FI76563C - Foerfarande foer framstaellning av 2-halogenpyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-halogenpyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76563C FI76563C FI830007A FI830007A FI76563C FI 76563 C FI76563 C FI 76563C FI 830007 A FI830007 A FI 830007A FI 830007 A FI830007 A FI 830007A FI 76563 C FI76563 C FI 76563C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- acid
- formula
- oxide
- compound
- Prior art date
Links
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- FHYMLBVGNFVFBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid N-oxide Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=[N+]1[O-] FHYMLBVGNFVFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLKNDSGOECZEGX-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1.OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1.OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RLKNDSGOECZEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 2-halopyridine compounds Chemical class 0.000 description 4
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VYJPLAOGXNXHRO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1.OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 VYJPLAOGXNXHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical group [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N Cl[P] Chemical class Cl[P] OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXGQZTUXXFXEM-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)O)C=CC=N1.OC1=NC=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound OC1=C(C(=O)O)C=CC=N1.OC1=NC=C(C=C1)C(=O)O DAXGQZTUXXFXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N acetyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=O BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N acetyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=O KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical class CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IFLXVSWHQQZRQI-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C=N1 IFLXVSWHQQZRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical group CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
! 76563
Menetelmä 2-halogeenipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 2-halogeenipyridii-5 nijohdanaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 rt
^ N X
jossa X on halogeeniatomi ja R on vety, -COOH tai alempi al-15 kyyliryhmä. 2-halogeenipyridiiniyhdisteet voivat reagoida lukuisissa jatkoreaktioissa, koska halogeeni 2-asemassa on suhteellisen helposti korvattavissa. Siten esimerkiksi 2-kloori-5-pyridiinikarboksyylihappoa (6-kloorinikotiini-happoa) voidaan käyttää lähtöaineena 2-amino-5-pyridiinihap-20 poesterin ja -amidin valmistamiseksi (Chemical Abstracts 90, 174 689 c; Chemical Abstracts 88, 141 704 m). Yksi 2-klooripyridiinistä saatu tuote on pyridiini-2-tioli-l-oksi-di (Omadiini); aine päänahan kesimistä vastaan. Edelleen 2-klooripyridiini on tärkeä välituote lukuisia lääkeaineita, 25 esim. Phenivamin-tyyppisiä antihistamiineja varten. On tunnettua valmistaa 2-klooripyridiinijohdannaisia, esim. 2-kloori-5-pyridiinikarboksyylihappoa (6-kloorinikotiinihap-poa) klooraamalla 2-hydroksi-5-pyridiinikarboksyylihappoa (6-hydroksinikotiinihappoa) PCl^POCl^in kanssa, jolloin 30 hydroksinikotiinihappo valmistetaan esimerkiksi omenahapos-ta. Tämä menetelmä on monimutkainen ja aiheuttaa kloorifos-foriyhdisteiden käytön takia huomattavia jätevesiongelmia.
2-klooripyridiiniä valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti klooraamalla pyridiiniä kaasufaasissa 35 veden läsnäollessa (US 3 920 657) tai hiilitetrakloridin läsnäollessa (US 3 153 044) n. 350°C:n lämpötilassa. Pyri-diinistä reagoi tällöin vain 34 - 50 %. Reagoimaton pyridii-ni saadaan hydrokloridina, jota täytyy jatkokäsitellä ennen 2 76563 uudelleenkäyttöä. Tämän ohella syntyy vielä muita klooraus-tuotteita, jotka täytyy erottaa halutusta 2-klooripyridii-nistä.
Tämän keksinnön tavoitteena on valmistaa yksinker-5 täisellä tavalla 2-halogeenipyridiinijohdannaisia, erityi sesti 2-klooripyridiiniä ja 2-kloori-5-pyridiinikarboksyy-lihappoa.
