HUT78020A - Triarilmetil szabadgyökök és alkalmazásuk képalkotás javítására a mágneses rezonancia leképezésben - Google Patents
Triarilmetil szabadgyökök és alkalmazásuk képalkotás javítására a mágneses rezonancia leképezésben Download PDFInfo
- Publication number
- HUT78020A HUT78020A HU9802729A HU9802729A HUT78020A HU T78020 A HUT78020 A HU T78020A HU 9802729 A HU9802729 A HU 9802729A HU 9802729 A HU9802729 A HU 9802729A HU T78020 A HUT78020 A HU T78020A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- group
- mmol
- tetramethylbenzo
- added
- Prior art date
Links
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- -1 radical compound Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 50
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 15
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=CC2=C1 YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 35
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MDRCNHIDCYJCGZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]dithiolo[4,5-f][1,3]benzodithiole Chemical compound C1=C2SCSC2=CC2=C1SCS2 MDRCNHIDCYJCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COCO1 BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OOZLPQIJKNLNAP-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-[1,3]dithiolo[4,5-f][1,3]benzodithiole Chemical compound C1=C2SC(C)(C)SC2=CC2=C1SC(C)(C)S2 OOZLPQIJKNLNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBLVGORCSZWNOH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-[1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzodioxole Chemical compound C1=C2OC(C)(C)OC2=CC2=C1OC(C)(C)O2 VBLVGORCSZWNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPVSRAWHLKCJB-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-[1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzodioxole-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C2OC(C)(C)OC2=CC2=C1OC(C)(C)O2 IXPVSRAWHLKCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELAJOWOFXGXHI-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiole Chemical compound C1SOC=C1 RELAJOWOFXGXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- KVPDTCNNKWOGMZ-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4,5-tetrathiol Chemical compound SC1=CC(S)=C(S)C=C1S KVPDTCNNKWOGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CTCKAWJFFJAAQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,6,6-tetramethyl-[1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzodioxole-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C2OC(C)(C)OC2=CC2=C1OC(C)(C)O2 CTCKAWJFFJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVHKCQFSRHELX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(Br)C(O)=O MKVHKCQFSRHELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)CCCCCCCl HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QCKUPOCCAYQDCP-UHFFFAOYSA-N C[SiH](C)C.C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C[SiH](C)C.C(Cl)(Cl)Cl QCKUPOCCAYQDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- OVMHABLOXWFPMV-UHFFFAOYSA-N acetyloxycarbonyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)OC(C)=O OVMHABLOXWFPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000003411 electrode reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;heptane Chemical compound CCOCC.CCCCCCC OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000005404 magnetometry Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- XEXWGJDREXTYFH-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-dioxole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=COCO1 XEXWGJDREXTYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-XCIZNGPVSA-N trideuterioalumane Chemical compound [2H][Al]([2H])[2H] AZDRQVAHHNSJOQ-XCIZNGPVSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
- C07B61/02—Generation of organic free radicals; Organic free radicals per se
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
Triarilmetil szabadgyökök és alkalmazásuk képalkotás javítására a mágneses rezonancia leképezésben
KÖZZÉTÉTEL 1 PÉLDÁNf
A találmány új triarilmetil szabadgyökökre vonatkozik, valamint azok alkalmazására képalkotást javító szerekként a mágneses rezonancia leképezésben (MRI). A találmány tárgyát képezik továbbá kontrasztanyagok, melyek ilyen gyököket tartalmaznak, és e gyököknek és nem-gyökös prekurzoraiknak MRI kontrasztanyagok előállításában való alkalmazása.
Az MRI egy diagnosztikai eljárás, mely különösen az orvosok érdeklődését keltette fel, minthogy nem igényel behatolást a szervezetbe, és úgy végezhető, hogy a vizsgálat során nem kell a pácienst káros sugárzásnak kitenni, mint például a hagyományos röntgensugaras radiográfiában.
Ennek az eljárásnak azonban számos hátránya van. Ilyen különösen, hogy az MRI készülék gyártása és üzemeltetése költséges, elfogadható felbontású kép készítéséhez viszonylag hosszú letapogatási időre van szükség, valamint az a probléma, mely akkor merül fel, ha a mágneses rezonancia képeken azonos vagy nagymértékben hasonló leképezési sajátságokkal rendelkező szövet-típusok között kell kontraszot biztosítani, így például egy szöveti abnormalitást kell a képen jól láthatóan megjeleníteni.
Az MRI készülék gyártásának és üzemeltetésének költsége szorosan összefügg annak a mágneses mezőnek az erősségével, melyet a berendezésben lévő primer mágnesnek kell előállítania avégett, hogy megfelelő felbontású képet lehessen elfogadható idő alatt készíteni.
Az MR képeket a mintából, például a humán vagy állati szervezetből detektált MR jelek manipulációjával készítik. Evégett a mintát mágneses mezőben helyezik el, és egy olyan frekvenciájú sugárzás impulzusainak teszik ki, mely, mint jellegzetesen a rádiófrekvenciás (RF) sugárzás, úgy van megválasztva, hogy MR átmeneteket gerjesszen a mintában lévő, nullától eltérő
86877-215-GI • · · ·· spinnel rendelkező kiválasztott atommagokban (az úgynevezett képalkotó atommagokban, melyek általában a víz protonjai a testfolyadékokban).
Az indukált MR jelek nagysága több tényezőtől függ. így például befolyásolja a mintát ért mágneses mező erőssége, a minta hőmérséklete, a mintában lévő képalkotó atommagok sűrűsége, a képalkotó magok izotóp-jellege és kémiai környezete, valamint a képalkotó atommagokkal érintkező mágneses mező helyi inhomogenitásai.
Emiatt az MR képek minőségének javítására többféle eljárást javasoltak, például az MR jelek nagyságának növelését vagy a különböző szövettípusokra jellemző jelek nagysága közötti különbség fokozását.
A vizsgálatnak alávetett szövetek képalkotási paraméterei (magsűrűség, Ti és T2) megváltoztathatók, és számos javaslatot tettek arra, hogy e célból a vizsgált páciensnek MRI kntrasztanyagokat adjanak be, például az US-A4647447 (Gries/Schering), az US-A-4925652 (Gries/Schering) és az US-A4863715 (Jacobsen/Nycomed) sz. szabadalmi leírásokban. Abban az esetben, ha az ilyen MRI kontrasztanyagok paramágnesesek, jelentősen csökkentik a víz protonjainak a Ti értékét a testnek abban a zónájában, melybe bejutatták vagy amelyben összegyűltek, míg ha ferromágnesesek vagy szuperparamágnesesek (mint a Jacobsen által ajánlott eljárásban), akkor jelentősen csökkentik a víz protonjainak T2 értékét. Az eredmény mindkét esetben az, hogy megnövekedett (pozitív vagy negatív) kontrasztot kapnak az ilyen zónák MR képein.
Az ilyen szerekkel elérhető kontrasztnövelés a hagyományos MRI eljárásban meglehetősen csekély, és általában nem elegendő ahhoz, hogy csökkentem lehessen akár a kép felvételének idejét, akár a primer mágnes mágneses mezejének erősségét.
Az US-A-4984573 sz. szabadalmi leírásban (Leunbach/Nycomed Innovation) leírták a spin átmenet csatolás jelenségének - melyet dinamikus nukleáris polarizációnak vagy másként Overhauser effektusnak neveznek - a ··· ·· kihasználását egy a felvételre szánt mintában lévő paramágneses anyagban egy csatolt ESR átmenet geijesztésével a képalkotó atommagok alapállapota és gerjesztett spin állapota közötti populációs különbség fokozására.
Ez az új eljárás, mellyel a mintából MR képet készíthetünk, és amelyet a továbbiakban Overhauser MRI-nek (OMRI) nevezünk, abból áll, hogy a mintát egy első sugárzásnak tesszük ki, melynek frekvenciáját úgy választjuk meg, hogy magspin átmeneteket geijesszen a minta kiválasztott atommagjaiban (ez általában rádiófrekvenciás vagy ahhoz közeli frekvenciájú sugárzás, melyet az egyszerűség kedvéért ezután RF sugárzásnak nevezünk), és a mintát egy második sugárral is besugározzuk, melynek frekvenciáját úgy választjuk meg, hogy elektronspin átmeneteket gerjesszen legalább néhány kiválasztott atommag magspin átmeneteihez csatolva (ez általában mikrohullámú vagy ahhoz közeli frekvenciájú sugárzás, melyet ezután az egyszerűség kedvéért MW vagy HXJF sugárzásnak nevezünk), és az MR képeket az ebből eredő, a mintából kibocsátott megnövelt MR jelekből (indukált szabad bomlási jelek) készítjük.
Az a paramágneses anyag, mely a képalkotó atommagok NMR átmenetéhez kapcsolódó ESR átmenettel rendelkezik, természetes alkotórészként jelen lehet a vizsgálandó mintában vagy inkább beadható OMRI kontrasztanyagként.
OMRI kontrasztanyagnak javasoltak számos oxigénes szabadgyököt, azaz olyan gyököket, melyekben a páratlan elektron vagy elektronok az oxigénatomon van(nak), így például nitroxid stabil szabadgyököket, kloranil szemikinon gyököt és Fremy-sót (US-A-4984573), valamint deuterált stabil szabadgyököket, különösen deuterált nitroxid stabil szabadgyököket (WO-A90/00904).
Az ilyen gyököket azonban nem találtuk teljesen kielégítőnek a stabilitási és toxicitási problémák vagy az elektron- és magspin átmenetek gyenge kapcsolása miatt.
A WO-A-91/12024 sz. közzétételi iratban a Nycomed Innovation AB állandó szén szabadgyököket javasolt OMRI kontrasztanyagként való használatra, vagyis olyan gyököket, melyekben a páratlan elektron vagy elektronok elsősorban szénatomokon van(nak).
Új triaril-metil gyökök egy csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az olyan előnyös sajátságokkal rendelkezik, mely alkalmassá teszi az e csoporthoz tartozó vegyületeket OMRI kontrasztanyagként való alkalmazásra.
A találmány - tárgyát egyfelől tekintve - az (I) általános képletű gyökös vegyületekre vonatkozik, amely képletben
Ar1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük adott esetben szubsztituált aromás csoport, előnyösen adott esetben szubsztituált 5-7 tagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrű, mely egy vagy több karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, előnyösen benzolgyűrüvel lehet kondenzálva, és legalább egy Ar1 csoport egy (1) vagy (2) általános képletnek megfelelő Ar3 csoport, mely képletekben
X azonos vagy eltérő lehet és jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy egy =CO vagy =S(O)n csoport, ahol n értéke 1-től 3-ig teljed, azzal a kikötéssel, hogy legalább egy X kénatom vagy ~S(O)„ csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy egy -Μ, -XM, -X-Ar2 vagy -Ar2 csoport, ahol M egy vízben szolubilizáló csoport, és Ar2 jelentése egy 5-10 tagú aromás gyűrű, mely adott esetben egy vízben szolubilizáló M csoporttal van szubsztituálva, az R7 szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, szénhidrogén csoport, előnyösen alkil-, hidroxialkil-, alkoxialkil-, alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsoport, vagy pedig egy vízben szolubilizáló M csoport vagy két R7 a hozzájuk kapcsolódó atommal együtt egy karbonilcsoportot alkot vagy egy 5-8 tagú cikloalkibdén-, mono- vagy dioxacikloalkilidéncsoportot, ·<·· mono- vagy diazacikloalkilidéncsoportot vagy mono- vagy ditiacikloalkilidéncsoportot képez, melyekben a gyűrűt kapcsoló szénatom helyén adott esetben sziliciumatom van, (előnyösen azonban a spiro szerkezetekben a gyűrűt kapcsoló atom legfeljebb három heteroatomhoz kapcsolódhat), és R7 abban az esetben, ha jelentése hidrogénatomtól eltér, adott esetben hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, vagy pedig jelentése egy adott esetben alkoxilezett, adott esetben hidroxilezett aciloxicsoport vagy alkilcsoport vagy egy vízben szolubilizáló M csoport, vagy e vegyületek perdeuterált analógjára vagy sójára.
