JPH11505510A

JPH11505510A - イメージ増強剤としてのヘテロ環状メチルフリーラジカル

Info

Publication number: JPH11505510A
Application number: JP8519338A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，スヴェン; リドベック，アンナ; セルヴィン，ロルフ; ウィストランド，ラース−ゴラン; ランダー，フィン
Original assignee: ニコムドイメージングエイ／エス
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 1999-05-21
Anticipated expiration: 2015-09-08
Also published as: NO975758D0; JP4054376B2; AU709532B2; CZ390197A3; NZ292582A; CA2222331A1; AU3479095A; WO1996039367A1; DE69519752D1; EP0832054A1; ES2153046T3; PL323919A1; KR19990022477A; ATE198313T1; CN1193952A; HUT78020A; NO975758L; DE69519752T2; EP0832054B1; US5728370A

Abstract

(57)【要約】本発明は、オバーハウザー MRI に有用な新規な持続性フリーラジカルを提供し、これらは少なくとも一つのアリール基として式(1)または(2)の基を有するトリアリールメチルラジカルであり、式中、各 X は同一でも異なっていてもよく、酸素原子、イオウ原子、または基 CO または S(O)_n（ここで、ｎは１〜３である）であり、ただし少なくとも一つの基 X はイオウ原子またはS(O)_n基であり；R¹は水素原子、あるいは式 -M 、 -XM 、 -X-Ar²であり、ここで、M は水可溶化基であり、Ar²は所望により水可溶化基 M で置換されていてもよい５〜１０員の芳香族環であり；基 R⁷の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原子、あるいは炭化水素基または水可溶化基 M であり、あるいは二つの基 R⁷は、それらが結合している原子と一緒になってカルボニル基または５〜８員のシクロアルキリデン基、モノ−またはジ-オキサシクロアルキリデン基、モノ−またはジ-アザシクロアルキリデン基、またはモノ−またはジ-チアシクロアルキリデン基を示し、その環結合炭素は所望により硅素原子で置き換えられていてもよく、 R⁷が水素以外である場合は、それは所望によりヒドロキシル基で、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりヒドロキシル化されていてもよいアシルオキシ基またはアルキル基で、または水可溶化基 M で置換されていてもよい。新規なラジカルは、良好な安定性、長い緩和時間および良好な緩和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】イメージ増強剤としてのヘテロ環状メチルフリーラジカル発明の分野本発明は、特定の新規トリアリールメチルフリーラジカル、および磁気共鳴造影(MRI)におけるイメージ増強剤としてのその使用、ならびにこのようなラジカルを含有するコントラスト媒体、および MRI コントラスト媒体の製造へのこのようなラジカルおよびその非ラジカル前駆体の使用に関する。発明の背景 MRI は侵入性でなく、また例えば従来のラジオグラフィーのＸ線のような潜在的に有害な放射線を調査中の患者に照射することを伴わないので、MRI は医師にとって特に魅力的になってきた診断技術である。しかしながら、この技術は幾つかの重大な欠点による不利益があり、これらの欠点としては、特に、MRI 装置の製造および操作の費用、許容できる空間的解像度のイメージを生じさせるのに必要な比較的長い走査時間、および、同一のまたは密接に類似した造影パラメーターを有する組織型間で、例えば組織異常をイメージにおいて明確に示させるための、磁気共鳴(MR)イメージでのコントラストを達成する問題などが挙げられる。 MRI 装置の製造および操作の費用は、許容できる時間で許容できる空間的解像度のイメージを生じさせるために、装置中の一次磁石が発生させる必要のある磁場の強度と密接に関連している。 MR イメージは、サンプル、例えばヒトまたは動物の身体から検出されたMR シグナルの操作により生成される。このようなサンプルは磁場に置かれ、そしてサンプル中の選択された非ゼロスピン核（ "造影核(imaging nuclei)"、これは一般的に体液中の水プロトンである）における MR 遷移を励起させるように選択された周波数（典型的にはラジオ周波数（RF））を有する電磁波放射のパルスを照射される。誘導 MR シグナルの振幅は、種々のファクター、例えばサンプルが経験する磁場の強度、サンプルの温度、サンプル内の造影核の密度、造影核の同位体的性質および化学的環境、ならびに造影核が経験する磁場の局部的な不均一性に依存する。従って、例えば MR シグナル振幅を増大させるか、または異なる組織型間での MR シグナル振幅の差を増大させることにより、 MR イメージの質を向上させるための多くの技術が提案されている。関心のある組織に関する造影パラメーター（核密度、Ｔ₁およびＴ₂）を変更することができ、MRI コントラスト剤を調査中の患者に投与することによってこれを行うための多くの提案がなされている（例えば US-A-4647447(Gries/Schering )、US-A-4925652（Gries/Schering）および US-A-4863715(Jacobsen/Nycomed)参照）。このような MRI コントラスト剤が常磁性であるならば、これらは、これらが投与されるか、またはこれらが集合する身体領域における水プロトンのＴ₁ の有為な減少を引き起こし、また、これらのコントラスト剤が（例えば Jacobse n が提案したように）強磁性または超常磁性であるならば、これらは水プロトンのＴ₂の有為な減少を引き起こす。いずれの場合にも、結果として、このような領域の MR イメージにおいて（正または負に）増強されたコントラストとなる。従来の MRI においてこのような剤によって達成できるコントラストの増強は比較的限られており、一般的にイメージ獲得期間の短縮または一次磁石の磁場強度の低下を可能にするようなものではない。造影されるサンプル中に存在する常磁性種でカップリングする ESR 遷移を励起させることにより、基底スピン状態と励起スピン状態との間での造影核の占有率差（population difference）を増幅させるために、ダイナミック核分極またはオーバーハウザー効果として知られているスピン遷移カップリング現象を利用することが、us-A-4984573（Leunbach/Nycomed Innovation）に記載されている。サンプルの MR イメージを生じさせるためのこの新しい技術（以下、オーバーハウザー MRI（OMRI）という）は、サンプル中の選択された核における核スピン遷移を励起させるように選択された周波数を有する第一電磁波放射（これは一般的にラジオ周波数またはその付近の電磁波放射であり、従って便利のため、以下、 RF 電磁波放射という）でサンプルを照射し、そしてまた、その選択された核の少なくとも幾つかに関する核スピン遷移とカップリングした電子スピン遷移を励起させるように選択された周波数を有する第二電磁波放射（これは一般的にマイクロ波周波数またはその付近の電磁波放射であり、従って便利のため、以下、 MW または UHF 電磁波放射という）でサンプルを照射することを伴い、サンプルによって放射された、結果として増幅された MR シグナル（自由誘導減衰シグナル）から、 MR イメージが生成される。イメージ核の NMR 遷移とカップリングする ESR 遷移を有する常磁性物質は、造影サンプル内に自然に存在していることがあるか、あるいはより普通には、OM RI コントラスト剤として投与することができる。多数の”酸素フリーラジカル”、すなわち一つ以上の不対電子が酸素原子と会合しているラジカルが OMNR コントラスト剤として提案されており、これらとしては、例えばニトロキシド安定フリーラジカル、クロラニルセミキノンラジカルおよびフレミー塩（US-A-4984573）および重水素化安定フリーラジカル、特に重水素化ニトロキシド安定フリーラジカル（WO-A-90/00904）が挙げられる。しかしながら、このようなラジカルは、安定性、毒性、または電子および核スピン遷移の劣ったカップリングのため、完全に満足すべきものとは認められていない。 Nycomed Innovation AB は WO-A-91/12024 において、 OMRI コントラスト剤として使用するための持続性炭素フリーラジカル、すなわち１つ以上の不対電子が主として炭素原子と会合しているラジカル、例えばトリアリールメチルラジカルを提案している。発明の概要我々は、特別な群の新規トリアリールメチルラジカルが、これらを OMRI コントラスト剤として使用するのに特に好適なものとする特定の有利な性質を有することを見出した。従って、一つの観点からみて、本発明は、式Ｉで表されるラジカル化合物（式中、各基 Ar¹は同一でも異なっていてもよく、所望により置換されていてもよい芳香族基、好ましくは所望により置換されていてもよい５〜７員の炭素環状またはヘテロ環状の芳香族環であり、この環は所望により一つ以上の縮合した炭素環状環またはヘテロ環状環、好ましくはベンジル環を有していてもよく、前記 Ar¹基の少なくとも一つは、下記式の基 Ar³ （式中、各 X は同一でも異なっていてもよく、酸素原子、イオウ原子、または基CO または S(O)_n（ここで、ｎは１〜３である）を示し、ただし、少なくとも一つの基 X はイオウ原子または S(O)_n基であり； R¹は水素原子、あるいは式 -M 、-XM 、-X-Ar²または -Ar²を示し、ここで、M は水可溶化基であり、Ar²は所望により水可溶化基 M で置換されていてもよい５〜１０員の芳香族環を示し；基 R⁷の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原子、または炭化水素基、例えばアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基、あるいは水可溶化基 M を示し、あるいは二つの基 R⁷は、それらが結合している原子と一緒になってカルボニル基または５〜８員のシクロアルキリデン基、モノ−またはジ-オキサシクロアルキリデン基、モノ−またはジ-アザシクロアルキリデン基、またはモノ−またはジ-チアシクロアルキリデン基を示し、その環結合炭素は所望により硅素原子で置き換えられていてもよく（しかし好ましくは、どのスピロ構造においても環連結原子は３個以下のヘテロ原子と結合している）、R⁷が水素以外である場合は、それは所望によりヒドロキシル基で、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりヒドロキシル化されていてもよいアシルオキシ基またはアルキル基で、または水可溶化基 M で置換されていてもよい））、あるいはそのパー重水素化類似体または塩を提供する。所望により置換されていてもよい芳香族基 Ar¹は、WO-A-91/12024 のトリアリールメチルラジカルについて記載された全てのアリール基から選択することができる。しかしながら、全ての Ar¹基が基 Ar³ではない式Ｉの化合物においては、基 A r³以外のこれら Ar¹基は、下記式の基 Ar¹' （式中、X 、 R¹および R⁷は、上記定義のとおりであるが、少なくとも一つのX が S または S(O)_nの場合を除く）であることが好ましい。このような好ましい基 Ar¹'において、X は好ましくは酸素原子であり、 R⁷は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル基、好ましくはメチル基である。式Ｉの好ましいラジカル化合物は、各基 Ar¹が、可溶化基 M で置換された芳香族基であり、この芳香族基は二つの縮合イオウ含有ヘテロ環状環を有しており、これらのヘテロ環はそれぞれ少なくとも一つ、好ましくは二つの可溶化基 M で置換されている化合物である。特に好ましいラジカル化合物は、式Ｉにおいて、前記 Ar¹基の各々が、下記式の基である化合物（式中、 R¹は式 COOR⁵または COOM¹（ここで、 R⁵および M¹は上記定義のとおりである）を示し；基 R⁷の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原子、または炭化水素基、例えばアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を示し、 R⁷が水素以外である場合は、それは所望により、ヒドロキシル基で、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりヒドロキシル化されていてもよいアシルオキシ基またはアルキル基で置換されていてもよく；各縮合環上の少なくとも一つの基 R⁷は水可溶化基であり、すなわち水素および非置換アルキル以外である）、あるいはその重水素化類似体、前駆体または塩である。本発明に係る特に好ましい式Ｉのラジカル化合物は、次のものである。トリス（8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラヒドロキシメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1, 3)ジチオール-4-イル）メチルおよびその塩（例えばナトリウム塩）、およびビス(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3 )ジオキソール-4-イル)メチル（ここで、パー重水素化トリチルという）、およびビス-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-（ヒドロキシ-²H₂- メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3) ジオキソール-4-イル)メチル（ここで、重水素化ヒドロキシトリチルという）。特に好ましい式Ｉのラジカル化合物としては、少なくとも一つ、好ましくは二つ、より好ましくは三つの Ar¹基の全てが Ar³であり、残りの Ar¹基が Ar¹' である化合物が挙げられる。各基 Ar³または Ar¹'において、二つの縮合環が同一であることがとりわけ好ましい。式Ｉのラジカル化合物において、可溶化基 M は、診断組成物および医薬生成物において従来用いられている任意の可溶化基であってよい。特に好ましい可溶化基 M としては次のものが挙げられる。所望によりヒドロキシル化されていてもよく、所望によりアルコキシル化されていてもよいアルキル基またはオキソ- アルキル基、および式 R⁵、COOR⁵、OCOR⁵、CHO、CN、CH₂S(O)R⁵、CONR⁵ ₂、NR⁵CO R⁵、NR⁵ ₂、SO₂NR⁵ ₂、OR⁵、PO₃ ^2-、SOR⁵、SO₂R⁵、SO₃M¹、COOM¹（ここで、R⁵は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよく、所望によりアミノ化されていてもよく、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりカルボキシレート化されていてもよいアルキル基、オキソ-アルキル基、アルケニル基またはアルカリール基を示し、 M¹ は１当量の生理的に許容されるカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムイオンまたは有機アミンカチオン、例えばメグルミンイオンである）、-(O(CH₂)_n)_mOR⁵ （ここで、ｎは１〜３の値を有する整数であり、ｍは１〜５の値を有する整数である）、-CX(CHR⁵)_nX またはCH₂R₈（ここで、 R⁸は親水性 R⁵基である）、または SR¹⁰または SO₂R¹⁰（ここで、R¹⁰は基 R⁵であるか、あるいは所望により一つ以上、特に二つまたは三つの基 COOR⁵、OCOR⁵、CHO、CN、CONR⁵ ₂、NR⁵COR⁵、NR⁵ ₂ 、SO₂NR⁵ ₂、OR⁵、PO₃ ^2-、SOR⁵、SO₂R⁵、SO₃M¹、COOM¹または-(O(CH₂)_n)_mOR⁵で置換されていてもよいアルキル基である）。可溶化基 M としてとりわけ好ましいものは、次の基である。式 C(H)_3-n(CH₂OH)_n、R⁹、COR⁹、SR⁹、SOR⁹、SO₂R⁹、CON(R⁹)₂、NR⁹ ₂、NHR⁹および CONHR⁹の基［ここで、 R⁹はヒドロキシル化されたアルキル基、例えば以下の基を示してよい（しかし、イオウ原子、窒素原子または酸素原子に結合した何れの R⁹も、α炭素においてヒドロキシル化されていないことが好ましい）］、および式 SO₂R¹²または SR¹²の基(ここで、R¹²は基 CH₂COOR¹³、CH(COOR¹³)₂、CH₂CONH R⁹、CH₂CONR⁹ ₂、CR⁵(COOR¹³)₂、CH(CN)CO₂R¹³、(CH₂)_nSO₃ ^-M¹、 (CH₂)_nCOR¹³、CH(COR⁹)CH₂COR⁹および CH(R⁵)COR⁹であり、ｎ、M¹および R⁵は上記で定義したとおりであり、R¹³は水素原子、アルキル基、または基 M¹または R⁹ である）。