JPH11506649A - 傷シーラント調製物並びに適用デバイス及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２以上の液体であって使用直前に混合されなければならないものを混合し、そして小分けするために有用な調製及び適用デバイスを提供する。１の態様においては、本デバイスは、２つの別個の液体チャンネルをもつマニホールドに接続された２つの液体デリバリー・システムを含む。各液体チャンネルは、混合チャンバーに液体を導き、そこから、混合された後に、その液体の混合物が小分けされる。このマニホールドは、液体チャンネルの中の１に接続された出口をもつガス・チャンネルを含み、これは、混合チャンバーから上記混合物を放出し、その混合物がそのデバイスを閉塞させることができる傾向を減少させるために、加圧ガスをその混合チャンバーに供給するために使用されることができる。本発明は、２つの液体の混合物を調製及び小分けする方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 傷シーラント調製物並びに適用デバイス及び方法 本発明の背景 本発明の分野 本発明は、２以上の液体を混合し、そして得られた混合物を小分けするための デバイス及び方法であって、そのデバイスから上記混合物を押し出すためにガス が使用されるものに関する。特に、本発明は、傷シーラントを調製し、そして小 分けするためのデバイス及び方法に関する。 関連技術の説明 多くの適用が、混合物の使用直前に２以上の液体の混合を必要とする。このよ うな液体の例は、“フィブリン糊”傷シーラントの成分、電気泳動において使用 されるゲル成分、及びエポキシ・セメントの成分を含む。これらの適用のいずれ においても、その成分は、適切な量において供給され、混合物を作るために完全 混合され、そして粘度の増加が混合物の流れを妨害する前に小分けされなければ ならない。別個の成分を混合し、そしてその混合物を直ちに小分けすることに関 連する基本的な考慮を、傷シーラントの調製を討議することにより本明細書中に 例示する。 傷シーラントは、損傷した組織及び血管の修復において使用される。特に、傷 シーラントは、患者の不快感及び病的状態を増大させ、回復を長びかせ、そして 他の首尾よい結果を汚し又は妨害する、傷から又は傷への持続性の液体損失を防 止するようにデザインされる。 液体漏れの問題は、電気焼灼術の後にさえ出血が続く、血管の多い組織、例え ば、腎臓、肝臓、脾臓及び海綿骨質において特に重大である。動脈血管移植は、 吻合術の部位において、縫合線に沿って、そしてその移植片を通してさえ、しば しば、漏れが生じる。硬膜の傷は、修復するのが極めて困難であり、最近利用す ることができる手順のいくつかについて30％の不成功率である。肺組織の切除術 は、しばしば、回復をかなり遅らせる、持続性の空気漏れをもたらす。その上、 このような問題は、しばしば、正常な傷の治癒を減ずる糖尿病又は他の疾患を患 う患者において悪化させられる。 フィブリン糊に基づく傷シーラントの使用は、液体漏れの問題に対する解決策 として広く注意をひいている。フィブリン糊は、フィブリノーゲンをフィブリン に解裂させるための、フィブリノーゲン・アクチベーター、例えば、トロンビン を使用することにより形成され、その後、フィブリン−フィブリン架橋により血 塊の形成が続く。フィブリン分子は、コラーゲン、すなわち、ほとんどの組織の 基本成分によっても架橋を形成する。これらのフィブリン−コラーゲン架橋は、 シールされるべき組織への上記フィブリン血塊の接着を促進する。 このアプローチは、多くの利点を提供する。第１に、フィブリン糊は、患者自 身の血液から調製されることができ、これにより、ドナー材料の使用に伴う病気 の伝達及び免疫学的合併症の問題を取り除く。第２に、血塊形成の速度は、その 混合物中のフィブリノーゲン・アクチベーターの濃度を調整することにより特定 の適用の必要性に適するように調節されることができる。 第３に、フィブリン糊は、起源において優位に生理学的であり、そしてそれ故 、正常なフィブリン分解プロセスは、典型的には、２〜３週間以内にその血塊を 取り除いて、最小の瘢痕を残す。適宜、 血塊の分解は、抗フィブリン分解薬、例えば、ε−アミノ・カプロン酸、トラネ キサム酸、又はアプロチニンの添加により遅らさせられることができる。最後に 、他の化学剤、例えば、抗生物質又は抗癌剤が、傷部位又は選ばれた作用部位に おけるその剤の持続性放出を提供するために混合前にフィブリノーゲン及び／又 はフィブリノーゲン・アクチベーターに添加されることができる。 フィブリン糊傷シーラントの利点は明らかであるけれども、フィブリン糊の調 製及び使用は、いくつかの問題により複雑である。例えば、完全混合が、強い接 着を作り出すために必要である。しかしながら、血液凝固がフィブリン溶液とフ ィブリン・アクチベーター溶液との接触の間直ちに開始するとすれば、限定され た時間期間が混合のために利用されることができる。 さらに、フィブリン糊は、典型的には、血液凝固性混合物が比較的小さな孔を 通して流れなければならない、シリンジ様のアプリケーターを使用して適用され る。傷シーリングの間にしばしば必要である混合物の流れにおける中断は、上記 の孔を閉塞させる血塊の形成をもたらすことができる。これが生じるとき、処置 は、そのアプリケーターを、又はいくつかのデバイスにおいては、閉塞したアプ リケーターの部分を、交換することによってのみ続けられることができる。 このタイプのアプリケーターの例は、米国特許第4,359,049号(Redl et al.に1 982年11月16日に発行)及び米国特許第4,735,616号(Eibl et al.に1988年４月５ 日に発行)中に開示されている。これらのデバイスにおいては、２つのシリンジ が、それらの出口において、各シリンジの内容物を別々の液体チャンネルに提供 する接続ヘッドに、付着されている。