Az adott esetben szubsztituált Ar1 aromás csoport báimely olyan aromás csoport lehet, mely a triarilmetil gyökök leírásában található a WO-A-91/12024 sz. közzétételi iratban.
Előnyösen azonban az (I) általános képletű vegyületekben, ha nem mindegyik Ar1 csoport jelentése Ar3 csoport, az Aritól eltérő csoportok (1) vagy (2) általános képletnek megfelelő Ar1 csoportok, mely képletekben X, R1 és R7 jelentése a fenti, anélkül a kikötés nélkül, hogy legalább egy X jelentése =S vagy =S(O)n legyen. Az ilyen előnyös Ar1 csoportokban X előnyösen oxigénatom és R7 előnyösen hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport, előnyösen metilcsoport.
Az előnyös (I) általános képletű gyökös vegyületek azok, amelyekben mindegyik Ar1 csoport olyan aromás csoport, mely egy M szolubilizáló csoporttal van helyettesítve, és két kondenzált kéntartalmú heterociklusos csoportot hordoz, melyek mindegyike legalább egy, előnyösen két szolubilizáló M csoporttal van szubsztituálva.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű gyökös vegyületek, amelyekben mindegyik Ar1 csoport a (3) vagy (4) általános képletnek felel meg, ahol
R1 jelentése -COOR5 vagy -COOM1 csoport, (ahol R5 és M1 jelentése a fenti),
R7 azonos vagy eltérő lehet és jelentése hidrogénatom, szénhidrogén csoport, előnyösen alkil-, hidroxialkil-, alkoxialkil-, alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsoport, és abban az esetben, ha R7 hidrogénatomtól eltér, adott esetben egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve vagy adott esetben egy alkoxilezett, adott esetben hidroxilezett aciloxi-csoport vagy alkilcsoport, és mindegyik kondenzált gyűrűn legalább egy R7 csoport vízben szolubilizáló csoport, vagyis hidrogénatomtól és helyettesítetlen alkilcsoporttól eltérő csoport, vagy e vegyületek deuterált analógjai, prekurzorai vagy sói.
Különösen előnyös a találmány szerinti (I) általános képletü gyökös vegyületek között a trisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrahidroximetil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)-ditiol-4-il}-metil és sói (például nátriumsója), valamint az (le) képletü bisz{8-nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']-bisz(1,3)-ditiol-4-il) -mono {8-nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)benzo[l,2-d:4,5-d']-bisz-(l,3)-dioxol-4-il}-metil (melyet ezután perdeuterált tritilnek nevezünk) és az (If) képletü bisz{8-nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrakisz(2H2-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']-bisz-(l,3)-ditiol-4-il}-mono{8-nátrium-karboxilát2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']-bisz-( 1,3)-dioxol-4-il} -metil (melyet ezután deuterált hidroxi-tritilnek nevezünk).
Különösen előnyös (I) általános képletü gyökös vegyületek azok, melyekben legalább az egyik, előnyösen kettő, és még előnyösebben mind a három Ar1 csoport Ar3 csoport és az esetleges többi Ar1 csoport Ar1 csoport.
Különösen előnyös, ha az Ar3 csoportban és az Ar1 csoportban a két kondenzált gyűrű azonos.
Az (I) általános képletü gyökös vegyietekben az M szolubilizáló csoport bármely, a diagnosztikai és gyógyászati készítményekben szokásosan használt csoport lehet. Különösen előnyös M szolubilizáló csoportok az adott esetben hidroxilezett, adott esetben alkoxilezett alkil- vagy oxoalkil-csoportok, valamint az R5, -COOR5, -OCOR5, -CHO, -CN, -CH2S(O)R5, -CONR52, -NR5COR5, NR52, -SO2NR52, -OR5, -PO32; -SOR5, -SO2R5, -SO3M1 és -COOM1 képletű csoportok (ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilezett, adott esetben aminált, adott esetben alkoxilezett, adott esetben karboxilezett alkil-, oxoalkil-, alkenil- vagy alkarilcsoport és M1 jelentése egy ekvivalens fiziológiai szempontból elviselhető kation, előnyösen alkálifémvagy alkáli földfém-kation vagy amóniumion vagy egy szerves amin kation, például meglumin ion), az -[O(CH2)n]mOR5 csoport, (melyben n egy 1-től 3-ig terjedő egész szám és m egy 1-től 5-ig terjedő egész szám), a
-CX(CHR5)nX vagy -CH2R8 képletű csoport, (ahol R8 egy hidrofil R5 csoport), vagy az -SR10 vagy -SO2R10 képletű csoportok, ahol R10 egy R5 képletű csoport vagy egy alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több, előnyösen két vagy három -COOR5, -OCOR5, -CHO, -CN, -CONR52, -NR5COR5, -NR52, -S02NR52,-0R5,-PO32',-SOR5,-SO2R5, -SO3M1, -COOM1 vagy -[O(CH2)njmOR5 képletű csoporttal van helyettesítve.
Különösen előnyős M szolubilizáló csoportok a -C(H)3.n(CH2OH)n, az -R9, -COR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9 -CONR92, -NR92, -NHR9, és -CONHR9 képletű csoportok [ahol R9 egy hidroxilezett alkilcsoportot, mint például -C(CH2OH)3, -C(CH2OH)2OH, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, -C(CH3)(OH)COOH, -O-CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2OH,
-CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH, -C(CH2OH)(OH)CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -C(CH3)(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH vagy -C(CH3)(CH2OH)2 csoport (megjegyezve azonban, hogy ha az R9 csoport kénatomhoz, nitrogénatomhoz vagy oxigénatomhoz kapcsolódik, akkor előnyösen nincs hidroxilezve az a helyzetű szénatomon), valamint az -SO2R12 vagy -SR12 általános képletű csoportok, ahol R12 egy -CH2COOR13, -CH(COOR13)2, -CH2CONHR9, -CH2CONR92, -CR5(COOR13)2, -CH(CN)CO2R13,
-(CHsNSO^1, -(CH2)nCOR13, -CH(COR9)CH2COR9 vagy -CH(R5)COR9 csoport, ahol η, M1 és R5 jelentése a fenti, és R13 jelentése hidrogénatom, • · alkilcsoport vagy egy M1 vagy R9 csoport.
Az (I) általános képletű gyökös vegyületekben az alkilcsoportok vagy alkenilcsoportok szénatomszáma előnyösen 6-ig, különösen előnyösen 4-ig terjed, és általában előnyős, ha e vegyületek triaril szerkezetében a három aril monomer azonos.
A találmány szerinti vegyületek Ar3 csoportjaiban X előnyösen oxigénvagy kénatom vagy -SO2 csoport.
Az Ar3 csoportokban előnyösen kettő vagy különösen előnyösen mind a négy X kénatom vagy -S(O)n csoport, előnyösen kénatom vagy -SO2 csoport.
Megfelelő Ar3 csoportok tehát például azok, amelyekben a centrális aromás gyűrűhöz kondenzálva egy (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) vagy (13) általános képletű csoport kapcsolódik.
Előnyös Ar3 csoportok a (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22) és (23) általános képletű csoportok.
Az említett előnyös Ar3 csoportok körében R7 előnyösen hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport, előnyösen egy hidroxi-Ci.3alkil-csoport, különösen hidroximetil-csoport.
Az (I) általános képletű gyökös vegyületekben R1 előnyösen hidrogénatom vagy -SCH2COO-Na+, -SO2R2, -SR2, -SCH2COOCH2CH3, -SO2C(R2)2CH2CHOHCH2OH, -SO2NR22, -SO2CH2CONR22, -SO2-C(CH2CH2OH)2COOCH2CH3, -SO2-C(CH2CH2OH)2CH2OH, -C(CH2CH2OH)3, -SO2-C(H)(COOCH2CH3)2, -CH2CON(CH2CH2OH)2,
-COOH, -CO2Me vagy -CO2Et csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport, például -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH,
-CH3, -CH2CH3 vagy -CH2(CHOH)4CH2OH csoport.
Előnyös (I) általános képletű gyökös vegyületek az (la), (lb), (Ic) és Id) általános képletű gyökös vegyületek, melyek képletében R11 és R12 egy az előnyös R1 csoportok között felsorolt szubsztituens. R11 és R12 előnyösen • · hidrogénatom, -SCH3, -SCH2CO2CH2CH3, -SCH2COOH,
-SO2N(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH, -SO2NH2, -SO2NCH2CH2OH vagy -SO2NCH2CHOHCH2OH csoport, és különösen előnyös, ha az R11 és R12 szubsztituensek azonosak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása kontraszt közegek előállítására OMRI vizsgálathoz, valamint eljárás minták mágneses rezonancia vizsgálatára, melynek során a mintába egy inért szén szabadgyököt juttatunk be, a mintát egy első sugárzásnak tesszük ki, melynek frekvenciáját úgy választjuk meg, hogy elektronspin átmeneteket gerjesszen a szabadgyökben, a mintát egy második sugárzással sugározzuk be, melynek frekvenciáját úgy választjuk meg, hogy magspin átmeneteket geijesszen a minta kiválasztott atommagjaiban, detektáljuk a mintából származó indukált szabad bomlási jeleket, és adott esetben a detektált jeleket képpé vagy dinamikus folyamat-adatokká alakítjuk.
A találmány tárgyát képezi az előbbieken kívül egy mágneses rezonancia leképezéshez használható kontraszt közeg kompozíció, mely egy (I) általános képletű gyökös vegyületet tartalmaz legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag mellett.
In vivő leképezés esetén a gyökös vegyületnek természetesen előnyösen fiziológiailag elviselhető gyöknek kell lennie, vagy olyannak, melyet fiziológiailag elviselhető formában, például kapszulázva lehet használatba venni.
A találmány kiteljed továbbá olyan mágneses rezonancia leképezési vizsgálatra, amelynek során egy humán vagy nem-humán, előnyösen emlős szervezetbe egy mágneses rezonancia jel-fokozó szer hatásos mennyiségét visszük be, és a szervezetnek legalább egy részét leképezzük, mely eljárás azzal van tökéletesítve, hogy jelfokozó szerként egy találmány szerinti gyökös vegyületet használunk.
A találmány szerinti új triarilmetil gyökök előnye, hogy kedvező • · · * *·· sajátságokkal rendelkeznek, nevezetesen fiziológiai pH-nál stabilak, felezési idejük hosszú (legalább egy perc, előnyösen legalább egy óra), hosszú relaxációs idejük van, és meglepően jó relaxivitással rendelkeznek. Különösen előnyös módon a találmány szerinti új gyökös vegyületek meglepően nagy stabilitást mutatnak, összehasonlítva a fent definiált Ar3 csoportokat nem tartalmazó hasonló vegyületekkel. A stabilitás igen fontos a gyökös vegyületek MRI kontrasztanyagként való használhatósága szempontjából, ezért a találmány szerinti gyökös vegyületek nagy előrehaladást jelentenek ezen a területen.
így például az (Γ) általános képletű gyökös vegyületek, melyek képletében n értéke 0,1,2 vagy 3 és R1 jelentése hidrogénatom, -SCH3,
-SCH2COOCH2CH3 vagy -SCH2COOH csoport, 10-szer stabilabbnak bizonyultak az n értékének minden egyes növelésekor, például az olyan gyök, melyben n=3, legalább 1000-szer stabilabb, mint az n=0 értéknek megfelelő gyök.
A találmány szerinti felhasználás szempontjából különösen előnyösek OMRI kontrasztanyagként való alkalmazásra az olyan szabadgyökök, melyeknek viszonylag kisszámú, például 15-nél kevesebb, előnyösen 10-nél kevesebb átmenetük van az ESR spektrumukban, és az olyan gyökök, melyeknek szűk vonalszélességű, például 500 mG-ig terjedő, előnyösen 150 mG-nál kisebb, különösen 60 mG-nál kisebb és legelőnyösebben 25 mG-nál kisebb szélességű ESR átmenetei vannak. (Vonalszélességen az általánosan elfogadott értelmezéssel összhangban a környezeti körülmények között kapott belső vonalszélességet értjük, vagyis az abszorpciós spektrumban a félmagasságnál mért teljes szélességet.)
