JPS5890568A - フエニルテトラゾ−ル誘導体，その製法およびその製剤 - Google Patents

フエニルテトラゾ−ル誘導体，その製法およびその製剤

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JPS5890568A
JPS5890568A JP18981281A JP18981281A JPS5890568A JP S5890568 A JPS5890568 A JP S5890568A JP 18981281 A JP18981281 A JP 18981281A JP 18981281 A JP18981281 A JP 18981281A JP S5890568 A JPS5890568 A JP S5890568A
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JP
Japan
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compound
formula
azide
phenyltetrazole
acid
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Application number
JP18981281A
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English (en)
Inventor
Akira Nohara
野原　昭
Yoshitaka Maki
牧　良孝
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明社、フェニルテトラゾール誘導体およびその製造
法に関する。
気管支平滑筋の収縮作用を示す化学伝達物質に拮抗する
化合物を探索することを目的として種々の化合物を製造
したところ、フェニルテトラゾール誘導体が所期の目的
を達成することを見い出した。本発明のフェニルテトラ
ゾール誘導体は、特開Ｆ＠５６−４９３３６号公報に示
され九一般式にけ含まれるが、実施例として具体的に記
載されていない。そこで、本発明者らはさらに１該フ工
ニルテトラゾール誘導体の薬理作用を検討したところ、
該フェニルテトラゾール＊＊体は顕著な作用を示すこと
を見い出した。
これらの知見に基づいてさらに研究し九結果、本発明を
完成した。
本発明は＜（１）一般式 〔式中、１社ハロゲンを、Ｙは水素または水酸基をそれ
ヤれ示す。〕で表わされるフェニルテトラゾール誘導体
（■）〔化合物（Ｉ））。
（２）　　一般式 〔式中、ｘＦｉハロゲンを、Ｙは水素ま九は水酸基をそ
れぞれ示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）にアジ化水
素酸またはその−を区応させる仁とを特徴とするフェニ
ルテトラゾール＊＊体（Ｉ）の製造法および（荀フェニ
ルテトラゾール誘導体（Ｉ）を含有する喘息治療剤およ
び抗炎症剤である。
上記一般式中、Ｘで表わされるハロゲンの具体例として
は、塩素、臭素、ヨク素、フッ素が挙げられる。
本発明の化合物（りは次の方法により製造することがで
きる。即ち、化合物（ＩＩ）Ｋ’アジ化水素酸またはそ
の塩を反応させることにより製造される。反ＩＦ）Ｋ用
いられるアジ化水素酸の塩としては、たとえばアジ化リ
チウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリクムなどのアジ
化水素とアルカリ金属との塩、アジ化マグネシウム。
アジ化力ルシクム、アジ化パリクム、アジ化ストロンチ
ウムなどのアジ化水素酸とアルカリ土類金属との塩ある
区はアジ化アルミニクム、アジ化スズ、アジ化チタンな
どのアジ化水素酸と塩を形直し得るその他の金属との塩
、またはアジ化水素酸とアンモニアあるいけアニリンな
どの有機塩基との塩などがあげられる。本発明のアジ化
水素酸の塩としては、これらの塩を単独で用いるほか、
アジ化水素酸のアルカリ金属塩、たとえばアジ化ナトリ
ウムと塩化アルミニウム。
塩化第二スズ、塩化亜塩、四塩化チタンなどのルイス駿
あるいは塩化アンモニウムなどを組合せて用いてもよい
。との場合、アジ化水素酸のアルカリ金属塩は−たんア
ジ化アルミニウム。
アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アンモ
ニクムなどの、組合せて用いられ良化合物のカチオンと
結合したアジ化水素酸塩となり、これが原料化合物（Ｉ
Ｉ）と反応するものと考えられる。これらのアジ化水素
酸、その塩および塩との組合せのうち、特に、アジ化ナ
トリクムー塩化アンモニクムの組合せが好ましい。