混合は、この２つのチャンネルの出口に付 着された混合ニードル内で生じる。使用における中断の間のこの ニードルの閉塞は、フィブリン糊の１以上の連続適用を患者が必要とするときに 、困難をもたらす。米国特許第4,359,049号中に開示された１の態様は、混合ニ ードルよりもむしろ、スプレー・ヘッドをもつ。ここでは、各液体チャンネルの 出口に供給される滅菌ガスによりスプレーが作られる。 （Redl et al.に与えられた1986年12月23日発行の）米国特許第4,631,055号中 に記載された、上記デバイスのバリエーションは、混合ニードル又は多管腔カテ ーテルのいずれかに接続するのに適した接続ヘッドをもつ。各チャンネルは、そ のカテーテルの別々の管腔に接続するようにデザインされている。従って、上記 ３つのチャンネル内の液体は、その混合ニードルの入口又はそのカテーテルの出 口において合流する。 このデザインは、フィブリノーゲン、フィブリノーゲン・アクチベーター、及 びガスの相対的流速を変化させることにより液体又は細かいスプレーの形態にお けるフィブリン糊の適用を許容するよう意図されていた。しかしながら、実際に は、細かく均一なスプレーよりもむしろ、スパッタリング効果が観察される。さ らに、そのカテーテル態様は、その液体の流れがそのカテーテルを出た後に制御 されないやり方で混合が生じる欠点をもつ。 従って、フィブリン糊の傷シーラントのための最近の調製及び適用デバイスは 、フィブリノーゲンとフィブリノーゲン・アクチベーターの適切な混合をしばし ば提供せず、又は傷シーラント混合物のスムーズな適用のためのメカニズムを提 供していない。さらに、これらのデバイスは、その適用プロセスにおける中断後 のさらなる使用を妨害する閉塞問題をもつ。 本発明の要約 本発明は、２以上の液体の混合及び得られた混合物の適用のためのマニホール ドをもつデバイスに関する。このマニホールドは、第１入口及び第２入口をもつ 入口端並びに第１出口及び第２出口をもつ、上記入口端と反対側の出口端を含む 。第１及び第２液体チャンネルは、上記第１及び第２入口から上記第２及び第２ 出口まで延びる。ガス・チャンネルは、第３入口から延び、そして第１液体チャ ンネルにおいて終り、そしてそれに続く。１の態様においては、逆止弁が、ガス を提供する上記ライン内に置かれる。他の態様においては、逆止弁が、上記マニ ホールド内のガス入口部品に付着される。 １の態様においては、上記デバイスは、傷シーラントを混合し、そして小分け するために使用される。本発明の傷シーラント調製及び適用デバイスは、適切な 量の２以上の液体成分を併合し、激しい混合動作を提供し、そして得られた混合 物を速やかに小分けする。さらに、上記ガス・チャンネルは、そのデバイスが使 用中の中断の間に閉塞しないようになることを保証するために、そのデバイス内 に残存する混合物を全て排出するパージ特性を提供する。 図面の簡単な説明 図１は、本発明に係るデバイスのタテ方向断面図である。 図２Ａと２Ｂは、図１のデバイスの他の態様の部分を示す。 図３は、本発明の原理に従う混合チャンバーに関する２以上の液体チャンネル の配置を示す。 図４は、２以上の液体チャンネル出口の相対的位置を示す図１のデバイスのマ ニホールドの出口端を図示する。 本発明の詳細な説明 図１は、２以上の液体が使用直前に混合されて粘性混合物を形成する、２以上 の液体の混合物を小分けするために有用な調製及び適用デバイス(100)（以下、 デバイス(100)）を示す。この粘性混合物は、フィブリン糊傷シーラントにより 、本明細書中に例示される。図１に示すように、デバイス(100)は、２以上の液 体デリバリー・システム、２以上の別個の液体チャンネル（112，114）をもつマ ニホールド(110)に脱着可能に、接続されたシリンジ（102，104）、すなわち、 各液体デリバリー・システムのための１の液体チャンネル、を含む。各液体デリ バリー・システムは、所定の容量流速においてその液体デリバリー・システムか ら混合チャンバー(116)まで液体を導く液体チャンネルに接続されている。混合 チャンバー(116)内での混合の間、２以上の液体が、所望の粘性混合物を形成す る。２以上の液体チャンネル（112，114）と、混合チャンバー(116)の関係は、 激しい混合が混合チャンバー(116)内で生じることを保証する。 さらに、デバイス(100)は、デバイス(100)の使用中の中断の間に残存混合物の 全てを排出し、それによりその残存混合物がデバイス(100)を閉塞させることを 防止する、パージ・システムを含む。本発明は、デバイス(100)内での使用のた めの適用システム並びに２以上の液体の混合物を調製し、そして小分けするため の方法をも提供する。 図１を参照すれば、デバイス(100)は、この態様においては液体デリバリー・ システムであり、そしてそれぞれ、シリンジ出口（102a，104a）を通して液体を 排出する、シリンジ（102，104）を含む。シリンジ（102，104）及び対応のシリ ンジ出口（102aと104a）のサイズは、同じであっても異なっていてもよい。１の 態様においては、シリンジ（102，104）は、同一の長さをもつが、１−１線にお いて異なる断面積をもつ。デバイス(100)がフィブリン糊を調製し、そして適用 するために使用されるとき、シリンジ（102，104）は、一般的に、約10：１以上 の断面積の比をもつ。この態様のバリエーションにおいて、シリンジ（102，104 ）の出口（102a，104a）も、２−２線において比例して相違する断面積をもつ。 従って、シリンジ（102，104）が、10：１の１−１線における断面積の比をもつ 場合、シリンジ出口（102a，104a）も、10：１の２−２線における断面積の比を もつ。 