JPS5818381A - １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体 - Google Patents
１−スルホ−２−アゼチジノン誘導体Info
- Publication number
- JPS5818381A JPS5818381A JP56116205A JP11620581A JPS5818381A JP S5818381 A JPS5818381 A JP S5818381A JP 56116205 A JP56116205 A JP 56116205A JP 11620581 A JP11620581 A JP 11620581A JP S5818381 A JPS5818381 A JP S5818381A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- thiazolyl
- azetidinone
- acetyl
- chloroacetyl
- Prior art date
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１−ヌルホー２−アゼチジノン誘導体に関す
る。
る。
本発明者らは、新規かつ有用なアゼチジノン誘導体を得
る目的で鋭意研究を続けたところ、３位にメトキシ基を
有していてもよい、３〔〔〔（アミノカルボニ／ｌ／）
アミノ） Ｃ２−（アミノ−または保接されたアミノコ
−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸またはその塩（以下“′本発明化
合物゛′と称する）が、優れた抗菌作用およびβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完成
した。
る目的で鋭意研究を続けたところ、３位にメトキシ基を
有していてもよい、３〔〔〔（アミノカルボニ／ｌ／）
アミノ） Ｃ２−（アミノ−または保接されたアミノコ
−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸またはその塩（以下“′本発明化
合物゛′と称する）が、優れた抗菌作用およびβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完成
した。
本発明化合物において、保映されたアミノ基の保護基と
しては、通常のアミノ基の保護基のうちベンジルオキシ
カルボ二μパ 鱗、ペンジルオキシ力ルホ二μ、２，２．２−）リクロ
ロエトキシ力μボニル、２−メ千μスルホニルエトギシ
力ルボニル、トリチル、ホルミルトリメチルシリル ｔ−ブトキシカルボニル等が繁用される。また、本発明
化合物は、遊離形のほか、たとえばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ、アルカリ土類金属．トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ。
しては、通常のアミノ基の保護基のうちベンジルオキシ
カルボ二μパ 鱗、ペンジルオキシ力ルホ二μ、２，２．２−）リクロ
ロエトキシ力μボニル、２−メ千μスルホニルエトギシ
力ルボニル、トリチル、ホルミルトリメチルシリル ｔ−ブトキシカルボニル等が繁用される。また、本発明
化合物は、遊離形のほか、たとえばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ、アルカリ土類金属．トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基等との塩、あるいは
たとえば塩酸，硫酸，リン酸．硝酸，ギ酸。
たとえば塩酸，硫酸，リン酸．硝酸，ギ酸。
酢酸，シュウ酸，クエン酸等の無機または有機酸の塩と
しても用いられる。
しても用いられる。
本発明化合物は医薬として有用であり、例えばある種の
グラム陽性，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。マ
ウスへの静脈注射投与による本発馴化合物の急性重性は
、５００ Ｍｆｌ／ｋＱ以上である。
グラム陽性，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。マ
ウスへの静脈注射投与による本発馴化合物の急性重性は
、５００ Ｍｆｌ／ｋＱ以上である。
本発明化合物は、細菌感染治療剤として例えば、哺乳動
物の呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染
症、腸内感染症などの治療に用いることができる。１日
の投与量は、約１０〜２００ＩＱ／ｋｇであり、毎日２
〜４回にわけて１回約５ ｍｇ〜５０り／ｋｑとなる量
を投与するのが適当である。
物の呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染
症、腸内感染症などの治療に用いることができる。１日
の投与量は、約１０〜２００ＩＱ／ｋｇであり、毎日２