反Ｆ１５ｉ！一般に有機溶媒中で行なうのが好ましく、
この溶媒としては、九とえば、ベンゼン。
トルエン、石油エーテルなどの炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキナン、エチレンクリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル類、アセト壬トリル、ジメチルホ
ルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
あげられる。
反応温度、反応時間等のその他の反応条件に特に制限は
ないが約り０℃〜約１５０℃程度で約１時間〜２日間程
度反応させるのが一般的である。
本発明の反応において一方の原料としてアジ化水素酸塩
を用いた場合には、目的化合物（Ｉ）はテトラゾール環
の酸性にもとづいて、反応に用いたアジ化水素酸塩に対
応する塩の形で生成し、この塩は適宜の駿（例えば、塩
酸、硫酸などの鉱酸類）で処理することによ砂容Ｓ−遊
離テトラゾール環を有する目的化合物（Ｉ）が得られる
。
化合物（Ｉ）Ｆｉ、九とえはエタノールアミン。
ａ−メチルエフェドリン、１−（３，５−ジヒドロキシ
フェニル）−Ｌ−イソプロピルアミノエタノール、イソ
プロテレノール、デキストロメトルファン、ヘトツザン
（ジエチルカルバマシン）４１の有機アミン類あるい社
、Ｌ−リジン等のアミノ酸類、あるいは、水酸化ナトリ
クム。
水酸化カリクム等のアルカリ金属の水酸化物あるいは、
アンモニア等と、化合物（１）とをたとえば両者を適宜
の溶媒中で混合、加熱するなど自体公知の方法で反応さ
せることＫより、化合物（Ｉ）に対応する有機アミン塩
、アミノ酸塩、アルカリ金属塩あるいは、アンモニウム
塩を得ることもできる。
本発明の化合物＜Ｘ＞け、気管支平滑１１４１の収縮を
ひき起こす化学伝達物質（（：ｈ＠ｍ１ｃａ１ｍｅｄＩ
ａｔｏｒ　）であるＳｌｏｗ　ｒｅｍｃｔｉｇ　Ｉｕｂ
ｌｔｌｎｃｅｏｆ　ａｍｉｐｈｙｌａｘｉｓ　（５Ｒ８
−Ａ）　Ｋ対し拮抗作用を示す。
まえ、化合物（Ｉ）は、抗炎症作用をも示す。
息における気管支筆縮の重要なメディエータ−と考えら
れている。５Ｒ８−Ａにはロイコトリｚ　ンＣ（ｌｅｍ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｃ）（ＬＴＣ）　、　ｏイブトリｚ
　ンＤ　（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｄ　）　（ＬＴＤ
）４１があり、ヒトの気管ＩＦＫ対する作用は、ＬＴＤ
とＬＴＣではほぼ等しく、モルモットの回腸に対する収
縮作用は、ＬＴＤの方がＬＴＣよりも強い（Ｓ、Ｅ。
Ｄａｈｌｅｍ４Ｉ、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　２８
８　、４１１４（１９１１０）　、Ｒ，Ａ、Ｌｅｗｉｓ
４１．　／＜イーｘｐｙミｔｙルーアンド・パイオツイ
ジカル・リサーチ・コミュニケーシュンズ（引ｏｃｋｅ
ｍ１ｃａｌ　ａｎｄ　ＢｉｏｐｈｌｉｉｃａｌＲｅｓｅ
ｓｚｒｃｈ　Ｃｏａｍｕｎｉｃａｔ　１ｏｎｓ　）　９
６　、２７１　（１９８０））Ｏ５Ｒ５−ＡＫ対する薬
物の拮抗作用はモルモットの回腸を用いて関ぺることが
出来るｌ！、Ａ。
Ａｐｐｌｅｔｏｌ等、ジャーナル嗜オプ・メディシナル
−Ｆ　ミスドリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅ−逼ｃ
ｉｍａｒｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　２立、３７１（１９
７７））ｉ；　５Ｒ５−ＡはＬＴＣ、ＬＴＤ等の混合物
であシ、その生成比も一定していないので、合成品を用
いて拮抗作用を調べることが望ましい、そこで、本発明
者らは合成し九ＬＴＤ、を用いて化合物ＣＩ）の抗５Ｒ
５−Ａ作用を、以下に述べる方法で調べた。
（１）　　試験法 一！　ルモ’／ト（体重、３００〜３５Ｏｆ、ｆｌｌ雄
）ｉｌ腸のロイコトリエンＤ　　（ＬＴＤ、）Ｋよる収
縮反ＩＦ）（最大収縮反応の６０〜７０％）Ｋ対する薬
物の抑制作用を調べた。アトロビン（Ａｔｒｏｐｉｎｅ
’）（１（ｒ′ＦＭ）及びメピラミン（ｍｅｐｙｒａｍ
ｌａｅ）（１０−〜）を含むタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ
）、　溶液中でモルモット回腸に”Ｄ４　（３ｘ　１０
−１０〜１０４Ｍ　）を反復作用させ、その収縮高が一
定し九のち、最終濃度ｒｏ＝〜１０４ＭＫなるように薬
物溶液をを添加し、１分後に再び同一濃度のＬＴＤ、を
添加し、その収縮高の変化から下式により抗５Ｒ８−人
作用を求めた。