式Ｉのラジカル化合物において、何れのアルキルおよびアルケニル部分も、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を有し、一般的に、トリアリール構造の三つのアリールモノマーの各々は同一であることが好ましい。本発明による基 Ar³において、基 X は好ましくは酸素原子、イオウ原子または SO₂から選択される。各 Ar³部分において、好ましくは二つ、特に好ましくは四つの X 基の全てがイオウ原子または S(O)_n基、好ましくはイオウ原子または SO₂基である。従って、好適な Ar³基としては、例えば中央の芳香族環が下記式の縮合環を有するものが挙げられる。好ましい Ar³基としては、以下のものが挙げられる。このような好ましい Ar³において、R⁷は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル基、好ましくはヒドロキシ C_1-3-アルキル基、特にヒドロキシメチル基であることが好ましい。式Ｉのラジカル化合物において、基 R¹にとって好ましいものとしては、下記の基が挙げられる。好ましい式Ｉのラジカル構造としては、下記式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄのラジカル化合物が挙げられる。これらの式中、R¹¹および R¹²は、前記の好ましい R¹に列記したものから選択される。R¹¹および R¹²は、H 、SCH₃、SCH₂CO₂CH₂CH₃ 、SCH₂COOH、SO₂N(CH₃)CH₂ (CHOH)₄CH₂OH、SO₂NH₂、SO₂NCH₂CH₂OH およびSO₂NCH₂CHOHCH₂OH から選択することが好ましく、R¹¹および R¹²は同一であることが特に好ましい。本発明のさらなる観点は、OMRI に用いられるコントラスト媒体の製造への式Ｉの化合物の使用を提供し、また、サンプル中に不活性炭素フリーラジカルを導入し、前記サンプルを、前記フリーラジカルにおける電子スピン遷移を励起させるように選択された周波数の第一電磁波放射で照射し、前記サンプルを、このサンプル内の選択された核における核スピン遷移を励起させるように選択された周波数の第二電磁波放射で照射し、前記サンプルからの自由誘導減衰シグナルを検出し、所望により、前記検出されたシグナルからイメージまたはダイナミックフローデータを生じさせることを含む、サンプルの磁気共鳴調査方法を提供する。さらにもう一つの観点からみて、本発明は、式Ｉのラジカル化合物を、少なくとも一つの薬理的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む磁気共鳴造影コントラスト媒体組成物を提供する。インビボでの造影のためには、ラジカル化合物は、勿論、生理的に許容可能なラジカルであるか、あるいは生理的に許容可能な形態、例えばカプセル封入形態で提供されるものであることが好ましい。さらにもう一つの観点からみて、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哺乳類の被検者内に有効量の磁気共鳴シグナル増幅剤を導入し、前記被検者の少なくとも一部のイメージを生成させる磁気共鳴造影方法において、改良点が、前記増幅剤として、本発明に係るラジカルを導入することを含むことを特徴とする、磁気共鳴造影方法を提供する。発明の詳細な記載本発明の新規トリアリールメチルラジカルは、生理的 PH における安定性、長い半減期（少なくとも１分、好ましくは少なくとも１時間）、長い緩和時間、および驚くほど良好な緩和性という有益な特性の利点を有している。特に有利には、本発明の新規ラジカル化合物は、上記で定義した Ar³基を有しない相当する化合物と比較して、驚くべき安定性を示す。安定性は、MRI コントラスト剤として使用されるラジカル化合物の適正を考慮する際に特に重要であり、従って本発明のラジカル化合物は、この技術における著しい進歩を表す。すなわち、下記式のラジカル化合物（式中、ｎは０、１、２または３であり、 R¹は水素、SCH₃、SCH₂COOCH₂CH₃または SCH₂COOHである）は、ｎの増加分ごとに少なくとも１０倍も安定であり、例えばｎ＝３のラジカルは、ｎ＝０に相当するラジカルよりも少なくとも1000 倍も安定であることが見出された。本発明に係る使用にとって、それらの ESR スペクトルにおいて比較的に少ない遷移、例えば 15 未満、好ましくは 10 未満の遷移を有するフリーラジカル、および狭い線幅の ESR 遷移、例えば 500 mG以下、好ましくは 150 mG 未満、特に 60 mG 未満、とりわけ 25 mG 未満の ESR 遷移を有するラジカルは、OMRI コントラスト剤として使用するのに特に好ましい。（ここでいう線幅は、好都合には、周囲条件において固有の線幅（吸収スペクトル中の半値最大における全幅）である。）少ない数の ESR 遷移線は、より効果的な ESR および NMR 遷移のカップリングを得るために一般的に好ましいが、我々は、驚くほど良好なカップリング、従って MR シグナルの増強が、多数の ESR 遷移を示すラジカルを用いても達成できることを見出した。ラジカルが複数の ESR 遷移を有する場合には、超微細分裂定数は非常に小さいことが好ましい。従って、これに関し、常磁性中心から可能な限り離れて位置する可能な限り少ない非ゼロスピン核を有するラジカルは、特に好ましい。トリアリールメチルラジカルは、さらなる分子、例えば脂質親和性部分、例えば長鎖脂肪酸、あるいは巨大分子、例えばポリマー、タンパク質、ポリサッカライド（例えばデキストラン）、ポリペプチドおよびポリエチレンイミンに結合させることができる。巨大分子は、組織特異的な生物分子、例えば抗体またはバックボーンポリマー、例えば多数の独立したラジカル基を担持可能なポリリジン（これ自身は、さらなる巨大分子に結合できる）であってよい。ラジカルを脂質親和性分子と結合させること、またはラジカルを脂質親和性基で置換することは、特定の系、例えば血液中でのラジカルの緩和性を増強できるので、特に有用である。式Ｉのラジカルのこのような脂質親和性誘導体および巨大分子誘導体、およびその塩は、本発明のさらなる観点を形成する。式Ｉの化合物をさらなる分子に連結することは、任意の従来の方法、例えばカルボジイミド法、Krejcarek et al．の混合無水物手法（Biochemical and Bioph ysical Research Communications 77: 581（1977）参照）、Hnatowich et al．の環状無水物法（Science 220: 613（1983）その他参照）、Meares et al．のバックボーン結合技術（Anal．Biochem．142: 68（1984）その他参照）、および Schering 法（例えば EP-A-331616（Deutsch/Schering）参照）により、かつ US-A-5208324（Klaveness/Nycomed）において説明されているようなリンカー分子を使用して、行うことができる。それらの驚くほど有益な特性からみて、本発明の新規トリアリールメチルラジカルは、従来の MRI コントラスト剤として、ESR コントラスト剤として、あるいは ES R造影または磁性測定における ESR スピンラベルとしても使用することができる。本発明に係る化合物、特にパー重水素化化合物（例えばパー重水素化トリチルおよび重水素化ヒドロキシトリチル）は、酸素濃度の OMRI 造影（オキシメトリー）において、またはスピンラベルオキシメトリーにおけるスピンラベルとして使用される MR シグナル増強剤として特に有用である。従って、もう一つの観点において、本発明は、式Ｉの化合物、好ましくはパー重水素化化合物のオキシメトリーにおける使用を提供する。スピンラベルオキシメトリーの方法は、Lurie et al．により SMRM，11th Ann ual Meeting 1992，Abstract No．4101 に記載されており、OMRI に基づくオキシメトリーの方法は、Grucker et al．により記載されている（MRM，34: 219-22 5(1995)）。式Ｉのラジカル化合物は、それらの非ラジカル前駆体化合物から従来のラジカル生成方法により製造することができる。好適な非ラジカル前駆体化合物としては、相当するトリアリールメタン、トリアリールメチルハライドおよびトリアリールメタノール、およびトリアリールメタノールの誘導体、例えばエーテルが挙げられる。従って、もう一つの観点において、本発明は、式Ｉの化合物のラジカル前駆体のラジカル生成工程を行い、続いて、所望によりアリール部分上の置換を、例えば酸化または還元により変更することを含む、式Ｉのラジカル化合物の製造方法を提供する。このような変更により、例えば硫化物置換基（例えば - SCH₃または -SCH₂COOEt ）を酸化して相当するスルホンにすることができ、こうしてラジカル形成前の酸性水素の問題が回避される。同様に、脂質親和性置換基（例えば -SCH₂COOEt ）を還元して相当する親水性置換基（例えば -SCH₂CH₂OH ）にすることができる。従って、一例として、ラジカル前駆体は、下記式 II （式中、(Ar¹)₃Ｃは前記定義のとおりであり、Lv は置換可能でラジカルを生成させる基である）で表すことができる。式 IIには、例えば下記式（式中、Hal はハロゲン、例えば Br または Cl を示す）が包含される。従って、例えば式Ｉのラジカル化合物は、相当するトリアリールメチルハライドから、金属触媒、例えば銅、亜鉛または水銀での還元により、あるいは電極上での電解反応により、または塩素ラジカル除去剤、例えばオレフィンの存在下での光化学反応により、好都合に製造できる。あるいは、ラジカルは相当するトリアリールメタンから、例えば US-A-3347941 に記載された方法に従って、例えば水素化ナトリウムの存在下での塩基との反応に続いて、酸素またはクロラニル等のキノンの存在下での酸化剤、例えばヨウ素との反応によって製造できる。ラジカルを製造する別の方法は、トリアリールメタンを、安定性がより低い他のラジカル、例えば三級ブトキシルラジカルと反応させることである。後者のラジカルは、適当な前駆体、例えば過酸化物またはアゾ化合物の熱分解または光分解を介して、その場で生成する。ラジカル製造を行ないうる方法のもう一つの例は、相当するトリアリールメタノールを、酸の存在下に反応させてカルボニウムイオンを形成させ、次いで好適な還元剤、例えば Cr²⁺、Fe²⁺等のような金属イオンの存在下に還元してフリーラジカルにするか、または電気化学的に還元することである。炭素フリーラジカルはまた、相当するラジカル前駆体のカチオンとアニオンとの間でのコンプロポーショネイション(comproportionatio n)反応によっても生成させることができる。このような反応において、電子はアニオンとカチオンとの間で交換され、二つのラジカルが生成する。従って、トリアリールメチルラジカルは、トリアリールメチルラジカル前駆体カチオンを相当するアニオンと混合することにより製造できる。トリアリールメチルラジカルはまた、相当する二量体トリアリールメチル構造、例えばアゾビストリアリールメチルまたはビス（トリアリールメチルカルボン酸）パーオキシドの熱分解または光分解によっても製造できる。トリアリールメチルラジカルのもう一つの製造方法は、トリアリールメチルカルボキシレートの電気化学的脱炭酸である。水溶液中で長い半減期、例えば少なくとも１時間、好ましくは１０日、より好ましくは５０日、特に好ましくは少なくとも１年の半減期を有するラジカルは、インビボでの造影に使用するのに特に望ましい。非ラジカル前駆体それら自体は、この技術において普通の方法により製造することができ、多数の好適な方法が WO-A-91/12024 に記載されている。ここで引用された文献は、参考のために本明細書に組み入れられる。従って、例えば下記の反応スキームを使用することができる。パー重水素化トリチルは、非重水素化類似体の製造に関して以下の実施例６５〜７０に記載された方法により、ただし最初のケタール化工程（WO-A-91/12024 の実施例２に記載）においてアセトンの代わりにアセトン-d₆を用いて製造することができる。重水素化ヒドロキシトリチルは、一般的に、連続的な縮合環形成工程および重水素化還元工程、次いで非重水素化類似体の製造に関して以下の実施例７３〜７７に記載されたのと同様の工程により製造することができる。 OMRI に使用するために、式Ｉのラジカル化合物は、好都合には従来の製剤用担体または賦形剤と一緒にコントラスト媒体に処方される。本発明により製造または使用されるコントラスト媒体は、不活性フリーラジカル（またはラジカルの形成を投与直前に行う場合には非ラジカル前駆体）に加えて、医薬または獣医薬における治療および診断用組成物にとって普通であるような処方助剤を含有することができる。従って、媒体は、例えば可溶化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤等を含むことができる。媒体は、非経口的（例えば静脈内）または経小腸的（例えば経口）適用、例えば外部排泄管を有する体腔（例えば胃腸管、膀胱および子宮）内への直接適用に適する形態、あるいは心臓血管系内への注射または注入に適する形態であってよい。しかしながら、生理的に許容できる媒質中の溶液、懸濁液または分散液が一般的に好ましい。サンプルの環境内において比較的に不安定であるか、または不溶性であるフリーラジカルは、例えば、それらが安定である媒質を含有する耐胃液性カプセル中にカプセル封入すことができる。あるいは、ラジカルは、可溶性カプセル中に封入された凍結乾燥粉末として提供することができる。このような処方は、好都合には、インビボでの使用のしばらく前に溶解される。インビボでの診断造影に使用するために、好ましくは実質的に等張性である媒体は、造影滞域内で 1 μM 〜 10 mM のフリーラジカル濃度を生じさせるのに充分な濃度で投与することが好都合である。しかしながら、正確な濃度および投与量は、勿論、ある範囲のファクター、例えばコントラスト剤の毒性、器官標的能力、および投与経路に依存する。フリーラジカルの最適濃度は、様々なファクター間のバランスを表す。一般的に、最適濃度は、殆どの場合 0.1〜10 0 mM、特に 0.2〜10 mM、さらに特に 0.5〜5 mM の範囲にある。静脈内投与のための組成物は、フリーラジカルを 10 〜 1000 mM、特に 50 〜 500 mM の濃度で含有することが好ましい。イオン性物質の場合 50 〜 200 mM、特に 130〜270 m M の範囲、非イオン性物質の場合 200〜400 mM、特に 290〜330 mM の範囲の濃度が特に好ましい。しかしながら、尿道管、または腎臓または胆汁系の造影のためには、恐らく例えば、イオン性の場合は 10 〜 100 mM、あるいは非イオン性物質の場合は 20 〜 200 mM の濃度を有する組成物を使用することができる。さらにボールス（bolus）注射の場合の濃度は 0.1〜100 mM、好ましくは 5〜25 mM 、特に好ましくは 6〜15 mM であることが好都合である。本発明を、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する（特に指示しない限り、パーセント、部および比率は重量に関し、温度は摂氏度である）。実施例１ 2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール(10.0 g ，45.0 mmol; WO-91/12024に従って調製)を、アルゴン雰囲気下、乾燥 THF（200 mL）に溶解した。溶液を-20℃に冷却し、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（20.0 mL，50.0 mmol）を加えた。室温に達した後、反応混合物を固体二酸化炭素（150 g）上に移し、一夜放置した。水（200 mL）を加え、2M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて PH を 10 に調節した。エーテルで洗浄した後、2M 塩酸で pH 2 まで酸性化し、エーテル（2^*300 mL）で抽出した。有機相を乾燥（ Na₂SO₄）し、蒸発させて純粋な生成物を得た。実施例２2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸メチルエステル 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸（10.0 g，38.0 mmol）を、乾燥DMF（100 mL）に溶解した。炭酸カリウム（15.2 g，110.0 mmol）を加え、反応物を 30 min で55℃に加熱した。室温に冷却後、ヨウ化メチル（15.6 g，110.0 mmol）を加え、溶液を一夜撹拌した。沈澱を濾別し、溶液を蒸発させた。NaHCO₃飽和水溶液およびエーテル中に残留物を溶解した。水層を捨て、有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、次いで蒸発させて純粋な生成物 9.4 g（88%）を得た。