JPS58124768A - ２−ハロゲンピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−ハロゲンピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPS58124768A JPS58124768A JP58005167A JP516783A JPS58124768A JP S58124768 A JPS58124768 A JP S58124768A JP 58005167 A JP58005167 A JP 58005167A JP 516783 A JP516783 A JP 516783A JP S58124768 A JPS58124768 A JP S58124768A
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
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- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記の一般式を有する２〜ハロゲンピリジン
誘導体の製造方法に関する。
誘導体の製造方法に関する。
１式中、×はハロゲン原子、ＲはＣ０ＯＨまたは低級ア
ルキル残基であり、ｎはＯないし４の数である。］ ２−ハロゲンピリジン化合物は、多数の後続反応に使用
できる。 それは、２−位のハロゲンが比較的置換しや
すいからである。 たとえば、２−ク０／レー５−ピリ
ジンカルボンｌ！（６−り（ｌレニコチン酸）は、２−
アミノ−５−ピリジンｈルボン酸エステルおよびアミド
の製造の出発物質として役立つ（ＣＡ 録、１７４６
８９ｃ ；ＣＡ３８．１４１７０４ｍ ）。 ２−クロ
ルピリジンに続く生成物は、ピリジン−２−チオール−
１−オキサイド（オマジン）であり、これはフケ防止剤
Ｃある。 さらに２−クロルピリジンは、多数の医薬た
とえばフエニバミン（ｐｈｅｎｉｖａ＊ｉｎ ）タイプ
の抗ヒスタミン剤の重要な中間生成物である。
ルキル残基であり、ｎはＯないし４の数である。］ ２−ハロゲンピリジン化合物は、多数の後続反応に使用
できる。 それは、２−位のハロゲンが比較的置換しや
すいからである。 たとえば、２−ク０／レー５−ピリ
ジンカルボンｌ！（６−り（ｌレニコチン酸）は、２−
アミノ−５−ピリジンｈルボン酸エステルおよびアミド
の製造の出発物質として役立つ（ＣＡ 録、１７４６
８９ｃ ；ＣＡ３８．１４１７０４ｍ ）。 ２−クロ
ルピリジンに続く生成物は、ピリジン−２−チオール−
１−オキサイド（オマジン）であり、これはフケ防止剤
Ｃある。 さらに２−クロルピリジンは、多数の医薬た
とえばフエニバミン（ｐｈｅｎｉｖａ＊ｉｎ ）タイプ
の抗ヒスタミン剤の重要な中間生成物である。
２−クロルピリジン誘導体たとえば２−クロル−５−ピ
リジンカルボンＩ！（６−クロルニコチン酸）が、２−
ヒドロキシ−５−ピリジンシルボン酸（６−ヒドロキシ
ニコチン酸）をＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３で塩素化すること
により製造できることは知られており、このヒドロキシ
ニコチン酸は、たとえばリンゴ酸から製造される。この
製造は複雑であって、塩素−リン化合物を使用するため
、廃水処理の問題が深刻である。
リジンカルボンＩ！（６−クロルニコチン酸）が、２−
ヒドロキシ−５−ピリジンシルボン酸（６−ヒドロキシ
ニコチン酸）をＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３で塩素化すること
により製造できることは知られており、このヒドロキシ
ニコチン酸は、たとえばリンゴ酸から製造される。この
製造は複雑であって、塩素−リン化合物を使用するため
、廃水処理の問題が深刻である。
２−クロルピリジンは、既知の方法に従って、ピリジン
の基層塩素化を水の存在下（ＵＳＰ ３゜９２０．６
５７＞または四塩化炭素の存在下（ＵＳＰ ３，１５
３，０４４）に、３５０ｍ近辺の温度で行なうことによ
り製造できる。 ピリジンの転化率はわずか３４〜５０
％であって、未反応のピリジンは塩酸塩として沈でんし
、再使用に先立って処理しなければならない。 その上
、他の塩素化生成物があり、それらを目的とする２−り
■ルビリジンから分離除去しなければならない。
の基層塩素化を水の存在下（ＵＳＰ ３゜９２０．６