Keksinnön mukaisesti tähän päästään siten, että vastaava 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidijohdannainen, 10 jolla on kaava ci
I COOH
15 ^ 0 saatetaan reagoimaan ylimäärin käytettyjen orgaanisen an-hydrin, tertiäärisen alkyyliamiinin ja halogeenia luovuttavan yhdisteen läsnäollessa, jolloin halogeenia luovutta-20 vana yhdisteenä käytetään yhdistettä, jolla on kaava CH X , jossa n on 1 tai 2, ja m on 2 tai 3 ja X on halogee-n m ni, tai kaava C2HpXm, jossa p on 3 tai 4, m on 2 tai 3 ja X on halogeeni, reaktioseoksen pH säädetään arvoon 12 - 13 ja eristetään haluttu tuote tästä seoksesta.
25 Tapauksessa, jolloin R on alkyyliryhmä, toteute taan eristäminen tarkoituksenmukaisesti uuttamalla. Tapauksessa, jolloin R on ryhmä -COOH, tapahtuu eristäminen tarkoituksenmukaisesti siten, että reaktioseoksen pH säädetään arvoon 1,5 - 2, jolloin 2-halogeenipyridiinikarboksyy-30 lihappo saostuu.
Lähtöaineina tulevat kysymykseen itse 2-pyridiini-karboksyylihapon N-oksidit tai sen 3-, 4-, 5- tai 6-asemas-sa muilla substituenteilla substituoitujen johdannaisten N-oksidit. Tällaisia N-oksideja ovat esimerkiksi isokinko-35 meronihapon, kinoliinihapon, Oi-karbokinkomeronihapon, Ol-karbodinikotiinihapon, C&'-karbisokinkomeronihapon, berbe-ronihapon, jne. oksidit. Edullisesti käytetään isokinkome-ronihapon N-oksidia 6-kloorinikotiinihapon valmistukseen 3 76563 ja pikoliinihapon N-oksidia 2-klooripyridiinin valmistukseen. Orgaanisina anhydrideinä voidaan käyttää seka-anhyd-ridejä tai alempien, 1-4 C-atomia sisältävien karboksyy-lihappojen puhtaita anhydridejä. Tällaisia ovat esimerkik-5 si muurahaishappo-etikkahappoanhydridi, etikkahappo-propio-nihappoanhydridi, etikkahappovoihappoanhydridi tai puhtaina anhydrideinä esim. etikkahapon, propionihapon ja voi-hapon anhydridejä. Edullisesti käytetään etikkahappoanhyd-ridiä.
10 Anhydridin määrä on tarkoituksenmukaisesti valit tava niin, että sitä on reaktioseoksessa pieni, edullisesti 1,1 - 3 ekvivalentin ylimäärä ekvivalenttia kohti N-oksidia.
Tertiäärisenä amiinina käytetään ennenkaikkea 15 trialkyyliamiineja, joissa on 1 - 4 C-atomia. Tällaisia ovat trimetyyli-, trietyyli-, tripropyyli- ja tributyyli-amiini. Edullisesti trietyyliamiinia käytetään tarkoituksenmukaisesti määränä 2-3 ekvivalenttia/ekvivalentti N-oksidia.
20 Halogeenia luovuttavana yhdisteenä tulevat tar koituksenmukaisesti kysymykseen halogeenialkaanit, joiden kaikki H-atomit eivät vielä ole halogeenin korvaamia. Tällaisia ovat CHC13, CH2C12, CHC12-CH2C1, CH3CHC12, CH2Br2 ja CH2J2; edullisia ovat CH2C12 ja CH2Br2 ja CH2I2· 25 On tärkeää käyttää näitä halogeenia luovuttavia yhdisteitä ylimäärin. Edullisesti niitä käytetään 8-60 ekvivalenttia N-oksidin yhtä ekvivalenttia kohti.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan 2-halo-geeni- ja 2-hydroksiyhdisteiden seos. Mitä suurempi halo-30 geeniä luovuttavien yhdisteiden ylimäärä on, sitä enemmän muodostuu toivottua 2- halogeeniyhdistettä.
Lämpötilalla ei käytännössä ole mitään vaikutusta saantoon. Tarkoituksenmukaisesti reaktio kuitenkin saatetaan tapahtumaan lämpötilassa 0 - 65°C. Käytettäessä 35 korkeampia lämpötiloja (esim. 60 - 65°C; CH2C12) käytetään edullisesti ylipainetta.
