JPH1171266A - キサンチン誘導体のリポソーム製剤 - Google Patents
キサンチン誘導体のリポソーム製剤Info
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- JPH1171266A JPH1171266A JP23404297A JP23404297A JPH1171266A JP H1171266 A JPH1171266 A JP H1171266A JP 23404297 A JP23404297 A JP 23404297A JP 23404297 A JP23404297 A JP 23404297A JP H1171266 A JPH1171266 A JP H1171266A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医療上有用なキサンチン誘導体を含有するリ
ポソーム製剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、置換もしく
は非置換の低級アルキル基を表し、Ｑは水素又は水酸基
を表す。）で表されるキサンチン誘導体又はその薬理的
に許容される塩を包含するリポソーム製剤。
ポソーム製剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、置換もしく
は非置換の低級アルキル基を表し、Ｑは水素又は水酸基
を表す。）で表されるキサンチン誘導体又はその薬理的
に許容される塩を包含するリポソーム製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、降圧、利尿、腎保
護薬、特に急性腎不全の治療薬として有用なキサンチン
誘導体を含有してなるリポソーム製剤に関する。
護薬、特に急性腎不全の治療薬として有用なキサンチン
誘導体を含有してなるリポソーム製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腎不全、特に急性腎不全は腎機能の欠損
により血液中に老廃物質が蓄積されるという重篤な疾患
であり、腎不全に対する予防、治療、処置剤の開発が望
まれている。腎不全などの予防、治療、処置剤の開発に
おいて、腎機能を解明しこれらの機能不全に対して適切
な措置を講じることを見出すことが必要である。
により血液中に老廃物質が蓄積されるという重篤な疾患
であり、腎不全に対する予防、治療、処置剤の開発が望
まれている。腎不全などの予防、治療、処置剤の開発に
おいて、腎機能を解明しこれらの機能不全に対して適切
な措置を講じることを見出すことが必要である。
【０００３】カフェインやテオフィリンなどのキサンチ
ン類が利尿作用を有していることは古くからよく知られ
ていることである。近年、これらのキサンチン類の有す
る利尿作用の機作についての研究が進められてきてお
り、キサンチン類がアデノシン受容体の拮抗物質として
作用してきていることが明らかにされてきた。キサンチ
ン誘導体、特に８−（３−ノルアダマンチル）−１，３
−ジプロピルキサンチン［8-(3-noradamantyl)-1,3-dip
ropylxanthine ］が優れたアデノシン受容体拮抗作用を
有することが見出され、降圧、利尿、腎保護作用を有す
る医薬品として開発されている［ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（J. Med. Chem. ），３５，３
０６６（１９９２）］。近年、８−（３−ノルアダマン
チル）−１，３−ジプロピルキサンチンは急性腎不全に
対して有効な医薬として注目されてきている。
ン類が利尿作用を有していることは古くからよく知られ
ていることである。近年、これらのキサンチン類の有す
る利尿作用の機作についての研究が進められてきてお
り、キサンチン類がアデノシン受容体の拮抗物質として
作用してきていることが明らかにされてきた。キサンチ
ン誘導体、特に８−（３−ノルアダマンチル）−１，３
−ジプロピルキサンチン［8-(3-noradamantyl)-1,3-dip
ropylxanthine ］が優れたアデノシン受容体拮抗作用を
有することが見出され、降圧、利尿、腎保護作用を有す
る医薬品として開発されている［ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（J. Med. Chem. ），３５，３
０６６（１９９２）］。近年、８−（３−ノルアダマン
チル）−１，３−ジプロピルキサンチンは急性腎不全に
対して有効な医薬として注目されてきている。
【０００４】これらの疾患に対してキサンチン誘導体は
非経口投与が有効であるとされてきているが、例えば８
−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサ
ンチンは水に対して０．００１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度
しかなく、きわめて難溶性であることから医薬品として
の開発に大きな障害となっている。
非経口投与が有効であるとされてきているが、例えば８
−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサ
ンチンは水に対して０．００１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度
しかなく、きわめて難溶性であることから医薬品として
の開発に大きな障害となっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、難水