×１００ ＩＣ，。値は収縮反応の５０％抑制を示す薬物ののモル
濃度をグラフ上で求めた。
薬物はジメチルスルホキサイド（ｄｌｍｅｔｈｙｌ−ｓ
ｕｌｆｏｘｉｄｅ　）に溶解して用いた。溶媒は回腸に
影響を与えない濃度１％以下を用いた。
（２）　　結果 以下に、ＬＴＤ、によるモルモット回腸の収縮（最大収
縮の６０〜７０％）を５０％抑制するに必要な薬物の濃
度をＩＣ５ｏ（Ｍ）で示す。
表１　抗５Ｒ５−Ａ作用 （注）化合物（Ｉ）−１：化合物（Ｉ）においてＸ−Ｃ
４，Ｙ−ＯＨである 化合物 化合物（Ｉ）−２：化合物（Ｉ）においてＸ−Ｂｒ、Ｙ
−ＯＲである 化合物 化合物（Ｉ）−３：化合物（Ｉ）においてＸ−Ｃｊ、Ｙ
−Ｈである化 合物 化合物（１）−１：式 で表わされる化合物 （特開昭５６−４９３３６ 号公報の実施例８参照） 化合物（１）−１：式 で表わされる化合物 （特開昭５６−４９３３６ 号公報の実施例１０　（ｂ） 参照） 上記の試験およびその結果から、本発明の化合物（Ｉ）
は、特開１＠５６−４９３３６号公報に実施例として挙
げている化合物よりも顕著な作用を示すことが分かる。
さらに、合成ロイコトリエンＤ　（ＬＴＤ、）の静番 獄内投与に基づくモルモットの気道狭窄反応に対し、化
合物（１）−１はＬＴＤ、投与２分前の静脈内投与によ
り着用な抑制効果を示しえ。
（１）　　実験方法 体重約４００Ｐ前後の雌雄のＨａｒｔｌｅｙ系モルモッ
トを１群６匹として用い、ＬＴＤ、に基づく気道狭窄反
応をＫｏｗｅｔｔ−Ｒ５ｓｌｅｒ法（Ｋｏｕｚｅｔｔ。
Ｈ，ａＬｎｄ　　Ｒ５５ｓｌｅｒ、Ｒ，：　　Ｎａｕｎ
ｙｍ＋−５ｃｈｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇｍＡｒｃｈｉｖ　
ｆｉｉｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ　Ｐａｔｈｏ
ｌｏｇｉｅ　ｕｒｓｄＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　１
９５．７ｌ−７４（１９４０））に従って測定した。モ
ルモットをフレタン（’ｕｒｅｔｈａｎｅ　）→シ した気管カニユーレを介して人工呼吸器ロープントレス
ビレ−ター・モデル６８０（バーバード・アパラータス
・カンパニー（米国））Ｋ連結した。また、気管カニユ
ーレの側杖をｂｒａｎｃｈｏ−ｓｐａｓｍ　ｔｒａｎｓ
ｄｕｃｅｒ　７０２Ｇ型〔クゴ／（シル、〕（イオロジ
カル、・リサーチ・アパラータス社（イタＩＪ　−’）
　）　Ｋ連結した。１回送気量５〜７−２送気回歇７０
回／介、肺への負荷圧１０　ａｍ　ＨｓＯとし、オーバ
ーフロー（ｏｖｅｒｆｌｏｗ）する空気量をｔｒａｎｓ
ｄｕ七ｅｒを介してＲｅｃｔｉｇｒｉｐｋ　−８Ｓ　（
三栄測器スタミン２ＨＣ１，１０μｆ／ｋｌを静脈内投
与して動物の反応性を調べた後、生理食塩水に溶解した
ＬＴＤ、（１０μｆ／＃）を静脈内投与して惹起する気
道狭窄反応を１５会間記録した。化合物（Ｉ）−１はＬ
ＴＤ、投与のＦ−前に体重１００ｆ当り０．１−の容量
で静脈内投与した。化合物（Ｉ）−１およびＬＴＤ、は
、あらかじめ頚静脈内に装着したカニユーレを介して投
与した。
なお、化合物（Ｉ）−１ｔｉ重炭酸ナトリウムを含む生
理食塩水に溶解して使用し、ＬＴＤ４＃′ｉ１岬／メタ
ノール（１ｗりを一７０℃に保存したものを用いた。
（２）実験成績 ＬＴＤ、に基づく気道狭窄反応に対する化合物（Ｉ　）
−１の効果 生理食塩水投与２分後にＬＴＤ、　　ＥＯ１ｆ／＃を静
脈内投与し友際にみられる気道狭窄反応は、ＬＴＤ、投
与の３０秒後に最大となり２分後には約５０％にまで急
速に低下した後、１５分後まで持続した。完全閉塞時の
反応を１００ｇ６とすると、３０秒値および１５分値は
各々４７．４±６．９％（ｎ　−６、Ｍｅａｎ±Ｓ、Ｅ
、）および１９．４±２．８％であった。（Ｓ、Ｅ、：
杭準負羨）ＬＴＤ、投与の２分前に化合物（Ｉ）−１゜
０．０７８　、０．３１３　、１．２５および５■／Ｗ
を静脈内投与すると、最大反応に対し、各々３９゜４１
．５１および９３％の抑制効果を示し、５ｔｑ／＠　、
　ｉ、ｖ、投与ではほぼ完全な抑制効果がみもれた（下
記の表２参照）。これらの成績は、連、＋Ｖ口ｒｏ　で
の抗５Ｒ５−Ａ活性の成績を支持する。
［２ 生理食塩水　　−６４？４±６９　　　　−［１）−１
０Ｊ８　　　　　ＩＩ　　　ｌｉ、１１テ、藝　　　　
３−ａ幽（＋）−１ｅ、ｉｔｓ　　　　ｓ　　　＊ｓ、
ｌ＊ｖ、ｘ　　　　　　４１ＡｅＪｋ４内（１）−１Ｈ
ａ　　　　　ａ　　　ｇＢ４±８．Ｏ＠　　　　　易１
ＪｃＡＪ？（＋）−１Ｉ　　　　　　　　　　＠　　　
　　　ｓ、ｓ±意、ｌ・・−・８注；生通食塩水処霞対
１ｌＩｌｌ＃Ｉ一対する有Ｉｋ斃　・ｐｒｏ、・１゜１