Noha az ESR átmeneti vonalak kis száma általában előnyös abból a szempontból, hogy hatékonyabb csatolást érjünk el az ESR és NMR átmenetek között, mégis azt tapasztaltuk, hogy meglepően jó csatolás és ezzel az MR jel fokozása érhető el nagyszámú ESR átmenettel rendelkező gyökökkel is.
*··
Ha a gyökök ESR átmenetei multiplicitást mutatnak, a hiperfínom hasadási konstans előnyösen igen kicsi. Ebből a szempontból különösen előnyösek azok a gyökök, amelyeknek a lehető legkevesebb nullától eltérő spinnel rendelkező atommagjuk van, melyek a paramágneses centrumtól a lehető legtávolabb helyezkednek el.
A triarilmetil gyököket összekapcsolhatjuk más molekulákkal, például lipofíl csoportokkal, így például hosszú szénláncú zsírsavakkal vagy makromolekulákkal, mint polimerekkel, proteinekkel, poliszacharidokkal (például dextránokkal), polipeptidekkel vagy polietilén-iminekkel. A makromolekula lehet például valamilyen szövet-specifikus biomolekula, mint például egy antitest, vagy pedig egy láncpolimer, mint például polilizin, amely számos független gyökös csoport hordozására alkalmas, és maga is egy további makromolekulához lehet kapcsolva. Különösen hasznos a gyök lipofil molekulákhoz való kapcsolása vagy szubsztitúciója lipofil csoportokkal, mert így növelhető a gyökök relaxivitása bizonyos rendszerekben, például a vérben. Az (I) általános képletű gyököknek az ilyen lipofil és makromolekuláris származékai és azok sói szintén a találmány tárgyát képezik.
Az (I) általános képletű vegyületet bármilyen ismert módon összekapcsolhatjuk egy másik molekulával. így alkalmazhatjuk e célra a karbodiimid módszert, Krejcarek és mtsai vegyes anhidrides eljárását (Biochemical and Biophysical Research Communications 77: 581 (1977)), Hnatowitch és mtsai gyűrűs anhidrides módszerét (Science 220: 613 (1983) és másutt), Meares és mtsai (Anal. Biochem. 142: 68 (1984) és másutt), valamint Schering (EP-A-331616 (Deutsch/Schering) lánc-konjugációs eljárásait, de használhatunk e célra kapcsolómolekulákat is az US-A-5208324 sz. szabadalmi leírásban (Klaveness/Nycomed) ismertetett módon.
A találmány szerinti új triarilmetil gyökök meglepően kedvező sajátságaiknál fogva az említetteken kívül használhatók hagyományos MRI kontrasztanyagként, ESR kontrasztanyagként vagy ESR spin-jelzőként az ESR leképezési eljárásban vagy a magnetometriában.
A találmány szerinti vegyületek, különösen a perdeuterált vegyületek (például a perdeuterált tritil és a deuterált hidroxi-tritil) különösen jól használhatók MR jelfokozó szerként az oxigén-koncentrációs OMRI leképezésben (az oximetriában) vagy spin-jelzőként a spinjelzéses oximetriában.
így a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, előnyösen a perdeuterált vegyületek alkalmazása az oximetriában.
A spin-jelzéses oximetria módszerét Lurie és mtsai írták le (SMRM, 1 lth Annual Meeting 1992, Abstract No. 4101), az OMRI eljáráson alapuló oximetria módszerét pedig Grucker és mtsai (MRM, 34: 219-225 (1995)).
A (I) általános képletű gyökös vegyületeket nem-gyökös prekurzoraikból ismert gyök-képzési eljárásokkal állíthatjuk elő. Alkalmazhatók e célra nemgyökös prekurzor vegyületként a megfelelő triarilmetánok, triarilmetilhalogenidek és triarilmetanolok és a triarilmetanoiok származékai, például éterei.
Ennélfogva a találmány eljárást biztosít az (I) általános képletű gyökös vegyületek előállítására, mely eljárás során a gyöknek egy prekurzorát gyökképzésnek vetjük alá, és azt követően adott esetben módosítjuk a szubsztituenst az arilcsoportokon, például oxidációval vagy redukcióval. Ilyen módosítás lehet például, hogy a szulfid szubsztituenseket (például az -SCH3 vagy -SCH2COOEt csoportokat) a megfelelő szulfonokká oxidáljuk, miáltal elkerüljük a savas hidrogének problémáját a gyök kialakulása előtt. Hasonlóképpen a lipofil szubsztituenseket (például az -SCH2COOEt csoportokat) a megfelelő hidrofil szubsztituensekké (például -SCH2CH2OH csoportokká) redukálhatjuk.
A gyök prekurzorok lehetnek például (II) általános képletű vegyületek, mely képletben (Ar’)3C jelentése azonos az előbb megadottakkal, és Lv egy gyök-képzéskor eltávolítható csoport. A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek lehetnek például a (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületek, mely képletekben Hal halogénatomot, például bróm- vagy klóratomot jelent.
Ily módon előállíthatunk (I) általános képletű gyökös vegyületeket a megfelelő triarilmetil-halogenidekből redukcióval, fém katalizátorokkal, például réz, cink vagy ezüst katalizátorral, vagy elektrolitikus reakcióval egy elektródon vagy fotokémiai reakcióval egy klórgyökfogó, például egy olefin jelenlétében. Előállíthatjuk azonban a gyököket a megfelelő triarilmetánokból oly módon, hogy azokat egy bázissal reagáltatjuk, például nátrium-hidrid jelenlétében, majd egy oxidálószerrel, például jóddal oxigén vagy egy kínon, mint kloranil jelenlétében, például az US-A-3347941 sz. szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. Előállíthatunk gyököket másképpen triarilmetánoknak más, kevésbé stabil gyökökkel, mint terc-butoxil gyökökkel való reagáltatása útján is. Ez utóbbi gyököket in situ képezzük termolízissel vagy fotolízissel a megfelelő prekurzorokból, például peroxidokból vagy azo-vegyületekből. A gyökképzés egy lehetséges további módjaként megemlítjük például a megfelelői triarilmetanoloknak sav jelenlétében végzett reakcióját karbónium-ion képzésére, melyet azután szabadgyökké redukálunk megfelelő redukálószerekkel, például fémionokkal, mint Cri+ vagy Fe2+ ionokkal vagy elektrokémiai redukcióval. Szén szabadgyököket képezhetünk még megfelelő gyök-prekurzorok kationjai és anionjai közötti kompropocionálási reakcióval is. Az ilyen reakciók során egy elektron kicserélődik az anion és a kation között, és két gyök képződik. Triarilmetil gyököket előállíthatunk ily módon egy triarilmetil gyök prekurzor kationnak a megfelelő anionnal való összekeverésével. Triarilmetil gyököt előállíthatunk egy megfelelő dimer triarilmetil molekula, például azo-bisztriarilmetil vagy bisz-(triarilmetil-karbonsav)-peroxid termolízisével vagy fotolízisével is. Triarilmetil gyökök előállításának ismét más módját képezi triarilmetil-karboxilátok elektrokémiai dekarboxilezése.
Az olyan gyökök, amelyeknek vizes oldatban hosszú a felezési idejük, *·» ··»· például legalább egy óra, előnyösen tíz nap, még előnyösebben ötven nap, és különösen előnyösen legalább egy év, különösen kívánatosak az in vivő leképezésben való alkalmazás szempontjából.
A nem-gyökös prekurzorokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Számos ilyen eljárás leírása található a WO-A-91/12024 sz. közzétételi iratban.
így például eljárhatunk az 1., 2., 3., 4. vagy 5. reakcióvázlaton bemutatott módon.
Predeuterált tritilt állíthatunk elő azzal az eljárással, melyet nem-deuterált analógjának előállítására mutatunk be a 65-70. példákban, azzal az eltéréssel, hogy aceton helyett aceton-d^-ot használunk a kezdeti ketálképzési lépésben (a WO-A-91/12024 sz. közzétételi irat 2. példája szerint). Deuterált hidroxi-tritilt általában kondenzált gyűrű-képzéssel és rá következő deuteratív redukcióval, majd a nem-deuterált analógok előállítását ismertető 73-77. példákban leírt reakcióknak megfelelő lépésekkel állíthatunk elő.
OMRI vizsgálatban való felhasználásra az (I) általános képletű gyökös vegyületeket célszerűen kontraszt közegekké alakítjuk a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal. A találmány szerint előállított vagy alkalmazott kontraszt közegek tartalmazhatnak az inért szabadgyökökön kívül (vagy azok nem-gyökös prekurzorain kívül, ha a gyökképződés csak közvetlenül a beadás előtt kívánatos) a humán vagy állatgyógyászati terápiás és diagnosztikai készítményekben szokásos segédanyagokat. A kontraszt közegek tartalmazhatnak például szolubilizáló segédanyagokat, emulgeálószereket, viszkozitásnövelőkat, puffereket és más segédanyagokat. A kontraszt közeget elkészíthetjük parenterális beadásra (például intravénás beadásra) vagy enterális (például orális) beadásra alkalmas alakban vagy a külső ürítővezetékekkel rendelkező testüregekbe (például a gasztrointesztinális rendszerbe, a hólyagba vagy a méhbe) való közvetlen beadásra alkalmas alakban, vagy pedig a kardiovaszkuláris rendszerbe való beadásra alkalmas injekció vagy infúzió ¥» alakjában. Általában azonban előnyös fiziológiailag elviselhető közegekkel oldatokat, szuszpenziókaí vagy diszperziókat készíteni.
Azokat a szabadgyököket, amelyek viszonylag bomlékonyak vagy oldhatatlanok a minta környezetében, bekapszulázhatjuk, így például készíthetünk olyan közeget tartalmazó kapszulát, melyben a szabadgyökök stabilak, és amely kapszula a gyomomedvnek ellenáll. Elkészíthetjük a gyökös vegyületet kapszulázott fagyasztva szárított por alakjában is, oldható kapszulában. Az ilyen készítmények könnyen oldhatók közvetlenül az in vivő alkalmazás előtt.
Az in vivő diagnosztikai leképezéshez használt közeget, mely előnyösen lényegében izotóniás, célszerűen olyan koncentrációban adjuk be, mely elegendő ahhoz, hogy a leképezési zónában a szabadgyökök koncentrációja 1 mikromól és 10 mM közötti értéket éljen el. Az adott konkrét esetben azonban a koncentráció és a dózis különböző tényezők egész sorától függ, így például a toxicitástól, a kontrasztanyagnak a szervet elérő képességétől, valamint a beadás módjától. A szabadgyökök optimális koncentrációja különféle tényezők közötti egyensúlynak felel meg. A koncentrációk optimuma a legtöbb esetben 0,1 mM és 100 mM között van, előnyösen 0,2 mM-tól 10 mM-ig, még előnyösebben 0,5 mM-tól 5 mM-ig teljed. Az intravénásán beadandó kompozíciók előnyösen 10-1000 mM, előnyösen 50-500 mM koncentrációban tartalmaznak szabadgyököket. Ionos anyagok esetén a koncentráció előnyösen 50-200 mM, különösen előnyösen 130170 mM, nem-ionos anyagok esetén pedig előnyösen 200-400 mM, különösen előnyösen 290-330 mM. Az urináris rendszer vagy a renális vagy biliáris rendszer leképezéséhez azonban olyan kompozíciók használhatók előnyösen, melyek például 10-100 mM ionos vagy 20-200 mM nem-ionos anyagot tartalmaznak. A bolus injekciókban a koncentráció célszerűen 0,1-100 mM, előnyösen 5-25 mM, különösen előnyösen 6-15 mM lehet.
A találmányt a továbbiakban a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a százalékok, részek és arányok tömegre értendők, a hőmérséklet adatok pedig Celsius fokok, ha mást nem említünk.