溶性のキサンチン誘導体又はその薬理的に許容される塩
を含有する水溶性の製剤を提供することである。詳細に
は、キサンチン誘導体又はその薬理的に許容される塩を
包含するリポソーム製剤に関する。
溶性のキサンチン誘導体又はその薬理的に許容される塩
を含有する水溶性の製剤を提供することである。詳細に
は、キサンチン誘導体又はその薬理的に許容される塩を
包含するリポソーム製剤に関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、置換もしく
は非置換の低級アルキル基を表し、Ｑは水素又は水酸基
を表す。）で表されるキサンチン誘導体又はその薬理的
に許容される塩を包含するリポソーム製剤に関する。
は非置換の低級アルキル基を表し、Ｑは水素又は水酸基
を表す。）で表されるキサンチン誘導体又はその薬理的
に許容される塩を包含するリポソーム製剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）の定義において、低級ア
ルキルは、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６の、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等を包含する。置換低級ア
ルキルの置換基としては、例えば、水酸基、アセチル基
等があげられる。
ルキルは、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６の、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等を包含する。置換低級ア
ルキルの置換基としては、例えば、水酸基、アセチル基
等があげられる。
【０００９】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的
に許容されるアンモニウム塩としてはアンモニウム、テ
トラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許
容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリ
ジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ
酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸等の付加塩があげら
れる。
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的
に許容されるアンモニウム塩としてはアンモニウム、テ
トラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許
容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリ
ジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ
酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸等の付加塩があげら
れる。
【００１０】化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される
塩は、特開平３−１７３８８９号公報記載の方法により
製造することができる。化合物（Ｉ）としては、例えば
８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキ
サンチンがあげられる。本発明のリポソーム製剤のリポ
ソームを構成する脂質としては、天然由来脂質及び相当
する合成脂質があげられ、単独又は複数組合せて用いら
れる。脂質としてはリン脂質、糖脂質等の複合脂質があ
げられ、リン脂質が好ましい。
塩は、特開平３−１７３８８９号公報記載の方法により
製造することができる。化合物（Ｉ）としては、例えば
８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキ
サンチンがあげられる。本発明のリポソーム製剤のリポ
ソームを構成する脂質としては、天然由来脂質及び相当
する合成脂質があげられ、単独又は複数組合せて用いら
れる。脂質としてはリン脂質、糖脂質等の複合脂質があ
げられ、リン脂質が好ましい。
【００１１】リン脂質としては、例えばホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチ
ジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ホ
スファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、卵黄レシ
チン、大豆レシチン等のグリセロリン脂質及びスフィン
ゴミエリン等のスフィンゴリン脂質等があげられる。
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチ
ジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ホ
スファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、卵黄レシ
チン、大豆レシチン等のグリセロリン脂質及びスフィン
ゴミエリン等のスフィンゴリン脂質等があげられる。
【００１２】糖脂質としては、例えばスルホキシリボシ
ルジグリセリド、ジグルコシルジグリセリド、ジガラク
トシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリ
コシルジグリセリド等のグリセロ糖脂質及びガラクトシ
ルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオ
シド等のスフィンゴ糖脂質等があげられる。リポソーム
は、必要に応じて膜安定化剤、抗酸化剤、荷電物質、界
面活性剤、リポソーム表面改質剤等を単独又は複数組合
せて含有していてもよい。膜安定化剤としては、コレス
テロール等のステロール類、プルラン等の多糖類及びそ
の誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非
イオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムブ
ロミド等のカチオン性界面活性剤、コール酸ナトリウム
等のアニオン性界面活性剤等があげられる。抗酸化剤と
しては、トコフェロール等があげられる。荷電物質とし
ては、ステアリルアミン、ジセチルホスフェート、ガン
グリオシド及びカルシウムイオン等があげられる。リポ
ソーム表面改質剤としては、ＩｇＧ−ホスファチジルエ
タノールアミン等の抗体−脂質結合体、血清アルブミン
等の蛋白質、上皮成長因子、インスリン及びポリリジン
等のペプチド、オレイン酸等の脂肪酸、ポリエチレング
リコール−ホスファチジルエタノールアミン等のポリオ
キシエチレン誘導体等があげられる。
ルジグリセリド、ジグルコシルジグリセリド、ジガラク
トシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリ
コシルジグリセリド等のグリセロ糖脂質及びガラクトシ
ルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオ
シド等のスフィンゴ糖脂質等があげられる。リポソーム
は、必要に応じて膜安定化剤、抗酸化剤、荷電物質、界
面活性剤、リポソーム表面改質剤等を単独又は複数組合
せて含有していてもよい。膜安定化剤としては、コレス
テロール等のステロール類、プルラン等の多糖類及びそ
の誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非
イオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムブ
ロミド等のカチオン性界面活性剤、コール酸ナトリウム
等のアニオン性界面活性剤等があげられる。抗酸化剤と
しては、トコフェロール等があげられる。荷電物質とし
ては、ステアリルアミン、ジセチルホスフェート、ガン
グリオシド及びカルシウムイオン等があげられる。リポ
ソーム表面改質剤としては、ＩｇＧ−ホスファチジルエ
タノールアミン等の抗体−脂質結合体、血清アルブミン
等の蛋白質、上皮成長因子、インスリン及びポリリジン
等のペプチド、オレイン酸等の脂肪酸、ポリエチレング
リコール−ホスファチジルエタノールアミン等のポリオ
キシエチレン誘導体等があげられる。
【００１３】リポソーム懸濁溶液としては、水、蒸留
水、酸水溶液、アルカリ水溶液、種々の緩衝液、生理的
食塩液、アミノ酸輸液等があげられる。酸水溶液として
は、例えば塩酸水溶液等があげられる。アルカリ水溶液
としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液等があげられ
る。緩衝液としては、例えばクエン酸緩衝液等があげら
れる。アミノ酸輸液としては、例えばモリアミン（森下
商標）があげられる。この水溶液は、必要に応じて抗酸
化剤、防腐剤、等張剤等を含有していてもよい。抗酸化
剤としては、例えばクエン酸、アスコルビン酸、システ
イン、エチレンジアミン四酢酸等があげられる。防腐剤
としては、例えばパラベン類、クロルブタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール等があげられ
る。等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖、塩化ナ
トリウム等があげられる。
水、酸水溶液、アルカリ水溶液、種々の緩衝液、生理的
食塩液、アミノ酸輸液等があげられる。酸水溶液として
は、例えば塩酸水溶液等があげられる。アルカリ水溶液
としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液等があげられ
る。緩衝液としては、例えばクエン酸緩衝液等があげら
れる。アミノ酸輸液としては、例えばモリアミン（森下
商標）があげられる。この水溶液は、必要に応じて抗酸
化剤、防腐剤、等張剤等を含有していてもよい。抗酸化
剤としては、例えばクエン酸、アスコルビン酸、システ
イン、エチレンジアミン四酢酸等があげられる。防腐剤
としては、例えばパラベン類、クロルブタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール等があげられ
る。等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖、塩化ナ
トリウム等があげられる。
【００１４】本発明のリポソーム製剤は、種々の製造方
法により製造できる。具体的製造方法は、例えばバンハ
ム（Bangham ）らのリポソーム調製法［ジャーナル・オ
ブ・モレキュラー・バイオロジー（J. Mol. Biol. ），
１３，２３８（１９６５）］、エタノール注入法［ジャ
ーナル・オブ・セル・バイオロジー（J. Cell. Bio
l.），６６，６２１（１９７５）］、フレンチプレス法
［フェブス・レター（FEBSLett.），９９，２１０（１