上記液体デリバリー・システムは図１においてシリンジであるけれども、当業 者は、シリンジ(102と104)が、所定量の液体を排出することができるシステムの いずれかにより置き替えられることができることを認めている。例えば、この液 体デリバリー・システムは、加圧された液体源に接続されたチュービングを含む ことができる。 一般に、実質的に同時にシリンジ出口（102a，104a）を通して液体を排出する ことが望ましい。実質的に同時の液体排出は、そのユーザーに、手の親指と手の ひら（heel）を使用して、片手で同時にプランジャー（106，108）を押すことを 許容するために十分に近くにシリンジ（102，104）を配置することにより、シリ ンジ(102，104)(図１)を使用して達成されることができる。あるいは、デバイス (100)は、上記液体デリバリー・システムのための共通の駆動メカニズムを含む ことができる。好適な共通駆動メカニズムは、本分野において知られたものと異 ならない。例えば、シリンジ（102，104）のための好適な共通駆動メカニズムは 、プランジャー（106，108）を連結する部分、例えば、プランジャー（106，108 ）の端（106a，108a）上にフィットするアダプター又はプランジャー（106，108 ）のプランジャー軸（106b，108b）を連結する非柔軟性のブリッ ジを含む。プランジャーの押し込みが自動化される場合、デバイス(100)は、実 質的に同時にプランジャー（106，108）を駆動する一般的なタイミング制御装置 を含むことができる。 液体デリバリー・システムが、加圧された液体源に接続されたチュービングを 含む場合、上記の一般的な駆動手段は、加圧液体源と液体システム出口の間の流 路内に置かれた手動プッシュボタン型の弁を含むことができる。ここで、これら の弁は、ボタンを押すことが、実質的に同時に、加圧された液体源のそれぞれか らの流れを駆動するように、作用可能な状態で連結される。あるいは、上記一般 的な駆動手段は、実質的に同時に、加圧された液体源からの流れを駆動する一般 的なタイミング制御装置を含むことができる。 シリンジ(102，104)(図１)は、液体チャンネル入口（112a，114a）においてマ ニホールド(110)のマニホールド入口端（110a）上に置かれた液体入口部品（118 ，120）に脱着可能に接続される。液体入口部品（118，120）は、それぞれ、シ リンジ（102，104）を、それぞれ、液体チャンネル（112，114）に接続する。液 体入口部品（118，120）は、マニホールド(110)とシリンジ（102，104）の間に 液密シールを形成し、そしてそれぞれ、シリンジ（102，104）と液体チャンネル （112，114）の間に液体連絡を提供する、いずれかのタイプの連結片(joining p iece)であることができる。液体入口部品（118，120）は、マニホールド(110)を 引き延ばしたもの又はマニホールド(110)上に載せられた別個の片であることが できる。シリンジが、図１中に示すような液体デリバリーのために使用されると き、対応の入口部品は、そのシリンジとの確実動作の接続を形成するメカニズム 、例えば、そのシリンジ先端上のルアー・テーパー（luer taper）内にフィット するルアー・テーパーを含むことができる。あるいは、このメカニズムは、イン ターロッキング、例え ば、そのシリンジ上のルアー部品とかみ合うルアー・ロック・イアー （luer lo ck ears）であることができる。 また、マニホールド(110)は、マニホールド入口端（110a）の反対側にマニホ ールド出口端（110b）をもち、液体チャンネル（112，114）の液体チャンネル出 口（112b，114b）は、マニホールド出口端（110b）内に置かれる。液体チャンネ ル（112，114）は、それぞれ、液体チャンネル入口（112a，114a）から、それぞ れ、液体チャンネル出口（112b，114b）に延びる。 マニホールド(110)のサイズと形状を、特定の適用により述べる。図１中に示 す態様は、フィブリン糊の小分けにおける使用のために好適である。それ故、デ バイス(100)は、片手での操作を容易にするために十分に小さく、そしてマニホ ールド入口端（110a）は、マニホールド出口端（110b）よりも幅広い。特に、マ ニホールド入口端（110a）は、２以上のシリンジの接続を容易にするために十分 に幅広い。シリンジは、規格シリンジによるよりも互いに近く液体入口部品（11 8，120）を配置することを容易にする、偏心シリンジであることができる。マニ ホールド出口端（110b）は、好適には、以下により詳細に説明する、混合チャン バーを含むデリバリー放出口に合うような大きさである。 マニホールド(110)は、さらに、ガス・チャンネル入口（130a）とガス・チャ ンネル出口（130b）をもつ、ガス・チャンネル(130)を含む。図１中、ガス・チ ャンネル入口（130a）は、マニホールド入口端（110a）上に配置される。しかし ながら、ガス・チャンネル入口(130)の位置は、臨界的ではなく、そしてマニホ ールド(110)のデザインに従って変化することができる。特に、ガス・チャンネ ル入口（130a）は、シリンジ（102，104）のマニホールド(110)への接続を妨害 せず、そしてガス・チャンネル(130)の好適な位置決 めを容易にするマニホールド(110)上のいずれかの便利な位置に置かれることが できる。 ガス・チャンネル(130)は、出口（130b）において液体チャンネル(112)に終り 、そしてそれに続き、これは、液体チャンネル入口（112a）によりも、液体チャ ンネル出口（112b）により近い。特に、ガス・チャンネル出口（130b）は、以下 、より詳細に説明するように、液体チャンネル(112)が混合チャンバー(116)内で 液体混合物と接触することにより閉塞するようにならないように、液体チャンネ ル出口（112b）に十分に近くにある。 １の態様においては、ガス・チャンネル出口（130b）は、デバイス(100)の断 続的操作を容易にするために液体チャンネル出口（112a）に十分に近くにある。 液体混合物、例えば、フィブリン糊の調製及び適用における中断の間に、ガス・ チャンネル出口（130b）を出るガスが、ガス・チャンネル出口（130b）と混合チ ャンバー(116)の間のチャンネル(112)の一部を満たす。この容積は、操作が再び 開始されるときに液体混合成分の比を変化させることができるであろう、ガスに よる液体チャンネル(112)内の液体の実質的な希釈を避けるために、好ましくは 、小さい。一般に、ガス・チャンネル出口（130b）は、液体チャンネル(112)の 容積の約１／10以下〜約２／10が、ガス・チャンネル出口（130b）と混合チャン バー(116)の間の液体チャンネル(112)内の部分内に閉じ込められるように、配置 される。 また、デバイス(100)は、ガス・チャンネル入口（130a）においてマニホール ド(110)上に置かれたガス入口部品(132)及びガス入口部品(132)内に置かれた逆 止弁(134)を含む。ガス入口部品(132)は、マニホールド(110)と加圧液体源の間 に気密シールを形成するいずれかのタイプの連結片であることができる。液体入 口部品（ 118，120）のように、ガス入口部品(132)は、マニホールドとは別個のものであ り、又はその一部であることができる。 逆止弁(134)は、ガス・チャンネル入口（130a）からガス・チャンネル出口（1 30b）だけにガス流を提供するように、ガス・チャンネル(130)と連結するように 置かれる。逆止弁(132)は、図１中に示すようにガス入口部品(132)に接続され、 又はその源からガス・チャンネル(130)までのガス経路に沿っていずれかの点に 配置されることができる。逆止弁(134)は、以下、より詳細に説明するように、 加圧されたガス源への気密接続を提供するために逆止弁入口（134a）におけるメ カニズムを含む。 デリバリー放出口(124)は、マニホールド出口端（110b）上に置かれる。図１ 中に示す１の態様においては、デリバリー放出口(124)は、環(annulus)(126)と カテーテル(128)を含む。環(126)は、混合チャンバー(116)の壁として役立つ内 側表面をもつ。デリバリー放出口(124)は、単一部のマニホールド(110)として形 成されることができ又はマニホールド(110)に脱着可能に接続されることができ る。さらに、カテーテル(128)は、デリバリー放出口(124)の一部であることがで き又はそれに脱着可能に接続されることができる。カテーテルは、さまざまなタ イプのコネクターを使用してデバイスに容易に接続される。例えば、デリバリー 放出口は、カテーテル・ハブの付着のためのルアー・テーパーを形成することが できる。当業者が理解するように、他の液体アプリケーターが、カテーテルの代 わりに使用されることができる。特に、カテーテル(128)は、スプレー・ジェッ ト型ノズルで置き替えられることができる。 マニホールド(110)がデリバリー放出口(124)を脱着可能に接続するようにデザ インされているデバイス(100)の１態様を図２Ａ中に示す。この態様においては 、マニホールド出口端（110b）は、放 出口部品(136)により取り囲まれた、液体チャンネル出口（112b，114b）を含む テーパー領域である。マニホールド(110)は、この態様においてテーパーとして 示されているけれども、当業者は、このマニホールドの形状が臨界的でないこと を理解している。放出口部品(136)は、カテーテル・ハブと脱着可能にかみ合う ように改作されている。このテーパー領域は、ルアー・テーパーであることがで き、又はあるいは、放出口部品(136)は、ルアー・ロック・カテーテルのかみ合 いのために内壁（136a）上にネジ切られることができる。この態様においては、 このカテーテル・ハブの内側は、そのカテーテルがマニホールド出口端（110b） に接続されるとき、混合チャンバー(116)を形成する。 マニホールド(110)が、デリバリー放出口(124)を脱着可能に接続するようにデ ザインされているデバイス(100)の他の態様を、図２Ｂ中に示す。この態様にお いては、マニホールド出口端（110b）は、混合チャンバー(116)を形成するテー パー領域である。液体チャンネル出口（112b，114b）は、混合チャンバー入口端 （116a）で終り、そしてそれに続く。混合チャンバー(116)の壁(125)は、カテー テル・ハブと脱着可能にかみ合うよう改作されている。図２Ｂに示す態様におい ては、壁(125)は、ルアー・テーパーを形成する。スプレー・ジェット型ノズル 又は他の液体適用システムが、カテーテルの代わりに使用されることができる。 図２Ｂ中に示す態様においては、マニホールドへのカテーテル又は他の液体適用 システムのかみ合いが、デリバリー放出口を形成する。 再び図１を見ると、液体チャンネル出口（112b，114b）は、液体チャンネル出 口（112b，114b）から排出された液流が、混合チャンバー(116)内に入るように 、混合チャンバー(116)と連絡している。これら液流は、混合チャンバー(116)内 で混合され、そしてカテ ーテル出口（128b）を通ってカテーテル(128)を出る。 図３と４は、１の態様における、混合チャンバー(116)に対する、液体チャン ネル（112，114）と液体チャンネル出口（（112b，114b）の位置を示す。図３を 見ると、液体チャンネル（112，114）は、横切らないが(intersect)、異なる平 面内で互いに交差（cross over）する。液体チャンネル(112)を通る中心線は、 角度αにおいて混合チャンバー(116)の壁部分（125a）を横切る。