１’ｌ＠　ｙ（０，＠　＠　１　　　ｉ、　ｖ、　：静
脈投与また、化合物（Ｉ’）−１Ｆｉ下記の成績で示さ
れるように、抗炙症作用をも示す。
ラットカフゲニン浮腫法二ラットの右後肢容積を測定し
た後、４ｇ６アラビアゴム液で懸濁し九検液なｌｓｆ／
１００Ｆ（体重）の容量で経口投与し、直ちに水を追加
投与して１匹当夛の総量が５−となるようにした。１時
間後１％カラゲニン生理食塩懸濁液０．０５　ｄを皮下
注射した。カラゲニン注射３時間後に再び足容積を測定
し、注射前容積との差より浮腫容積を求めた。
静脈内注射の場合には検体をＮＩＩ（ＣＯ！Ｓで溶解し
た液を０．２ｍ／／１００Ｆ（体重）の容量で静注し、
水を１匹当り５ｇ１ｔ経口投与した。直ちにカラゲニン
を皮下注射して浮腫を発現させた。
表３ ０ｓｎｓｒ＠ｌ　　−ＩＬ　Ｏｓ　　１１．５マ３±・
、・ｆｉｔ　　−化合１［１−１５（１’ｐ、ｏ、　　
　　　１１．４１！ｌテ±０．６ｇ　１・　　１ｓ（１
０ｏｍ＆ｒ＊ｌ　　　　　−１，Ｖ・　　　　０．６４
γ±００８４　　　　−化合物＜１）−ｔ　　　　ｌｉ
、　ｖ、　　　　ｏ、４４ｚ±００４４　　１１１ｆｆ
ｉ化鱒ｆｌ）−１１・　逃、Ｖ、　　０．４１１１±ｓ
ｏ番６Ｏ−５６（注）・　　：Ｐく・、・２ １、ｏ、　：経口投与 轟、マ、：静厭投与 ８　Ｌ　ｊＩｌ準誤差 化合物（Ｉ　）−１のマクスにおける急性毒性試験の成
績は以下の通砂であった。
（υ　実験方法 体重２６．０〜３０．５ｆｆ）５匹の雄性Ｊｃｌ　：Ｉ
ＣＲ系マクス（５週令）を使用した。化合物（Ｉ）−１
は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、体重１０ｆ当り０．
２−を胃ゾンデを用いて経口投与した。
（り＊験成績 化合物（Ｉ　）　−１ａ５００ｓｙｌｈをマクＸＫ経口
投与したが、化合物（Ｉ）−１に起因する症状は観察さ
れなかつ九。また、投与１週間後の剖検においても何ら
異常所見はなかつ丸。
以上の成績より明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）
は、５Ｒ５−Ａが原因である疾病、例えば、喘息、枯草
熱、慢性気管支炎、眼のアレルギー性疾患、胃腸のアレ
ルギー性疾患や循環”系陣害、アレルギー性皮膚炎、そ
の他のｌｌＬ症の治療剤として用いることができる。え
とえば、化合物（１）またはその塩を喘息治療剤まえは
抗炎症剤として１日投与量約１〜２０１１Ｆ／＃を哺乳
動物（例、マウス、ラット、モルモット。
人など）に経口的Ｋまたは非経口的に投与される。
経口的に投与するＫは、化合物（１）またはその塩を薬
理学上許容され得る担体（例、乳糖。
でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸。
ステアリン酸マグネシクム、しよ糖、ゼラチン。
アラビアゴムなど）と共にたとえば錠剤、カプセル剤、
ｌＩ粒剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤などとして、
非経口的に投与するには化合物（Ｉ）またはその塩を薬
理学上許容され碍る担体（例、白色ワセリン、親木軟膏
、油性軟膏。
グリセライド、ポリエチレングリプールなど）と共に軟
膏剤、坐剤、エーロゾル剤、吸入剤。
注射剤などとしてそれぞれ通常用いられる方法で製剤化
して投与することができる。
本発明の原料化合物（Ｉ）においてＹが水酸基である化
合物は、一般式 〔式中、Ｘは前記と同意義を有する。〕で表わされる化
合物（Ｗ）Ｋ式 で表わされる化合物（マ）を反応させる方法、あるいは
、一般式 〔式中、１社前記と同意義を有する。〕で表わされる化
合物１）Ｋ式 で表わされる化合物（１）を反応させる方法によ抄製造
することができる。
まえ、未発明の原料化合物（ｕ）においてＹが水素であ
る化合物は、一般式（Ｗ）で表わされる化合物に、式 で表わされる化合物（■）を゛反応させる方法、あるい
は、化合物（１）Ｋ、一般式 Ｃ式中、Ｘけ前記と同意義を有する。〕で表わされる化
合物（１［）を反応させる方法により製造することがで
きる。
反応は塩基の存在下に打力うのが好ましく、塩基として
は、水酸化ベンジル計すメチルアンモニクム、水ＷＲ化
ペンジルトトリチルアンモニクム１等の水酸化アンモニ
ウム類、トリエチルアミン、トリブチｌげミン等の着後
アミン類。
無水員酸カリクム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ炭酸塩等の塩基があげられる。
反応は一般に有機溶媒中で行なうのが好まし　　−く溶
認としてけジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドや、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロ
ロホルム、ジクロルメタン等のアルキルハｐゲン化物等
の溶媒があげられる。反応温度９反応時間などその他の
反応条件Ｋ特に制限はないが、室温〜１８０℃程度で１
〜２４時間程度反応させるのが一般的である。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
参考例１゜ ４−シアノ−２−クロロフェノール（６１２＃）？ジメ
チルホルムアミド（２ｊ）、）リドンＢ（１滴）の溶液
に４−（２，Ｓ−エポキシ）プロピル−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフェノン（５００＃）を加え、１
７０℃で０゜５１１１１１加Ｍ後、４−シアノ−２−ク
ロロフェノール（５００１１Ｆ）を追加し、更に１７０
℃で１時間加熱した。ジメチルホルムアミドを留去後、
残留する油状物に少量のエタノールを加え、冷却、結晶
化させた。ろ取し九結晶をエタノールより再結晶し、４
’−（３１−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロポキシツー２−ヒドロキシ−３−プ
ロピルアセトフェノンの結晶７８０１ｍ１を得た。
融点　１４３−１４５℃ 元素分析値：Ｃ２□町２Ｃ／）［）、として計算Ｉｔ　
　（１，６２，４５＋　Ｉ’ｌ、５．４９；　Ｎ、３．
４７実測値　Ｃ，６２，３８ｉ　Ｈ，５，６０ｉ　Ｎ、
３．２Ｑ棟磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／ｓ）δ：１２
，６５（ＩＨ，ｓ）、　７．３８−７．６５（３Ｈ，ｍ
）、　６．９７（１Ｂ、ｄｄ。
Ｊ２ａｎｄ８Ｈｚ）、　６．４３（１１，ｄ、Ｊ−９Ｈ
ｚ）、　４．３２（５Ｈ１１様）ｔ　ａ’ｙ　２．６（
２Ｈ）、　２．５５（３Ｈ，１１）、　４１１．４３（
２Ｈ，ｍ）、　０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ａｍ　　：　３４４Ｄ
。
２２４０、　ｊ６３０．１６１０゜ 参考例２− ４−（２，３−エポキシ）プロピル−２−ヒドロ、キシ
−３−プロピルアセトフェノン（１ｆ）。
３−プロモー４−ヒドロキシベンゾニトリル（７９２ｓ
ｖ）、ジメチルホルムアミド（２ｍ）。
トリトンＢ（１滴）の混合物を１７０℃で１時間加熱後
ジメチルホルムアミドを留去し、残留物に水を加え、酢
酸エチルエステルで２回抽出し、水洗、乾燥（硫酸ナト
リウム）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（ｓ
ｏｐ）のカラムにかケ、クロロホルム−アセトン−ギ酸
（１００：　１　：　０．１　）で溶出し、メタノール
から再結晶し、４’−Ｃ３−（２−プロモー４−シアノ
フェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシツー２′−ヒ
ドロキシ−３′−フロビルアセトフェノンの無色板状晶
８２５ｑを得た。
融点　１４３−１４５℃ 元素分析値：Ｃ２□もＢｒＮＯ３として計算値：　Ｃ，
５６，２６寥Ｈ，４，９５ｓ　Ｎ、　３．１２爽測値：
　Ｃ，５６，５１ｉ　ａ　４．９６１　Ｎ、　３，１Ｂ
棟磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）　ａ：　１２．６
２（１ｕｅｓ）＊　　７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ
）、７．５３（ＩＨ，ｄ。
Ｊ”１Ｈｘ）、　７．５２（１Ｂ、ｄａ、Ｊ＝２ａｎｄ
８Ｈｚ）、　６Ｊ３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　６
．４４（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　４．３０（５Ｈ，
ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．５４（
３Ｈ，ｓ）。
１．５２（２Ｂ、ｍ）、　０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ）−赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ａｇ　　：　
３４４０゜２２３０、１６２５．１５００゜ 参考例３ ３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）プロピルク
ロリド（１，６，１ｊＦ）、２，４−ジヒドロキシ−３
