収率５２％０ｍｐ．
１４８〜１５０℃ 本品２．０ｇを水１０ｍ１に溶解し、ダイヤイオンＳＡ
−１１Ｂ（Ｃド型）５０ｍ１を充填せるカラムに導通す
る。
０Ｔ！Ｌｌ溶液を５分間を要して滴下し、滴下後９０分
間還流する。反応液を氷冷して酸性白土８０９を加えて
室温にて１時間かくはんする。けん濁液を口過し、口液
を減圧濃縮して得られる残査をエーテルで結晶化する。
この結晶を口取し、イソプロパノールで洗浄することに
より、０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ
一０−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシ
ン、ＨＢＦ４塩３．４２９を得る。収率５２％０ｍｐ．
１４８〜１５０℃ 本品２．０ｇを水１０ｍ１に溶解し、ダイヤイオンＳＡ
−１１Ｂ（Ｃド型）５０ｍ１を充填せるカラムに導通す
る。
このカラムを水１００ｍ１で洗浄したのち、通過液と洗
液とを合し、減圧下に濃縮することにより、０２，２′
−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０−アセチル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・塩酸塩１．６
１を得る。収率９２％。Ｍｐ．２ｌ９〜２２０℃（分解
） 実施例 ２ シチジン５．０９をアセトニトリル１２０ｒＩＬ１にけ
ん濁し、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（Ｂ
Ｆ３・Ｅｔ２Ｏ）２３．４ｍ１を加える。
液とを合し、減圧下に濃縮することにより、０２，２′
−アンヒトロー１−（３′，５′−ジ一０−アセチル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・塩酸塩１．６
１を得る。収率９２％。Ｍｐ．２ｌ９〜２２０℃（分解
） 実施例 ２ シチジン５．０９をアセトニトリル１２０ｒＩＬ１にけ
ん濁し、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（Ｂ
Ｆ３・Ｅｔ２Ｏ）２３．４ｍ１を加える。
かくはん還流下にピバリン酸１２．６ｆ１を含むアセト
ニトリル３０ｍ１溶液を５分間を要して滴下し、滴下後
９０分間還流する。反応液を氷冷して酸性白土８０９を
加えたのち室温にて１時間かくはんする。けん濁液を口
過し、口液を減圧濃縮して得られる残査をエーテルで結
晶化する。この結晶を口取し、熱水より再結晶すること
により、０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５仁ジ
一０−ピバロイル一β−Ｄ−アラビノフラノシル）シト
シン・ＨＢＦ４塩５．１９を得る。収率５２％。Ｍｐ．
２３９〜２４３得Ｃ（分解） 実施例 ３ シチジン２．０９をアセトニトリル６０ｍ１にけん濁し
、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（ＢＦ３・
Ｅｔ２Ｏ）６．２ｍ１を加える。
ニトリル３０ｍ１溶液を５分間を要して滴下し、滴下後
９０分間還流する。反応液を氷冷して酸性白土８０９を
加えたのち室温にて１時間かくはんする。けん濁液を口
過し、口液を減圧濃縮して得られる残査をエーテルで結
晶化する。この結晶を口取し、熱水より再結晶すること
により、０２，２′−アンヒトロー１−（３′，５仁ジ
一０−ピバロイル一β−Ｄ−アラビノフラノシル）シト
シン・ＨＢＦ４塩５．１９を得る。収率５２％。Ｍｐ．
２３９〜２４３得Ｃ（分解） 実施例 ３ シチジン２．０９をアセトニトリル６０ｍ１にけん濁し
、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（ＢＦ３・
Ｅｔ２Ｏ）６．２ｍ１を加える。
かくはん還流下にマーカリン酸６．６９を５分間を要し
て加え、９０分間還流する。反応液を減圧濃縮し得られ
る残査にイソプロピルエーテル４０Ｔｎ１を加えて室温
にて一夜放置する。析出する結晶を口取し、エタノール
より再結晶することにより、０２，２′−アンヒトロー
１−（３′，５′−ジ一０−マーカロール−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）シトシン・ＨＢ４塩４。１９を得る
。
て加え、９０分間還流する。反応液を減圧濃縮し得られ
る残査にイソプロピルエーテル４０Ｔｎ１を加えて室温
にて一夜放置する。析出する結晶を口取し、エタノール
より再結晶することにより、０２，２′−アンヒトロー
１−（３′，５′−ジ一０−マーカロール−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）シトシン・ＨＢ４塩４。１９を得る
。
収率６１（ｆ）。Ｍｐ．ｌ３８〜１４０１Ｃ（分解）実
施例 ４ シチジン２．０９をアセトニトリル６０ｍ１にけん濁し