1. példa
2.2.6.6- tetrametíl-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-karbonsav (IX képletű vegyület)
10,0 g (45,5 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxolt (melyet a WO 91/12024 sz. közzétételi iratban ismertetett eljárással állítottunk elő) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk fel, argon atmoszférában. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük le, és hozzáadjuk n-butil-litium 20,0 ml (50,0 mmol) hexános oldatát. A környezeti hőmérséklet elérése után a reakcióelegyet 150 g szilárd szén-dioxidra visszük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 2 M vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk be. Éterrel mossuk, a vizes fázist 2 M sósavval pH=2-ig megsavanyítjuk, és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Tiszta terméket kapunk 10,7 g (89 %) hozammal.
’HNMRÍCDCk 300 MHz): δ: 6,50 (s, 1H), 1,71 (s, 12H).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 165,1, 140,9, 140,8, 119,8, 98,9, 97,3, 25,6.
2. példa
2.2.6.6- tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-karbonsav-metilészter (X képletű vegyület)
10,0 g (38,0 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)dioxol4-karbonsavat feloldunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. Hozzáadunk 15,2 g (110,0 mmol) kálium-karbonátot, a reakcióelegyet 55 °C-ra melegítjük, és 30 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Ekkor környezeti hőmérsékletre hűtjük le, hozzáadunk 15,6 g (110,0 mmol) metil-jodidot, és egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűijük, az oldatot bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát oldatban és éterben oldjuk. A vizes fázist kiöntjük, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 9,4 g (88 %) tiszta
terméket kapunk.
Ή NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 6,44 (s, ÍH), 3,85 (s, 3H), 1,65 (s, 12H).
13C NMR (CDC13,75 MHz): 8:163,4, 140,8, 140,6, 119,0, 99,9, 99,4, 51,9,
25,6.
3. példa
Bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiol-4-il} -mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il} -metanol (XI képletű vegyület)
2,86 g (10 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiolt (melyet a WO 91/12024 sz. közzétételi iratban ismertetett módon állítottunk elő) feloldunk 75 ml vízmentes THF-ban, és -70 °C-ra hűtjük le. Hozzáadunk hexánban oldott n-butil-litiumot (4,4 ml, 2,5 M), és a reakcióelegyet félretesszük, míg el nem éri a környezeti hőmérsékletet. Ekkor hozzáadunk szilárd alakban 1,4 g (5 mmol) 4-metoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)dioxolt. 1 óra múlva a reakcióelegyhez telített vizes nátriumdihidrogénfoszfát oldatot adva leállítjuk a reakciót. A vizes fázist kiöntjük, a szerves fázist bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A kapott terméket oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú diklór-metán - heptán elgyet használva. 1,8 g (44 %) tiszta terméket kapunk.
’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 7,10 (széles s, 2H, ArH), 6,39 (s, ÍH, ArH), 4,79 (s, ÍH, OH), 1,82-1,56 (m, 24H, CH3), 1,53 (s, 6H, CH3), 1,46 (s, 6H,
CH3).
4. példa
Bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}— mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4-il} -metil (XII képletű vegyület)
15,0 mg (0,018 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il}-metanolt feloldunk 0,8 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 6,6 μΐ (0,054 mmol) bórtrifluorid-éterátot. Néhány perccel később 10 mg (0,054 mmol) όη(Π)kloridot adunk a reakcióelegyhez 0,4 ml acetonitrillel együtt. 5 perc múlva a reakcióelegyet 50 ml diklór-metánba öntjük, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott terméket nem tisztítjuk, hanem ESR analízisnek vetjük alá.
ESR (THF, 200 G): triplett, aH=2,5 G, vonalszélesség 400 mG.
5. példa
Bísz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3 )ditiol-4-il} -mono { 8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanol (ΧΙΠ képletű vegyület)
A brómecetsav-etilészter hozzáadásáig az összes reakciólépést argon atmoszférában hajtjuk végre, gázmentesített oldószerek használatával.
0,399 g (0,486 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il} -mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4il}-metanolt 9,0 ml vízmentes benzolban oldunk. Hozzáadunk pentánban oldott tbutil-litiumot (2,0 ml, 1,5 M), majd 0,447 ml (3,0 mmol) tetrametil-etilén-diamint (TMEDA). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, azután ultrahanggal kezeljük 30 percig. 0,100 g (3,12 mmol) S8 hozzáadása után az ultrahangos kezelést még 2 órán át folytatjuk. A reakciót 50,0 ml 0,2 M vizes KOH oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet 40 ml benzollal mossuk, a vizes fázisokat összegyűjtjük, 60 ml étert adunk hozzá, és a vizes fázist 2 M sósavai megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 ml gázmentesített acetonitrilben oldjuk, és hozzáadunk 0,55 ml (5,0 mmol) brómecetsav-etilésztert és 1,0 g (7,2 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, majd szűrjük és 10 ml-re töményítjük be. Hozzáadjuk 50 ml éter és 50 ml vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat keverékét. A szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC útján tisztítjuk. Hozam: 83,2 mg (15 %).
lH NMR (CDC13,300 MHz): δ: 4,71 (1H, s), 4,09-4,20 (6H, m), 3,53-3,65 (6H, m), 1,51-1,80 (36H, m), 1,24-1,32 (9H, m).
6. példa
Bisz {8-etoxikarbonil-metil-tío-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1,3)<ütiol-4-il} -mono {8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metil (XIV képletű vegyület) mg (0,013 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d']bísz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt 0,8 ml diklórmetánban oldunk, és hozzáadunk 8,0 μΐ (0,065 mmol) bórtrifluorid-éterátot. Az így kapott reakcióelegyhez még 12,3 mg (0,065 mmol) ón(II)-kloridot és 0,4 ml acetonitrilt adunk. A reakcióelegy vizes feldolgozása és bepárlása után a terméket preparatív HPLC útján tisztítjuk.
XV képletű vegyület
316 mg (0,275 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metilt 3 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid,
1,5 ml víz és 3 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük 15 percig, azután az etanolt desztillációval eltávolítjuk, a maradékot további 2 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután csaknem szárazra ·
bepároljuk, a tiszta savat (240 mg, 82 %) preparatív HPLC-vel izoláljuk, majd liofilizáljuk. A savat a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk oly módon, hogy 50 ml vizet adunk hozzá, azután a pH-t 1 M vizes nátrium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk be, azután az anyagot liofilizáljuk.
ESR (3,4 mM vízben, 200 G): szingulett, vonalszélesség 120 mG.
Overhauser jelnövelés (vizes oldatban mint előbb): 164 (5 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje vízben levegő kizárása nélkül: 120 óra.
Hozam: 13 mg (85 %).
ESR (THF, 200 G): triplett, aH=100 mG, vonalszélesség 73 mG.
Overhauser jelnövelés (THF, 2,1 mM): 195 (2,13 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 2700 óra.
7. példa
Bisz{8-karboxi-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-karboxi-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)dioxol-4-il)-metil nátriumsó (XVI képletű vegyület) mg (0,008 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametilbenzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)ditiol-4-il} -mono {8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metilt feloldunk 25 ml etanolban. Az oldathoz 5 ml vizet és 48 μΐ (0,048 mmol) 1 M nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióeegyet 1 órán át keveijük 35 °C hőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk, vízben és éterben oldjuk. Az éteres fázist bepároljuk, a maradékot vízben és 24 μΐ (0,024 mmol) 1 M nátrium-hidroxidban oldjuk és liofilizáljuk. 7 mg (75 %) terméket kapunk.
ESR (vizes oldatban, 5 mM, 200 G): szingulett, vonalszélesség 73 mG. Overhauser jelnövelés (vízben, 5 mM): 179 (1,1 W erősségű mikrohullámú
9 • · · · sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje vízben levegő kizárása nélkül 60 óra.
8. példa
Bisz {8-karboxi-(2H2)-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il} -mono {8-karboxi-(2H2)-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d’]bisz-(l,3)díoxol-4-il}-metil nátriumsó (XVII képletű vegyület)
Ezt a gyököt 9 mg (0,008 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxikarbonil-metiltio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4-il} -metílből állítjuk elő a 7. példában leírt módon 25 ml metanol-di-ben, 5 ml deuterált vízben (D20) és 48 μΐ (0,048 mmol) 1 M deuterált nátrium-hidroxidban (NaOD). A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, és a tiszta terméket liofilizáljuk. Hozam: 7 mg (75 %).
ESR (H2O,200 G): szingulett, vonalszélesség 86 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O): 47 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
9. példa
Bisz{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol4-il} -mono {8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) dioxol-4-il}-metanol (XVIII képletü vegyület)
0,50 g (0,61 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk 6,0 ml vízmentes benzolban. Az oldathoz hozzáadunk pentánban oldott 2,44 ml (1,5 M) terc-butil-litiumot és 0,545 ml (3,66 mmol) TMEDA-t. A reakcióelegyet 25 percig kezeljük ultrahanggal, azután lassan hozzáadjuk 7,2 ml (59,4 mmol) dáetil-karbonát 16 ml vízmentes benzollal készített oldatához. 1,5 órás keverés után 50 ml vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldatot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
Preparatív HPLC-vel való tisztítás után 130,0 mg (21 %) tiszta terméket kapunk. ’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 4,98 (s, 1H), 4,28-4,37 (m, 6H), 1,48-1,79 (m,
36H), 1,46 (t, 6H, J=7,0 Hz), 1,38 (t, 3H, >7,0 Hz).
13CNMR(CDC13,75 MHz): 8:166,2, 166,0, 162,9, 141,9, 141,6, 141,2,
140,8, 140,4, 140,0, 136,6, 134,5, 129,9, 128,5, 128,1, 127,8, 127,2,
120.3, 118,9, 111,9, 101,1, 80,6, 62,1, 61,0, 60,3, 60,2, 59,8, 59,2, 34,4,
34.3, 33,5, 28,8, 28,1, 27,0, 26,9, 26,5, 25,8.
10. példa
Bisz{ 8-etoxikarboml-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d’]bisz-( 1,3)ditiol4-il} -mono {8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d: 4,5 -d'Jbisz(1,3)dioxol-4-il} -metil (XIX képletű vegyület)
520 mg (0,501 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiol-4-il} -mono {8-etoxikarboml-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt feloldunk 15 ml gázmentesített vízmentes diklór-metánban, melyhez egyúttal 95 mg (0,501 mmol) ón(II)-kloridot és 5 ml acetonitrilt adunk. Az oldathoz hozzáadunk 70 μΐ (0,557 mmol) bórtrifluoridéterátot, és az oldatot 20 percig keveijük. Hozzáadunk 80 ml diklór-metánt, és 80 ml gázmentesített vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 110 mg (22 %).
ESR (THF, 200 G): szingulett, vonalszélesség 325 mG.
Overhauser jelnövelés (THF, 2,1 mM): 156 (4 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizására nélkül: 2000 óra.
• · · · · ·· « ·
11. példa
Bisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4ii}—mono{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d;4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il)—metil-káliumsó (XX képletű vegyület)
132 mg (0,129 mmol) bisz{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-( 1,3 )ditiol-4-il} -mono{8-etoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metilt 10 ml etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 5 ml 1,0 M vizes kálium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Az etanolt bepárlással eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 50 °C-on, azután 2 M sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. A frakciókat bepároljuk, és vizet adunk a kapott anyaghoz. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket víz és 1 M KOH (0,387 ml,
0,387 mmol) hozzáadásával oldjuk. Az oldatot liofílizáljuk. Hozam: 101 mg (75 %).
ESR (H20,200 G): szingulett, vonalszélesség 105 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O, 6,9 mM): 219 (0,012 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
12. példa
Bisz{8-dimetilammokarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono{8-dimetilaminokarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanol (XXI képletű vegyület)
0,292 g (0,356 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il} -mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4il}-metanolt 7,0 ml vízmentes benzolban oldunk argon atmoszférában.