〜４回にわけて１回約５ ｍｇ〜５０り／ｋｑとなる量
を投与するのが適当である。
寸た、本発明化合物は、極めて優れたβ−ラクタマーゼ
阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用で
あシ、大または家畜の細菌感染症の治療、予防のために
β−ラクタム糸抗生物質を投与する際に使用され、たと
えばβ−ヲクタム系抗生物１に対し １／２０〜１０倍
量（重量）で用いることができる。
阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用で
あシ、大または家畜の細菌感染症の治療、予防のために
β−ラクタム糸抗生物質を投与する際に使用され、たと
えばβ−ヲクタム系抗生物１に対し １／２０〜１０倍
量（重量）で用いることができる。
本発明化合物は、例えば３−（（（（アミノカルポニ）
Ｖ ）アミノ）（２−（（クロロアセチ／ｌ／）アミノ
シー４−チアゾリル〕アセチμ〕アミノ〕−２−アゼチ
ジノンをスルホン化反応に付することによって製造でき
る。スルホン化反応は原料化合物に無水硫酸、または無
水硫酸の反応性誘導体例えば無水伺ｃ酸とピリジン、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、トリメチルアミンま
たはクロルヌルホン酸との付加体等を作用させることに
より製造できる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル 酸エチル、ギ酸エチルなどのエステ／ｌ’Ｗｊ、クロロ
ホ７レム，塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類．
ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が用いられるが、無溶媒でも反応は進行する。反応温
度は約Ｏ〜ｓｏ’ｃ，好壕しくは約１０〜４０°Ｃであ
る。
Ｖ ）アミノ）（２−（（クロロアセチ／ｌ／）アミノ
シー４−チアゾリル〕アセチμ〕アミノ〕−２−アゼチ
ジノンをスルホン化反応に付することによって製造でき
る。スルホン化反応は原料化合物に無水硫酸、または無
水硫酸の反応性誘導体例えば無水伺ｃ酸とピリジン、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、トリメチルアミンま
たはクロルヌルホン酸との付加体等を作用させることに
より製造できる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル 酸エチル、ギ酸エチルなどのエステ／ｌ’Ｗｊ、クロロ
ホ７レム，塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類．
ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が用いられるが、無溶媒でも反応は進行する。反応温
度は約Ｏ〜ｓｏ’ｃ，好壕しくは約１０〜４０°Ｃであ
る。
原料化合物〔１０１モルに対して、無水硫酸。
または無水硫酸の反応性誘導体を約１〜５モル、好まし
くは１〜２モル添加する。
くは１〜２モル添加する。
さらに本発明化合物は１−スルホ−３−アミノ−２−ア
ゼチジノンをアシル化反応に付することによって製造で
きる。使用されるアシル化剤は、必要に応じアミノ基を
保論した２−（アミノヵルボニＡ／）アミノ−２−〔２
−アミノ−４−チアゾリル〕酢酸もしくはその酸無水物
，活性アミド。
ゼチジノンをアシル化反応に付することによって製造で
きる。使用されるアシル化剤は、必要に応じアミノ基を
保論した２−（アミノヵルボニＡ／）アミノ−２−〔２
−アミノ−４−チアゾリル〕酢酸もしくはその酸無水物
，活性アミド。
活性エステル等の反応性誘導体であシ、反応は常法に従
って行なわれる。
って行なわれる。
得られた化合物は、必要に応じ保接基を常法により除去
し、それ自体公知の手段に従って例えば、溶媒抽出，液
性転換，転溶，晶出，再結晶，クロマトグラフィーなど
によって単離精製し、＠離形または塩の形で採取するこ
とができる。
し、それ自体公知の手段に従って例えば、溶媒抽出，液
性転換，転溶，晶出，再結晶，クロマトグラフィーなど
によって単離精製し、＠離形または塩の形で採取するこ
とができる。
参考例１
２−アミノ−２−（２−（クロロアセチ／Ｌ／）アミノ
−４−チアゾリル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩７２８ｑの
水１０ｍｌ溶液に、シアン酸カリウム４８７呼を加え、
７０℃〜８０℃で３０分間加温する。不溶物を枦去し、
炉液を５Ｎ塩酸でｐＨ ２．５とする。析出する結晶を
沖取し、水洗、乾燥して２−（アミツカμボニｌｖ）ア
ミノ−２ − （ ２−（クロロアセチ／Ｉ／）アミノ
−４−チアゾリル〕酢酸２８５Ｔｑを得る。
−４−チアゾリル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩７２８ｑの
水１０ｍｌ溶液に、シアン酸カリウム４８７呼を加え、