実施例３ビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジチオール-4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジオキソール-4-イル)メタノール 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール（2.86 g， 10 mmol; WO-91/12024 に従って調製）を、無水 THF（75 mL）に溶解し、-70℃ に冷却した。n-ブチルリチウム（4.4 mL，ヘキサン中 2.5 M）を加えた。室温に到達するまで反応混合物を放置した。4-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジオキソール(1.4 g，5 mmol)を固体として加えた。１時間後、混合物を NaH₂PO₄飽和水溶液でクエンチした。水相を捨て、有機層を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、次いで乾燥（Na₂SO₄）させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘプタン，1:1）で精製して、純粋な生成物 1.8 g（44%）を得た。実施例４ビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール -4-イル)メチルビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4- イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール(15.0 mg，0.018 mmol)を、ジクロロメタン（0.8 mL）に溶解し、BF₃・Et₂O（6.6 μL，0.054 mmol）を加えた。2〜3 分後、塩化スズ（I I）（10 mg，0.054 mmol）をアセトニトリル（0.4 mL）と共に加えた。５分後、混合物をジクロロメタン（50mL）中に注ぎ、水（2^*50 mL）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、濾過し、次いで蒸発させた。生成物は精製しなかったが、E SR により分析した。 ESR(THF，200 G): トリプレット、a_H=2.5 G，線幅 400 mG。実施例５ビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2 ,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノールエチルブロモアセテートの添加までは、全反応操作をアルゴン雰囲気下、脱気溶媒を使用して行った。ビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジチオール-4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d' ]ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（0.399 g，0.486 mmol）を乾燥ベンゼン（9.0 mL）中に溶解した。t-ブチルリチウム(2.0 mL，ペンタン中 1.5 M) 、次いでテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)（0.447 mL，3.0 mmol）を加えた。混合物を5 分間攪拌し、次いで 30 分間超音波で処理した。S₈（0.100 g，3 .12 mmol）を加え、超音波処理を 2 時間続けた。反応物を 0.2M KOH（50.0mL）水溶液の添加によりクエンチした。ベンゼン（40 mL）で洗浄後、水相を集め、エーテル（60 mL）を加え、次いで水相を、2M 塩酸を用いて酸性化した。有機相を分離し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を脱気したアセトニトリル（40 m L）に溶解した。エチルブロモアセテート（0.55 mL，5.0 mmol）と炭酸カリウム（1.0 g，7.2 mmol）を加えた。混合物を一夜撹拌した。反応物を濾過し、10 mL に濃縮した。エーテル（50 mL）と NaH₂PO₄水溶液（50 mL）を加えた。有機相を収集し、乾燥(MgSo₄)し、次いで蒸発させた。生成物を分離 HPLC で精製した。実施例６ビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2 ,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ -2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル) メタノール（15 mg，0.013 mmol）をジクロロメタン(0.8 mL)中に溶解し、BF₃・ Et₂O（8.0 μL，0.065 mmol）を加えた。塩化スズ(II)（12.3 mg，0.065 mmol）とアセトニトリル（0.4 mL）を混合物に加えた。水相処理及び蒸発後、生成物を分離 HPLC で精製した。ビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2- d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチル（31 6 mg，0.275 mmol）を 1M NaOH 水溶液(3 mL)、水（1.5 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で15分間攪拌し、エタノールを蒸発させて除去し、次いで残留物をさらに 2 時間室温で攪拌した。乾固付近まで蒸発後、純粋な酸（240 mg，82 %）を分離 HPLC で分離し、次いで凍結乾燥した。この酸を、水（50 mL）の添加により相当するナトリウム塩に変換した後、1M NaOH 水溶液で pH 7 に調整し、凍結乾燥した。 ESR（H₂O 中 3.4 mM，200 G）：シングレット、線幅 120 mG。オーバーハウザー増大(上記の水溶液):マイクロ波出力 5 w で164。安定性の測定: 空気を除去しない水中の半減期: 120 時間。収量: 13 mg(85%)。 ESR(THF，200 G): トリプレット、a_H= 100 mG、線幅 73 mG。オーバーハウザー増大(THF，2.1 mM): マイクロ波出力 2.13 w で195。安定性の測定: 空気を除去しないアセトニトリル中の半減期: 2700 時間。実施例７ビス-(8-ナトリウムカルボキシレートメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[ 1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレートメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ −2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル) メチル（9 mg，0.008 mmol）をエタノールに溶解した。水(5 mL)と 1M NaOH（48 μL，0.048 mmol）を加え、反応物を35℃で 1 時間攪拌した。溶液を蒸発した。生成物を分離 HPLC で精製した。収集した留分を蒸発し、水とエーテルに溶解した。エーテル相を蒸発し、残留物を水および1M NaOH（24μL，0.024 mmol）に溶解した。溶液を凍結乾燥した。収量：7 mg(75%)。 ESR(水，5 mM，200 G): シングレット、線幅 73 mG。オーバーハウザー増大（水，5 mM): マイクロ波出力 1.1 w で179。安定性の測定: 空気を除去しない水中の半減期: 60 時間。実施例８ビス-(8-ナトリウムカルボキシレート(²H₂)メチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレート(²H₂)メチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d ']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルこのラジカルは、メタノール-d₁（25 mL）中のビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4- イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチル-ベンゾ[1 ,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチル(9 mg，0.008 mmol)、D₂O （5 mL）および 1M NaOD（48μL，0.048 mmol）から、実施例７に記載された手法を用いて調製された。生成物を分離HPLCによって精製し、純粋生成物を凍結乾燥した。収量: 7 mg(75 %)。 ESR(H₂O，200 G): シングレット、線幅 86 mG。オーバーハウザー増大(H₂O): マイクロ波出力 10 W で 47。実施例９ビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノールビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d7]-ビス(1,3)ジチオール-4- イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（0.50 g，0.61mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥ベンゼン（6.0 mL）に溶解した。t-ブチルリチウム（2.44 mL，ペンタン中 1.5 M）と TM EDA（0.545 mL，3.66 mmol）を加えた。反応混合物を 25 分間超音波に曝露し、次いで乾燥ベンゼン（16 mL）中のジエチルカーボネート（7.2 mL，59.4 mmol）溶液にゆっくり加えた。1.5 時間攪拌した後、NaH₂PO₄（50 mL）水溶液を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで蒸発させた。分離 HPL C による精製後、130.0 mg（21%）の純粋な生成物が得られた。実施例１０ビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル）メチルビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-ｄ']- ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（520 mg ，0.501 mmol）を塩化スズ(II)（95 mg，0.501 mmol）及びアセトニトリル（5 m L）と共に、脱気した乾燥ジクロロメタン（15 mL）に溶解した。BF₃・Et₂O（70 μL，0.557 mmol）を加え、溶液を 20 分間攪拌した。ジクロロメタン（80 mL）を加え、脱気した水（80 mL）で洗浄した後、有機層を分離し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、次いで蒸発させた。生成物を分離 HPLC により精製した。収量：110 mg(22%)。 ESR(THF，200 G): シングレット、線幅 325 mG。オーバーハウザー増大(THF，2.1 mM): マイクロ波出力 4 w で 156。安定性の測定: 空気を除去しないアセトニトリル中の半減期: 2000 時間。実施例１１ビス-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d' ]-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5ーd']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチル（132 mg，0.12 9mmol）をエタノール（10 mL）に溶解した。水酸化カリウム水溶液（5 mL，1.0 M）を加え、反応混合物を50℃で一夜攪拌した。エタノールの蒸発後、混合物を 50 ℃で 1 時間攪拌し、次いで 2M 塩酸で酸性化した。水相をエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、次いで蒸発させた。生成物を分離 HPLC により精製した。留分を蒸発させ、水を加えた。水層をエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いで蒸発させた。生成物を水と1M KOH（0.387 mL，0.387 mmol）を加えることにより溶解した。溶液を凍結乾燥した。収量：101 mg(75 %)。 ESR(H₂O，200 G): シングレット、線幅 105 mG。オーバーハウザー増大(H₂O，6.9 mM): マイクロ波出力 0.012 w で219。実施例１２ビス-(8-N,N-ジメチルカルボキシアミド-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-N,N-ジメチルカルボキシアミド− 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノールビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4- イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（0.292 g，0.356 mmol）をアルゴン雰囲気中で乾燥ベンゼン（7.0 mL）中に溶解した。t-ブチルリチウム（1.45 mL,ペンタン中 1.5 M）及び TMEDA（0.325 mL，2.18 mmol）を加えた。溶液を30分間超音波に曝露した。10 ℃に冷却後、反応混合物を、乾燥ベンゼン（20 mL）中のN,N-ジメチルカルバモイルクロリド（1.4 mL，15.0 mmol）及びt-ブチルリチウム（0.25 mL，ペンタン中の 1.5 M）の溶液に加えた。混合物を 17 時間攪拌し、NaH₂PO₄水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（N a₂SO₄）し、次いで蒸発させた。分離 HPLC により精製後、純粋な生成物10.0 mg （3 %）が得られた。実施例１３ビス-(8-ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d' ]-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ジメチルアミノ-カルボニル-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5- d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6 -テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（3 mg，0.003 mmol）をアルゴン雰囲気下で脱気したアセトニトリル（2 mL）に溶解した。塩化スズ(II)（3 mg，0.016mmol）と BF₃・Et₂O （20μL，0.16 mmol）とを順次加えた。反応混合物を 2 分間攪拌し、次いで脱気したエーテル（20 mL）及び水（20 mL）を含む分液ロートに移した。有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、次いで蒸発させた。さらなる精製は、行わなかった。収量は決定しなかった。 ESR(ジエチルエーテル，200 G): シングレット、線幅 535 mG。オーバーハウザー増大（ジエチルエーテル）: マイクロ波出力 4 W で 18。実施例１４ 4- メトキシカルボニル-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3) ジチオール) 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール（2.0 g，6 .98 mmol）を、アルゴンが充填され、かつ乾燥した反応フラスコ中の乾燥エーテル（50.0 mL）に溶解した。n-ブチルリチウム（3.07 mL,ヘキサン中 2.5 M）を加え、反応混合物を 30 分間攪拌した。溶液を固体二酸化炭素上に投入し、一夜攪拌後、濾過してエーテルを除去した。固体残留物をクロロホルムで洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物を乾燥 DMF（20.0 mL）中の炭酸カリウム（0.97 g，6 .98 mmol）と混合し、60 ℃で 1.5 時間攪拌した。室温に冷却後、ヨウ化メチル（0.435 mL，6.98 mmol）を加えた。攪拌を一夜続行した。混合物を濾過し、溶液を蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタン及び水に溶解した。有機相を水（2^*30 mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、次いで蒸発させ、さらに真空下で乾燥して、明緑-黄色の結晶純粋生成物を得た。