５７＞または四塩化炭素の存在下（ＵＳＰ ３，１５
３，０４４）に、３５０ｍ近辺の温度で行なうことによ
り製造できる。 ピリジンの転化率はわずか３４〜５０
％であって、未反応のピリジンは塩酸塩として沈でんし
、再使用に先立って処理しなければならない。 その上
、他の塩素化生成物があり、それらを目的とする２−り
■ルビリジンから分離除去しなければならない。
本発明の目的は、簡里な方法で、２−ハロゲンビリジン
誘導体とくに２−り□ルビリジンカルボン酸を製造する
方法を提供することにある。
誘導体とくに２−り□ルビリジンカルボン酸を製造する
方法を提供することにある。
この目的は、本発明に従って、下記の一般式の対応する
２−ピリジンカルボン酸−Ｎ−オキサイド誘導体を、 番 有機無水物、第２級アルキルアミンおよび下記の一般式
のハロゲン供給化合物 Ｃｌ−１ｎ Ｘ１ｌｌ ［ｎ−１または２、−＝２
または３であり、×はハロゲンである。］ または、 Ｃ２）ＩＩ） ＸＩ ［ｐ＝３またハ４、ｍ −２
ｔ、タハ３であり、×はハロゲンである。］ の過剰拳の存在下に反応させ、反応混合物のＯＨ憤を１
２〜１３に調整し、この混合物から所期の生成物を分離
することによって達成される。
２−ピリジンカルボン酸−Ｎ−オキサイド誘導体を、 番 有機無水物、第２級アルキルアミンおよび下記の一般式
のハロゲン供給化合物 Ｃｌ−１ｎ Ｘ１ｌｌ ［ｎ−１または２、−＝２
または３であり、×はハロゲンである。］ または、 Ｃ２）ＩＩ） ＸＩ ［ｐ＝３またハ４、ｍ −２
ｔ、タハ３であり、×はハロゲンである。］ の過剰拳の存在下に反応させ、反応混合物のＯＨ憤を１
２〜１３に調整し、この混合物から所期の生成物を分離
することによって達成される。
Ｒがアルキル残基である場合、生成物の分離は抽出によ
り好都合に実施できる。 ＲがＣ０ＯＨ残基のとき場合
は、分離は反応混合物のＥ）Ｈを・１．５〜２に調整す
ることにより有利に実施でき、２−ハロゲンピリジンカ
ルボン酸が沈でんする。
り好都合に実施できる。 ＲがＣ０ＯＨ残基のとき場合
は、分離は反応混合物のＥ）Ｈを・１．５〜２に調整す
ることにより有利に実施でき、２−ハロゲンピリジンカ
ルボン酸が沈でんする。
出発物質としては、２−ピリジンカルボン酸−Ｎ−オキ
サイドそれ自体、またはさらに３−１４−１５−または
６−位に置換基を有する誘導体のＮ−オキサイドがあげ
られる。 そのようなＮ−オキサイドの例は、イソシン
コメロン酸、キノリン酸、ルチジン酸、ジピコリン酸、
α−カルボシンコメロン酸、α−カルポジニコチン酸、
α−カルボイソシンコメロン酸、ベルベ０ン酸、６〜メ
チルビコリン酸、６−ニチルビコリン酸、４−メチルビ
コリン酸そのほかである。 ６−クロルニコチン酸の製
造にはイソシンコメ０ン酸のＮ−オキサイドを、また２
−クロルピリジンの製造にはピコリン酸のＮ−オキサイ
ドを使用することが好ましい。
サイドそれ自体、またはさらに３−１４−１５−または
６−位に置換基を有する誘導体のＮ−オキサイドがあげ
られる。 そのようなＮ−オキサイドの例は、イソシン
コメロン酸、キノリン酸、ルチジン酸、ジピコリン酸、
α−カルボシンコメロン酸、α−カルポジニコチン酸、
α−カルボイソシンコメロン酸、ベルベ０ン酸、６〜メ
チルビコリン酸、６−ニチルビコリン酸、４−メチルビ
コリン酸そのほかである。 ６−クロルニコチン酸の製
造にはイソシンコメ０ン酸のＮ−オキサイドを、また２
−クロルピリジンの製造にはピコリン酸のＮ−オキサイ
ドを使用することが好ましい。
有機酸無水物としては、１〜４個のＣ原子をもつ低級カ
ルボン酸の混合無水物または純粋な無水物を加える。そ
のような例は、ギ酸−酢酸混合無水物、酢酸−プロピオ
ン酸混合無水物、酢酸−らく酸混合有無水物、あるいは
また、酢酸、プロピオン酸、らく酸の純粋な無水物であ
る。 好ましくは、酢酸無水物を使用する。
ルボン酸の混合無水物または純粋な無水物を加える。そ
のような例は、ギ酸−酢酸混合無水物、酢酸−プロピオ
ン酸混合無水物、酢酸−らく酸混合有無水物、あるいは
また、酢酸、プロピオン酸、らく酸の純粋な無水物であ
る。 好ましくは、酢酸無水物を使用する。
無水物の曇は、反応混合物中のＮ−オキサイドの当量あ
たり、好適には１．１〜３当量の、少し過剰に存在させ
る。
たり、好適には１．１〜３当量の、少し過剰に存在させ
る。
第三級アミンとしては、まず第一に、１〜４個のＣ原子
を有するトリアルキルアミンの使用をあげねばならない