Hozzáadunk pentánban oldott 1,45 ml (1,5 M) terc-butil-litiumot és 0,325 ml (2,18 mmol) TMEDA-t. Az oldatot ultrahanggal kezeljük 30 percig. A reakcióelegyet lehűtjük 10 °C-ra, azután hozzáadjuk 1,4 ml (15,0 mmol) N,Ndimetil-karbamoil-klorid és terc-butil-litium (0,25 ml, 1,5 M pentánban) 20 ml vízmentes benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Preparatív HPLC-vel való tisztítás után 10,0 mg (3 %) tiszta terméket kapunk.
’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 4,80 (s, IH), 2,97-3,12 (m, 18H), 1,44-1,80 (m, 36H).
13. példa
Bisz{8-dimetilaminokarboml-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-dimetilaminokarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-( 1,3)dioxol-4-il} -metil (ΧΧΠ képletű vegyület) mg (0,003 mmol) bisz{8-dimetilammokarbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzofl,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono {8-dimetilaminokarbonil-2,2,6,6tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk 2 ml gázmentesített acetonitrilben. Hozzáadunk 3 mg (0,016 mmol) ón(II)-kloridot, majd 20 pl (0,16 mmol) bórtrifluorid-éterátot. A reakcióelegyet 2 percig keverjük, azután 20 ml gázmentesített étert 20 ml és vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket nem tisztítjuk tovább. A hozamot nem határoztuk meg.
ESR (dietiléter, 200 G): szingulett, vonalszélesség 535 mG.
Overhauser jelnövelés (dietiléter): 18 (4 W erősségű mikrohullámú sugárással).
14. példa
4-Metoxi-karbonil- {2,2,6,6-tetr ametil-benzofl ,2-d:4,5-d’]bisz-(l ,3)ditiol} (ΧΧΙΠ képletű vegyület)
2,0 g (6,98 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiolt egy vízmentes, argonnal telített reakcióedényben feloldunk 50,0 ml vízmentes éterben. Hozzáadunk hexánban oldott 3,07 ml (2,5 M) n-butil-litiumot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az oldatot szilárd szén-dioxidra öntjük, és egy éjszakán át keverjük, majd az étert szűréssel elválasztjuk. A szilárd maradékot kloroformmal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket 20,0 ml vízmentes dimetil-fonnamidban 0,97 g (6,98 mmol) kálium-karbonáttal keverjük össze, és 1,5 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük le, és hozzáadunk 0,435 ml (6,98 mmol) metil-jodidot. A keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot diklór-metánban és vízben oldjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
Újabb vákuumos szárítás után világos zöldessárga színű tiszta kristályos terméket kapunk. Hozam: 1,56 g (65 %).
Ή NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 7,14 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 1,85 (s, 12H).
I3C NMR (CDC13, 75 MHz): δ: 140,1, 136,5, 118,2, 118,0, 117,6, 52,4,
25,6.
15. példa
Bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}— mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)ditiol-4-il}-metanol (XXIV képletű vegyület)
Egy vízmentesrtett, argonnal telített reakcióedényben feloldunk 5,15 g (23,2 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxolt 40,0 ml vízmentes éterben. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, és hozzáadunk 9,29 ml (2,5 M) hexánban oldott n-butil-litiumot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük környezeti • · • · ·· hőmérsékleten, azután 0 °C-ra hűtjük le, és részletekben hozzáadunk 4,0 g (11,6 mmol) 4-metioxikarboml-(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']-bisz(l ,3)ditiolt. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A nagy mennyiségű csapadékot víz (70 ml) és éter (50 ml) hozzáadásával feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer mossuk éterrel. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, amikor is félig szilárd maradékot kapunk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. A tiszta tennék hozama 5,26 g (60 %).
]H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 7,06 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,48 (s, 1H, OH), 1,29-1,86 (m, 36H).
13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ: 140,1, 139,6, 139,4, 136,5, 136,2, 120,2, 118,0, 117,6, 82,4, 25,8, 25,6, 25,2.
MS (termospray) m/z: 756 (M+).
16. példa
Bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) dioxol-4-il} -mono {8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metanol (XXV képletű vegyület)
0,37 g (0,489 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) dioxol-4-il}-mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4il)-metanolt argon atmoszférában feloldunk 40 ml vízmentes THF-ban. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük le, és hozzáadunk 0,78 ml (2,5 M) hexánban oldott nbutil-litiumot, azután 1 órán át keverjük. 0,050 g (1,47 mmol) Ss hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakára félretesszük, miközben hőmérséklete eléri a környezet hőmérsékletét. Ekkor újra lehűtjük -20 °C-ra, 2,34 ml (2,5 M) hexánban oldott n-butil-litiumot adunk hozzá, és újabb 1 órán át keverjük. 0,15 g (4,41 mmol) Sg hozzáadása után a hűtőfiirdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután harmadszor is lehűtjük -20 °C-ra, 0,78 ml (1,96 mmol) n27 butil-litiumot adunk hozzá, 1 órán át keverjük, és 0,050 g (1,47 mmol) Sg-at adunk hozzá. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, majd 4 órás keverés után a reakciót éter és vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat gázmentesített keverékének hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer mossuk éterrel. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, amikor is félig szilárd maradékot kapunk. Ehhez hozzáadunk 50 ml acetonitrilt, 1,081 g (7,82 mmol) kálium-karbonátot és 0,868 ml (7,82 mmol) brómecetsavetilésztert. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 54,3 mg (10 %) tiszta terméket kapunk.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 4,38 (s, IH, OH), 4,05-4,20 (m, 6H), 3,59 (s, 4H), 3,53 (s,2H), 1,34-1,75 (m, 36H), 1,16-1,33 (m, 9H).
13CNMR(CDC13, 75 MHz): 8:168,8, 144,5, 136,2, 135,0, 119,5, 118,9, 117,7, 110,0, 97,9, 76,0, 61,2, 60,4, 35,5, 25,5, 14,1.
17. példa
Bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)dioxol-4-il}-mono{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metil (XXVI képletű vegyület)
12,3 mg (0,011 mmol)bisz{8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametilbenzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4-il}-mono {8-etoxikarbonil-metil-tio-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk 2 ml gázmentesített vízmentes acetonitrilben. Keverés közben hozzáadunk 4,7 μΐ (0,022 mmol) bórtrifluorid-éterátot. Ezután 5 mg (0,022 mmol) ón(II)-kloridot, majd 2 mg (0,030 mmol) cink-amalgámot adunk hozzá. A reakcióelegyet hozzáadjuk gázmentesített diklór-metán (40 ml) és víz (30 ml) keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A gyökös vegyületet preparatív HPLC-vel tisztítjuk. A hozamot nem határoztuk meg.
ESR (THF, 200 G): szingulett, vonalszélesség 222 mG.
Overhauser jelnövelés (THF, 5,7 mM): 232 (1,5 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás, felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 100 óra.
18. példa
Bisz{8-karboxi-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3)dioxol-4-il} -mono {8-karboxil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metil nátriumsó (XXVII képletű vegyület) mg (0,009 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-metil-tio2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metilt feloldunk 1,5 ml gázmentesített vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 54 μΐ 1,0 M vizes káliumhidroxid oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután 2 ml trisz puffért (pH 8) adunk hozzá, és az oldatot csaknem szárazra bepároljuk. A mintát Overhauser és ESR analízisre készítjük elő oly módon, hogy térfogatát trisz pufferrel 2 ml-re egészítjük ki.
ESR (H2O,0,16 mM, 200 G): szingulett, vonalszélesség 236 mG.
Overhauser jelnövelés (H20,0,159 mm): 130 (32,4 mW erősségű mikrohullámú sugárzással).
19. példa
Bisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4il}-mono {8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3 )ditiol-4-il} metanol (XXVIII képletű vegyület)
1,21 ml (8,04 mmol) vízmentes TMEDA-t és 5,36 ml (1,5 M) pentános terc-butil-litiumot 0 °C hőmérsékleten feloldunk 12 ml vízmentes ciklohexánban. Környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 0,608 g (0,804 mmol) szilárd bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-mono{2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metanolt. 20 perc múlva előbb szilárd szén-dioxidot, majd 50 ml vízmentes étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd szűrjük, és a kivált szilárd anyagot megszárítjuk. A savat preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 0,285 g (40 %).
Ή NMR (CDC13,300 MHz): δ: 1,42-1,77 (m, 36H).
13CNMR (CDC13,75 MHz): δ: 165,0, 140,3, 137,8, 136,1, 119,8, 118,1,
113,3, 100,2, 25,7.
20. példa
Bisz{8-metoxikarboniI-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d'jbisz(1,3)dioxol-4-il} -mono {8-metoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-( 1,3)ditiol-4-il} -metanol (XXIX képletű vegyület)
A trikarbonsavat a 19. példa szerinti módon állítjuk elő, ezúttal azonban a szén-dioxidos kezelés után egy éjszaka múltán kapott reakcióelegyet szüljük, és a kivált csapadékot egy reakcióedényben 0,222 g (1,61 mmol) kálium-karbonáttal keverjük össze 15 ml DMF-ban. Környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük a reakcióelegyet, majd 0,228 g (1,61 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. Ezután 45 ml 0,25 M sósavat és 45 ml étert adunk hozzá.
Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 70 ml éterrel extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat ötször 60 ml enyhén megsavanyított vízzel mossuk (a vízhez 1 ml 2 M sósavat adunk), nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 0,22 g (30 %) tiszta észtert kapunk.
JH NMR (CDClj, 300 MHz): δ: 4,62 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 1,371,76 (m, 36H).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 166,6, 163,5, 140,3, 137,8, 136,3, 120,0,
119,5, 118,2, 113,3, 99,8, 82,4, 52,2, 52,0, 25,8.
MS (termospray) m/z: 931 (M+).
··· ·♦··
21. példa
Bisz{ 8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz(1,3)dioxol-4-il} -mono {8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metán (XXX képletű vegyület) mg (0,005 mmol) bisz{8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il} -mono { 8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk gázmentesített vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 2,0 μΐ (0,011 mmol) bórtrifluorid-éterátot és 3,0 mg (0,016 mmol) ón(II)-klorídot, valamint 1,0 mg (0,015 mmol) amalgamált cinket. A terméket flash kromatográfiásan tisztítjuk 5:1 arányú éter-heptán eluálószerrel. A kis anyagmennyiség miatt a hozamot nem határoztuk meg.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 5,33 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 1,161,37 (m, 36H).
MS (termospray) m/z: 914 (M+).
22. példa
Bisz{8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3)dioxol-4-il} -mono {8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-( 1,3 )ditiol-4-il} -metil
A eljárás (6. reakcióvázlat)
5,0 mg (0,5 mmol) bisz{8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il} -mono {8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metánt argon atmoszférában feloldunk gázmentesített vízmentes DMSO és acetonitril 1:1 arányú keverékében (1,0 ml). Az oldathoz 1,2 mg (10,6 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, azután az oldatot hozzáadjuk gázmentesített éter (50 ml) és víz (40 ml, pH 2) keverékéhez. Az éteres fázist elválasztjuk és bepároljuk.
ESR (acetonitril, 200 G): multiplett, vonalszélesség 65 mG.
Overhauserjelnövelés (acetonitril): 38 (1,1 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
B eljárás (7. reakcióvázlat) mg (0,032 mmol) bisz{8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-mono{8-metoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-metanolt egy vízmentesített és argonnal töltött reakcióedényben feloldunk 2,5 ml gázmentesített vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz 13,0 μΐ (0,064 mmol) bótrifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegy mintája erős Overhauser effektust mutat, ami azt jelenti, hogy szabadgyök képződött. Az oldatot egy gázmentesített diklór-metánt (25 ml) és vizet (70 ml) tartalmazó választótölcsérbe visszük. A sötétzöld színű szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A hozamot nem határoztuk meg.
Overhauserjelnövelés (acetonitril, 12,9 mM): 230 (9 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
23. példa
Bisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il}-mono{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}— metil-káliumsó (XXXI képletű vegyület)
Ezt a gyököt a 22B példa szerinti eljárással állítjuk elő 59,2 mg (0,067 mmol) bisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxoí-4il}-mono{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}metanolból 26,0 pl (0,13 mmol) bórtrifluorid-éteráttal 2,0 ml acetonitrilben és 0,5 ml diklór-metánban. A hozamot nem határoztuk meg.