７０℃〜８０℃で３０分間加温する。不溶物を枦去し、
炉液を５Ｎ塩酸でｐＨ ２．５とする。析出する結晶を
沖取し、水洗、乾燥して２−（アミツカμボニｌｖ）ア
ミノ−２ − （ ２−（クロロアセチ／Ｉ／）アミノ
−４−チアゾリル〕酢酸２８５Ｔｑを得る。
工Ｒ．ＫＢｒ −１
ｍａＸａｍ ；３４７０．３２５５，１６７５．１５
４０参考例２ ２−（アミノカルレボ二μ〕アミノ−２−（２−（クロ
ロアセチ／ｌ／）アミノ−４−チアゾリル） ｉｔ酢酸
６ ４ ｒｉｇと３−アミノ−２−アゼチジノン８６
■のジメチルホ７レムアミド５ｍ？溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド２０７ダを加え、３時間かきまぜる
。減圧でジメチルホルムアミドを留去後、残留物に酢酸
エチルを加え、不溶物を沖取し、粗（ ３Ｓ ）−３−
〔Ｃ Ｃ （アミノカルボニ／Ｌ／ ）アミノ）（２−
（（クロロアセチ）Ｖ ）アミノシー４−チアゾリル〕
アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジノンを得る。
４０参考例２ ２−（アミノカルレボ二μ〕アミノ−２−（２−（クロ
ロアセチ／ｌ／）アミノ−４−チアゾリル） ｉｔ酢酸
６ ４ ｒｉｇと３−アミノ−２−アゼチジノン８６
■のジメチルホ７レムアミド５ｍ？溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド２０７ダを加え、３時間かきまぜる
。減圧でジメチルホルムアミドを留去後、残留物に酢酸
エチルを加え、不溶物を沖取し、粗（ ３Ｓ ）−３−
〔Ｃ Ｃ （アミノカルボニ／Ｌ／ ）アミノ）（２−
（（クロロアセチ）Ｖ ）アミノシー４−チアゾリル〕
アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジノンを得る。
ＫＢｒ −１
工ＲＩＪ ｃｍＨ１７５０
ａＸ
実施例１
（３Ｓ）−３−（（（（アミノカルポニ／１／）アミノ
、ｌｃ２−（（クロロアセチ／Ｉ／）アミノシー４−チ
アゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジノン３０
７ダのジメチルホルムアミＹ４ｍｌ溶液に、無水硫酸−
ピリジンコンプレックス２７１ダを加え１５時間反応さ
せる。エチμエーテｌｖ５０ｗｅを加え、分離する油状
物質を少量の水に溶解し、これにダウｘツクｙ、（Ｄｏ
ｗｅｘ）５０Ｗ Ｎａ型樹脂１０ｖｔｌを加えかきまぜ
る。樹脂を沖去後、ｐ液をアンバーライトＸＡＤ−ＩＩ
カラムで精製し、以下の２種の生成物を得る。
、ｌｃ２−（（クロロアセチ／Ｉ／）アミノシー４−チ
アゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジノン３０
７ダのジメチルホルムアミＹ４ｍｌ溶液に、無水硫酸−
ピリジンコンプレックス２７１ダを加え１５時間反応さ
せる。エチμエーテｌｖ５０ｗｅを加え、分離する油状
物質を少量の水に溶解し、これにダウｘツクｙ、（Ｄｏ
ｗｅｘ）５０Ｗ Ｎａ型樹脂１０ｖｔｌを加えかきまぜ
る。樹脂を沖去後、ｐ液をアンバーライトＸＡＤ−ＩＩ
カラムで精製し、以下の２種の生成物を得る。
（１） ジナトリウム （３Ｓ）−３−Ｃ（（２−（
（クロロアセチ）Ｖ ）アミノクー４−チアゾリル′〕
〔（スルホアミノカルポニ／Ｌ／）アミノ〕アセチル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン−１−スルホネート１０８
ダ ニＦ ｖＫＢｒｃｖＴ １；１７５５，１６６０，１５
２０，１２３０゜ａｘ １０４５゜ ＮＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏ−ｄ ６．ｐｐｍ） ｉ ４．３
５ （８、−ＣＨ２Ｃ１） 。
（クロロアセチ）Ｖ ）アミノクー４−チアゾリル′〕
〔（スルホアミノカルポニ／Ｌ／）アミノ〕アセチル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン−１−スルホネート１０８
ダ ニＦ ｖＫＢｒｃｖＴ １；１７５５，１６６０，１５
２０，１２３０゜ａｘ １０４５゜ ＮＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏ−ｄ ６．ｐｐｍ） ｉ ４．３
５ （８、−ＣＨ２Ｃ１） 。
８．４７（ｓ、ＮＨ）、８．９２および８．９８ （各
（１，Ｊ−８Ｈｚ 、 ＮＩ−Ｉ ） 、 １２．６
（ブロード、ＮＨ）。
（１，Ｊ−８Ｈｚ 、 ＮＩ−Ｉ ） 、 １２．６
（ブロード、ＮＨ）。
（２）ナトリウム （３Ｓ）−３−（（（（アミノカル
ポニｌｖ）アミノ、ｌ（’２−（（クロロアセチ／Ｉ／
）アミノコ−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２
−アゼチジノン−１−スルホネー） １２９１１ｖを得
る。
ポニｌｖ）アミノ、ｌ（’２−（（クロロアセチ／Ｉ／