９７９）］、凍結融解法［アーチーズ・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフィジックス（Arch. Bioc
hem. Biophys. ），２１２，１８６（１９８１）］、逆
相蒸発法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナルア
カデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エー（Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA），７５，４１９４（１９７
８）］、ｐＨ勾配法［バイオキミカ・エト・バイオフィ
ジカ・アクタ（Biochim. Biophys. Acta），８１６，２
９４（１９８５）、特開平７−１６５５６０号公報］等
に記載されている。
法により製造できる。具体的製造方法は、例えばバンハ
ム（Bangham ）らのリポソーム調製法［ジャーナル・オ
ブ・モレキュラー・バイオロジー（J. Mol. Biol. ），
１３，２３８（１９６５）］、エタノール注入法［ジャ
ーナル・オブ・セル・バイオロジー（J. Cell. Bio
l.），６６，６２１（１９７５）］、フレンチプレス法
［フェブス・レター（FEBSLett.），９９，２１０（１
９７９）］、凍結融解法［アーチーズ・オブ・バイオケ
ミストリー・アンド・バイオフィジックス（Arch. Bioc
hem. Biophys. ），２１２，１８６（１９８１）］、逆
相蒸発法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナルア
カデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エー（Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA），７５，４１９４（１９７
８）］、ｐＨ勾配法［バイオキミカ・エト・バイオフィ
ジカ・アクタ（Biochim. Biophys. Acta），８１６，２
９４（１９８５）、特開平７−１６５５６０号公報］等
に記載されている。
【００１５】本発明のリポソーム製剤の製造方法の一例
をより詳細に述べる。本発明のリポソーム製剤は、例え
ば前述の脂質、前述のキサンチン誘導体及び必要に応じ
て前述の膜安定化剤、抗酸化剤、荷電物質、界面活性剤
又はリポソーム表面改質剤等を有機溶媒に溶解し、溶媒
留去した後、前述のグリセリン水溶液及び生理食塩水等
のリポソーム懸濁溶液を添加し、次いで振とう攪拌する
ことにより製造できる。有機溶媒としては、２−プロパ
ノール等があげられる。
をより詳細に述べる。本発明のリポソーム製剤は、例え
ば前述の脂質、前述のキサンチン誘導体及び必要に応じ
て前述の膜安定化剤、抗酸化剤、荷電物質、界面活性剤
又はリポソーム表面改質剤等を有機溶媒に溶解し、溶媒
留去した後、前述のグリセリン水溶液及び生理食塩水等
のリポソーム懸濁溶液を添加し、次いで振とう攪拌する
ことにより製造できる。有機溶媒としては、２−プロパ
ノール等があげられる。
【００１６】また、本発明のリポソーム製剤は、例えば
前述の脂質、前述のキサンチン誘導体、リポソーム懸濁
溶液及び必要に応じて前述の膜安定化剤、等張化剤、抗
酸化剤、荷電物質、界面活性剤及びリポソーム表面改質
剤等を配合し、さらに必要に応じて加熱して、真空乳化
機等のホモジナイザーを用いて均質化処理することによ
り製造できる。
前述の脂質、前述のキサンチン誘導体、リポソーム懸濁
溶液及び必要に応じて前述の膜安定化剤、等張化剤、抗
酸化剤、荷電物質、界面活性剤及びリポソーム表面改質
剤等を配合し、さらに必要に応じて加熱して、真空乳化
機等のホモジナイザーを用いて均質化処理することによ
り製造できる。
【００１７】脂質の添加量は、前述のキサンチン誘導体
１重量部に対し、１０〜１０００重量部、好ましくは５
０〜５００重量部である。膜安定化剤、抗酸化剤、荷電
物質、界面活性剤、リポソーム表面改質剤は、それぞれ
脂質１重量部に対し、０〜１０重量部、好ましくは０．
００１〜１重量部である。以上の操作により、リポソー
ム内部にキサンチン誘導体を定量的に包含させることが
できる。
１重量部に対し、１０〜１０００重量部、好ましくは５
０〜５００重量部である。膜安定化剤、抗酸化剤、荷電
物質、界面活性剤、リポソーム表面改質剤は、それぞれ
脂質１重量部に対し、０〜１０重量部、好ましくは０．
００１〜１重量部である。以上の操作により、リポソー
ム内部にキサンチン誘導体を定量的に包含させることが
できる。
【００１８】上述の方法で製造したリポソーム製剤は、
必要に応じてメンブランフィルターを加圧下で通過させ
るエクストルージョン法［バイオキミカ・エト・バイオ
フィジカ・アクタ（Biochimica et Biophysica Acta
），８１２，５５（１９８５）］又はエクストルーダ
ーもしくはマイクロフルイダイザー等の高圧乳化機を用
いてホモジナズ処理することにより、リポソーム粒子径
を均一な微粒子に調整することができる。リポソーム製
剤の粒子径としては、０．００５〜１μｍが好ましく、
０．０１〜０．３が特に好ましい。粒子径が０．３μｍ
以下のリポソーム製剤は無菌フィルター処理ができる点
で好ましい。
必要に応じてメンブランフィルターを加圧下で通過させ
るエクストルージョン法［バイオキミカ・エト・バイオ
フィジカ・アクタ（Biochimica et Biophysica Acta
），８１２，５５（１９８５）］又はエクストルーダ
ーもしくはマイクロフルイダイザー等の高圧乳化機を用
いてホモジナズ処理することにより、リポソーム粒子径