実施例１５ビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4- イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール -4-イル)メタノール 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール(5.15 g ，23.2 mmol)を乾燥アルゴンが充填された反応容器中の乾燥エーテル（40.0 mL ）に溶解した。溶液を 0 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム（9.29 mL,ヘキサン中 2.5 M）を加えた。室温で 15 分間撹拌後、混合物を 0 ℃に冷却し、4-メトキシカルボニル-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール )（4.0 g，11.6 mmol）を分配して加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。大量の沈澱を水（70 mL）及びエーテル（50 mL）を添加して溶解した。有機層を分離し水相を再度エーテルで洗浄した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させて半固体状の残留物を得た。生成物をアセトニトリルから再結晶させた。純粋生成物の収量は 5.26 g（60%）であった。実施例１６ビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ - ,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノールビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジオキソール- 4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール（0.37 g，0.489mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥 THF（4 0 mL）に溶解した。溶液を -20 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム（0.78 mL，ヘキサン中 2.5 M）を加え、溶液を１時間攪拌した。S₈(0.050 g，1.47 mmol)を加え、冷却浴を除去し、反応物を一夜で室温に到達させた。反応物を再度 -20 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム（2.34 mL，ヘキサン中 2.5 M）で 1 時間処理した。S₈（0.15 g，4.41 mmol）を加え、冷却浴を除去し、反応物を一夜で室温に到達させた。三度目、反応物を -20 ℃に冷却し、n- ブチルリチウム（0.78 mL，1.96 mmol）を加え、１時間攪拌し、S₈(0.050 g，1. 47 mmol)を加えた。冷却浴を除去した。4 時間攪拌後、脱気したエーテル／NaH₂ PO₄水溶液混合物を添加して反応混合物をクエンチした。有機相を分離し水相をエーテルで一度洗浄した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させて半固体状の残留物を得た。アセトニトリル(50 mL)、炭酸カリウム(1.081 g，7.82 mmol)およびエチルブロモアセテート（0.868 mL，7.82 mmol）を加えた。混合物を一夜攪拌し、濾過し、次いで蒸発させた。分離HPL C後に、54.3 mg（10%）の純粋生成物を得た。実施例１７ビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ -2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオ−ル-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル) メタノール（12.3 mg，0.011 mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥し脱気したアセトニトリル（2 mL）に溶解した。BF₃・Et₂O（4.7 μL，0.022 mmol）を攪拌しながら添加した。塩化スズ(II)（5 mg，0.022 mmol）に次いで亜鉛アマルガム（2 mg，0.030 mmol）を加えた。反応物を脱気したジクロロメタン（40 mL）及び水（30 mL）の混合物に加えた。有機相を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、次いで蒸発させた。ラジカルは分離HPLCで精製した。収量は決定しなかった。 ESR(THF，200 G): シングレット、線幅 222 mG。オーバーハウザー増大(THF，5.7 mM): マイクロ波出力 1.5 W で 232。安定性測定: 空気除去しないアセトニトリル中の半減期: 100 時間。実施例１８ビス-(8-ナトリウムカルボキシレートメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[ 1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレートメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル) メチル（9 mg，0.009 mmol）を、乾燥し脱気したアセトニトリル（1.5 mL）に溶解した。水酸化カリウム水溶液（54μL，1.0 M）を加え、反応物を 1 時間撹拌した。トリス緩衝液（2 mL，pH 8）を加え、溶液を乾固寸前まで濃縮した。全体積が 2 mL になるまでトリス緩衝液を加えてオーバーハウザー解析および ESR 解析用に試料を準備した。 ESR(H₂O，0.16 mM，200 G):シングレット、線幅 236 mG。オーバーハウザー増大(H₂O，0.159 mM): マイクロ波出力 32.4 mW で 130。実施例１９ビス-(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ［1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール乾燥 TMEDA（1.21 mL，8.04 mmol）及びt-ブチルリチウム（5.36 mL，ペンタン中 1.5 M）を 0 ℃で乾燥シクロヘキサン（12mL）に溶解した。ビス- (2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)- モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール（0.608 g，0.804 mmol）を室温で固体として加えた。20 分後、固体二酸化炭素を、次いで乾燥エーテル（50mL）を加えた。17 時間攪拌後、反応混合物を濾過し沈澱を乾燥した。酸を分離 HPLC により精製した。実施例２０ビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノールトリカルボン酸を実施例 19 に記載されているようにして調製した。しかし、二酸化炭素で一夜処理した後、反応混合物を濾過し、沈澱を反応フラスコに移して DMF（15 mL）中の炭酸カリウム（0.222 g，1.61mmol）と混合した。30 分間室温で撹拌後、ヨウ化メチル（0.228 g，1.61 mmol）を加え、反応物を一夜攪拌した。この混合物に塩酸（45 mL，0.25 M）及びエーテル（45mL）を加えた。エーテル相を分離し、水相をエーテル（2^*70 mL）で抽出した。収集した有機相を、わずかに酸性の水（5^*60 mL，2M 塩酸 1 mLが添加された）で洗浄し、乾燥（N a₂SO₄）し、蒸発させた。分離 HPLC 後、純粋エステル 0.22 g(30 %)が得られた。実施例２１ビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタンビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール（5 mg，0. 005 mmol）をアルゴン雰囲気下で、乾燥し脱気したアセトニトリル中に溶解した。BF₃・Et₂O（2.0 μL，0.011 mmol）及び塩化スズ(II)（3.0 mg，0.016 mmol）を加えた。亜鉛アマルガム（1.0 mg，0.015 mmol）を加えた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘプタン 5:1）で精製した。得られた量が少量のため、収量は決定しなかった。実施例２２ビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メチル手法 A: ビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタン（5.0 mg，0.5 mmol）をアルゴン雰囲気下で、乾燥し脱気した DMSO 及びアセトニトリル（1.0 mL）の 1/1 混合物中に溶解した。カリウムt-ブトキシド（1.2 mg，10.6 mmol）を加えた。溶液を脱気したエーテル（50 mL）および水（40 mL，pH 2）の混合物に加えた。エーテル相を分離し蒸発した。 ESR(アセトニトリル，200 G): マルチプレット、線幅 65 mG。オーバーハウザー増大(アセトニトリル):マイクロ波出力 1.1 W で 38。手法 B: ビス-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール（30 mg，0 .032 mmol）を、アルゴンが充填され、かつ乾燥した反応容器内に充填した、乾燥し脱気したアセトニトリル（2.5mL）に溶解した。BF₃・Et₂O（13.0μL，0.064 mmol）を加えた。反応混合物からの試料は大きなオーバーハウザー効果を示し、このようにラジカルは形成されていた。溶液を、脱気したジクロロメタン（25 mL）及び水（70 mL）を含む分液ロートに移した。暗緑色の有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させた。収量は決定しなかった。オーバーハウザー増大(アセトニトリル，12.9 mM):マイクロ波出力 9 W で 23 0。実施例２３ビス-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d' ]-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)-モノ-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6 -テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メチルアセトニトリル（2.0 mL）およびジクロロメタン（0.5 mL）中のビス-(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4- イル)-モノ-(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1 ,3)ジチオール-4-イル)メタノール（59.2 mg，0.067 mmol）および BF₃・Et₂O（260 μL，0.13 mmol）から、実施例 22B に記載されているようにしてラジカルを合成した。収量は決定しなかった。 ESR(H₂O，200 G): シングレット、線幅 60 mG。オーバーハウザー増大(H₂O，PH 9 緩衝液): マイクロ波出力 5 W で 60。実施例２４ 2,2,6,6- テトラキス-(²H₃-メチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール WO-91/12024 中の相当するプロトン（protio）化合物について記載された手法を用い、この化合物を、ベンゼン-1,2,4,5-テトラチオール(20.0 g，97 mmol)、アセトン-d₆(48 mL，0.65 mol)およびHBF₄（16.8 mL，エーテル中54 %，0.123 m ol）から調製した。実施例２５トリス-(2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール)メタノール 2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール（19.7 g，66 mmol）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ジエチルエーテル(400 mL )に溶解した。n-BuLi（41.2 mL，ヘキサン中 1.6 M）を加え、反応混合物を室温で 2 時間攪拌した。次いでジエチルカーボネート（2.40 mL，19.8 mmol）を 30 分間かけて滴下した。一夜攪拌後、エーテル（200 mL）および飽和 NaH₂PO₄水溶液（100 mL）を加えた。有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ、次いで残留物を 5 % アセトニトリルを含む THF から再結晶した。実施例２６トリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)ベンゾ[1,2-d :4,5-d']ビス(1,3)ジチオール)メタノールトリス-(2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3) ジチオール)メタノール（10.8 g，11.7 mmol）を、TMEDA（17.6 mL，118 mmol）と共に乾燥ベンゼン（140 mL）に溶解した。次いで t-BuLi（79 mL，ペンタン中 1.5 M）を加え、反応混合物を室温で 35 分間攪拌した。ほぼ均一となった溶液をベンゼン（76 mL）中のジエチルピロカーボネート（diethylpyrocarbonate）（90 mL，611 mmol）溶液に移した。2 時間後、飽和 NaH₂PO₄水溶液を加え、混合物を 10 分間攪拌した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ、次いで生成物をアセトニトリルから再結晶させた。実施例２７トリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2- d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール)メチルトリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)ベンゾ[1,2 -d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール)メタノール（5.33 g，4.6 mmol）を CH₂Cl₂（4 0 mL）に溶解し、次いでCH₂Cl₂（5 mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（1. 5 mL，17 mmol）溶液を加えた。7 分間攪拌後、THF（6 mL）中の塩化スズ(II)（ 1.74 g，9.2 mmol）溶液を加え、さらに混合物を 10 分間撹拌した。飽和 NaH₂P O₄水溶液を加え、2〜3 分間撹拌後、有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。ラジカルを精製しなかったが、HPLC は純度 80 % の生成物であることを示した。収量: 4.72 g(91 %)。 ESR(ジエチルエーテル，200 G): シングレット、線幅 180 mG。オーバーハウザー増大(ジエチルエーテル):マイクロ波出力 5 W で 192。安定性測定: 空気除去しないアセトニトリル中の半減期: ＞30000 時間。実施例２８トリス-(8-カルボキシル-2,2,6,6-テトラキス-(²H_3-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5- d']ビス(1,3)ジチオール)メチルナトリウム塩トリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1, 2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール)メチル（4.72 g，4.21 mmol）をジオキサン（ 82 mL）に溶解し、1M KOH（41 mL）を加えた。溶液を50 ℃で 2 時間攪拌し、次いで蒸発させた。水（50 mL）を加え、攪拌を 50 ℃でさらに一時間継続させた。水溶液を 2M HCl 酸性化し、エーテル（2^＊150 mL）で抽出した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。生成物を分離 HPLC により精製した。次いで足し合わせた留分を濃縮し、ジエチルエーテルと水とに分配した。生成物を、水と、該生成物が水相中に溶解するのに十分な量の 1M NaOH 水溶液とで有機相を抽出した。凍結乾燥後、3.5 g（80 %）の純粋ラジカルを得た。 ESR(PH 7 に緩衝された H₂O 中 0.94 mM，200 G): シングレット、線幅 74 mG 。