混合チャンバ ー(116)の他の壁部分（125b）は、壁部分（125a）と実質的に反対側にあり、そ して液体チャンネル(114)を通る中心線は、角度βにおいて壁部分（125b）を横 切る。角度αとβは、同一であっても異なっていてもよく、そして実質的に同一 角度として図３中に示される。図４は、図３中に描く態様における液体チャンネ ル出口（112b，114b）の位置を示す、マニホールド出口端（110b）を通る横断面 である。 図３と４中に示す混合チャンバー壁部分（125aと125b）に対する、液体チャン ネル（112，114）と液体チャンネル出口（112b，114b）の配置は、液体チャンネ ル出口（112bと114b）を出る液流が、共通平面内で平行でないことを保証する。 角度α，βは、液体チャンネル出口（112b，114b）を出る液流が、激しい、渦巻 混合を提供するために十分な角度で、それぞれ、壁部分（125a，125b）に接する ように、選ばれる。さらに、角度α，βは、液体チャンネル出口（112b，114b） を出る液流が、混合チャンバー(116)からの液体混合物の排出に先立って液体の 十分な混合を提供するように、それぞれ、壁部分（125a，125b）に接するように 選ばれる。典型的には、角度α，βは、その液流が、混合チャンバー(116)の長 さ“Ｌ“の１／３以下であるマニホールド出口端(110)から離れて、壁部分（125 a，125b）に接するように選ばれる（図３）。当業者は、液体粘度 、液体流速、そして混合チャンバー(116)のサイズ及び形状に依存して、好適な 角度α，βを決定することができる。混合チャンバー(116)に関しては、そのチ ャンバーは、混合物を強化するために、傾けられ、又は溝又は隆起を含むことが できる。 また、当業者は、マニホールドの形状が、そのマニホールドが角度αとβで液 体チャンネル(112と114)を支えるために十分な長さである限り臨界的ではないこ と、そしてそのチャンネルの入口端が片手操作及び好適なサイズの２つのシリン ジの付着を容易にするように間を開けられることを認めるであろう。 操作中液体に接する本発明のデバイスの部分は、接触する液体に対し不活性で なければならない。傷シーラントの小分けを含む多くの適用のために、この液体 デリバリー・システムは、プラスチック、例えば、ポリカーボネート、ポリウレ タン、アクリル樹脂、ABSポリマー、ポリスルホン、その他から作られたシリン ジを含むことができる。入口部品、マニホールド、及びノズルは、同様の材料か ら作られることができる。本デバイスは、チャンネルを提供するために、慣用法 、例えば、ワイヤー又はピンを使用した射出成型により作られる。 本発明の適用デバイス及び方法は、２以上の液体の混合が、混合物の流れを減 ずるために十分な粘度における増加をもたらす、液体混合物を小分けするために 特に有用である。本発明に係る適用デバイスの操作は、血塊に基づく傷シーラン ト、例えば、フィブリン糊を調製し、そして小分けするためのデバイスの使用に より、本明細書中に例示する。 上記のように、このような傷シーラントは、フィブリノーゲン・アクチベータ ーを含む溶液と（フィブリノーゲンを含む）凝血原含有溶液（procoagulant-con taining solution）を混合することによ り調製される。従来技術の傷シーラントの調製において有用ないずれの凝血原含 有溶液も、フィブリノーゲン含有溶液により本明細書中に例示するような、適用 デバイスと共に使用されることができる。以下の説明は、フィブリノーゲン含有 溶液に関するけれども、他の凝血原タンパク質、及び全血の細胞成分、例えば、 血小板、白血球、及び軟膜（buffy coat）が、フィブリノーゲン含有溶液中に含 まれることができる。好適なフィブリノーゲン含有溶液は、典型的には、密度差 分別（例えば、重力又は遠心分離により）抗血液凝固全血から分離された血漿か ら得られる。一般に、このような溶液のフィブリノーゲン含有量は、約２mg／ml 〜約50mg／mlの間にある。 フィブリノーゲン・アクチベーターは、よく知られており、そしてその両者が 商業的に入手可能であるトロンビン及びバトロクソビン（batroxobin）を含む。 特に、ウシ・トロンビンは、ArmourとParke-Davisを含むさまざまな源から入手 可能である。 過剰のフィブリノーゲンの存在中、フィブリノーゲン・アクチベーターとフィ ブリノーゲンとの混合後の血塊形成の速度は、その混合物中のフィブリノーゲン ・アクチベーターの最終濃度に直接的に依存する。典型的には、その最終濃度は 、約10〜100ユニット／mlの範囲にある。100ユニット／mlの濃度においては、血 塊は、約３〜５秒間で形成され；50ユニット／mlにおいては、血塊形成は、約15 〜20秒間で生じ；そして10ユニット／mlにおいては、約60〜120秒期間が、血塊 形成のために必要である。 さまざまな追加成分が、上記血塊の特性を改変するためにフィブリノーゲン又 はフィブリノーゲン・アクチベーターに添加されることができる。抗線維素溶解 薬(anti fibrionolytics)が、血塊を分解するために体に要求される時間を調節 するために、使用されることができる。血小板は、血塊の強さ及び接着を増大さ せ、止血を高 め、そして治癒を改善するために、フィブリノーゲン溶液中に含有されることが できる。さらに、カルシウムは、フィブリン架橋及び安定性を加速させるために フィブリン・アクチベーター溶液に添加されることができる。粉砕骨、脱鉱物質 化骨マトリックス、ヒドロキシアパタイトその他が、骨再成長を促進するために フィブリノーゲン・アクチベーター溶液中に含まれることができる。さらに、薬 理学的剤、例えば、抗生物質も、上記フィブリノーゲン・アクチベーター溶液に 添加されることができる。 上記２つの溶液の容量化は、傷シーラントの強さ及び接着の測定において重要 である。