ESR (H20,200 G): szingulett, vonalszélesség 60 mG.
Overhauserjelnövelés (H2O, pH 9 puffer): 60 (5 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
♦*· ····
24. példa
2,2,6,6-Tetrakisz(2H3-metil)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)ditiol (ΧΧΧΠ képletű vegyület)
Ezt a vegyületet 20,0 g (97 mmol) benzol-1,2,4,5-tetratiolból állítjuk elő aceton-dő (48 ml, 0,65 mól) és HBF4 (16,8 ml, 54 % éterben, 0,123 mól) felhasználásával, a megfelelő protio-vegytilet előállítására a WO 91/12024 sz. közzétételi iratban ismertetett eljárással. Hozam: 20,9 g (72 %). lH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ: 7,02 (s, 2H).
25. példa
Trisz{2,2,6,6-tetrakisz(2H3-metil)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)ditiol} -metanol (XXXIII képletű vegyület)
19.7 g(66 mmol)2,2,6,6-tetrakisz(2H3-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiolt argon atmoszférában feloldunk 400 ml vízmentes dietiléterben. Hozzáadunk n-BuLi-ot (41,2 ml, 1,6 M hexánban), és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegybe 30 perc alatt 2,40 ml (19,8 mmol) dietil-karbonátot csepegtetünk. Egy éjszakán át keverjük, majd 200 ml étert és 100 ml telített vizes nátrium-dihirogénfoszfát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot % acetonitrilt tartalmazó THF-ból átkristályosítjuk. Hozam: 10,8 g (53 %).
Ή NMR(CDC13, 300 MHz): δ: 7,17 (s, 1H), 6,23 (s, OH, 1H).
BC NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 138,8, 137,5, 136,8, 135,6, 133,1, 131,7,
126,6, 124,7, 116,4, 83,1, 64,5, 61,5, 35,2, 30,2, 29,5, 20,7, 12,3.
26. példa
Trisz {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrakisz(2H3-metil)-benzo[ 1,2-d:4,5-d’]bisz (1.3) ditiol}-metanol (XXXIV képletű vegyület)
10.8 g (11,7 mmol) trisz{2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)ditiol}-metanolt feloldunk 140 ml vízmentes benzolban 17,6 ml (118 mmol) TMEDA-val együtt. A reakcióelegyhez t-BuLi-ot (79 ml, 1,5 M ·« pentánban) adunk, és a reakcióelegyet 35 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután a csaknem homogén oldatot 90 ml (611 mmol) dietilpirokarbonát 76 ml benzollal készített oldatába visszük. 2 óra múlva nátriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. Hozam: 5,30 g (40 %).
Ή NMR (CDC13,300 MHz): δ: 6,78 (s, OH, 1H), 4,43 (m, 6H, CH2), 1,46 (m, 9H, CH3).
13C NMR(CDC13, 75 MHz): 5:166,2, 141,8, 140,3, 139,2, 134,0, 121,3,
84,3, 62,3, 60,9, 60,8, 33,8, 31,8, 29,2, 28,6, 14,3.
27. példa
Trisz {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-(l,3)ditiol}-metil (XXXV képletü vegyület)
5,33 g (4,6 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol}-metanolt feloldunk 40 ml diklór-metánban, és hozzáadjuk trifluormetánszulfonsav (1,5 ml, 17 mmol) 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 7 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,74 g (9,2 mmol) ón(II)-klorid 6 ml THF-nal készített oldatát, azután a reakcióelegyet még 10 percig keverjük. Ekkor nátrium-dihidrogénfoszfát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és néhány percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A gyökös vegyületet nem tisztítjuk. A HPLC szerint a termék 80 % tisztaságú. Hozam: 4,72 g (91 %).
ESR (dietiléter, 200 G): szingulett, vonalszélesség 180 mG.
Overhauser jelnövelés (dietiléter): 192 (5 W erősségű mikrohullámú sugárzással). Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: >30000 óra.
28. példa
Trisz {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-(l,3)ditiol}-metil nátriumsó (XXXVI képletű vegyület)
4,72 g (4,21 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metü)benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol}-metilt feloldunk 82 ml dioxánban, és az oldathoz hozzáadunk 41 ml 1 M KOH-ot. Az oldatot két órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten, azután bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és 50 °C-on keverjük újabb egy órán át. A vizes oldatot 2 M sósavval megsavanyítjuk, és kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Az egyesített frakciókat azután betöményítjük és dietiléter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és a terméknek a vizes fázisban tartásához elegendő vizes 1 M nátrium-hidroxiddal extraháljuk. Liofilizálás után 3,5 g (80 %) tiszta gyökös vegyületet kapunk.
ESR (0,94 mM pH = 7-re pufferolt vízben, 200 G): szingulett, vonalszélesség 74 mG.
Overhauser jelnövelés (vizes oldatban mint előbb): 71 (5 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás : felezési ideje vízben levegő kizárása nélkül. 5400 óra.
29. példa l,3-Dihidroxi-propan-2-on-l,3-diacetát (XXXVII képletű vegyület)
Az l,3-dihidroxi-propan-2-on-l,3-diacetátot a szakirodalomból ismert eljárással [Bentley and McCrae, Org. Chem. 35, 2082 (1970)] állítjuk elő. 60 g dihidroxi-acetont feloldunk 200 ml piridinben. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, 200 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A piridint, az ecetsavat és az ecetsavanhidridet vákuumban desztillálva eltávolítjuk. A maradékot 400 ml etilacetátban oldjuk, kétszer 100 ml 1 M sósavval és 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátrium35 szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket petroléterből átkristályosítjuk. Hozam: 63 g (56 %).
’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 4,75 (s, 4H, CH2), 2,17 (s, 6H, CH3).
30. példa
2.2.6.6- Tetra(acetoxi-metil)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3 )ditiol (XXXVin képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerek használatával hajtjuk végre.
4,9 g (24 mmol) 1,2,4,5-benzotetratiolt és 10,4 g (60 mmol) 1,3-dihidroxi-propan-2-ont összekeverünk 250 ml toluolban. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °Cra, és HBF4 (10,7 ml 54 % dietiléterben) hozzáadása után két órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A szerves oldatot dekantáljuk, a maradékot háromszor 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, és a nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk (semleges alumínium-oxid adszorbensen, 1:1 arányú etilacetát - heptán eluálószerrel). Hozam: 3,5 g (28 %).
Ή NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 6,93 (s, 2H, ArH), 4,50 (s, 8H, CH2), 2,09 (s 12H, CH3).
31. példa
2.2.6.6- Tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol (XXXIX képletű vegyület)
1,8 g (3,5 mmol) 2,2,6,6-tetra(acetoxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3)ditiolt és 1,9 g kálium-karbonátot 100 ml metanolban 1 órán át keverünk környezeti hőmérsékleten. Az oldószert kidesztilláljuk, és 100 ml vizet aduk a maradékhoz. A keveréket 2 M sósavval semlegesítjük, és a csapadékot elkülönítjük. Hozam: 1,20 g (99%).
’H NMR (DMSO-cU, 300 MHz): δ: 7,09 (s, 2H, ArH), 5,55 (t, 4H, J 5,6 Hz, OH), 3,74 (d, 8H, J 5,6 Hz, CH2).
13C NMR (DMSO-dé, 75 MHz): δ: 134,4, 116,5, 75,7, 63,8.
* « ♦ ···
32. példa
2,2,6,6-Tetra(dimetil-hexil-szihl-oxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol (XL képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában hajtjuk végre. 0,8 g (2,2 mmol) 2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiolt feloldunk 20 ml DMFban. Hozzáadunk 1,1 g (15,8 mmol) imidazolt, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Mintegy 2 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,8 g (15,8 mmol) dimetil-hexil-szililkloridot, és az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük 48 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, 100 ml diklór-metánt aduk hozzá, és a két fázist szétválasztjuk. A szerves fázist 1M sósavval és háromszor 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 1:9 arányú diklór-metán - heptán eluálószerrel. Hozam: 1,1 g (52 %).
*H NMR (CDC13,300 MHz): 8: 6,84 (s, 2H, ArH), 3,94 (s, 8H, CH2), 1,62 (szeptett, 4H, J=6,8 Hz, CH), 0,88 (d, 24H, >6,8 Hz, CH3), 0,84(s,24H, CH3), 0,08 (s, 24H, Si(CH3)2).
13C NMR (CDC13, 75 MHz): 8:134,3, 115,8, 74,2, 65,0, 34,2, 25,1, 20,3,
18,6, -3,6.
33. példa
Bisz{2,2,6,6-tetra(dimetil-hexil-szililoximetil)-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il}-metanol (XLI képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában hajtjuk végre. 7,0 g (7,6 mmol) 2,2,6,6tetra(dimetil-hexil-szilil-oxi-metil)-benzo [ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3 )-ditiolt feloldunk 50 ml vízmentes THF-ban. Az oldatot -70 °C-ra hütjük le. Hozzáadunk n-butillitiumot (5,0 ml, 1,6 M hexánban), a reakcíóelegy hőmérsékletét környezeti hőmérsékletre engedjük emelkedni, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban környezeti hőmérsékleten kidesztilláljuk, és a maradékhoz
ml díetílétert adunk. Ezután 0,8 g (2,9 mmol) 4-etoxikarbonil-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxolt adunk egyszerre a reakcióelegyhez, és azt 12 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegyet nátrium-dihidrogénfoszfát oldatba öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 3,7 g (62 %).
’H NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 6,80 (s, 2H, ArH), 6,26 (s, IH, ArH), 4,95 (s, IH, OH), 3,8 (br m, 16H, CH2), 1,5 (br m, 2OH, CH3+CH), 0,9 (d, 48H, CH3), 0,7 (s, 48H, CH3), 0,2 (s, 48H, Si(CH3)2).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 141,5, 140,3, 139,8, 139,6, 131,7, 118,6, 117,1, 108,1, 94,4, 80,0, 65,4, 34,1, 25,9, 25,0, 20,3, 18,7, -3,2.
34. példa
Bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra-(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz(1,3)ditiol-4-il}-mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d’]bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanol (XLII képletű vegyület)
3,2 g (1,54 mmol) bisz{2,2,6,6-tetra-(dimetil-hexil-szililoximetil)benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt argon atmoszférában 3,2 ml (21,6 mmol) TMEDA-val együtt feloldunk 12,8 ml heptánban és 10,7 ml vízmentes benzolban. Az oldatot -22 °C-ra hűtjük le, és terc-BuLi-ot (14,4 ml, 1,5 M pentánban) adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük -22 °C hőmérsékleten, azután 12,8 ml (87 mmol) dietil-pirokarbonát 23 ml heptármal és 23 ml vízmentes benzollal készített, -22 °C-on tartott oldatába visszük át. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, azután még egy órán át keverjük, majd hozzáadjuk nátrium-dihidrogénfoszfát 40 ml telített vizes oldatát. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, azután a szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml vízzel és kétszer 100 ml acetonitrillel mossuk. A heptán/benzolos fázist bepároljuk, a maradékot 25 ml THF-ban oldjuk. Az oldathoz BmNF THFos oldatát (20 ml, 20 mmol) adjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot 300 ml víz és 300 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 400 mg (22 %) tiszta terméket kapunk.
’HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ: 5,78-5,92 (m, 6H), 5,03-5,52 (m, 24H), 2,983,21 (m, 12H), 2,90 (t, 6H, J=7,0 Hz), 2,84 (t, 3H, J=6,9 Hz).
35. példa
Bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metil (XLIII képletű vegyület)
294 mg (0,25 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)ditiol-4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il)-metanolt argon atomszférában feloldunk 70 ml acetonitrilben. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 190 μΐ (2,2 mmol) trifluormetánszulfonsavat. 3 perces keverés után 7 ml acetonitrilben oldott 48 mg (0,25 mmol) ón(II)-kloridot adunk hozzá. 1 perc múlva nátriumdihidrogénfoszfát 50 ml telített vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A vizes fázist kétszer 50 ml acetonitrillel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítás után 176 mg (61 %) tiszta terméket kapunk.