。 それらは、トリメチル−、トリエチル−、トリプロ
ピル−およびトリブチルアミンである。 好ましくは、
トリメチルアミンをＮ−オキサイドの５曇あたり２〜３
当量の―で反応させる。
を有するトリアルキルアミンの使用をあげねばならない
。 それらは、トリメチル−、トリエチル−、トリプロ
ピル−およびトリブチルアミンである。 好ましくは、
トリメチルアミンをＮ−オキサイドの５曇あたり２〜３
当量の―で反応させる。
ハロゲン供給化合物として好ましいのは、ハロゲン化ア
ルカンであって、そのＨ−原子が完全にハロゲンで冒換
されてはいないものである。 その例はＣＨＣｌ ｓ
、ＣＨｚ Ｃ１ｚ 、ＣＨＣｌ、ｚ −ＣＨ２Ｃ１、Ｃ
Ｈ３−ＣＨＣｌ ｚ 、ＣＨ２３ｒ ２およびＣＨ
２１ｚである。 ＣＨｚＣｌｚ、ＣＨ２１３ｒ ｚお
よびＧＨｚ １２を用いることが好ましい。
ルカンであって、そのＨ−原子が完全にハロゲンで冒換
されてはいないものである。 その例はＣＨＣｌ ｓ
、ＣＨｚ Ｃ１ｚ 、ＣＨＣｌ、ｚ −ＣＨ２Ｃ１、Ｃ
Ｈ３−ＣＨＣｌ ｚ 、ＣＨ２３ｒ ２およびＣＨ
２１ｚである。 ＣＨｚＣｌｚ、ＣＨ２１３ｒ ｚお
よびＧＨｚ １２を用いることが好ましい。
これらのハロゲン供給化合物は、過剰量を添加すること
が重要である。 好ましくは、Ｎ−オキサイドの当量あ
たり８〜６０当量を使用する。
が重要である。 好ましくは、Ｎ−オキサイドの当量あ
たり８〜６０当量を使用する。
本発明に従う方法により、２−ハロゲンおよび２−ヒト
Ｏキシ化合物が得られる。 ハロゲン含有化合物の過剰
の度合が高いほど、所期の２−ハロゲン化合物の生成量
が多い。
Ｏキシ化合物が得られる。 ハロゲン含有化合物の過剰
の度合が高いほど、所期の２−ハロゲン化合物の生成量
が多い。
ｍ度は、実用上は全く収率に影響を与えない。
しかし、反応は０〜６５℃のｍ＊で行ないうことが好ま
しい。 ＾い温度（たとえば６０〜６５℃、ＧＨｚ （
ｌ ｚ ）を採用するときは、加圧下に操作することが
好ましい。
しい。 ＾い温度（たとえば６０〜６５℃、ＧＨｚ （
ｌ ｚ ）を採用するときは、加圧下に操作することが
好ましい。
本発明の方法は、無溶媒でも、また溶媒の存在下のいず
れでも実施できる。 溶媒を用いないで実施することが
好ましく、無水物、アミンおよび、とりわけハロゲン供
給化合物の過剰量それ自体が溶媒として作用する。
れでも実施できる。 溶媒を用いないで実施することが
好ましく、無水物、アミンおよび、とりわけハロゲン供
給化合物の過剰量それ自体が溶媒として作用する。
本発明の方法は、っぎのように実施することが好ましい
。 すなわち、無水物、アミンおよびハロゲン供給化合
物をまず用意しておいて、そこへＮ−オキサイドを添加
する方法、またＮ〜オキサイド、アミンおよびハロゲン
供給化合物を用意していて、そこへ無水物を添加する方
法のいずれでもよい。 反応混合物の処理は、二つの手
法をとることができる。 そのひとつの方法によるとき
は、Ｎ−オキサイドまたは無水物の添加の後に、過剰の
無水物、ハロゲン供給化合物およびアミンを蒸留により
除去し、残った溶液のｐＨを１２〜１３の値に調整する
。 これは、水酸化アルカリとくにＮａ ＯＨを添加す
ることにより行なうのが好ましい。 このようｋしく遊
離したアミンは蒸留により除去され、水性の溶液は、ア
ルカリ性にした２−ハロゲンピリジンの取得のため抽出
する。
。 すなわち、無水物、アミンおよびハロゲン供給化合
物をまず用意しておいて、そこへＮ−オキサイドを添加
する方法、またＮ〜オキサイド、アミンおよびハロゲン
供給化合物を用意していて、そこへ無水物を添加する方
法のいずれでもよい。 反応混合物の処理は、二つの手
法をとることができる。 そのひとつの方法によるとき
は、Ｎ−オキサイドまたは無水物の添加の後に、過剰の
無水物、ハロゲン供給化合物およびアミンを蒸留により
除去し、残った溶液のｐＨを１２〜１３の値に調整する
。 これは、水酸化アルカリとくにＮａ ＯＨを添加す
ることにより行なうのが好ましい。 このようｋしく遊
離したアミンは蒸留により除去され、水性の溶液は、ア
ルカリ性にした２−ハロゲンピリジンの取得のため抽出
する。
２−ハロゲンピリジンカルボン酸の分離のためには、上
記の水性溶液を、好ましくは塩酸で、等電点にＩ）Ｈｌ
ｌｌｌｊる。 すると、２−ハロゲンおよび２−ヒドロ
キシピリジンカルボン酸化合物が沈でんし、これは最後
に分別結晶により分離することができる。