−１１−プロピルアセトフェノンＣ１，２７Ｆ’）。
炭陵カリクム（９７０岬）、ヨク化カリクム（６００岬
）、ジメチルホルムアミド（３ｄ）の混合物を１２０℃
で５時間加熱攪拌したのち、ＩＮ塩酸で反応液をうすめ
、酢酸エチルエステルで抽出、水洗、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）後、溶媒を留去し、残留物を冷却し結晶化させ、
ろ取し九のち、メタノールよシ２回再結晶し、１−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）−３−（２１０ロ一番−シアノフェノキシ）プロ
パンのＪ１色ｍ晶１．４０２を得た。融点　９６−９７
℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ’）ｃｍ　　：　２２２
５゜１６４０−１６１０゜ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）　Ｊ：１２．６９
（ＩＨ，ｓ）、　７．５６（ＩＨ，ｓ、様）、　７．５
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　７．４８（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−２ａｎｄ８Ｈｚ）、　６．９３（１Ｂ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
）、　４１．２８（４Ｈ。
ｔ、Ｊ”、５．５Ｈｚ）、　２Ｊ２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７
Ｈｚ）、　２．５８（３Ｈ，ｓ）、　２．４２（２Ｈ）
、　１．４２（２Ｈ，ａｓ）、　０．８８（３Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
元素分析値：Ｃ２□−、ＣＪＮＯ，として計算値：　Ｃ
，６５，０３＋　Ｈ，５，７２；　Ｎ、　３．６１夷測
値：　Ｃ，６５，３４ｓ　Ｈ，５，７５＋　Ｎ、　３．
７２参考例４ ２−クロロ−４−シアノフェノール（２，１５Ｆ）、３
−プロモーミークロロプロパン（２，３１）、ジメチル
ホルムアミド（３ｍ）、巌酸カリクム（１”、５ｆ）の
混合物を１００℃で１時間加熱後無機塩をろ去し、ジメ
チルホルムアミドを留去した。残留物をクロロホルムに
溶かし、シリカゲル（８（１）のカラムにかけ、石油エ
ーテル−酢酸エチルエステル（１０：１）−’Ｃ’溶出
Ｌ、３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）プロピ
ルクロリドの無色油状物３．０６　Ｆを得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δニア、５１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
２ａｎｄ８Ｈｚ）。
６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、　４．２４（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−，５，５Ｈｚ）。
３、’７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３７（２
ＴＩ、ｍ）。
参考例５ ２−クロロ−４−シアノフェノール（５０Ｆ）。
エピクロルヒドリン（６０，３９’）のエタノール溶液
（５５ｍ／）に、還流下水酸化カリウム（２１゜９ｊｊ
）のエタノール溶液（９０ｍ）を４０分間かけて滴下後
、更に１時間４０分還流した。今後、水（５０ｍ／）を
加え、ＩＮ塩酸で中和し、エタノールを留去したのち、
エーテル抽出し、乾燥（ｆｆｌ駿マグネシクム）後、エ
ーテル抽出去した。残留物を減圧蒸留して３−クロロ−
４−（２，３−エポキシ）プロピルベンゾニトリルの無
色油状物２７ｆを得九、結晶化後、インプロビルエーテ
ルー酢酸エチルよシ再結晶すると、無色針状晶となった
。
融点　７１．０−７１．１１℃。
元素分析値：Ｃ□。ＨａＣ／Ｎｏ、として計算値：　Ｃ
，５７，３０ｓ　Ｈ，３，８５；　Ｎ、　６．６８夷測
値：　Ｃ，５７，１６＋　Ｈ，３，８８ｔ　Ｎ、　６．
６０夾施Ｈ１ ４−（３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロポキンツー２−ヒドロキシ−３−プロ
ピルアセトフェノン（７６ＯＮ　）　＊塩化アンモニウ
ム（７６０岬）、アジ化ナトリウム（７６０ｓｙ）、ジ
メチルホルムアミド（２４ｍ）の混合物を１２０℃で１