オーバーハウザー増大(上記した水溶液): マイクロ波出力 5 W で 71。安定性測定: 空気除去しない水中の半減期：5400 時間。実施例２９ 1,3- ジヒドロキシプロパン-2-オン1,3-ジアセテート 1,2-ジヒドロキシプロパン-2-オン 1,3-ジアセテートを文献（Bentley and Mc Crae Org．Chem．35 2082(1970)）に記載された手法を用いて調製した。1,3-ジヒドロキシアセトン（60 g）をピリジン（200 mL）に溶解した。溶液を 0 ℃に冷却し、無水酢酸（200 mL）を加え、次いで反応混合物を室温で2 時間攪拌した。ピリジン、酢酸および無水酢酸を真空で蒸発させた。残留物をエチルアセテート（400 mL）に溶解し、1 M HCl（2^*100 mL）および水(100 mL)で洗浄した。溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。粗生成物をリグロインから再結晶させた。実施例３０ 2,2,6,6- テトラ(アセトキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)-ジチオール反応を、アルゴン雰囲気下で脱酸素溶媒を用いて行った。1,2,4,5-ベンゾテトラチオール（4.9 g，24 mmol）および1,3-ジヒドロキシプロパン-2-オン 1,3-ジアセテート（10.4 g，60 mmol）をトルエン（250 mL）中で混合した。混合物を 0 ℃に冷却し、HBF₄（10.7 mL，ジエチルエーテル中 54%）を加え、次いで反応混合物を 0 ℃で 2 時間攪拌した。有機溶液をデカンテーションし、残留物をトルエン（3^*50 mL）で抽出した。足し合わせた有機相を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（中性アルミナ、エチルアセテート: ヘプタン 1:1）により精製した。実施例３１ 2,2,6,6- テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール 2,2,6,6-テトラ(アセトキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール（1.8 g，3.5 mmol）及び K₂CO₃（1.9 g）を、メタノール（100 mL）中、室温で、１時間攪拌した。溶液を蒸発させ、水（100 mL）を加えた。混合物を中和（ 2 M HCl）し、沈澱を捕集した。実施例３２ 2,2,6,6- テトラ(ジメチルテキシルシリロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス (1,3) ジチオール反応をアルゴン雰囲気下で行った。2,2,6,6-テトラ(ヒロキシメチル)ベンゾ[1 ,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール（0.8 g，2.2 mmol）を、DMF（20 mL）中に溶解した。イミダゾール（1.1 g，15.8 mmol）を加え、溶液を 0 ℃に冷却した。ジメチルテキシルシリルクロリド（2.8 g，15.8 mmol）を滴下(約 2 分)して加えた。溶液を室温で 48 時間攪拌した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、CH₂Cl₂（ 100 mL）を加えて、2 相に分離した。有機相を 1 M HCl および水（3^*100 mL）で洗浄した。溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。生成物を、溶離液としてジクロロメタン-ヘプタン（1:9）が用いられたカラムクロマトグラフィーによって精製した。実施例３３ビス(2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4, 5-d'] ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール反応をアルゴン雰囲気下で行った。2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール（7.0 g，7.6 mmol）を、乾燥THF（50 mL）中に溶解した。溶液を -70℃に冷却した。n-ブチルリチウム（5.0 mL，ヘキサン中 1.6 M）を加え、温度を室温に達するようにし、１時間攪拌した。溶液を、室温、かつ真空中で蒸発させ、ジエチルエーテル（20 mL）を加えた。次いで4-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5- d']-ビス(1,3)ジオキソール（0.8 g，2.9 mmol）を、一回で加え、反応混合物を室温で 12 時間攪拌した。混合物を NaH₂PO₄溶液中に注ぎ、相を分離し、次いで水相をジエチルエーテル（2^*100 mL）で抽出した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、次いで蒸発させた。残留物を分離 HPLC により精製した。実施例３４ビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノールビス(2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5- d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール(3.2 g，1.54 mmol)を、アルゴン雰囲気下で、TMEDA（3.2 mL，21.6 mmol）と共にヘプタン（12.8 mL）および乾燥ベンゼン（10.7 mL）に溶解した。溶液を -22℃に冷却し、t-BuLi（14.4 mL，ペンタン中 1.5 M）を加えた。-22 ℃で 3 時間撹拌後、反応混合物を -22 ℃に保持した、ヘプタン（23 mL）および乾燥ベンゼン（23 mL）中のジエチルピロカーボネート（12.8 mL，87 mmol）溶液に移した。次いで反応混合物をそのまま室温に到達するようにした。さらに 1 時間攪拌後、飽和 NaH₂PO₄水溶液（40 mL）を加えた。混合物を一時間撹拌し、有機相を分離し、水（2^*100 mL）およびアセトニトリル（2^*100 mL）で洗浄した。ヘプタン／ベンゼン相を蒸発させ、次いで THF（25 mL）に溶解した。THF 中の Bu₄NF 溶液（20 mL，20 mmol）を加え、混合物を一夜攪拌した。溶液を蒸発させた後、残留物を水（300 mL）およびエチルアセテート(300 mL)間に分配した。有機相を水（2^*100 mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、次いで蒸発させた。分離 HPLC による精製によって、400 mg（22 %）の純粋生成物を得た。実施例３５ビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d :4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（ 294 mg，0.25 mmol）を、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（70 mL）に溶解した。0 ℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸(190 μL，2.2 mmol)を加えた。3 分間撹拌後、アセトニトリル（7 mL）に溶解した塩化スズ(II)（48 mg，0.25 mmol）を加えた。１分後、飽和 NaH₂PO₄水溶液（50 m L）を加えた。水相をアセトニトリル（2^*50 mL）で洗浄し、足し合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、次いで蒸発させた。分離 HPLC による精製によって、176 mg（61 %）の純粋生成物を得た。 ESR(H₂O，200 G): シングレット、線幅 433 mG。実施例３６ビス(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ［1,2-d:4,5-d'] ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ [1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルナトリウム塩ビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d :4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチル（316 mg，0.275 mmol）を、1 M NaOH 水溶液(3 mL)、水(1.5 mL)およびエタノール（3 mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で 15 分間攪拌し、エタノールを蒸発により除去し、残留物を室温でさらに 2 時間攪拌した。乾固付近まで蒸発後、純粋酸（240 mg，82 %）を分離 HPLC により単離し、次いで凍結乾燥させた。この酸を、水（50 mL）を添加し、1 M NaOH で PH を 7 に調整し、次いで凍結乾燥させて、相当するナトリウム塩に変換した。 ESR(H₂O 中の 3.4 mM，200 G): シングレット、線幅 120 mG。オーバーハウザー増大(上記した水溶液):マイクロ波出力 5 W で 164。安定性測定: 空気除去しないアセトニトリル中の半減期: 120 時間。実施例３７ 2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']ビス(1,3)ジオキサチオール文献の手順（Fiedler，H．Berichte 95，1771(1962)）に従って調製した2,6- ジオキソ-ベンゾ[1,2-d:5,4-d']ビス(1,3)オキサチオール（1.0 g，4.4 mmol）を、乾燥メタノール（30 mL）に懸濁し、次いでメタノール中のナトリウムメトキシド溶液（20 mL のメタノールと、2.2 mmol のナトリウムから調製）を、15 分間かけて添加した。15 分間攪拌した後に、混合物をジエチルエーテル（50 mL ）および 1M 塩酸水溶液（25 mL）に注入した。水相をエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。次いで、残留物（0.60 g）を、アセトン（6 mL）およびBF₃.Et₂O（4 mL）を含む乾燥アセトニトリル（40 mL ）に加えた。20 分間攪拌した後、水（100 mL）およびジクロロメタン（50 mL）を加えた。水相を 2 回ジクロロメタン（50 mL ）で抽出した後、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。褐色の残留物を、溶出液として酢酸エチル：シクロヘキサン（1:5）を用いた短尺カラムに通過させて、0.30g の黄色固体を得、これを分取 HPLC でさらに精製した。収量 0.25 g（23 %）。実施例３８ 8- トリメチルシリル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)ジオキサチオール反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール（6.0 g，23.6 mmol ）を、乾燥 THF（120 mL）に溶解した。混合物を氷浴上で冷却し、n-ブチルリチウム（10.8 mL，ヘキサン中 2.5 M）を 10 分間かけて滴下して添加した。15 分後、塩化トリメチルシラン（6.0 mL，47.2 mmol）を 5 分間かけて滴下して添加した。更に 15 分後、反応混合物をジエチルエーテル／Na₂HCO₃水溶液でクエンチし、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。蒸発およびクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）の後、基本的に純粋な生成物（6.3 g、92 %）を収集することができた。実施例３９トリス-(8-トリメチルシリル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス (1,3)ジオキサチオール-4-イル)メタノール反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。8-トリメチルシリル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール（14.2 g，43.5 mmol）を、乾燥 THF（300 mL）に溶解した。混合物を -70 ℃ まで冷却し、n-ブチルリチウム（59.0 mL，ヘキサン中 2.5 M）を 10 分間かけて滴下して添加し、次いで混合物を 90 分間放置して室温にした。純粋なジエチルカーボネート（1.75 mL，14.5 mmol）を 60 分間かけて滴下して添加し、次いで混合物を一夜攪拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル／NaH₂PO₄水溶液でクエンチし、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で 2 回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発し、かつクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロ- メタン：ヘプタン 1:2)にかけた後、最後にエタノールとともに粉砕して、無色結晶として純粋生成物を得た。収量：8.4g(58%)。実施例４０トリス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール -4-イル)メタノールトリス-(8-トリメチルシリル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.62 g，0.61 mmol）を、アセトニトリル（150 mL）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（0.75 g，6.0 mmol）および塩化トリメチルシラン（0.65 g，6.0 mmol）を一度に加えた。混合物を 20 分間攪拌し、次いでジエチルエーテル／NaHCO₃水溶液に注入した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で 2 回洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発し、かつクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）にかけた後、最後に酢酸エチルとともに粉砕して、やや褐色の結晶として生成物を得た。収量：0.44 g(87%)。実施例４１トリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-イル)メタノール反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(2, 2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.40 g，0.50 mmol）を、乾燥ジエチルエーテル（80 mL）に懸濁した。混合物を攪拌し、n-ブチルリチウム（1.5 mL，ヘキサン中 2.5 M）を 10 分間かけて滴下して添加した。10 分後、温度を -78 ℃まで低下させ、純粋なジエチルカーボネート（5.25 g，44.5 mmol）を一度に加えた。10 分後、冷却浴を取り除き、90 分後に、反応混合物をジエチルエーテル／NaH₂PO₄水溶液に注入した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で 2 回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、かつ蒸発させた。得られた黄色固体を分取 HPLC で精製した。収量：0.20 g(39%)。実施例４２トリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(8- エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.10 g，0.10 mmol）を、ジクロロメタン(20 mL)に溶解し、BF₃・Et₂O（0.10 mL，0.80 mmol）とともに 48 分間攪拌した。T HF（4 mL）中の塩化スズ(II)（32 mg，0.17 mmol）溶液を加え、3 分後、混合物を水／ジクロロメタンに注入した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、純粋なラジカルを得た。収量：50 mg(50%)。 ESR(ジエチルエーテル，200G): 9 本の等距離ライン、a_H= 85 mG、線幅 40 mG。安定性測定：空気を排除しないアセトニトリル中の半減期：5800時間。