）アミノコ−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２
−アゼチジノン−１−スルホネー） １２９１１ｖを得
る。
ＫＢｒ −１
１丁く ν ｔｘｎ ；１７５５
，１６６０，１５２０，１２３０゜ａｘ ０４５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐＨ１） ；４．３５（
Ｓ 、−ＣＨ２Ｏ工）。
，１６６０，１５２０，１２３０゜ａｘ ０４５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐＨ１） ；４．３５（
Ｓ 、−ＣＨ２Ｏ工）。
４．８２（ｍ、Ｃ３−Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、−９Ｈ−）。
、−９Ｈ−）。
５．７４（Ｓ、ＮＨ２）、５．５６および５．５９（各
６．Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ） 、７．００（ｓ、 ＹＨ）。
６．Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ） 、７．００（ｓ、 ＹＨ）。
実施例２
ナトリウム （３Ｓ）−３−（〔Ｃ（アミノカルボニ）
Ｖ ）アミノ）［２−（（クロロアセチ１ｖ）アミノコ
−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノン−１−スルホネート９０１１ｉｙの水１．５ ｗｅ
浴溶液、水冷下ナトリウム七ノメチルジチオカルパメー
）３３”Ｉｇを加えて、室温で７０分間かきまぜる。反
応液をアンバーライトＸＡＤ−■カラムで精製し、ナト
リウム （３Ｓ ）−３−〔〔（アミノカルポニ／Ｉ／
）アミノ〕〔２−アミノ−４−チアゾリル〕アセチル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン−１−スルホネー）６６ｑ
を得る。
Ｖ ）アミノ）［２−（（クロロアセチ１ｖ）アミノコ
−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノン−１−スルホネート９０１１ｉｙの水１．５ ｗｅ
浴溶液、水冷下ナトリウム七ノメチルジチオカルパメー
）３３”Ｉｇを加えて、室温で７０分間かきまぜる。反
応液をアンバーライトＸＡＤ−■カラムで精製し、ナト
リウム （３Ｓ ）−３−〔〔（アミノカルポニ／Ｉ／
）アミノ〕〔２−アミノ−４−チアゾリル〕アセチル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン−１−スルホネー）６６ｑ
を得る。
工ＲｖＫＢｒｃｔｎ’ ； １７５５．１６６０．１５
２０．１２３５゜ａｘ １０４５゜ ＮＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏ−（１６＋ Ｄ２０ 、ｐｐｍ）
ｉ Ｂ−４３（ｄ ｄ 、Ｊ ＝３ ｒ ６Ｈｚ ＋
Ｃ４−βＨ） ｌ ８．６８ （ｔ ＋、Ｔ＝６Ｈ’
ｚ 、Ｃ，−αＨ）。
２０．１２３５゜ａｘ １０４５゜ ＮＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏ−（１６＋ Ｄ２０ 、ｐｐｍ）
ｉ Ｂ−４３（ｄ ｄ 、Ｊ ＝３ ｒ ６Ｈｚ ＋
Ｃ４−βＨ） ｌ ８．６８ （ｔ ＋、Ｔ＝６Ｈ’
ｚ 、Ｃ，−αＨ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ３位にメトキシ基を有していてもよい３−〔〔〔（アミ
ノカルボニル）アミノ〕〔２−〔アミノまたは保岐され
たアミノコ−４−チアゾリル〕アセチル〕アミノ〕−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸またはその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56116205A JPS5818381A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56116205A JPS5818381A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5818381A true JPS5818381A (ja) | 1983-02-02 |
Family
ID=14681437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56116205A Pending JPS5818381A (ja) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5818381A (ja) |
-
1981
- 1981-07-23 JP JP56116205A patent/JPS5818381A/ja active Pending
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