記の水性溶液を、好ましくは塩酸で、等電点にＩ）Ｈｌ
ｌｌｌｊる。 すると、２−ハロゲンおよび２−ヒドロ
キシピリジンカルボン酸化合物が沈でんし、これは最後
に分別結晶により分離することができる。
いまひとつの方法に従う２−ハロゲンピリジンカルボン
酸の製造は、Ｎ−オキサイドまたは無水物の添加の後、
反応混合物を蒸留することなく、１）Ｈを１２〜１３に
して、有機物相をとり出し、次の操作に循環使用する。
酸の製造は、Ｎ−オキサイドまたは無水物の添加の後、
反応混合物を蒸留することなく、１）Ｈを１２〜１３に
して、有機物相をとり出し、次の操作に循環使用する。
水性相は酸性にして、上述したところに従ってさらに
処理する。
処理する。
出発化合物は、既知の方法により製造できる。
たとえば、２−メチル−５−エチルピリジンから出発し
てイソシンコメロン酸のＮ−オキサイドを製造するには
、原料を酸化してインシン」メロン酸に誘導し、ついで
Ｈ２０２で処理してＮ−オキサイドに転化させる。 上
記の原料化合物は容易に入手できる。
てイソシンコメロン酸のＮ−オキサイドを製造するには
、原料を酸化してインシン」メロン酸に誘導し、ついで
Ｈ２０２で処理してＮ−オキサイドに転化させる。 上
記の原料化合物は容易に入手できる。
友！ＪＬＩ
イソシンコメロンｌｌ−Ｎ−オキサイドから６−クロル
ニコチンＩＩ （６−ＣＩ ＮＳ）および６−ヒトロキ
シニコヂンｌ！ （６−ＨＮＳ）の製造１５．３ｇの無
水酢酸（０，１５モル）、３０ｇのトリエチルアミン（
０，３モル）および２００ｇのＣＨ２Ｃ１ｚ （２，３
５モル）をフラスコに入れた。 １８．３ｇのイソシン
コメロン酸−Ｎ−オキサイド（０，１モル）を、４０℃
において少しづつ加えると、００２が活発に発生した。
ニコチンＩＩ （６−ＣＩ ＮＳ）および６−ヒトロキ
シニコヂンｌ！ （６−ＨＮＳ）の製造１５．３ｇの無
水酢酸（０，１５モル）、３０ｇのトリエチルアミン（
０，３モル）および２００ｇのＣＨ２Ｃ１ｚ （２，３
５モル）をフラスコに入れた。 １８．３ｇのイソシン
コメロン酸−Ｎ−オキサイド（０，１モル）を、４０℃
において少しづつ加えると、００２が活発に発生した。
添加終了後、なおも約１時間、４０℃で撹拌を続けて、
ＣＯ２がもはや発生しなくなった。 得られたわずかの
褐色の溶液をロータリーエバポレーターに入れ、粘い流
動性の残留物に１０％ＮａＯＨを加えて（最終ＤＨは約
１３）、８０℃で１時間処理した。
ＣＯ２がもはや発生しなくなった。 得られたわずかの
褐色の溶液をロータリーエバポレーターに入れ、粘い流
動性の残留物に１０％ＮａＯＨを加えて（最終ＤＨは約
１３）、８０℃で１時間処理した。
トリエチルアミンを除去するため、液状の反応混合物を
蒸溜し、最後に濃ＨＣＩで酸性化した（ＩＩＨｌ、５）
。 それによって沈でんした針状物を濾別し、ＨｚＯで
洗って４５℃、２０Ｔｏｒｒで乾燥した。
蒸溜し、最後に濃ＨＣＩで酸性化した（ＩＩＨｌ、５）
。 それによって沈でんした針状物を濾別し、ＨｚＯで
洗って４５℃、２０Ｔｏｒｒで乾燥した。
収率：１３．ｌ＋の反応混合物にコチニル誘導体９７．
２％含有。 モル比 ＣＩ ＮＳ／ＨＮＳ＝５５／４５
）。 これは反応したイソシンコメロン酸Ｎ−オキサイ
ド基準で、２−クロル−５−ピリジンカルボンｌ！（６
−クロルニコチンＩＩ）の収率４７％、また２−ヒドロ
キシ−５−ピリジンカルボン酸（６−ヒド０キシニコチ
ン酸）の収率３８゜４％に相当する。
２％含有。 モル比 ＣＩ ＮＳ／ＨＮＳ＝５５／４５
）。 これは反応したイソシンコメロン酸Ｎ−オキサイ
ド基準で、２−クロル−５−ピリジンカルボンｌ！（６
−クロルニコチンＩＩ）の収率４７％、また２−ヒドロ
キシ−５−ピリジンカルボン酸（６−ヒド０キシニコチ
ン酸）の収率３８゜４％に相当する。
えｉ九り
実施例１と同様の条件で、ただし５００ｇのＣＩ−Ｌｚ
Ｃｌｚと０．３モルのトリエチルアミンを使用して操作
した。
Ｃｌｚと０．３モルのトリエチルアミンを使用して操作
した。
収率：１３．９ｇの反応混合物にコチル誘導体９８．５
％含有。 モル比 ＣＩ ＮＳ／ＨＮＳ＝６４／３６）
。 これはイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイド基準で
、６−り０ルニコチン酸の収率５８．１％、また６−ヒ
ドロキシニコチン酸の収率３２．７％に相当づる。
％含有。 モル比 ＣＩ ＮＳ／ＨＮＳ＝６４／３６）