実施例４３トリス-(8-エトキシカルボニル-3,3,5,5-テトラオキソ-2,2,6,6-テトラメチル- ベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチルトリス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']- ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル（0.050 g，0.050 mmol）を、予め混合した三フッ化酢酸(3 mL)、酢酸(3 mL)、無水酢酸（3 mL）および H₂O₂（1 mL，3 5% 水溶液）の溶液に溶解し、アルゴン雰囲気下で 80 時間放置した。混合物を NaCl およびジクロロメタンの飽和水溶液に注入した。有機層を飽和 NaCl 水溶液で洗浄し、蒸発させた。分取 HPLC の後、0.008 g(16%)の純粋なラジカルが単離された。 MS（電子スプレー）m/z: 1202(M+Na)+，1180(M+H)+。 ESR(H₂O，200G): シングレット、線幅 120 mG。オーバーハウザー増強(H₂O): 10W マイクロウェーブ出力で 221。安定性測定：空気を排除しないアセトニトリル中の半減期：800 時間。実施例４４トリス-(8-カルボキシ-2,2,6,6,-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3 )オキサチオール-4-イル)メタノール反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(2, 2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（5.45 g，53.5 mmol）を、乾燥ジエチルエーテル（800 mL）に懸濁した。混合物を攪拌し、n-ブチルリチウム（33.5 mL，ヘキサン中 2.5 M）を 10 分間かけて滴下して添加した。１時間後、温度を -78 ℃まで低下させ、大過剰の固体二酸化炭素を含むフラスコに迅速に移した。混合物を、室温まで到達させ、次いで水に注入した。有機層を取り除いて廃棄し、水層を酸性化（pH 0）し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na₂SO₄)し、かつ蒸発させた。得られた黄色固体を分取 HPLC で精製した。収量：2.6 g(42%)。実施例４５トリス-(8-クロロカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス (1,3)オキサチオール-4-イル)メタノールトリス-(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']ビス-(1,3 )オキサチオール-4-イル)メタノール（0.92 g，1.0 mmol）を、塩化チオニル（8 mL）に溶解し、一滴のジメチルホルムアミドを加えた。1 時間後、混合物をロータリエパボレータに置き、ベンゼン（5 x 10ml）とともに蒸発させた。定量的収量に近いオレンジ色結晶（これは更に精製しなかった）を得た。実施例４６トリス-((8-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキシラン-4-イル)-カルボニル)-2,2,6,6,- テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール 400 mg のナトリウムを、1,2-o-イソプロピリデングリセリン（5 mL）とともに、2 時間攪拌した。得られた混合物（大過剰の Na-アルコラートを含む）を、未反応のナトリウムからデカンテーションし、1,2-o-イソプロピリデングリセリン（5 mL）中のトリス-(8-クロロカルボニル-2,2,6,6-テトラメチル-ベンゾ[1,2 -d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール(0.10 g，0.10 mmol) 溶液と混合した。5 時間攪拌した後、混合物を、ジクロロメタン／水に注入し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、かつ蒸発させた。分取 HPLC での精製により、やや黄色の固体としてのトリエステルを得た。実施例４７トリス-((8-(2,3-ジヒドロキシ-1-プロピル)-カルボニル)-2,2,6,6,-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノールナトリウム1,2-O-イソプロピリデングリセリド溶液（0.28 g のナトリウムと、1,2-O-イソプロピリデングリセリン（5 mL）とから、実施例 46 に記載されるようにして調製した）を、1,2-o-イソプロピリデングリセリン（5 mL）中のトリス-(8-クロロカルボニル-2,2,6,6-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1, 3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.88 g，0.88 mmol）溶液とともに一夜攪拌し、得られた粗製ケタールを、濃塩酸（25 mL）と混合したアセトニトリル（１00 mL）とともに攪拌した。２時間後、混合物を、分液液ロートに移し、２層を分離させた。両方の層をジクロロメタン／水間で、各々３回分配した。水相を廃棄し、合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、かつ蒸発させた。分取 HPLC での精製により、0.75 g（75%）の純粋トリエステルを得た。実施例４８トリス-((8-(2,3-ジヒドロキシ-1-プロピルオキシ)-カルボニル)-2,2,6,6,-テトラ-メチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-((8 -(2,3-ジヒドロキシ-1-プロピル)-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']- ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.053 g，0.046 mmol）を、ジクロロメタン（6 mL）に溶解し、BF₃・Et₂O（0.053 mL，0.42 mmol）とともに 10 分間攪拌した。THF（2 mL）中の塩化スズ(II)（25 mg，0.13 mmol）溶液を加え、10 分後、混合物を水／ジクロロメタンに注入した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、22 mg(42%) の純粋なラジカルを得た。 MS（電子スプレー）m/z：1142(M+H)。 ESR(H₂O，200G): シングレット、線幅 300 mG。オーバーハウザー増強(H₂O): 10 W のマイクロウェーブ出力で56。安定性測定：空気を排除しないアセトニトリル：水（1:1）中の半減期： 250 時間。実施例４９トリス-(8-ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル)-2,2,6,6,-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノールトリス-(8-クロロカルボニル-2,2,6,6-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d:5,4-d']- ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.80 g，0.80 mmol）を、ベンゼン（200 mL）に溶解した。水（200 mL）中のビス(2-ヒドロキシエチル)アミン（ 8.0 g，48 mmol）溶液を加え、一夜激しく攪拌した後、混合物を分液ロートに移した。水層を除去し、残った固体とベンゼン層を蒸発させ、メタノールに溶解し、短尺カラム（中性アルミナ）を通過させた。アセトニトリルを用いて、望まれていない物質を溶出させた後、メタノールを用いてアミドを溶出させた。蒸発後、生成物を水（50 mL）とともに40℃で2 時間攪拌し、次いでろ過によって単離した。乾禍後、0.60 g（60 %）の純粋アミドが得られた。実施例５０トリス-(8-ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(8- ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-カルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2- d:5,4-d']−ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール(0.032 g，0.027 mmol )を、ジクロロメタン（40 mL）に溶解し、BF₃・Et₂O（0.15 mL，1.19 mmol）を加えた。20 分間攪拌した後、THF（10 mL）中の SnCl₂（15 mg，0.079 mmol）溶液を加えた。さらに 5 分間攪拌した後、混合物を飽和 NaCl／ジクロロメタンに注入した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPL Cによる精製で、 22 mg（69%）の純粋なラジカルを得た。 ESR(H₂O，200G): シングレット、線幅 600 mG。オーバーハウザー増強(H₂O): 10 Wマイクロウェーブ出力で 124。 MS（電子スプレー）m/z：1164(M⁺)。実施例５１トリス-(8-ジメチルアミノカルボニル)-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4 -d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノールトリス-(8-クロロカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.50 g，0.50 mmol）を、ベンゼン（20 mL）に溶解した。水（20 mL）中のジメチルアミン（3.0 g，67 mmol）溶液を加え、1 時間超音波で処理した後、混合物を分液ロートに移した。水層をベンゼンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。収量：0.52 g(100%)。実施例５２トリス-(8-ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4- d']- ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(8- ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']−ビス( 1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.039 g，0.039 mmol）を、ジクロロメタン（10 mL）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（0.05 0mL，0.57 mmol）を加え、5 分後、THF（10 mL）中の塩化スズ(II)（15 mg，0.079 mmol）溶液を加えた。さらに 7 分間攪拌した後、混合物を水／ジクロロメタンに注入した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、20 m g（49%）の純粋なラジカルを得た。 ESR(アセトニトリル，200G):シングレット、線幅 580 mG。オーバーハウザー増強(アセトニトリル): 10 W マイクロウェーブ出力で 120。 MS（電子スプレー）m/z：985(M+H)。安定性測定：空気を排除しないアセトニトリル中の半減期：26 時間。実施例５３トリス-(8-ジメチルアミノカルボニル-3,3,5,5-テトラオキソ-2,2,6,6-テトラ- メチルベンゾ[１,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(8- ジメチルアミノカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']−ビス( 1,3)オキサチオール-4-イル)メチル（0.020 g，0.021 mmol）を、トリフルオロ酢酸（2 mL）に溶解し、H₂O₂（0.4 mL，水中 35%）を加えた。一夜攪拌した後、混合物を飽和 NaCl／ジクロロメタンに注入した。有機層を飽和 NaCl で洗浄し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、純粋なラジカルを得た。収量：0.005 g(25%)。 ESR(H₂O，200G): シングレット、線幅 470 mG。オーバーハウザー増強(H₂O): 10 Wマイクロウェーブ出力で 185。 MS（電子スプレー）m/z: 1199(M+Na)，1177(M+H)。安定性測定：空気を排除しないアセトニトリル中の半減期：26 時間。実施例５４トリス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラ-メチルベンゾ[1,2-d :5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(2, 2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（1.0 g，1.24mmol）を、THF（25 mL）に溶解した。混合物を -70 ℃まで冷却し、n-ブチルリチウム（5.8 mL，ヘキサン中 1.6 M）を 5 分間かけて滴下して添加し、冷却浴を取り除き、混合物を室温に達するまで 30 分間放置した。混合物を再び -78 ℃まで冷却し、硫黄（0.24 g，7.5 mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を 5 分間超音波で処理し、次いで 1 時間放置した。混合物を、2 M NaOH(10 mL)、次いで水（20 mL）を加えて溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、4 M HCl で酸性化し、ジエチルエーテル中に抽出した。乾燥（Na₂SO₄）および蒸発の後、粗製チオールをアセトニトリル（100 mL）に溶解し、臭化メチルアセテート（1.25 ml）および K₂CO₃（3 g）とともに一夜攪拌した。蒸発およびジクロロメタンの添加の後、混合物を水で 2 回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、0.6 0 g（42%）のトリエステルを得た。実施例５５トリス-(8-エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラ-メチルベンゾ[1,2-d :5,4-d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス (1,3)オキサチオール-4-イル)メタノール（0.080 g，0.070 mmol）を、ジクロロメタン（10 mL）に溶解した。BF₃・Et₂O（0.140 mL，1.11 mmol）を加え、混合物を 10 分間攪拌した。THF（4 mL）中の塩化スズ(II)（40 mg，0.22 mmol）溶液を加え、1 時間後、混合物を水／ジクロロメタンに注入した。有機層を NaHCO₃ 水溶液で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、2 6 mg（33%）の純粋なラジカルを得た。 ESR(アセトニトリル，200G):シングレット、線幅 269 mG。 MS（電子スプレー）m/z: 1125(M⁺)。実施例５６トリス-(8-カルボキシルメチルチオ-2,2,6,6,-テトラ-メチルベンゾ[1,2-d:5,4- d']-ビス(1,3)オキサチオール-4-イル)メチル反応は、脱酸素された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行なった。トリス-(エトキシカルボニルメチルチオ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:5,4-d']-ビス (1,3)オキサチオール-4-イル)メチル（0.032 g，0.028 mmol）を、メタノール（ 3 mL）および 1% KOH 水溶液（1 mL）で、30 分間処理した。混合物を 1 M NaOH ／ジクロロメタンに注入し、有機層を廃棄し、次いで水層を慎重に酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発させた。分取 HPLC による精製で、0.020 g（60%）のトリアシッドラジカルを得た。 MS（電子スプレー）m/z: 1041(M+H)。 ESR(H₂O，200G): シングレット、線幅 196 mG。オーバーハウザー増強(H₂O，1.1 mM): 1.1 W マイクロウェーブ出力で 156。実施例５７ 2,2,6,6- テトラ(エトキシカルボニル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール反応は、脱酸素化された溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行った。