を均一な微粒子に調整することができる。リポソーム製
剤の粒子径としては、０．００５〜１μｍが好ましく、
０．０１〜０．３が特に好ましい。粒子径が０．３μｍ
以下のリポソーム製剤は無菌フィルター処理ができる点
で好ましい。
【００１９】さらに必要に応じて、常法により透析やゲ
ル濾過等の精製を行うこともできる。懸濁溶液中に懸濁
している状態のリポソーム製剤は、必要に応じて凍結乾
燥品又は凍結品として調製することができる。凍結乾燥
品は、例えばマンニトール、ラクトース、マルトース、
スクロース、トレハロース、イノシトール、グリシン等
の賦形剤を加え、常法により製造することができる。ま
た、凍結品はグリセリン等の凍結保護剤を加え、常法に
より製造することができる。凍結乾燥製剤は使用時に前
述のリポソーム懸濁溶液を添加し使用できる。
ル濾過等の精製を行うこともできる。懸濁溶液中に懸濁
している状態のリポソーム製剤は、必要に応じて凍結乾
燥品又は凍結品として調製することができる。凍結乾燥
品は、例えばマンニトール、ラクトース、マルトース、
スクロース、トレハロース、イノシトール、グリシン等
の賦形剤を加え、常法により製造することができる。ま
た、凍結品はグリセリン等の凍結保護剤を加え、常法に
より製造することができる。凍結乾燥製剤は使用時に前
述のリポソーム懸濁溶液を添加し使用できる。
【００２０】本発明のリポソーム製剤は、各種の方法に
より投与することができるが、非経口投与が好ましい。
非経口投与としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投
与等があげられる。本発明のリポソーム製剤は注射剤と
して使用するのが好ましいが、これに限定されるもので
はない。
より投与することができるが、非経口投与が好ましい。
非経口投与としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投
与等があげられる。本発明のリポソーム製剤は注射剤と
して使用するのが好ましいが、これに限定されるもので
はない。
【００２１】試験例１ 実施例１で調製した８−（３−ノルアダマンチル）−
１，３−ジプロピルキサンチン含有リポソームを蒸留水
で１０倍に希釈した。この希釈液１ｍｌを４℃で超遠心
分離（１１０，０００×ｇ、２時間）を行った。超遠心
分離前及び超遠心分離後の上清の８−（３−ノルアダマ
ンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンは高速液体ク
ロマトグラフィーにより定量した。包含率は次式で算出
した。 包含率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／Ｂ Ａ：超遠心分離上清中の８−（３−ノルアダマンチル）
−１，３−ジプロピルキサンチンの濃度（ｍｇ／ｍｌ） Ｂ：超遠心分離前の８−（３−ノルアダマンチル）−
１，３−ジプロピルキサンチンの濃度（ｍｇ／ｍｌ） 高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＣＬＣ−ＯＤＳ 移動相：アセトニトリル：２０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム溶液混液（６５：３５、ｗ／ｗ） 流速：１．０ｍｌ／分 検出波長：紫外吸光光度計（２８０ｎｍ） この結果、８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジ
プロピルキサンチンの包含率は９９．３％であった。９
ｍｇの該化合物が、９９．３％で約１８ｍｌのグリセリ
ン水溶液中のリポソームに包含されていることから、約
０．４９ｍｇ／ｍｌの濃度に可溶化させることができ、
効果的な投与が可能となることを示している。
１，３−ジプロピルキサンチン含有リポソームを蒸留水
で１０倍に希釈した。この希釈液１ｍｌを４℃で超遠心
分離（１１０，０００×ｇ、２時間）を行った。超遠心
分離前及び超遠心分離後の上清の８−（３−ノルアダマ
ンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンは高速液体ク
ロマトグラフィーにより定量した。包含率は次式で算出
した。 包含率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／Ｂ Ａ：超遠心分離上清中の８−（３−ノルアダマンチル）
−１，３−ジプロピルキサンチンの濃度（ｍｇ／ｍｌ） Ｂ：超遠心分離前の８−（３−ノルアダマンチル）−
１，３−ジプロピルキサンチンの濃度（ｍｇ／ｍｌ） 高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＣＬＣ−ＯＤＳ 移動相：アセトニトリル：２０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム溶液混液（６５：３５、ｗ／ｗ） 流速：１．０ｍｌ／分 検出波長：紫外吸光光度計（２８０ｎｍ） この結果、８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジ
プロピルキサンチンの包含率は９９．３％であった。９
ｍｇの該化合物が、９９．３％で約１８ｍｌのグリセリ
ン水溶液中のリポソームに包含されていることから、約
０．４９ｍｇ／ｍｌの濃度に可溶化させることができ、
効果的な投与が可能となることを示している。
【００２２】以下に、実施例をあげて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００２３】
実施例１ １．８ｇのホスファチジルコリンと９ｍｇの８−（３−
ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンを
２０ｍｌの２−プロパノールの入ったフラスコに添加し
溶解した後、減圧下、溶媒を留去しフラスコ壁面に脂質
薄膜を形成した。これに、２５ｍｇ／ｍｌグリセリン水
溶液１８ｍｌを加え、ボルテックスミキサーで振とう攪
拌した。次いで、この懸濁液を孔径０．４μｍのポリカ
ーボネートメンブランフィルターを５回通過させた。さ
らに、孔径０．１μｍのポリカーボネートメンブランフ
ィルターを１０回通過させ、リポソーム製剤を製造し
た。本リポソーム製剤は、直径で約０．１μｍの粒子径
を有している。
ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンを
２０ｍｌの２−プロパノールの入ったフラスコに添加し
溶解した後、減圧下、溶媒を留去しフラスコ壁面に脂質
薄膜を形成した。これに、２５ｍｇ／ｍｌグリセリン水
溶液１８ｍｌを加え、ボルテックスミキサーで振とう攪
拌した。次いで、この懸濁液を孔径０．４μｍのポリカ
ーボネートメンブランフィルターを５回通過させた。さ
らに、孔径０．１μｍのポリカーボネートメンブランフ
ィルターを１０回通過させ、リポソーム製剤を製造し
た。本リポソーム製剤は、直径で約０．１μｍの粒子径
を有している。
【発明の効果】本発明により、難水溶性のキサンチン誘
導体又はその薬理的に許容される塩を包含する水溶性の
リポソーム製剤が提供される。
導体又はその薬理的に許容される塩を包含する水溶性の
リポソーム製剤が提供される。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、置換もしく
は非置換の低級アルキル基を表し、Ｑは水素又は水酸基
を表す。）で表されるキサンチン誘導体又はその薬理的
に許容される塩を包含するリポソーム製剤。 - 【請求項２】 キサンチン誘導体が、８−（３−ノルア
ダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンである請
求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 リポソームを構成する脂質がリン脂質で
ある請求項１又は２記載のリポソーム製剤。 - 【請求項４】 リポソーム粒子径が０．００５〜０．３
μｍである請求項１又は２記載のリポソーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23404297A JPH1171266A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | キサンチン誘導体のリポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23404297A JPH1171266A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | キサンチン誘導体のリポソーム製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171266A true JPH1171266A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=16964668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23404297A Withdrawn JPH1171266A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | キサンチン誘導体のリポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1171266A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014069631A1 (ja) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | 株式会社コーセー | ベシクル組成物及びそれを配合した皮膚外用剤及び化粧料 |
-
1997
- 1997-08-29 JP JP23404297A patent/JPH1171266A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014069631A1 (ja) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | 株式会社コーセー | ベシクル組成物及びそれを配合した皮膚外用剤及び化粧料 |
| KR20150079710A (ko) * | 2012-11-05 | 2015-07-08 | 가부시키가이샤 코세 | 베시클 조성물 및 그것을 배합한 피부 외용제 및 화장료 |
| CN104837479A (zh) * | 2012-11-05 | 2015-08-12 | 株式会社高丝 | 泡囊组合物和配混有该泡囊组合物的皮肤外用剂以及化妆品 |
| JPWO2014069631A1 (ja) * | 2012-11-05 | 2016-09-08 | 株式会社コーセー | ベシクル組成物及びそれを配合した皮膚外用剤及び化粧料 |
| TWI622403B (zh) * | 2012-11-05 | 2018-05-01 | Kose Corp | 囊包組成物及摻合其之皮膚外用劑及化妝品材料 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20041102 |