4 76563
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa ilman lisäliuotinta tai sen läsnäollessa. Edullisesti ei käytetä lisäliuotinta; anhydridin, amiinin ja erityisesti halogeenia luovuttavan yhdisteen ylimäärät toimivat it-5 se liuottimina.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan edullisesti niin, että joko anhydridi, amiini ja halogeenia luovuttavat yhdiste pannaan ensin astiaan ja N-oksidi annostellaan seokseen sen jälkeen tai N-oksidi, amiini ja 10 halogeenia luovuttavat yhdiste pannaan ensin astiaan ja anhydridi annostellaan sen jälkeen. Tämän reaktioseoksen jatkokäsittely voi tapahtua kahdella tavalla. Toisen menetelmän mukaisesti tislataan N-oksidin tai anhydridin annostelun jälkeen ylimääräinen anhydridi, halogeenia luovutta-15 va yhdiste ja amiini pois ja saatetaan liuoksen pH arvoon 12 - 13. Tämä tapahtuu edullisesti lisäämällä alkalihydr-oksidia, edullisesti natriumhydroksidia. Vapautunut amiini tislataan pois ja vesipitoista liuosta uutetaan alkyloitu-jen 2-halogeenipyridiinien saamiseksi. 2-halogeenipyridii-20 nikarboksyylihappojen eristämiseksi saatetaan vesipitoinen liuos isoelektriseen pisteeseen, tarkoituksenmukaisesti kloorivetyhapolla. Tällöin saostuu 2-halogeeni- ja 2-hydroksipyridiinikarboksyylihappoyhdisteen seos, joka sen jälkeen voidaan jakaa komponenteikseen jakokiteytyk-25 sellä.
Erään toisen menetelmän mukaisesti 2-halogeeni-pyridiinikarboksyylihappojen valmistamiseksi reaktioseos saatetaan N-oksidin tai anhydridin annostelun jälkeen ilman edeltävää tislausta pH-arvoon 12 - 13, orgaaninen faa-30 si poistetaan ja palautetaan seuraavaan panokseen. Vesipitoinen liuos tehdään happameksi ja käsitellään edelleen kuten edellä selostettiin.
Lähtöaineina käytettävät yhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla. Siten esimerkiksi isokinkomeroni-35 hapon N-oksidin valmistamiseksi lähdetään 2-metyyli-5- etyylipyridiinistä, joka muutetaan hapettamalla isokinko-meronihapoksi ja lopuksi käsittelemällä H2C>2:lla N-oksidik-si. Lähtöaineina käytettävät yhdisteet ovat siten helposti saatavissa.
5 76563
Esimerkki 1 6-kloorinikotiinihapon (6-C1NS) ja 6-hydroksiniko- tiinihapon (6-HNS) valmistus isokinkomeronihappo- N-oksidista 5 15,3 g etikkahappoanhydridiä (0,15 moolia), 30 g trietyyliamiinia (0,3 moolia) ja 200 g CC^C^ (2,35 moolia) pantiin keittopulloon. 18,3 g isokinkomeronihappo-N-oksidia (0,1 moolia) lisättiin annoksittain 40°C:ssa niin, että CC^ita kehittyi vilkkaasti. Lisäämisen päätyttyä an-10 nettiin vielä jälkireagoida n. 1 tunti 40°C:ssa, kunnes CC^ta ei enää purkautunut. Syntynyt vaaleanruskea liuos haihdutettiin kiertohaihduttimella ja paksujuoksuista jäännöstä käsiteltiin lisäämällä 10-%:ista natriumhydroksidia (loppu-pH n. 13) 80°C:ssa 1 tunti.
15 Trietyyliamiinin poistamiseksi juokseva reaktio- seos tislattiin ja tehtiin sen jälkeen happameksi väkevällä hydrokloridilla (pH 1,5). Tällöin saatu sakka imusuoda-tettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 45°C:ssa/20 torr. Saanto: 13,1 g tuoteseosta (nikotinyylijohdannaisten pi-20 toisuus 97,2 %, moolisuhde C1NS/HNS = 55/45), mikä vastaa 47 %:n saantoa 2-kloori-5-pyridiinikarboksyylihapon (6-kloorinikotiinihapon) osalta ja 38,4 %:n saantoa 2-hydrok-si-5-pyridiinikarboksyylihapon (hydroksinikotiinihapon) osalta) laskettuna käytetystä isokinkomeronihappo-N-oksi-25 dista. Etanoli/vesi-seoksesta uudelleenkiteytetyn 6-kloorinikotiinihapon sulamispiste: 192 - 193°C.