1,2,4,5-ベンゾテトラチオール（1.50 g，7.3 mmol）およびK₂CO₃（4 g）を、乾燥 DMF（70 ml）と混合し、DMF（15ml）中のジブロモジエチルマロネート(4.26 g，14.6 mmo l)を添加した。混合物を 60 ℃まで加熱し、65 時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、CH₂Cl₂（2 x 100 ml）で抽出した。まとめた有機相を水（4 x 50 ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。収量: 3.32 g(88%)。実施例５８ 2,2,6,6- テトラ(メトキシカルボニル)-4,8-ジブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス( 1,3)ジチオール CH₂Cl₂（3 x 100ml）を用いて、まとめた有機相を水（3 x 50 ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。残留物を CH₃CN とともに粉砕し、乾燥させた。収量: 10.1 g(72%)。実施例５９ 4,8- ジブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-2,6-ジスピロ-(4,4-ジメチル-3,5-ジオキサン) 2,2,6,6-テトラ(メトキシカルボニル)-4,8-ジブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール（6.76 g，10.0 mmol）を乾燥 THF 中に溶解し、この溶液を 0℃まで冷却し、トルエン中の DIBAL の溶液（17.8 ml，100 mmol）を滴下して加えた。この溶液を還流温度で 3時間加熱した後、放置して室温まで冷却した。メタノール(20 ml)、その後水（60 ml）を滴下して加え、水性 6 M HCl を用いて PH を 2 に調節した。水以外の溶媒を蒸発により除去し、沈澱物をろ過により回収した。生成物を水、アセトニトリルで洗浄し、乾燥し、乾燥アセトン（60 0 ml）中に懸濁させた。BF₃Et₂O（2.52 ml，20 mmol）を添加し、溶液を 20 分間攪拌した。固体 K₂CO₃（6.0 g）を添加し、攪拌をもう5 分間続けた。塩基性アルミナのショートパッドを通してろ過した後、溶媒を蒸発により除去し、残留物を CH₂Cl₂とともに粉砕し、乾燥させた。収量: 1.12 g(19%)。実施例６０ 4- ブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-2,6-ジスピロ-(4,4-ジメチル-3,5-ジオキサン) 4,8-ジブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-2,6-ジスピロ-(4,4- ジメチル-3,5-ジオキサン)（1.14 g，1.94 mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥 TH F（270 ml）中に溶解させた。この溶液を -45℃まで冷却した後、ヘキサン中の n-BuLi の溶液（2.5 M，2.02 mmol）を滴下して加えた。5 分間攪拌後、メタノール（3 ml）を添加し、この溶液を放置して室温にし、溶媒を蒸発させた。生成物を、CH₂Cl₃およびメタノールの混合物（99.5:0.5）を溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。収量： 0.70 g(71%)。実施例６１トリス(ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル-2,6-ジスピロ-(4,4- ジメチル-3,5-ジオキサン))メタノール 4-ブロモベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-2,6-ジスピロー(4,4-ジメチル-3,5-ジオキサン)（0.99 g，1.94 mmol）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（28 ml）中に懸濁させた。n-BuLi の溶液(ヘキサン中 2.5 M，1 .94 mmol)を滴下して加え、5 分後、ジエチルエーテル（3 ml）中のジエチルカーボネート（0.078 ml，0.64 mmol）をゆっくりと添加した。18時攪拌後、エタノール（5 ml）を添加し、溶媒を蒸発により除去した。生成物を、CHCl₃および酢酸エチルの混合物（20:1）を溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。収量：0.65 g(76%)。実施例６２トリス(8-エトキシカルボニルベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル-2,6-ジスピロ-(4,4-ジメチル-3,5-ジオキサン))メタノールトリス(ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル-2,6-ジスピロ-(4, 4-ジメチル-3,5-ジオキサン))メタノール（0.205 g，0.156 mmol）を、アルゴン雰囲気下、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（0.33 ml，2.18 mmol）を含有する乾燥ベンゼン（12 ml）中に溶解させた。ペンタン中の t-BuLi の溶液（1.5 M，2.18mmol）を滴下して加え、攪拌を 40 分間続けた。この溶液を、0 ℃で保持され、ジエチルピロカーボネート（1.3 ml，8.82 m mol）およびベンゼン（6 ml）を含有する別のフラスコに移した。45分間の攪拌後、水性 NaH₂PO₄緩衝液を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、蒸発させた。生成物を、分取 HPLC で精製した。収量: 55 mg（23%）。実施例６３トリス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラヒドロキシメチルベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノールトリス(8-エトキシカルボニルベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4- イル-2,6-ジスピロ-(4,4-ジメチル-3,5-ジオキサン))メタノール（55 mg，0.035 9 mmol）を氷酢酸（20 ml）および水（5 ml）の混合物中に溶解し、この溶液を室温で 42 時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、痕跡量の酸をベンゼンを添加した後蒸発させることで除去した。HPLC 分析は、生成物の>98 の純度を示した。収量: 42.4 mg(91%)。実施例６４トリス（8-カルボニル-2,2,6,6-テトラヒドロキシメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d'] ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メチルのナトリウム塩トリス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラヒドロキシメチルベンゾ[1,2-d :4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル)メタノール（3.4 mg，0.0026 mmol）を、アセトニトリル（2 ml）中に溶解し、この溶液を 0℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（0.017 ml）を添加し、15分後、アセトニトリル（1 ml）中の SnCl₂（0.4 mg）の溶液を添加した。もう 15 分後、水性 NaH₂PO₄緩衝液を添加し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水に懸濁させ、1 M 水性 NaOH 溶液を用いて pH を 12 に調節した。1 時間の攪拌後、1 M 水性 HCl を用いて溶液を中和し、溶媒を蒸発により除去した。生成物を分取 HPLC により精製した。収量: 2.0 mg(60%)。実施例６５ 2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール(10.0 g ，45.0 mmol; WO-91/12024に従って製造)を、アルゴン雰囲気下で乾燥 THF 中（ 200 mL）に溶解させた。この溶液を -20℃まで冷却し、ヘキサン中の n-ブチルリチウム（20.0 mL，50.0 mmol）を添加した。室温にした後、反応混合物を固体二酸化炭素（150 g）上に移し、一夜放置した。水（200 mL）を添加し、2 M 水性 NaOH を用いて pH を 10 に調節した。エーテルで洗浄後、2 M 塩化水素酸を用いて水相を pH 2 まで酸性化し、エーテル（2 x 300 mL）で抽出した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させて純粋な生成物が得られた。収量: 10.7 g(89%)。実施例６６ 2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸のメチルエステル 2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-カルボン酸（10.0 g，38.0 mmol）を、乾燥 DMF（100 mL）に溶解させた。炭酸カリウム（15.2 g，110.0 mmol）を添加し、反応物を 55 ℃で 30 分間加熱した。室温まで冷却した後、沃化メチル（15.6g，110.0 mmol）を添加し、この溶液を一夜攪拌した。沈澱物をろ過して除き、溶液を蒸発させた。残留物を飽和水性 NaH CO₃およびエーテル中に溶解させた。水相を捨て、有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、蒸発して 9.4 g（88%）の純粋な生成物を得た。実施例６７ビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール -4-イル)メタノール 2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール(2.86 g， 10 mmol: WO-91/12024に従って製造)を、無水 THF（75 mL）中に溶解させ、-70 ℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(4.4 mL，2.5 M，ヘキサン中)を添加した。反応混合物を放置して室温にした。4-メトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチノレベンゾ-[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール (1.4 g，5 mmol)を、固体として添加した。1 時間後、混合物を飽和水性 NaH₂PO₄ でクエンチした。水相を捨て、有機相を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:ヘプタン,1:1）により精製し、1.8 g（44%）の純粋な生成物を得た。実施例６８ビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノールビス-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4- イル)-モノ-(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（0.50 g，0.61mmol）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ベンゼン（6.0 mL）中に溶解させた。t-ブチルリチウム(2.44 mL,1.5 M,ペンタン中)および TMEDA（0.545 mL，3.66 mmol）を添加した。反応混合物を 25 分間超音波に当て、乾燥ベンゼン（16 mL）中のジエチルカーボネート（7.2 mL，5 9.4 mmol）の溶液へゆっくりと添加した。1.5 時間の攪拌後、水性 NaH2PO4（50 mL）を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発させた。分取 HPLC による精製後、130.0 mg(21%)）の純粋な生成物が得られた。実施例６９ビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス (1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メタノール（520 mg， 0.501 mmol）を、塩化スズ（II）(95 mg，0.501 mmol)およびアセトニトリル（5 mL）と一緒に、脱気した乾燥ジクロロメタン(15 mL)中に溶解させた。BF₃・Et₂ O（70μL，0.557 mmol）を添加し、溶液を 20 分間攪拌した。ジクロロメタン（ 80 mL）の添加および脱気した水(80 mL)での洗浄後、有機相を分離し、乾燥（Mg SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。生成物を分取 HPLC により精製した。収量: 110 mg(22%)。 ESR（THF，200 G）シングレット、線幅 325 mG。オーバーハウザー増強(THF，2.1 mM): 4 W マイクロ波パワーで 156。安定度測定: 空気を除かないアセトニトリル中での半減期: 2000 時間。実施例７０ビス-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d' ]-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-カリウムカルボキシレート-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチルビス-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル)メチル（132 mg，0.12 9 mmol）を、エタノール（10 mL）中に溶解させた。水性水酸化カリウム(5 mL， 1.0 M)を添加し、反応混合物を 50 ℃で一夜攪拌した。エタノールの蒸発後、混合物を 50 ℃で1 時間攪拌し、2 M 塩化水素酸を用いて酸性化した。水相をエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させた。生成物を分取 HPLC により精製した。そのフラクションを蒸発させ、水を添加した。水相をエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、蒸発させた。生成物を水および 1 M KOH（0.387 mL，0.387 mmol）を加えて溶解した。この溶液を凍結乾燥した。収量: 101 mg(75%)。 ESR(H₂O，200 G): シングレット、線幅 105 mG。オーバーハウザー増強(H₂O，6.9 mM): 0.012 W マイクロ波パワーで 219。実施例７１ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-2,2,6,6-テトラカルボン酸のテトラエチルエステル 1,2,4,5-ベンゼンテトラチオール（1.50 g，7.28 mmol）をアルゴン雰囲気下で乾燥 DMF（55 ml）中に溶解し、K₂CO₃（4.0 g）を2,2-ジブロモマロネートエチルエステル（4.26 g，14.6 mmol）と一緒に添加した。この溶液を室温で 16 時間、その後 60 ℃でもう5 時間攪拌した。反応混合物を氷-水混合物（200 g-200 ml）に注ぎ、酢酸エチル（2 x 250 ml）で抽出した。まためた有機相を水（4 x 100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。粗生成物を洗浄すると、精製を行わずに次のステップに用いるのに十分に純粋であった。収量: 3.05 g(80%)。実施例７２ 2,2,6,6- テトラ(ヒドロキシメチル-d₂)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール乾燥したソックスレー装置の上部コンパートメントに、ベンゾ[1,2-d:4,5-d'] -ビス(1,3)ジチオール-2,2,6,6-テトラカルボン酸のテトラエチルエステル（5.0 g，9.65 mmol）を入れ、重水素化アルミニウムリチウム（1.62 g，38.6 mmol）およびジエチルエーテル（300 ml）を下部の丸底フラスコに入れた。