時間加熱し九のち、無機物をろ去した。ジメチルホルム
アミドを留去し、残留物ＫＩＮ塩酸を加えて酢酸エチル
エステルで抽出、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（２５，ｊＦ）のカ
ラムにがけ、クロロホルム−アセトン−ギ酸（５：　１
　：　０．１　’）で溶出し目的とする画分を集め、溶
媒を留去後、更にエタノール、クロロホルムを加えて留
去を繰返し、４−Ｃ３−（４−（テトラゾール−５−イ
ル）−２−クロロフェノキシフ−２−ヒドロキシグロホ
キシ〕−２−ヒドロキシ−３−７’ロビルアセトフエノ
ンの無色無晶型固体６４０ｓｙを得た。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）倒　：　３４０Ｇ。
１６３０、１５００．１２７０．１１２０．１０６５゜
Ｋ１１９Ｌ　共Ｑｌｋ　スヘ９　）　ル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｇ）　Ｊ　：　１３−０３（ＩＨ，ｓ）、８．１８（Ｉ
Ｈ，ｓ様）、　８．１０（Ｉ　Ｈｓ　ｄ　ｄ　Ｔ　Ｊ−
２ａｎ　ｄ　１１　Ｈｚ　）　＋　　７−９０　（Ｉ　
ＨＴ　ｄ　？　Ｊ−９Ｈｚ　）＋７．５０（ＩＩ、ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ）、　６．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｇ）。
４．３３（５Ｈ，＠様）、　２．６０（３Ｈ，ｓ）、　
１．４７（２Ｈ，ｍ）。
０．８３（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。
元素分析値：ｃ２、もＣＡＮ、へとしてｔＨＨｌｌ　：
　Ｃ，５６，４ｔｓ　Ｈ，５，１９ｉ　Ｎ、　１２．５
４寮１１１値：　Ｃ，５６，０２１Ｈ，５，０８ｓ　Ｎ
、　１２．６６夾施例２ ４−Ｃ３−（２−プロそ−４−シアノフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロポキンツー２−ヒドロキシ−３−プロ
プルアセトフェノン（６９５岬）、塩化アンモニウム（
６００＋ｑ）、アジ化ナトリウム（３００１１）および
ジメチルホルムアミド（３ｄ）の混合物を１２０℃で１
．５時間加熱したのち、無機物をろ夫し、ろ液を濃縮し
、希塩酸を加え、酢酸エチルエステルで２回抽出、水洗
、軌燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（１５Ｆ
）のカラムＫかけ、クロロホルム−アセトン−ギ酸（５
：　１　：　０．１　’）で溶出し、濃縮後、残留物に
石油エーテルを加え、濃縮乾固し、２−ヒドロキシ−３
−プロピル−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２＋、プロ
モー４−（テトラゾール−５−イル）フェノキシ〕プロ
ポキシ〕アセトフェノンの無色無晶型固体６２Ｇ岬を得
た。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）国：　３３７０゜１６
２Ｇ、　１２７０．１１２０．１０５５．１０２０゜核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｅｌ）　Ｊ：１２．
７２（１亀ｓ）、　８−．１Ｂ（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ
）、　７−９９（ＩＨ，ｄｄ−Ｊ−２鎗ｄ８Ｈｚ）、７
．７３（ＩＩ（、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　６．６３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−，９Ｈ
ｚ）、　４．２６（ｓｕｐｓ）ｓ　２．５５（３ｔＬＩ
）＠約＋１．４１（２Ｂ、ｍ）。
０．８１（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。
元素分析値”　”ａｘ％５ＢｒＮ４０ｓとして、計算値
：　Ｃ，５１，３３；　Ｈ，４，７２蕃Ｎ、１１．４０
実測値：　Ｃ，５０，９８ｆ　Ｈ，４，５９；　Ｎ、　
１１．５０爽施例３ ｌ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシ）−３−（２−クロロ−４−シアノフェノ
キシ）プロパン（７７６１１）。
塩化アンモニウム（７００岬）、アジ化ナトリウム（７
００１１ＩＩ）およびジメチルホルムアミド（２ｄ＞の
混合物を１２０℃で１時間加熱後、無機塩をろ去し、ろ
液を減圧濃縮しえ。残留物にＩＮ塩酸を加えて酸性とし