Esimerkki 2
Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 500 g ja 0,3 moolia trietyyliamiinia.
30 Saanto: 13,9 g tuoteseosta (nikotinyylijohdannaisten pitoisuus 98,5 %, moolisuhde C1NS/HNS = 64/36, mikä vastaa 58,1 %:n 6-kloorinikotiinihappo- ja 32,7 %:n 6-hydroksi-nikotiinihappo-saantoa laskettuna isokinkomeronihappo-N-oksidista.
35 Esimerkki 3
Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta reaktio saatettiin tapahtumaan 0 - 5°C:ssa.
6 76563
Panos: 25,5 g AC2O, 20 g Et^N, 350 g CH2Cl2 ja 18,3 g iso-kinkomeronihappo-N-oksidia.
Saanto: 53,8 % 6-kloorinikotiinihappoa (2-kloori-5-pyri-diinikarboksyylihappoa); 39,0 % 6-hydroksinikotiinihappoa 5 (2-hydroksi-5-pyridiinikarboksyylihappoa).
Esimerkki 4
Suspensio, jossa oli 50 g Cl^C^r 10 g Et^N ja 9,1 g isokinkomeronihappo—N-oksidia, pantiin autoklaaviin. 4,5 aty:n paineessa 65°C:ssa pumpattiin sisään seos, 10 jossa oli 10,2 g Ac20, 5 g Et-^N ja 50 g CHjClj· Lisäämisen loputtua reaktioseosta jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä 1.
Saanto: 40,8 % 2-kloori-5-pyridiinikarboksyylihappoa (6-kloorinikotiinihappo); 44,2 % 2-hydroksi-5-pyridiini- 15 karboksyylihappoa (6-hydroksinikotiinihappoa).
Esimerkki 5 36,6 g Ac20, 60 g Et^N ha 600 g CI^C^ pantiin keittopulloon ja kuumennettiin 40°C:ssa. 36,6 g isokinko-meronihappo-N-oksidia lisättiin annoksittain. 1,5 tunnin 20 jälkireaktion jälkeen lisättiin voimakkaan sekoituksen alaisena 10-%:ista natriumhydroksidia, kunnes saavutettiin loppu-pH-arvo 13. Faasit erotettiin ja Cl^C^-liuos kuivattiin kiinteällä natriumhydroksidilla ja säilytettiin seu-raavaa panosta varten. Vesipitoinen liuos tehtiin happa-25 meksi väkevällä kloorivetyhapolla (loppu-pH n. 2). Täl löin saostunut tuote imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin .
Saanto: 54,2 % 2-kloori-5-pyridiinikarboksyylihappoa (6-kloorinikotiinihappoa); 37,7 % 2-hydroksi-5-pyridiinikarb-30 oksyylihappoa (6-hydroksinikotiinihappoa).
Kuivattuun Cl^C^-faasiin (sisälsi Et^N) lisättiin 30,6 g Ac20 ja 6 g Et^N ja täydennettiin Ci^C^illa ensimmäisen panoksen tilavuuteen. Sitten lisättiin hitaasti 36,6 g isokonkomeronihappo-N-oksidia 40°C:ssa. Nikoti-35 nyylijohdannaiset eristettiin kuten edellä. Saanto sama kuin edellä laskettuna uudelleenlisätystä isokinkomeroni-happo-N-oksidista.
7 76563 ____I-ί---- t ^------
(0 ' -H -Q , Λ U CM i I u ^ I
0 I (0 I C b 1 ^ ηθ E -Η EO E -H
ft Λ Ο -Η -H 5 '3 G (¾ (0 00 o -H P O C
ft G ft G -H ^ 5 Ή CU E 00 E rs rdOO+J-H
«ί -he c -H G U il
5 G E X 'H 1,3 -n —« !h r- -H vo :G >i G G ro :G -H
G-H 0 -H 'J '[IS E O' G ^vo-HOTC ^4 9 '3 °P £. £.