約５：１のフィブリン溶液対フィブリノーゲン・アクチベーター溶液の 容量化が、首尾よく使用されてきた。しかしながら、不満足な結果の兆候が、よ り高い比をもって現れる。約10：１〜約12：１の比が確かに有効である。12：１ より高い比は、上記２つの溶液の完全混合を困難にし、そしてより信頼性を低く する。 本発明の適用デバイスは、異なる量の上記２つの溶液の同時デリバリーを容易 にする。１の態様においては、例えば、液体デリバリー・システムは、同一長を もつが、断面積の異なるシリンジを含む。 図１を見ると、フィブリン糊に基づく傷シーラントを小分けするために、ガス ・チャンネル(130)は、ガス入口部品(132)に接続された柔軟性チュービングを介 して、滅菌医療ガスの加圧源に接続されている。医療ガスは、医療手順における 使用のために好適ないずれかのガス、例えば、空気又は酸素を含む。ガス流は、 プランジャー（106，108）を押し込む前のいずれかの時において、又はそれと同 時に、開始されることができる。上記液体とガスを混合することが望ましくない 態様においては、ガス流は、プランジャー（106，1 08）の押し込みの中止後に開始される。フィブリノーゲン溶液は、液体入口部品 (118)を介して液体チャンネル(112)に接続された、シリンジ(102)内に導入され る。フィブリノーゲン・アクチベーター溶液は、液体入口部品(120)を介して液 体チャンネル(114)に接続された、シリンジ(104)内に導入される。 次に圧力が、プランジャー（106，108）に実質的に同時に適用されて、シリン ジ（102，104）内の溶液が液体チャンネル（112，114）内に流れることを引き起 こす。これら２つの溶液は、それらの対応の液体チャンネルを通って流れて混合 チャンバー(116)内で合流する。フィブリノーゲン溶液がガス・チャンネル出口( 130)に達するとき、そのフィブリノーゲン溶液は、ガスと混合され、そしてこの 混合物は次に混合チャンバー(116)内に流入する。 フィブリノーゲン・アクチベーター溶液との混合前のフィブリノーゲン溶液と ガスとの混合は、本デバイス内の同一点で３成分の全ての成分を一緒に混合する 最近入手可能なデバイスを用いて生じるスパッタリングを防止する。さらに、ガ ス・チャンネル出口（130b）が混合チャンバー(116)の近くに置かれる場合、ガ ス・チャンネル出口（130b）を出るガス流が、そのトロンビン溶液が液体チャン ネル(112)内に移動することを妨げ、それにより液体チャンネル(112)を閉塞させ ることができるであろう血塊の形成を防止することに役立つ。液体チャンネル(1 14)は、そのチャンネル内のフィブリノーゲン濃度があまりに低いために閉塞し ない。 フィブリノーゲン−ガス混合物とフィブリノーゲン・アクチベーター溶液は、 互いに一定角度での、そしてデリバリー放出口(124)の壁(125)に対し一定角度で の流れにおいて、混合チャンバー(116)に入り、これは、その流れに渦巻の動き を付与し、これによりフィブリノーゲンとトロンビンの間の完全な反応のために 必要な激し い混合を促進する。次にこの混合物は、プランジャー（106，108）の押し込みと 、ガス・チャンネル(130)を通してのガス流との組合せに因る圧力下で、カテー テル(128)を通して排出される。 十分な量の上記混合物が標的表面に適用された後、プランジャー（106，108） に対する圧力は、実質的に同時に停止される。滅菌医療ガスは、ガス・チャンネ ル(130)に沿って、液体チャンネル出口（112b）付近の液体チャンネル(112)の端 内に流れ続け、それにより、液体チャンネル(112)の端からの残存フィブリノー ゲン溶液の全て、及び混合チャンバー(116)内に残存する血液凝固性混合物の全 てをパージする。本適用デバイスのこの特徴は、上記混合物が、混合チャンバー (116)又はカテーテル(128)を閉塞させるために十分に遠くに血液凝固が進行する 前に、そのデバイスから除去される。このやり方で、デバイス(110)は、クリー ニング又は部品の交換を必要とせずに、断続的使用を支えることができる。 混合チャンバー(116)内の圧力がプランジャー（106，108）の押し込みの間に ガス・チャンネル(130)内の圧力を超える要件においては、逆止弁(134)が、ガス ・チャンネル(130)に沿ってのフィブリノーゲン溶液の逆流を防止する。 本発明は、２以上の液体の混合物を調製し、そして小分けする方法をも提供す る。この方法は、第１液体−ガス混合物を形成するための加圧ガスと第１液体の 混合；第２液体−ガス混合物を形成するための混合チャンバー内での第２液体と の上記第１液体−ガス混合物との激しい混合；及び上記混合チャンバー内での開 口を通しての上記第２液体−ガス混合物の速い小分け、を含む。 上記第２液体−ガス混合物は、上記開口を通しての上記混合物の流れの排出に より、又は上記開口を通しての上記混合物のスプレーの排出により、小分けされ ることができる。十分な量の上記第２液 体−ガス混合物が小分けされた後、上記混合チャンバーは、その混合チャンバー を通して加圧ガスを流すことにより上記第２液体−ガス混合物がパージされる。 混合チャンバーがパージされた後に、上記小分け段階が、場合により繰り返され ることができる。 １の態様においては、小分けされるべき混合物は、フィブリン糊であり、上記 第１液体はフィブリノーゲンを含み、そして上記第２液体はフィブリノーゲン・ アクチベーターを含む。上記加圧ガスは滅菌医療ガスである。この態様のバリエ ーションにおいては、フィブリノーゲン・アクチベーターは、トロンビンである 。 実施例１ 傷シーラント調製及び適用デバイスの調製 本発明に係る例示的傷シーラント調製及び適用デバイスを以下のように調製し た。図１に示すものに類似し、そして図２Ｂに示すものに類似した混合チャンバ ーをもつマニホールドを、TPA Plastics，San Rafael，CAから得たアクリル・ブ ロックから作った。