。 これはイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイド基準で
、６−り０ルニコチン酸の収率５８．１％、また６−ヒ
ドロキシニコチン酸の収率３２．７％に相当づる。
ｍ支
実施例と同様に、ただし反応を０〜５０℃において実施
した。
した。
ヂャージ：２５．５ＱのＡＣｚ ０１２０９のＥｔ ｓ
Ｎ、３５００のＣＨ２Ｃ１２および１８．３！ＩＩの
イソシンコメロン酸Ｎ−オキサイド。
Ｎ、３５００のＣＨ２Ｃ１２および１８．３！ＩＩの
イソシンコメロン酸Ｎ−オキサイド。
収率：５３．８％の６−クロルニコチン＠（２−クロル
−５−ピリジンカルボン酸）、３９゜０％の６−ヒドロ
キシニコチンＩ！（２−ヒドロキシ−５−ピリジンカル
ボン！１りｍ上 ５９０のＣＨｚ Ｃｌ ｚ 、１０！ＩＩのＥｔｘＮお
よび９．１ｇのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイドの
混合物をオートクレーブ中に入れた。 圧力４．５気圧
（絶対圧）、温度６５℃で、１０．２９のＡＣｚＯ１５
ｇのＥｔｘＮおよび５０１１１のＣｔｌｚｃｌｚの混合
物をポンプで圧入した。 圧入終了後、反応混合物を実
施例１と同様に処理した。
−５−ピリジンカルボン酸）、３９゜０％の６−ヒドロ
キシニコチンＩ！（２−ヒドロキシ−５−ピリジンカル
ボン！１りｍ上 ５９０のＣＨｚ Ｃｌ ｚ 、１０！ＩＩのＥｔｘＮお
よび９．１ｇのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイドの
混合物をオートクレーブ中に入れた。 圧力４．５気圧
（絶対圧）、温度６５℃で、１０．２９のＡＣｚＯ１５
ｇのＥｔｘＮおよび５０１１１のＣｔｌｚｃｌｚの混合
物をポンプで圧入した。 圧入終了後、反応混合物を実
施例１と同様に処理した。
収率：４０．８％の２−りＯルー５−ピリジンカルボン
ＩＩ（６−クロルニコチンＷＩ）４４．８％の２−ヒド
ロキシ−５−ピリジンカルボンＩＩ（６−ヒトロキシニ
」チン酸） １１１足 ３６．６１）のＡＯｚＯ１６０ｇのＥｔ３Ｎおよび６０
０ｇのＣＨｚ Ｃ１２をフラスコに入れ、４０℃に加熱
した。 ３６．６ｏのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサ
イドを少しづつ加えた。 １゜５時間で反応が終了した
のち、強い撹拌下に１０％Ｎａ ＯＨを加え、最終ｐＨ
を１３に高めた。
ＩＩ（６−クロルニコチンＷＩ）４４．８％の２−ヒド
ロキシ−５−ピリジンカルボンＩＩ（６−ヒトロキシニ
」チン酸） １１１足 ３６．６１）のＡＯｚＯ１６０ｇのＥｔ３Ｎおよび６０
０ｇのＣＨｚ Ｃ１２をフラスコに入れ、４０℃に加熱
した。 ３６．６ｏのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサ
イドを少しづつ加えた。 １゜５時間で反応が終了した
のち、強い撹拌下に１０％Ｎａ ＯＨを加え、最終ｐＨ
を１３に高めた。
二相を分離した。 ＣＨｚＣ１ｚ溶液を固体Ｎａ ＯＨ
で乾燥し、次の実験にそなえた。 水性相を濃ＨＣＩで
酸性化したく最終ｐＨは約１２）。
で乾燥し、次の実験にそなえた。 水性相を濃ＨＣＩで
酸性化したく最終ｐＨは約１２）。
沈でんした生成物を濾別し、洗浄して乾燥した。
収率：５４．２％ ２−りＯルー５−ピリジンカルボン
酸（６−クロルニコチン酸） ３７．７％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸
（６−ヒドロキシニコチン酸）乾燥したＣＩ」２ＣＩ２
相（Ｅｔ ３Ｎを含有する）から３０．６０のＡＣ２０
と６ｇの［：ｔ３Ｎが得られるので、ＧＨｚ Ｃｌ ｚ
を補充して最初の実験のときの容積にした。 つし１で
、３６．６ｇのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイドを
、４０℃でゆっくりと加えた。 前記のようにしてニコ
チニル誘導体を分離した。
酸（６−クロルニコチン酸） ３７．７％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸
（６−ヒドロキシニコチン酸）乾燥したＣＩ」２ＣＩ２
相（Ｅｔ ３Ｎを含有する）から３０．６０のＡＣ２０
と６ｇの［：ｔ３Ｎが得られるので、ＧＨｚ Ｃｌ ｚ
を補充して最初の実験のときの容積にした。 つし１で