·ιΗ·Η Ai C ^ Γ S OECCU -H «* T3 >ι I CL Ή τ-f >i ίί -h o '2 fcg ESE E ^ e ft 4JO G 03 jH Cm m. .,.(9 rrj "-' P * E I G -Η · E 1
OX O -H ^SisS ft t~~ -iH N ft 1 -H E P ft G m G
hi I Qg O m e I H- t, Ö, ftic -u in ·η >, w -u *1 o
In G -Η Λ ' 0·Ι·Η >, κ I ΪΗ-EEft >,~-H o _ G-H I to f g4^ Y I \. <—I ftpinniiiIiO>tl ‘(Dfllip
0 -H in -η ϋ I G to > -HU— -Η 1 I Id +j -μ M >iin n -P ·Ρϋ n) E 3 2 no -h e E >« Co ^ fe -Η ο ή in μ I O -h to o E
c oo 5 g p g ϋ Ί P “ o oo o o E cue ω >iE -h cue cd n -h
2 On OOOoS 71* ^ O Is OCN OftC^iCOOftCWOH
CO ^ ^ ,Η ft >i ft 9 S E HS nOIDJC I Λ0«ΙΛ>1>
fl ? If I 3 ä\g-2 f SV5JS gf S
-λ Λ-g^js --
dP πρ dP dP ς#ο dP *0 *H VO G ciP 3*1 'Ο -H dP E
ap dPdP . . to G M - tO 3 tO n
r- co vo „ _ ^-CU o ft«^ 3 <U^° in E G G m G
tj· r-~ on Inun cg e in X ^ O ^ > rg m O ^ > h jij ^ •O U O 0U U U U <-> S O O o 0 O O ° 94 Ο Ο Ξ O OO 2 .§ ττ tj* ^ h· _______I--1--1 "Γ ' I , -Η -Η -H 'j
1 -H >1’H 1., rH rH E Y
OM -H >iG >lG C5 ίΗ >1 £.
E G >ι·Η E -H £\5 >1·Η >1·Η >i-H >i'H
•H E -H G-H Ί -PC EG -PC -^G
I -H (D g E g P p 0) -H (D -H (D -Η Φ 9 -H G -H G . § -H -H -H -H -H -H Γ* e vo g n-H n-π H 2 PS pS PS 9 § +J E E rH ** *2 EG -PG -PG -ΡΌ «Ρ H - I —t--n >rJ--1 f" I t ο ο ο ο ο o P -H ft Dj g!S CU ft ft ^4 ,
CD Ό ft I -H ft-H Γ CU-H ft-H ft-H
g -H GOOCOO 2^3 GO G Ό GO
•H n si ft-H si -h -S V Jh -η λ -η λ -η λ -h
to Ό G ft P G P 3? G P GP GP JP
W >1 X G Ό X Ό 3G >; Ό Ό Λί Ό ·* T3 x ^ίΛ^Λίίη Λί>ι x >1 x G -Η -Η Λ -Η Λ m 03 -HE -HE -HE Tj £ G E O G EC ti EG EG EG +3¾
(D>GGG Wr-i GG CDG (DG GG
-----------
ς* (\J O f\J
(DtUfnCTiiHCn n m N O' rH Ö CNtTi GEE U Y ^ ή CJ p _
tn CO U O (NO '—Oo CNO CQO M., X
0 -H E o E O p, o WO CNO S* o rHOUmUvo cnSkcn UCN E4^ F.
G E S* ^ U U U
E > g __I__I--1—hi---1--1--i--
O O O I o -H -H I
ft ft ft OI G ft G G Ό 'b'2.