マニホールドに形成されたプラスチックの寸法は、以下のよ うであった。マニホールドの入口端と出口端は、それぞれ、長さ40mmであり、液 体入口部品の間の中心〜中心距離は約24mmであった。マニホールドは長さ約58mm であり、そして深さ10mmであった。混合チャンバーを形成する液体入口部品と壁 は、上記マニホールドに付着し、そしてそれから延びていった。（図３中に示す ように計測された）混合チャンバーの長さは、22mmであった。混合チャンバーを 宿す壁は、カテーテル又は他の液体適用システムのためのアタッチメントのため にルアー・テーパーを形成した。逆止弁が、液体入口部品の間のマニホールド内 に溝が作られたガス入口部品に付着された。 液体チャンネルは、長さ約60mm、そして直径約１mmであった。混合チャンバー の上部の液体チャンネル出口間の中心〜中心距離は、 約２mmであった。それ故、角度αとβは、それぞれ、約12°であった。ガス・チ ャンネルは、液体チャンネル内の容量の15％未満が、そのガス・チャンネルを出 るガスにより排出されるように、チャンネルの出口から約８mmのところで第１液 体チャンネルを横切った。 ガス・チャンネルと液体チャンネルを、工作機械（Dremel Moto-Tool Model 3 95-5，Racine，WI）を使用して上記マニホールド内にドリル穿孔する。逆止弁( カタログ番号325452，Verray Labs，Yellow Springs，OH)を、第１液体チャンネ ルとの接続部に向ってガス・チャンネルを通ってガスが流れることを許容するよ うにガス・チャンネルに付着する。 ルアー・テーパーをもつカテーテル・チップ(2.1mm×83mm Angiocath，カタロ グ番号38-2832，Deseret Midical Inc.，Beckton Dickenson & Co.，Sandy，UT) を、混合チャンバーを宿す壁に接続して、デリバリー放出口を形成する。シリン ジ（Monojectシリンジ：M12 12cc シリンジ、カタログ番号325452及びMJtb 1cc ツベルクリン・シリンジ、カタログ番号309626、共にSherwood Medical，St．Lo uis，MOからのもの）を、液体デリバリー・アセンブリーとして使用した。他の 態様においては、Beckton Dickenson & Co.，Sandy，UTからの１ccツベルクリン ・シリンジ（カタログ番号309626）を使用した。 他の態様においては、スプレー・ノズル（Sprayco，Detroit，MI）を、デリバ リー放出口として上記カテーテルの代わりに使用した。 実施例２ 実施例１のデバイスの他の態様の調製 実施例１のデバイスの他の態様を、以下のように調製した。工作機械（Dremel Moto-Tool Model 395-5，Racine，WI）を使用して、 孔（直径１mm）を、図１と２Ａ中に示したものに類似のマニホールド（DUOFLOマ ニホールド、Hemaedics，Pacific Palisades，CA）内にドリル穿孔して、第１液 体チャンネルの出口端から約10mmのところで第１液体チャンネルと接続するガス ・チャンネルを形成した。逆止弁（カタログ番号325452，Vernary Labs，Yellow Springs，OH）を、第１液体チャンネルとの接続部分に向って第３チャンネルを 通してガスが流れることを許容する、第３チャンネルに付着させる。 ルアー・テーパーをもつカテーテル・チップ(2.1mm×83mm Angiocath，カタロ グ番号38-2832，Deseret Midical Inc.，Beckton Dickenson & Co.，Sandy，UT) を、付着させてデリバリー放出口を形成する。シリンジを、実施例１中に記載し たような液体デリバリー・アセンブリーとして使用した。 実施例３ 傷シーラントの調製 フィブリン糊傷シーラントを、デリバリー放出口としてカテーテルをもつ実施 例２のデバイスを使用して、以下のように調製した。ガス・チャンネルを、0.2 μフィルターを装置されたガス・ラインをもつ医療用空気容器に接続した。12cc シリンジを、フィブリノーゲン溶液（血液濃縮限外濾過装置(Minntech Corp.，M inneapolis，MN)を使用して、3.5mg／mlのフィブリノーゲン濃度を提供されたウ シ血漿）で満たし、そして１ccシリンジを、トロンビン溶液（THROMBINAR，1,25 0Ｕ／ml，Armour Pharmaceuticals，Kankakee，IL）で満たした。 両シリンジ・バレルを同時に押し込み、そしてフィブリン糊をデリバリー放出 口から排出した。この糊は、約５秒の排出の間に血塊を形成した。 表１は、使用されたシリンジ・バレルの断面積の比を示す。 表１中に示す比の中で、ツベルクリン・シリンジの使用は、フィブリノーゲン 溶液とトロンビン溶液の好適な比容量を提供して、本実施例において使用した濃 度をもつトロンビン溶液とフィブリノーゲン溶液からのフィブリン糊を形成した 。 以下の表２は、フィブリノーゲン溶液とトロンビン溶液のための出発及び希釈 値（混合後）を示す。フィブリノーゲン溶液（ウシ血漿）を、生理学的生理食塩 水で希釈して、さまざまな出発フィブリノーゲン濃度を形成した。トロンビン溶 液を、水で希釈した。 ２の12ccシリンジと表２中に示すトロンビンとフィブリノーゲン濃度を使用す ると、形成された、最初の３つの血塊は硬かった。４番目の血塊は柔らかく、そ して最後のものは、流れ、そして硬化しなかった。