、３６．６ｇのイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサイドを
、４０℃でゆっくりと加えた。 前記のようにしてニコ
チニル誘導体を分離した。
収率：新たに添加したイソシンコメロン酸−Ｎ−オキサ
イド基準で、前記と同様。
イド基準で、前記と同様。
１ｉ九史二Ｌｉｄ
出発物質、反応条件および結果を、一括して表に示す。
【１１−一匪Ｒ５１１Ｊ＊−一−ハロ゛ン 給化合物
無水物０．１モル 無水物７
ルチジン霞−Ｎ−オ ＣＨ２ＣＩＺ 酢酸無
水−オキサイド ６００Ｑ 物０．
２モル ０．２モル ０．１モル １０ ヒ」＋）ン１１１１−Ｎ−オＣ１−（□Ｃｌｚ
酢酸無水キサイド ２００ｇ
物０．１モル 一二乙３二区−１１収 率 トリエチル ４０℃ ４７％ ２−り０ルニコチン酸ア
ミン ７％ ２−ヒト０キシニコチン酸
トリブチル ４０℃ ４８％ ２−クロルイソニコチン
厳アミン ２６％ ２−ヒドロキシイソニ
コチン酸 トリエチル ４０℃ １３％ ２−クロル−６−ピリジ
ンカルアミン ５７％ ２−ヒト０キシ−６−ピリジンカルボン酸 トリエチル ４０℃ ２４％ ２−クロル−６−ピコリ
ンアミン トリエチル ４０℃ ５０％ ２−クロルピリジンアミ
ン １１１ 出発物質 ハロゲン供給化合物
無水物１１ イソシンコメロン酸 ｃ＋−＋，Ｂｒ２
酢酸無水−Ｎ−オキサイド ４００ｇ
物０、１モル １２ イソシンコメ０ンＩＩ ＣＨ７！， ｌｚ
酢酸無水−Ｎ−；１１キリイド ５００ｇ
物０６ １モル アミン −１１ 収 率トリエチル ４
０℃ ５６％ ２−ブロム−５−ピリジンカルアミン
ポン酸 ２６、６％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン醸 トリエチル ４０℃ ３５％ ２−ヨード−５−ピリジ
ンカルアミン ボン酸 １５％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン駿
無水物０．１モル 無水物７
ルチジン霞−Ｎ−オ ＣＨ２ＣＩＺ 酢酸無
水−オキサイド ６００Ｑ 物０．
２モル ０．２モル ０．１モル １０ ヒ」＋）ン１１１１−Ｎ−オＣ１−（□Ｃｌｚ
酢酸無水キサイド ２００ｇ
物０．１モル 一二乙３二区−１１収 率 トリエチル ４０℃ ４７％ ２−り０ルニコチン酸ア
ミン ７％ ２−ヒト０キシニコチン酸
トリブチル ４０℃ ４８％ ２−クロルイソニコチン
厳アミン ２６％ ２−ヒドロキシイソニ
コチン酸 トリエチル ４０℃ １３％ ２−クロル−６−ピリジ
ンカルアミン ５７％ ２−ヒト０キシ−６−ピリジンカルボン酸 トリエチル ４０℃ ２４％ ２−クロル−６−ピコリ
ンアミン トリエチル ４０℃ ５０％ ２−クロルピリジンアミ
ン １１１ 出発物質 ハロゲン供給化合物
無水物１１ イソシンコメロン酸 ｃ＋−＋，Ｂｒ２
酢酸無水−Ｎ−オキサイド ４００ｇ
物０、１モル １２ イソシンコメ０ンＩＩ ＣＨ７！， ｌｚ
酢酸無水−Ｎ−；１１キリイド ５００ｇ
物０６ １モル アミン −１１ 収 率トリエチル ４
０℃ ５６％ ２−ブロム−５−ピリジンカルアミン
ポン酸 ２６、６％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン醸 トリエチル ４０℃ ３５％ ２−ヨード−５−ピリジ
ンカルアミン ボン酸 １５％ ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン駿
Claims (10)
- （１） 下記の一般式を有する２−ハロゲンピリジン誘
導体の製造方法であって、 １式中、×はハロゲン原子、Ｒは一〇〇〇Ｈまたは低級
アルキル残基をあられし、０はＯないし４の数である。 １ 下記の一般式の対応する２−ピリジンカルボン酸−Ｎ−
オキサイド誘導体を 有機酸の無水物、第三級アルキルアミンおよび下記の一
般式のハロゲン供給化合物 Ｃ）ｌｎｘｓ ［式中、ｎ−１または２、ｌ −２ま
たは３であり、Ｘはハロゲンで ある。］ または Ｃｚ Ｈｐ ＸＩ ［式中、ｐ−３または４．１−
２または３であろう、×はハロ ゲンである。］ の過剰量の存在下に反応させ、反応混合物のｐＨ値を１
２ないし１３として、この混合物から所望の生成物を分
離することを特徴とする製造方法。 - （２） 有機酸無水物として無水酢酸を使用することを