ft G ft G ft G EZ -H ft -H O-H G
G -H G -H G -H -H I H G Ή n M -H P '7! S
G E Ή E Ή EE fto OE OGEE Ρ“·Ρ G -H O -H O -H O -H ft o -H ΟβΟΟ enn
-H G -HOC -H O G-H O Eft gG-HgOIO l?R
„3 HG g ΗΌ g -HOg >i G -H Ό E S3 S ° ' 2 JO -H -H -H -H -H -H >i E -H E -H -H E C | X Z e
E E ME G MN EGON E-HT3-EW*-HOE
E OE ‘ 'HE ‘ O E * GG-HO0EOEft' '3 9 mg G O o E O o ft O o g -H to EO O fto ^ ' E -Hl dl -Hl I -H E -Hl CO G g ft°
EZ EZ Ό Z cd E O ftZ -HE “JS
O
·· vo r~ oo σν o e 1N
G E E E
_I_1_i_ 1_1_!__L
Claims (10)
1. Menetelmä 2-halogeenipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 a N x X 10 jossa X on halogeeniatomi ja R on vety, -C00H tai alempi alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että vastaava 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidijohdannainen, jolla on kaava ci \ N COOH o 20 saatetaan reagoimaan ylimäärin käytettyjen orgaanisten an-hydridien, tertiääristen alkyyliamiinien ja halogeenia luovuttavan yhdisteen läsnäollessa, jolloin halogeenia luovuttavana yhdisteenä käytetään yhdistettä, jolla on kaava CHnXm, jossa n on 1 tai 2, m on 2 tai 3 ja X on halogeeni, 25 tai kaava C0H X , jossa p on 3 tai 4, m on 2 tai 3 ja X on ^ p m J halogeeni, reaktioseoksen pH säädetään arvoon 12 - 13 ja eristetään haluttu tuote tästä reaktiosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena anhydridinä käy- 30 tetään etikkahappoanhydridiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärisenä amiinina käytetään trietyyliamiinia.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- 35 netelmä, tunnettu siitä, että halogeenia luovut tavana yhdisteenä käytetään kaavan CH2X2 mukaista yhdistettä, jossa X on kloori, jodi tai bromi. 9 76563
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogeenia luovuttavaa yhdistettä käytetään 8-60 ekvivalentin ylimäärä N-ok-sidin yhtä ekvivalenttia kohti.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että anhydridiä käytetään 1,2-3 ekvivalentin ylimäärä N-oksidin yhtä ekvivalenttia kohti.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen mene- 10 telinä, tunnettu siitä, että anhydridi, tertiääri- nen amiini ja halogeenia luovuttava yhdiste sekoitetaan keskenään ja N-oksidi annostellaan tähän seokseen.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-oksidi, tertiää- 15 rinen amiini ja halogeenia luovuttava yhdiste sekoitetaan keskenään ja anhydridi annostellaan tähän seokseen.
8 76563
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun R on alkyyliryh-mä, niin 2-halogeenipyridiinit eristetään reaktioseoksesta 20 uuttamalla.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun R on -COOH, niin 2-halogeenipyridiinikarboksyylihappo saostetaan säätämällä reaktioseoksen pH arvoon 1,5 - 2. 10 76563
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH19482 | 1982-01-14 | ||
| CH194/82A CH658052A5 (de) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | Verfahren zur herstellung von 2-halogenpyridinderivaten. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830007A0 FI830007A0 (fi) | 1983-01-03 |
| FI830007L FI830007L (fi) | 1983-07-15 |
| FI76563B FI76563B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76563C true FI76563C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=4181396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830007A FI76563C (fi) | 1982-01-14 | 1983-01-03 | Foerfarande foer framstaellning av 2-halogenpyridinderivat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556716A (fi) |
| EP (1) | EP0084118B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58124768A (fi) |
| AT (1) | ATE19067T1 (fi) |
| CA (1) | CA1213893A (fi) |
| CH (1) | CH658052A5 (fi) |
| DE (1) | DE3270505D1 (fi) |
| DK (1) | DK11783A (fi) |
| ES (1) | ES518864A0 (fi) |
| FI (1) | FI76563C (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE41925T1 (de) * | 1983-09-09 | 1989-04-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxypyridinen aus 2-pyridincarbonsaeure-n-oxiden. |