ESR (H20,200 G): szingulett, vonalszélesség 433 mG.
36. példa
Bisz(8-karboxi-2,2,6,6-tetra-(bidroxi-metil)-benzo[l,2-d;4,5-d']bisz(1,3 )ditiol-4-il} -mono {8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(l,3)dioxol-4-il}-metil-nátriumsó (XLIV képletű vegyület)
316 mg (0,275 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra-(hidroxi-metil)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiol-4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metiItfeloldunk 3 ml 1 M vizes NaOH, 1,5 ml víz és 3 ml etanol elegyében. Az oldatot 15 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, azután az etanolt kidesztilláljuk, és a maradékot még 2 órán át keverjük. Csaknem szárazra bepároljuk, azután a tiszta savat (240 mg, 82 %) preparatív HPLC-vel elkülönítjük, majd bofilizáljuk. A savat a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk oly módon, hogy 50 ml vizet aduk hozzá, azután a pH-t 7re állítjuk be 1 M vizes NaOH oldattal, azután az anyagot bofilizáljuk.
ESR (3,4 mM vízben, 200 G): szingulett, vonalszélesség 120 mG.
Overhauser jelnövelés (vizes oldat mint előbb): 164 (5 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje vízben levegő kizárása nélkül: 120 óra.
37. példa
2,2,6,6-Tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol (XLV képletű vegyület)
A szakirodalomból ismert módon [Fiedler, H. Berichte 95, 1771 (1962)] előállított 2,6-dioxo-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol 1,0 g-ját (4,4 mmol) 30 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 15 perc alatt hozzáadjuk nátrium-metoxid metanolos oldatát, melyet 20 ml metanolból és 2,2 mmol nátriumból készítettünk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, azután 50 ml dietíléter és 25 ml 1 M vizes sósavoldat keverékébe öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároíjuk. A maradékot (0,60 g) 6 ml acetont tartalmazó 40 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, és 4 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. 20 percig keverjük, majd 100 ml vizet és 50 ml diklór-metánt aduk hozzá. A vizes fázist kétszer extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A barnás színű maradékot egy szilicium-dioxiddal töltött rövid oszlopon engedjük át 1:5 arányú etilacetát ciklohexán eluálószert használva, amikor is 0,30 g sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt preparatív HPLC-vel tisztítjuk tovább. Hozam: 0,25 g (23 %).
’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 6,75 (s, IH), 6,35 (s, IH), 1,80 (s, 12H, CH3).
38. példa
8-Trimetil-szilil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:534-d'Jbisz-(l,3)oxatiol (XLVI képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 6,0 g (23,6 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiolt feloldunk 120 ml vízmentes THF-ban. A reakcióelegyet jeges fürdőn hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,8 ml n-butil-litiumot (2,5 M hexánban). 15 perc múlva 6,0 ml (47,2 mmol) klór-trimetil-szilánt csepegtetünk a reakcióelegybe 5 perc alatt. Újabb 15 perc elteltével a reakciót dietiléter és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával leállítjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Bepárlás és kromatográfiás tisztítás (szilikagél, kloroform) 6,3 g (92 %) lényegében tiszta terméket különíthetünk el.
’H NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 6,80 (s, IH, ArH), 1,79 (s, 12H, CH3), 0,28 (s, 9H, SiCH3).
39. példa
Trisz(8-trimetil-szilil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(l,3)oxatiol-4-il)-metanoí (XLVII képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 14,2 g(43,5 mmol) 8-trimetil-szilil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,441 d']bisz-(l,3)oxatiolt feloldunk 300 ml vízmentes THF-ban. Az oldatot -70 °C-ra hűtjük le, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 59,0 mmol n-butil-litiumot (2,5 M hexánban). A reakcióelegyet 90 perc alatt környezeti hőmérsékletig engedjük felmelegedni. 60 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,75 ml (14,5 mmol) tiszta dietil-karbonátot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietiléter és vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat keverékébe öntjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen, 1:2 arányú diklór-metán - heptán elegy eluálószerrel végzett kromatografálás után a terméket etanollal elpépesítjük, amikor is színtelen kristályos tiszta terméket kapunk. Hozam: 8,4 g (58 %).
’H NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 4,43 (s, ΙΗ,ΟΗ), 1,78-1,55 (m, 36H, CH3), 0,28 (s, 27H, SiCH3).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): 3:158,8, 128,5, 120,7, 119,5, 116,1, 105,7,
95,6, 94,3, 81,5, 30,9, 30,5, 29,1, 28,9, 0,5.
MS (elektrospray) m/z: 1005 (M+H).
40. példa
Trisz(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d’]bisz-(l,3)oxatiol-4-il)-metanol (XLVIII képletű vegyület)
0,62 g (0,62 mmol) trisz(8-trimetil-szilil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il)-metanolt feloldunk 150 ml acetonitrilben. Egyszerre hozzáadunk 0,75 g (6,0 mmol) nátrium-jodidot és 0,65 g (6,0 mmol) klór-trimetilszilánt. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, azután dietiléter és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat keverékébe öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen, diklór-metán eluálószerrel való kromatográfiás tisztítás után végül etilacetáttal elpépesítjük, amikor is halványbama kristályos terméket kapunk. Hozam: 0,44 g (87 %).
• · · · · : .· ί • · · · · · · ’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 6,42 (s, 3H, ArH), 4,59 (s, ΙΗ,ΟΗ), 1,821,62 (m, 36H, CH3).
’3C NMR (CDCb, 75 MHz): 6:154,4, 154,3, 127,1, 121,2, 120,4, 97,1,
96,6, 96,0, 81,1, 30,9, 30,4, 29,1.
MS (elektrospray) m/z: 788 (M+).
41. példa
Trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanol (XLIX képletn vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,40 g (0,50 mmol) trisz(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanolt 80 ml vízmentes dietiléterben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,5 ml n-butillitiumot (2,5 M hexánban). 10 perc múlva a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük le, és egyszerre hozzáadunk 5,25 g (44,5 mmol) tiszta dietil-karbonátot. 10 perc múlva a hűtőfurdőt eltávolítjuk, majd 90 perc elteltével a reakcióelegyet dietiléter és vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat keverékébe öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga szilárd nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 0,20 g (39 %).
’H NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 4,76 (s, ΙΗ,ΟΗ), 4,86 (dq, 6H, CH2), 1,851,65 (m, 36H, CH3), 1,37 (s, 6H, CH3).
MS (elektrospray) m/z: 100 (M+).
42. példa
Trisz{8-etoxi-karboml-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metil (L képletü vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hatjuk végre. 0,10 g (0,10 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 20 ml diklór-metánban, és az • · · · oldatot 0,10 ml (0,80 mmol) bórtrifluorid-éterát hozzáadása után 48 percig keveijük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 32 mg (0,17 mmol) ón(II)-klorid 4 ml THF-nal készített oldatát, majd 3 perc múlva a reakcióelegyet víz és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva a tiszta gyökös vegyületet kapjuk. Hozam: 50 mg (50 %).
ESR (dietiléter, 200 G): 9 egyenlő távolságú vonal a h = 85 mG, vonalszélesség 40 mG.
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 5800 óra.
43. példa
Trisz{8-etoxi-karbonil-3,3,5,5-tetraoxo-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4d']bisz-( 1,3 )oxatiol-4-il} -metil (LI képletű vegyület) ml trifluorecetsav, 3 ml ecetsav, 3 ml ecetsavanhidrid és 1 ml hidrogénperoxid (35 %-os vizes ódat) előre elkészített elegyében feloldunk 0,050 g (0,050 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(l,3)oxatiol-4-il}-metilt. A reakcióelegyet argon atmoszférában tartjuk 80 órán át, majd telített vizes nátrium-klorid oldat és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, és 0,008 g (16 %) tiszta gyökös vegyületet különítünk el.
MS (elektrospray) m/z: 1202 (M+Na)+, 1180 (M+H)+.
ESR (H2O, 200G): szingulett, vonalszélesség 120 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O): 221 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással). Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 800 óra.
44. példa
Trisz{8-karboxi-2^,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4il} -metanol (LII képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 5,45 g(53,5 mmol) trisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanolt 800 ml vízmentes dietil-terben szuszpendálunk, majd keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 33,5 ml n-butil-litiumot (2,5 M hexánban). 1 óra múlva a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük le, és hirtelen átvisszük egy olyan edénybe, amely nagy fölöslegben vett szilárd szén-dioxidot tartalmaz.
A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és kiöntjük, a vizes fázist megsavanyítjuk (pH = 0), és háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga szilárd nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 2,6 g (42 %).
>H NMR (DMF-dó, 300 MHz): δ: 4,71 (s, 1H, OH), 1,85-1,69 (m, 36H, CH3). 13CNMR(DMF-d6,75MHz): 5:205,3, 152,1, 122,0, 121,4, 105,5, 98,0, 97,2, 81,0, 30,5, 29,8, 28,3, 28,2.
MS (elektrospray) m/z: 943 (M+Na).
45. példa
Trisz{8-(klór-karboml)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanoI (Lili képletű vegyület)
0,92 g (1,0 mmol)trisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 8 ml tionil-kloridban, és az oldathoz 1 csepp dimetil-formamidot adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet forgó bepárlóba visszük, és ötször 10 ml benzollal bepároljuk. Sárga kristályos terméket kapunk, csaknem kavantitatív hozammal, melyet tovább nem tisztítunk.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 4,70 (s, 1H, OH), 1,86-1,67 (m, 36H, CH3).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 162,3, 151,4, 151,3, 122,1, 122,0, 109,0, • ·
99,5, 98,5, 81,0, 31,0, 30,5, 29,2, 29,1.
46. példa
Trisz{8-(2,2-dimetil-l,3-dioxiran-4-il-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanol (LIV képletű vegyület)
400 mg nátriumot 2 órán át keverünk 5 ml 1,2-O-izopropilidén-glicerinnel. A kapott reakcióelegyet, mely nagy fölöslegben tartalmaz nátrium-alkoholátot, dekantáljuk a reagálatlan nátriumról, és összekeverjük 0,10 g (0,10 mmol) trisz{8-(klór-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d: 5,4-d’]bisz-( 1,3)oxatiol-4-il} -metanol 5 ml 1,2-O-izopropilidén-glicerinnel készített oldatával. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd diklór-metán és víz keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preapratív HPLC-vel tisztítva a triésztert kapjuk halványsárga szilárd anyag alakjában.
!H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 4,79 (s, IH), 4,42-3,90 (m, 15H), 1,85-1,65 (m, 36H), 1,56-1,38 (m, 18H).
MS (elektorspray) m/z: 1285 (M+Na).
47. példa
Trisz- {8-[(2,3-dihidroxi-1 -propil)-karbonil]-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d: 5,4-d']bisz-( 1,3)oxatiol-4-il} -metanol (LV képletű vegyület)
Nátrium-1,2-O-izopropilidén-glicerid oldatát (melyet 0,28 g nátriumból és 5 ml 1,2-O-izopropilidén-glicerinből állítottunk elő a 46. példában leírtak szerint) egy éjszakán át keverjük 0,88 g (0,88 mmol) trisz{8-(klór-karbonil)-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanol 5 ml 1,2-0izopropilidén-glicerinnel készített oldatával, és a kapott nyers ketált 100 ml acetonitrillel keverjük, melyet előzetesen 25 ml tömény sósavval kevertünk össze. 2 óra múlva a reakcióelegyet választótölcsérbe visszük, és a két fázist elválasztjuk egymástól. Mindkét fázist külön-külön háromszor megosztjuk diklórmetán és víz között. A vizes fázisokat kiöntjük, a szerves fázisokat egyesítjük, _ ? · *· ·· ·♦ ··· ·« »· ·» · nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 0,75 g (75 %) tiszta triésztert kapunk.
‘H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 4,85 (s, 1H), 4,54-3,70 (m, 17H), 1,85-1,65 (m, 36H).