特徴とする特許請求の範囲第１項の製造方法。 - （３） 第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
のいずれかの製造方法。 - （４） ハロゲン供給化合物として、ＣＨ２Ｘ ｚ（×
は同じものであって、塩素、ヨウ素またーは臭素）を使
用することを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第
３項のいずれかの製造方法。 - （５） ハロゲン供給化合物を、Ｎ−オキサイドの１当
量あたり８〜６０当量の過剰量で使用プることを特徴と
する特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかの製
造方法。 - （６） 無水物を、Ｎ−オキサイドの１当員あたり１．
２〜３当最の過剰量で使用することを特徴とする特許請
求の範囲第１項ないし第５項のいずれかの製造方法。 - （７） 無水物を第３級アミンおよびハロゲン供給化合
物と一緒に用意しておき、そこへＮ−オキサイドを加え
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第６項
の製造方法。 - （８） Ｎ−オキサイドを第３級アミンおよびハロゲン
供給化合物と一緒に用意しておき、そこへ無水物を加え
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第６項
の製造方法。 - （９） Ｒがフルキル残基である場合に、反応混合物か
ら抽出により２−ハロゲンピリジンを分離することを特
徴とする特許請求の範囲第１項ないし第８項の製造方法
。 - （１０） ＲがＣ０ＯＨ基である場合に、反応混合物
のＩ）Ｈ値を１．５〜２に調整することにより２−ハロ
ゲンピリジンカルボン酸を沈でんさせることを特徴とす
る特許請求の範囲ｉ１１項ないし第８項のいずれかの製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH194/82 | 1982-01-14 | ||
| CH194/82A CH658052A5 (de) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | Verfahren zur herstellung von 2-halogenpyridinderivaten. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58124768A true JPS58124768A (ja) | 1983-07-25 |
Family
ID=4181396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58005167A Pending JPS58124768A (ja) | 1982-01-14 | 1983-01-14 | ２−ハロゲンピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556716A (ja) |
| EP (1) | EP0084118B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58124768A (ja) |
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| CA (1) | CA1213893A (ja) |
| CH (1) | CH658052A5 (ja) |
| DE (1) | DE3270505D1 (ja) |
| DK (1) | DK11783A (ja) |
| ES (1) | ES8402822A1 (ja) |
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| DE3379543D1 (en) * | 1983-09-09 | 1989-05-11 | Lonza Ag | Method for the preparation of 2-hydroxypyridines starting from 2-pyridincarboxylic acid-n-oxides |
| US4814456A (en) * | 1986-02-10 | 1989-03-21 | The Dow Chemical Company | Chlorinating waste streams to recover cyanopyridine contained therein |