| US4814456A (en) * | 1986-02-10 | 1989-03-21 | The Dow Chemical Company | Chlorinating waste streams to recover cyanopyridine contained therein |
| US4968803A (en) * | 1989-04-10 | 1990-11-06 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of 2-hydroxypyridine or quinoline compounds |
| CN106632020A (zh) * | 2016-11-24 | 2017-05-10 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种2‑氨基‑5‑氯烟酸甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL302999A (fi) * | 1963-01-28 | |||
| CH583198A5 (fi) * | 1972-02-07 | 1976-12-31 | Microbial Chem Res Found | |
| DE2252002C3 (de) * | 1972-10-24 | 1979-08-16 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorpyridin |
-
1982
- 1982-01-14 CH CH194/82A patent/CH658052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 DE DE8282111419T patent/DE3270505D1/de not_active Expired
- 1982-12-09 AT AT82111419T patent/ATE19067T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 EP EP82111419A patent/EP0084118B1/de not_active Expired
-
1983
- 1983-01-03 FI FI830007A patent/FI76563C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 ES ES518864A patent/ES518864A0/es active Granted
- 1983-01-11 US US06/457,268 patent/US4556716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-13 DK DK11783A patent/DK11783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-13 CA CA000419438A patent/CA1213893A/en not_active Expired
- 1983-01-14 JP JP58005167A patent/JPS58124768A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11783D0 (da) | 1983-01-13 |
| CH658052A5 (de) | 1986-10-15 |
| US4556716A (en) | 1985-12-03 |
| FI830007A0 (fi) | 1983-01-03 |
| ES8402822A1 (es) | 1984-02-16 |
| EP0084118A1 (de) | 1983-07-27 |
| DK11783A (da) | 1983-07-15 |
| EP0084118B1 (de) | 1986-04-09 |
| DE3270505D1 (en) | 1986-05-15 |
| FI76563B (fi) | 1988-07-29 |
| ATE19067T1 (de) | 1986-04-15 |
| JPS58124768A (ja) | 1983-07-25 |
| CA1213893A (en) | 1986-11-12 |
| ES518864A0 (es) | 1984-02-16 |
| FI830007L (fi) | 1983-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163505B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af mono- og disubstituerede pyridin-carboxylater | |
| CN101426776A (zh) | 制备二磺酸亚甲酯化合物的方法 | |
| FI76563C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-halogenpyridinderivat. | |
| US6723852B2 (en) | Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzomidazol | |
| EP2931044A1 (en) | Processes for the preparation of 4-amino-3-halo-6- (substituted)picolinates and 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituted)picolinates | |
| JPH05230025A (ja) | ２−クロロ−メチルピリジン類の側鎖塩素化法 | |
| CN104994733A (zh) | 制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法 | |
| JP6541771B2 (ja) | 光学活性イソキサゾリン化合物の製造プロセス | |
| JPS59184160A (ja) | ２−クロル−５−メチルピリジン及び２−クロル−５−トリクロルメチルピリジンの製造法 | |
| CN104662003A (zh) | 用于制备二卤吡啶的方法 | |
| KR100430575B1 (ko) | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| AU2013359247A1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates | |
| Kitamura et al. | Synthesis of 2-(substituted methyl) quinolin-8-ols and their complexation with Sn (II) | |
| KR20190025626A (ko) | 할로겐화 피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPS6183162A (ja) | ピリジン化合物の塩素化誘導体の製造方法 | |
| JP5032326B2 (ja) | ヘテロ原子を含む三環式化合物 | |
| Maini et al. | Mechanism of oxidation of alkylaromatic compounds by metal ions. 4. Cerium (IV) pyridinium chloride. A novel reagent for side-chain oxidation of highly substituted methylbenzenes | |
| JP3805788B2 (ja) | シアノピリジン類の製造方法 | |
| US3849429A (en) | Halogenation of diaminopyridines in acidic media | |
| JPS58154561A (ja) | ２−ヒドロキシハロゲノピリジンの製造方法 | |
| JP2006512331A (ja) | 光化学ハロゲン化法 | |
| JPH07116151B2 (ja) | ２，６−ジクロロピリジンの製造法 | |
| JP6370601B2 (ja) | アラインの重合法 | |
| Sell et al. | XXIII.—The chlorine derivatives of pyridine. Part V. The constitution of citrazinic acid. Formation of 2: 6-dichloropyridine and 2: 6-diiodoisonicotinic acid | |
| Sanz et al. | Multidentate ligands from N-hydroxy-and N-aminopyrazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LONZA AG |