12ccとツベルクリン・シリン ジを使用すると、最初の３つの血塊は、ひじょうに硬く、そして４番目は、硬く 、そして最後のものは、柔らかい血塊を形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２以上の液体を混合し、そして得られた混合物を適用するためのマニホー ルドであって： 第１入口と第２入口をもつ入口端並びに第１出口と第２出口をもつ、第１入口 端と反対側にある出口端； 上記第１入口と第２入口から上記第１出口と第２出口までそれぞれ延びる第１ 液体チャンネルと第２液体チャンネル；そして 第３入口から延び、そして上記第１液体チャンネルに終り、そしてそれに続く ガス・チャンネル、 を含むマニホールド。 ２．前記マニホールドが、前記入口端から前記出口端まで延びる中心軸をもち 、そして前記第１液体チャンネルと第２液体チャンネルが、それぞれ、異なる平 面内でその中心軸を横切る、請求項１に記載のマニホールド。 ３．前記接続点が、前記第１入口によりも前記第１出口により近い、前記第１ 液体チャンネル内の位置に置かれた、請求項１に記載のマニホールド。 ４．前記接続点が、前記第１出口から、前記液体チャンネルの長さの約１／10 のところで、前記第１液体チャンネル内の位置に置かれた、請求項３に記載のマ ニホールド。 ５．それぞれ、前記第１入口と第２入口に置かれた、前記マニホールドの入口 端上に装置された第１液体入口部品と第２液体入口部品であって、第１液体デリ バリー・システムと第２液体デリバリー・システムのそれぞれを、前記第１液体 チャンネルと第２液体チャンネルのそれぞれに結合するように改作されたものを 、さらに含む、請求項１に記載のマニホールド。 ６．前記第１入口部品と第２入口部品のそれぞれに接続された第１液体デリバ リー・システムと第２液体デリバリー・システムをさらに含み、その第１液体デ リバリー・システムと第２液体デリバリー・システムが、第１液体と第２液体の それぞれを、前記第１液体チャンネルと第２液体チャンネルのそれぞれに、制御 可能な状態で提供するように改作されている、請求項５に記載のマニホールド。 ７．前記第１液体デリバリー・システムと第２液体デリバリー・システムがシ リンジを含む、請求項６に記載のマニホールド。 ８．前記第１シリンジが、前記第２シリンジと同一長を、そして前記第２シリ ンジの断面積よりも少なくとも10倍大きな断面積をもつ、請求項６に記載のマニ ホールド。 ９．前記ガス・チャンネルにおける前記マニホールド上のガス入口部品であっ て、前記ガス・チャンネルに加圧ガス源を接続するように改作されているものを さらに含む、請求項１に記載のマニホールド。 10．前記マニホールドの出口端に付着されたデリバリー放出口をさらに含み、 前記第１液体チャンネルと第２液体チャンネルの出口が、その第１液体チャンネ ルと第２液体チャンネルから出る液流が、そのデリバリー放出口の内部表面の領 域に実質的に向い合うことにより偏向される、請求項１に記載のマニホールド。 11．前記デリバリー放出口が、前記マニホールドに脱着可能な状態で付着され ている、請求項10に記載のマニホールド。 12．前記マニホールドの出口端に付着された液体適用システムが、デリバリー 放出口を形成する、請求項11に記載のマニホールド。 13．前記液体適用システムが、カテーテル及びスプレー・ジェット・ノズルか ら成る群から選ばれる、請求項12に記載のマニホールド。 14．２以上の液体を混合し、そして得られた混合物を適用するためのデバイス であって： マニホールドであって： 入口端とその入口端と反対側の出口端； 上記入口端内に置かれた第１入口と第２入口並びに上記出口端内に置かれ た第１出口と第２出口； 上記第１入口と第２入口からそれぞれ上記第１出口と第２出口まで延びた 第１液体チャンネルと第２液体チャンネル；及び 上記入口端内の第３入口から延び、そして出口端において上記第１液体チ ャンネルに終り、そしてそれに続くガス・チャンネル； 前記ガス・チャンネル内に置かれた逆止弁； 前記第１液体チャンネル入口と第２液体チャンネル入口にそれぞれ置かれた、 マニホールドの入口端上の第１液体入口部品と第２液体入口部品であって、第１ シリンジと第２シリンジのそれぞれに脱着可能な状態で接続するように改作され たもの； 前記第１入口部品と第２入口部品のそれぞれに脱着可能な状態で接続された第 １シリンジと第２シリンジであって、その第１シリンジが前記第１液体チャンネ ルに第１液体を提供することができ、そしてその第２シリンジが前記第２液体チ ャンネルに第２液体を提供することができるもの； 前記第１液体チャンネルと第２液体チャンネルを出る液流がその混合チャンバ ーの領域に向い合うことにより偏向されるように、前記マニホールドの出口端上 に置かれた混合チャンバー；並びに 前記混合チャンバーから標的に液体をデリバリーするためのデリバリー放出口 、 を含むデバイス。 15．２以上の液体の混合物を調製し、そして小分けする方法であって： （ａ）第１液体と加圧ガスを混合して、第１液体−ガス混合物を形成し； （ｂ）混合チャンバー内で上記第１液体−ガス混合物と第２液体とを激しく混 合して、第２液体−ガス混合物を形成し、ここで、その第２液体−ガス混合物が 、上記第１液体−ガス混合物よりも大きな粘度をもち；そして （ｃ）上記第２液体−ガス混合物が開口を閉塞させることができる前に、その 開口を通して上記第２液体−ガス混合物の流れを排出する、 を含む方法。 16．前記第２液体−ガス混合物の所望量を小分けした後に、前記混合チャンバ ーを通して加圧ガスを流すことにより前記第２液体−ガス混合物をその混合チャ ンバーからパージすることをさらに含む、請求項15に記載の方法。 17．前記混合チャンバーをパージした後に、請求項15の（ａ）〜（ｃ）段階を 繰り返すことをさらに含む、請求項16に記載の方法。 18．前記加圧ガスが滅菌医療用ガスである、請求項15に記載の方法。 19．前記第１液体がフィブリノーゲンを含み、そして前記第２液体がフィブリ ノーゲン・アクチベーターを含む、請求項18に記載の方法。 20．前記フィブリノーゲン・アクチベーターがトロンビンである、請求項19に 記載の方法。