| US4968803A (en) * | 1989-04-10 | 1990-11-06 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of 2-hydroxypyridine or quinoline compounds |
| CN106632020A (zh) * | 2016-11-24 | 2017-05-10 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种2‑氨基‑5‑氯烟酸甲酯的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1418172A (en) * | 1972-02-07 | 1975-12-17 | Microbial Chem Res Found | 5-haloalkyl- picolinic acid and process of production thereof |
| DE2252002C3 (de) * | 1972-10-24 | 1979-08-16 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorpyridin |
-
1982
- 1982-01-14 CH CH194/82A patent/CH658052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 EP EP82111419A patent/EP0084118B1/de not_active Expired
- 1982-12-09 AT AT82111419T patent/ATE19067T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 DE DE8282111419T patent/DE3270505D1/de not_active Expired
-
1983
- 1983-01-03 FI FI830007A patent/FI76563C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 ES ES518864A patent/ES8402822A1/es not_active Expired
- 1983-01-11 US US06/457,268 patent/US4556716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-13 DK DK11783A patent/DK11783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-13 CA CA000419438A patent/CA1213893A/en not_active Expired
- 1983-01-14 JP JP58005167A patent/JPS58124768A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4556716A (en) | 1985-12-03 |
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| FI76563C (fi) | 1988-11-10 |
| CH658052A5 (de) | 1986-10-15 |
| DE3270505D1 (en) | 1986-05-15 |
| EP0084118A1 (de) | 1983-07-27 |
| ATE19067T1 (de) | 1986-04-15 |
| ES518864A0 (es) | 1984-02-16 |
| DK11783A (da) | 1983-07-15 |
| ES8402822A1 (es) | 1984-02-16 |
| FI76563B (fi) | 1988-07-29 |
| FI830007L (fi) | 1983-07-15 |
| EP0084118B1 (de) | 1986-04-09 |
| CA1213893A (en) | 1986-11-12 |
| FI830007A0 (fi) | 1983-01-03 |
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