、析出物をろ取した。メタノールより再結晶し、１−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−７’ロビルフ
エノキシ）−３−（２−クロロ−４−（テトラゾール−
５−イル）フェノキシフプロパンの白色微細結晶６５９
岬を得喪。
酸点　２１４〜２１６℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）国　：　３１００゜１
６２Ｇ。
核磁気共鳴スヘク）　ル（ＤＭＳＯ−ｄ、）　Ｊ：　１
２．８４（ＩＨ，ｓ）、　　８．０９（ＩＨ，ｓ様）、
　　８．０２（１１１，ｄｄ、Ｊ−４Ｂｄ８Ｈｚ）、　
７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　７．４１（ＩＨ
。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　４．３６（４Ｈ。
ｍ）ｔ　２−５７（３Ｈ，ｓ）、約２．４（４Ｈ，ｍ）
、　１．４７（２Ｈ，ｍ）、　０．８３（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）。
元素分析値：へ１−−’４’４として 計算値：　Ｃ，５８，５４＋　Ｈ，５，３１Ｎ、　１３
．００夷測値：　Ｃ，５８，４８墨Ｈ，５，３１蓚Ｎ、
１３．２８夾施例４ 錠剤 （１）　　化合物（Ｉ）−１２０ｑ （２）乳糖　　　　　　　　　　　３５１１１（１）　
　コーン・スターチ　　　　１５０１１Ｆ（４）　　微
結晶性セルロース　　　　３０１１１（＠）ステアリン
酸マグネシクム　５ｑ２４０ｓｙ／錠 上記の成分を常法、にし九がって打錠し、錠剤とする。
実施例５ カプセル （１）　　化合物（Ｉ）　−１２０ｓｙ（り　　乳糖　
　　　　　　　１０２Ｗ（３）　　微結晶性セルロース
　　７０岬（４）　　ステアリン酸マグネシクム　　８
１ＩＦ２００岬／カフζシレ 上記の成分を常法に従い、カプセル剤とする。
手　　続　　補　　正　　書　（自発）昭和５８年、２
月／合日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１８９８１２号 ２、発明の名称 フェニルテトラゾ−μ誘導体、その製画法およびその製
剤３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武田薬品工業株式会社代表者　　　倉　　林　
　育　　四　　部４、代理人 住　　所　　大阪市淀川区十三本町２丁目１７番８５号
武ＩＩＩ薬品工業株式会社大阪工場内 氏　　　名　　　弁理士（５８４４）松　　　居　　　
祥　　　二東京連絡先（特許法規課）電話２７８−２２
１９５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第１．１頁第１７行の「化合物（■）
−１」を「化合物（ｍ）−２４に訂正する。
（２）同書第１１頁第１８〜２０行の構造式を以下のと
お夛訂正す°る。
［ 」 以上

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　一般式 Ｃ式中、Ｘはハロゲンを、Ｙ＃ｉ水素を九は水酸基をそ
    れぞれ示す。〕で表わされるフェニルテトラゾール誘導
    体。 （！）　　一般式 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｙは水素または水酸基をそれ
    ぞれ示す。〕で表わされる化合物にアジ化水素酸または
    その塩を反応させることを特徴とする一般式 〔式中、ＸおよびＹＩＩｉ前記と同意義を有する。〕で
    表わされるフェニルテトラゾール誘導体の製造法。 （ｍ）　　一般式 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｙは水素または水酸基をそれ
    ぞれ示す。〕で表わされるフェニルテトラゾール誘導体
    を含有する喘息治療剤および抗炎症剤。
JP18981281A 1981-11-25 1981-11-25 フエニルテトラゾ−ル誘導体，その製法およびその製剤 Pending JPS5890568A (ja)

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DE8282306235T DE3262455D1 (en) 1981-11-25 1982-11-23 Diphenoxypropane derivatives, their production and use
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