このエーテルを還流温度で 20 時間加熱し、混合物を放置して冷却した。メタノール（150 ml）を水（50 ml）により滴下して加えた。この混合物を濃 HCl（20 ml）を用いて酸性化し、溶媒を真空下で蒸発させて 50 ml まで減量した。白色固体をろ過して除き、水（2 x 25ml）で洗浄し、乾燥した。収量: 3.15 g(91%)。実施例７３ 2,2,6,6- テトラ(ジメチルテキシルシリルオキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']- ビス(1,3)ジチオール反応はアルゴン雰囲気下で行った。2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ [1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール（0.8 g，2.2 mmol）を、DMF(20 mL)中に溶解した。イミダゾール（1.1 g，15.8 mmol）を添加し、溶液を 0℃まで冷却した。ジメチルテキシルシリルクロリド（2.8 g，15.8 mmol）を滴下して加えた（およそ 2分）。この溶液を室温で 48 時間攪拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、CH₂Cl₂（100 mL）を添加し、二つの相を分離した。有機相を 1 M HCl および水（3 x 100 mL）で洗浄した。溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン-ヘプタン（1:9）を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 1.1 g（52%）。実施例７４ビス(2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリルオキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5- d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メタノール反応はアルゴン雰囲気下で行った。2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリルオキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール（7.0 g，7.6 mmol）を、乾燥 THF（50 mL）中に溶解した。この溶液を -70℃まで冷却した。n-ブチルリチウム（5.0 mL，1.6M，ヘキサン中）を添加し、放置して温度を室温にし、 1 時間攪拌した。溶媒を真空下に室温で蒸発させ、ジエチルエーテル（20 mL）を添加した。その後、4-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2- d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール（0.8 g，2.9 mmol）を一度に添加し、反応混合物を室温で 12 時間攪拌した。この混合物を NaH₂PO₄溶液に注ぎ、相を分離し、水相をジエチルエーテル（2 x 100 mL）で抽出した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。残留物を分取 HPLC により精製した。収量: 3.7 g（62%）。実施例７５ス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5 -d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メタノールビス(2,2,6,6-テトラ(ジメチルテキシルシリルオキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4, 5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メタノール(3.2 g，1.54 mmol)を、ヘプタン（12.8 mL）および乾燥ベンゼン(10.7 mL)中に、アルゴン雰囲気下で TME DA（3.2 mL，21.6 mmol）と一緒に溶解した。この溶液を -22℃まで冷却し、t-B uLi（14.4 mL，1.5M，ヘプタン中）を添加した。-22 ℃で3 時間攪拌した後、反応混合物を、-22 ℃で保持した、ヘプタン（23 mL）および乾燥ベンゼン（23 mL ）中のジエチルピロカーボネート（12.8 mL，87 mmol）の溶液に移した。その後、反応混合物を放置して室温にした。もう 1 時間攪拌した後、NaH₂PO₄の飽和水性溶液（40 mL）を添加した。この混合物を 1 時間攪拌し、有機相を分離し、水（2 x 100 mL）およびアセトニトリル（2 x 100 mL）で洗浄した。ヘプタン/ベンゼン相を蒸発させ、THF（25 mL）中に溶解した。THF 中の Bu₄NF の溶液（20 mL，20 mmol）を添加し、この反応物を一夜攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水（300 mL）および酢酸エチル（300 mL）間で分離した。有機相を水（2 x 100m L）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製は、400 m g（22%）の純粋な生成物を与えた。実施例７６ビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4 ,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メチルビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d :4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メタノール（294 mg，0.25 mmol）を、アルゴン雰囲気下にアセトニトリル（70 mL）中に溶解した。0 ℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸（190 μL，2.2 mmol）を添加した。3 分間攪拌した後、アセトニトリル（7 mL）中に溶解した塩化スズ(II)（48 mg，0.25 mmol）を添加した。1 分後、NaH₂PO₄の飽和水性溶液（50 mL）を添加した。水相をアセトニトリル（2 x 50 mL）で洗浄し、まとめた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させた。分取 HPLC による精製は、176 mg（ 61%）の純粋な生成物を与えた。実施例７７ビス(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']- ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ [1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メチルのナトリウム塩ビス(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6-テトラ(ヒドロキシメチル)ベンゾ[1,2-d :4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ(8-エトキシカルボニル-2,2,6,6- テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジオキソール-4-イル))メチル（3 16 mg，0.275 mmol）を、1 Mの水性 NaOH(3 mL)、水(1.5 mL)およびエタノール（3 mL）の混合物中に溶解した。この溶液を室温で 15 分間攪拌し、エタノールを蒸発により除去し、残留物を室温でもう 2 時間攪拌した。ほとんど乾固するまで蒸発させた後、純粋な酸（240 mg，82%）を分取 HPLC により単離し、凍結乾燥させた。水（50 mL）を添加した後、1 M の水性 NaOH を用いて pH を 7 に調節し、凍結乾燥することにより、この酸を対応するナトリウム塩に変換した。 ESR(H₂O 中で 3.4 mM，200 G): シングレット、線幅 120 mG。オーバーハウザー増強(上記の水性溶液): 5 Wマイクロ波パワーで 164。安定度測定: 空気を除かない水中での半減期: 120 時間。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者セルヴィン，ロルフスウェーデンエス−205 12 マルモ, イデオンマルモ，ニコムドイノベーションエイビー (72)発明者ウィストランド，ラース−ゴランスウェーデンエス−205 12 マルモ, イデオンマルモ，ニコムドイノベーションエイビー (72)発明者ランダー，フィンスウェーデンエス−205 12 マルモ, イデオンマルモ，ニコムドイノベーションエイビー

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉで表される持続性フリーラジカル化合物（式中、各基 Ar¹は同一でも異なっていてもよく、所望により置換されていてもよい芳香族基であり、前記 Ar¹基の少なくとも一つは、下記式の基 Ar³ （式中、各 X は同一でも異なっていてもよく、酸素原子、イオウ原子、または基CO または S(O)_n（ここで、ｎは１〜３である）であり、ただし、少なくとも一つの基 X はイオウ原子または S(O)_n基であり； R¹は水素原子、あるいは式 -M、-XM 、-X-Ar²または -Ar²の基であり、ここで、M は水可溶化基であり、Ar²は所望により水可溶化基 M で置換されていてもよい５〜１０員の芳香族環であり；基 R⁷の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原子、あるいは炭化水素基または水可溶化基 M であり、あるいは二つの基 R⁷は、それらが結合している原子と一緒になってカルボニル基または５〜８員のシクロアルキリデン基、モノ− またはジ-オキサシクロアルキリデン基、モノ−またはジ-アザシクロアルキリデン基、またはモノ−またはジ-チアシクロアルキリデン基を示し、その環結合炭素は所望により硅素原子で置き換えられていてもよく、 R⁷が水素以外である場合は、それは所望によりヒドロキシル基で、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりヒドロキシル化されていてもよいアシルオキシ基またはアルキル基で、または水可溶化基 M で置換されていてもよい）、あるいはそのパー重水素化類似体または塩。２．各 Ar¹基が、所望により置換されていてもよい５〜７員の炭素環状またはヘテロ環状の芳香族環であり、この環は所望により一つ以上の下記式の縮合した炭素環状環またはヘテロ環状環を有していることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。３． Ar³基ではない各 Ar¹基は、前記式において、同一でも異なっていてもよい各 X が O、S 、CO または S(O)_nであり、ｎ、R¹および R⁷が請求項１で定義したとおりの基 Ar¹'であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。４．各 Ar¹'基において、X が酸素であり、 R⁷が水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル基であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。５．前記化合物が少なくとも一つの Ar³基を含んでおり、このAr³基が下記の基（式中、 R⁷は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル基である）からなる群から選択される少なくとも一つの縮合環を有した芳香族環を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。６．下記式の基（式中、 R⁷は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキル基であり、R¹が請求項１で定義したとおりである）からなる群から選択される少なくとも一つの Ar³基を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。７． R¹が、ハロゲンおよび（式中、R²は H または所望によりヒドロキシル化されていてもよいアルキルである）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。８．下記式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ（式中、R¹¹および R¹²は請求項１で R¹について定義したとおりである）で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。９． R¹¹および存在する場合の R¹²が、水素、SCH₃、SCH₂CO₂CH₂CH₃、SCH₂COOH 、SO₂N(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH、SO₂NH₂、SO₂NCH₂CH₂OH およびSO₂NCH₂CHOHCH₂OH からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。１０．請求項１で定義したとおりの生理的に許容される式Ｉのラジカルを、薬理的に許容される担体または賦形剤と一緒に含むことを特徴とする、磁気共鳴造影コントラスト媒体組成物。１１．ヒトまたはヒト以外の被検者内に有効量の磁気共鳴シグナル増幅剤を導入し、前記被検者の少なくとも一部のイメージを生成させる磁気共鳴造影方法において、改良点が、前記増幅剤として、請求項１で定義したとおりの式Ｉのラジカルまたはその塩を導入することを含むことを特徴とする、磁気共鳴造影方法。１２．請求項１で定義したとおりの生理的に許容される式Ｉのラジカルを、薬理的に許容される担体または賦形剤と一緒に含むことを特徴とする、ESR 造影コントラスト媒体組成物。１３．ヒトまたはヒト以外の被検者内に有効量の ESR シグナル増幅剤を導入し、前記被検者の少なくとも一部のイメージを生成させる ESR 造影方法において、改良点が、前記増幅剤として、請求項１で定義したとおりの式Ｉのラジカルまたはその塩を導入することを含むことを特徴とする、ESR 造影方法。１４．各基 Ar¹が、可溶化基 M で置換された芳香族基であり、この芳香族基は二つの縮合イオウ含有ヘテロ環状環を担持しており、これらのヘテロ環はそれぞれ少なくとも一つの可溶化基 M で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載のラジカル化合物。１５．前記 Ar¹基の各々が、下記式（式中、 R¹は式 COOR⁵または COOM¹（ここで、 R⁵は水素原子、または所望によりヒドロキシル化されていてもよく、所望によりアミノ化されていてもよく、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりカルボキシレート化されていてもよいアルキル基、オキソーアルキル基、アルケニル基またはアルカリール基を示し、 M¹は１当量の生理的に許容されるカチオンである）を示し；基 R⁷の各々は同一でも異なっていてもよく、水素原子、または炭化水素基、例えばアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を示し、 R⁷が水素以外である場合は、それは所望によりヒドロキシル基で、所望によりアルコキシル化されていてもよく、所望によりヒドロキシル化されていてもよいアシルオキシ基またはアルキル基で置換されていてもよく；各縮合環上の少なくとも一つの基 R⁷は水可溶化基であり、すなわち水素および非置換アルキル以外である）で表されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物あるいはその重水素化類似体、前駆体または塩。１６．トリス（8-カルボキシ-2,2,6,6-テトラヒドロキシメチルベンゾ[1,2-d: 4,5-d']ビス(1,3)ジチオール-4-イル）メチル、ビス(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-(²H₃-メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3) ジオキソール-4-イル)メチル、またはビス-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラキス-(ヒドロキシ-²H₂- メチル)-ベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3)ジチオール-4-イル)-モノ-(8-ナトリウムカルボキシレート-2,2,6,6-テトラメチルベンゾ[1,2-d:4,5-d']-ビス(1,3) ジオキソール-4-イル)メチルである、請求項１に記載のラジカル化合物。１７．請求項１に記載の化合物をオキシメトリーに使用する方法。