、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（ＢＦ４．
Ｅｔ２Ｏ）９．４ｍ１を加える。
施例 ４ シチジン２．０９をアセトニトリル６０ｍ１にけん濁し
、三フツ化ホウ素一エーテルコンプレツクス（ＢＦ４．
Ｅｔ２Ｏ）９．４ｍ１を加える。
かくはん還流下に安息香酸６．９を５分間を要して加え
、３時間還流する。反応液を減圧濃縮して得られる残査
をエーテル訃よびエタノールで洗浄したのちメタノール
から再結晶することにより、０２，２′−アンヒトロー
１−（３′，５′−ジ一０一ベンゾイル一β−Ｄ−アラ
ビノフラノシノ（ハ）シトシン・ＨＢＦ４塩２．６ｇを
得る。収率６１％０ｍｐ．２８４〜２８５℃（分解）−
実施例 ５〜１３ 実施例１〜４に準じて反応することにより、下記第１表
に示す化合物を合成することが出来る。
、３時間還流する。反応液を減圧濃縮して得られる残査
をエーテル訃よびエタノールで洗浄したのちメタノール
から再結晶することにより、０２，２′−アンヒトロー
１−（３′，５′−ジ一０一ベンゾイル一β−Ｄ−アラ
ビノフラノシノ（ハ）シトシン・ＨＢＦ４塩２．６ｇを
得る。収率６１％０ｍｐ．２８４〜２８５℃（分解）−
実施例 ５〜１３ 実施例１〜４に準じて反応することにより、下記第１表
に示す化合物を合成することが出来る。
Claims (1)
- １ シチジンと有機カルボン酸とを三フッ化ホウ素の存
在下に反応させることを特徴とする０＾２，２′−アン
ヒドロ−１−（３′，５′−ジ−０−アシル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）シトシン塩類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50134339A JPS5934720B2 (ja) | 1975-11-08 | 1975-11-08 | シチジンユウドウタイノ セイホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50134339A JPS5934720B2 (ja) | 1975-11-08 | 1975-11-08 | シチジンユウドウタイノ セイホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5259195A JPS5259195A (en) | 1977-05-16 |
| JPS5934720B2 true JPS5934720B2 (ja) | 1984-08-24 |
Family
ID=15126029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50134339A Expired JPS5934720B2 (ja) | 1975-11-08 | 1975-11-08 | シチジンユウドウタイノ セイホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5934720B2 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4844267A (ja) * | 1971-06-03 | 1973-06-26 | ||
| JPS4867286A (ja) * | 1971-12-14 | 1973-09-13 | ||
| JPS5014685A (ja) * | 1973-06-13 | 1975-02-15 | ||
| JPS5032187A (ja) * | 1973-07-27 | 1975-03-28 | ||
| JPS50121284A (ja) * | 1974-01-30 | 1975-09-23 |
-
1975
- 1975-11-08 JP JP50134339A patent/JPS5934720B2/ja not_active Expired
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4844267A (ja) * | 1971-06-03 | 1973-06-26 | ||
| JPS4867286A (ja) * | 1971-12-14 | 1973-09-13 | ||
| JPS5014685A (ja) * | 1973-06-13 | 1975-02-15 | ||
| JPS5032187A (ja) * | 1973-07-27 | 1975-03-28 | ||
| JPS50121284A (ja) * | 1974-01-30 | 1975-09-23 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5259195A (en) | 1977-05-16 |
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