MS (elektorspray) m/z: 1143 (M+Na).
48. példa
Trisz{8-[(2,3-dihidroxi-l-propil-oxi)-karboml]-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d'Jbisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metíl (LVI képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,053 g (0,046 mmol) trisz{8-[(2,3-dihidroxi-l-propil)-karbonil]-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 6 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 0,053 ml (0,42 mmol) bórtrifluorid-éterátot. 10 perc keverés után 2 ml THF-ban oldott 25 mg (0,13 mmol) ón(II)-kloridot aduk a reakcióelegyhez, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet víz és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 22 mg (42 %) tiszta gyökös vegyületet kapunk.
MS (elektrospray) m/z: 1142 (M+H).
ESR (H2O, 200 G): szingulett, vonalszélesség 300 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O): 56 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással). Stabilitás: felezési ideje 1:1 arányú acetonitril-víz elegyben levegő kizárása nélkül: 250 óra.
49. példa
Trisz{8-[di-(2-hidroxietil)-amino-karbonil]-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanol (LVTI képletű vegyület)
0,80 g (0,80 mmol) trisz{8-(klór-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatíol-4-il}-metanolt feloldunk 200 ml benzolban. Hozzáadjuk 8,0 g (48 mmol) di(2-hidroxi-etil)-amin 200 ml vízzel készített oldatát, és erőteljesen keverjük egy éjszakán át. Ekkor a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, a vizes fázist eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot és a benzolos fázist bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és egy semleges alumíniumoxiddal töltött rövid oszlopon bocsátjuk át. A nem kívánatos anyagokat acetonitrillel, azután az amidot metanollal eluáljuk. A bepárlás után kapott nyers terméket 50 ml vízzel keverjük 40 °C hőmérsékleten 2 órán át, azután kiszűrjük. Szárítás után 0,60 g (60 %) tiszta amidot kapunk.
1HNMR((CD3)2CO, 300 MHz): δ: 3,80-2,80 (m, 16H), 1,85-1,65 (m, 36H). MS (elektorspray) m/z: 1182 (M+H).
50. példa
Trisz{8-[di(2-hidroxi-etil)-ammo-karboml]-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metil (LVIII képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,032 g (0,027 mmol) trisz{8-[di(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil]-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 40 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 0,15 ml (1,19 mmol) bórtrifluorid-éterátot. 20 perc keverés után 10 ml THF-ban oldott 15 mg (0,079 mmol) ón(II)-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid oldat és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 22 mg (69 %) tiszta gyökös terméket kapunk.
ESR (H2O, 200 G): szingulett, vonalszélesség 600 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O): 124 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
MS (elektrospray) m/z: 1164 (M+).
tt • « ·
51. példa
Trisz{ 8-(dimetil-amino-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d: 5,4d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanol (LIX képletű vegyület)
0,50 g (0,50 mmol) trisz{8-(klór-karboml)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 20 ml benzolban. Hozzáadjuk 3,0 g (67 mmol) dimetilamin 20 ml vízzel készített oldatát, és 1 órán át kezeljük ultrahanggal. Ezután reakcióelegyet választótölcsérbe visszük. A vizes fázist benzollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Hozam: 0,52 g (100 %).
NMR ((CD3)2CO, 300 MHz): δ: 4,63 (s, 1H, OH), 3,10-2,90 (m, 18H, NCH3), 1,81-1,61 (m, 36H, CH3).
52. példa
Trisz {8-(dimetil-amino-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:5,4d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metil (LX képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,039 g (0,039 mmol) trisz{8-(dimetil-amino-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 10 ml diklórmetánban. Hozzáadunk 0,050 ml (0,57 mmol) trifluormetánszulfonsavat, majd 5 perc múlva 15 mg (0,079 mmol) ón(II)-klorid 10 ml THF-nal készített oldatát adjuk a reakcóelegyhez. További 7 perc keverés után a reakcióelegyet víz és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 20 mg (49 %) tiszta gyökös vegyületet kapunk.
ESR (acetonitril, 200 G): szingulett, vonalszélesség: 580 mG.
Overhauser jelnövelés (acetonitril): 120 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
MS (elektorspray) m/z: 985 (M+H).
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 26 óra.
• ··«·
53. példa
Trísz{8-(dimetil-amino-karbonil)-3,3,5,5-tetraoxo-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:5,4-d']bisz-( 1,3)oxatiol-4-il}-metil (LXI képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,020 g (0,021 mmol) trisz{8-(dimetü-amino-karbonil)-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metilt feloldunk 2 ml trifluor-ecetsavban, és hozáadunk 0,4 ml hidrogén-peroxidot (35 %-os vizes oldatban). A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, azután telített vizes nátrium-klorid oldat és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva a tiszta gyökös vegyületet kapjuk. Hozam: 0,005 g (25 %).
ESR (H20,200 G): szingulett, vonalszélesség 470 mG.
Overhauser jelnövelés (H2O): 185 (10 W erősségű mikrohullámú sugárzással). MS (elektrospray) m/z: 1199 (M+Na), 1177 (M+H).
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 26 óra.
54. példa
Trisz{8-etoxi-karbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanol (LXII képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 1,0 g (1,24 mmol) trisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 25 ml THF-ban. Az oldatot -70 °C-ra hűtjük le, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,8 ml n-butil-litiumot (1,6 M hexánban). A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletig hagyjuk felmelegedni 30 perc alatt. A reakcióelegyet ismét lehűtjük -78 °C-ra, és 0,24 g (7,6 mmol) ként adunk hozzá. A hűtőfiirdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet ultrahanggal kezeljük 5 percig, majd állni hagyjuk 1 órán át. 10 ml 2 M NaOH hozzáadásával feloldjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá, dietiléterrel mossuk, azután 4 M sósavval megsavanyítjuk, és dietiléterbe felvesszük. Az éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers tiolt 100 ml acetonitrilben oldjuk, és 1,25 ml brómecetsav-etilészterrel és 3 g kálium-karbonáttal összekeverve egy éjszakán át keveijük. Ezután bepároljuk, a maradékhoz diklórmetánt adunk, a keveréket kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Preparatív HPLC-vel való tisztítás után 0,60 g (42 %) triésztert kapunk.
’H NMR (DMF-dé, 300 MHz): δ: 4,63 (s, ÍH, OH), 4,11 (q, 6H, CH2), 3,61 (d, 6H, CH2), 1,85-1,69 (m, 36H, CH3), 1,26 (t, 9H, CH3).
55. példa
Trisz {8-etoxi-karbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d: 5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metil (LXIII képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,080 g (0,070 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metanolt feloldunk 10 ml diklórmetánban. Hozzáadunk 0,140 ml (1,11 mmol) bórtrifluorid-éterátot, és a reakcióelegyet 10 percig keveijük. Hozzáadjuk 40 mg (0,22 mmol) ón(II)-klorid 4 ml THF-nal készített oldatát, majd 1 óra múlva a reakcióelegyet víz és diklórmetán keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 26 mg (33 %) tiszta gyökös vegyületet kapunk.
ESR (acetonitril, 200 G): szingulett, vonalszélesség 269 mG.
MS (elektrospray) m/z: 1125 (M+).
56. példa
Trisz{8-karboxi-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz(1.3) oxatiol-4-il}-metil (LXIV képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 0,032 g (0,028 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-metil-tio-2,2,6,6-tetrametil51
-benzo[l,2-d:5,4-d']bisz-(l,3)oxatiol-4-il}-metilt 3 ml metanollal és 1 ml 1 %-os vizes KOH oldattal reagáltatunk 30 percig. A reakcióelegyet 1 M NaOH és diklór-metán keverékébe öntjük. A szerves fázist kiöntjük, a vizes fázist gondosan megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 0,020 g (60 %) trikarbonsav gyököt kapunk.
MS (elektrospray) m/z: 1041 (M+H).
ESR (H20,200 G): szingulett, vonalszélesség 196 mG.
Overhauser jelnövelés (H20,1,1 mM): 156 (1,1 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
57. példa
2.2.6.6- Tetra(etoxi-karbonil)-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiol (LXV képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában, oxigénmentesített oldószerekkel hajtjuk végre. 1,50 g (7,3 mmol) 1,2,4,5-benzotetratiolt és 4 g kálium-kloridot összekeverünk 70 ml vízmentes DMF-dal, és hozzáadjuk 4,26 g (14,6 mmol) dibróm-dietil-malonát 15 ml DMF-dal készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °Cra melegítjük fel, és 65 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, és jeges vízbe öntjük, majd kétszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Hozam: 3,32 g (88 %).
’H NMR (CDCI3): δ: 6,97 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 8H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 12H).
58. példa
2.2.6.6- Tetra(etoxi-karbonil)-4,8-dibróm-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol (LXVI képletű vegyület)
Ezt a vegyületet az 57. példa szerinti termék brómozásával állítjuk elő. A nyers terméket acetonitrillel elpépesítve és megszárítva 10,1 g (72 %) terméket kapunk.
’H NMR (DMSO-dő): δ: 4,28 (q, J=7,2 Hz, 8H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 12H).
59. példa
4,8-Dibróm-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán) (LXVII képlet» vegyület)
6,76 g (10,0 mmol) 2,2,6,6-tetra-(metoxi-karbonil)-4,8-dibróm-benzo[l,2d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiolt feloldunk vízmentes THF-ban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, és hozzácsepegtetjük DEBAL (17,8 ml, 100 mmol) toluolos oldatát. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, majd 3 óra múlva szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor cseppenként hozzáadunk 20 ml metanolt, majd 60 ml vizet, és a pH-t 6 M vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. Az oldószereket, a vizet kivéve, kidesztilláljuk, és a csapadékot kiszűrjük. A terméket vízzel, majd acetonitrillel mossuk, megszárítjuk, azután 600 ml vízmentes acetonban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 2,52 ml (20 mmol) bórtrifluorid-éterátot, és 20 percig keverjük az oldatot. Ezután 6,0 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Átszűrjük egy vékony bázikus alumínium-oxid szűrőágyon, azután az oldószereket bepárlással eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánnal elpépesítjük és megszárítjuk. Hozam: 1,12 g (19 %).
’H NMR (DMSO-dő): δ: 4,15 (s, 8H), 1,37 (s, 12H).
60. példa
4-Bróm-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiol-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán) (LXVIII képletű vegyület)
1,14 g (1,94 mmol)4,8-dibróm-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-t argon atmoszférában feloldunk 270 ml vízmentes THF-ban. Az oldatot -45 °C-ra hűtjük le, és hozzácsepegtetünk 2,02 mmol n-BuLi-ot (2,5 M hexánban). 5 perc keverés után 3 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, azután szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedem. Ekkor bepároljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen, eluálószerként 99,5:0,5 arányú diklór-metán - metanol elegyet használva.
Hozam: 0,70 g (71 %).
*H NMR (CDC13): δ: 6,80 (s, 1H), 4,15 (s, 8H), 1,47 (s, 12H).
61. példa
Trisz-(benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-metanol (LXIX képletű vegyület)
0,99 g (1,94 mmol) 4-bróm-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-t argon atmoszférában szuszpendálunk 28 ml vízmentes dietiléterben. Hozzácsepegtetünk 1,94 mmol n-BuLi-ot (2,5 M hexánban), majd 5 perc múlva lassan hozzáadjuk 0,078 ml (0,64 mmol) dietil-karbonát 3 ml dietiléterrel készített oldatát. 18 órás keverés után 5 ml etanolt aduk a reakcióelegyhez, azután az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen, eluálószerként 20:1 arányú kloroform etilacetát elegyet használva. Hozam: 0,65 g (76 %).
]H NMR (CDC13): δ: 7,16 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 3,86-4,22 (m, 24H), 1,43,
1,41, 1,37, 1,32 (4s, 36H).
62. példa
Trisz-(8-etoxi-karbonil-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz-(l,3)ditiol-4-il-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-metanol (LXX képletű vegyület)
0,205 g (0,156 mmol) trisz-(benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il-2,6dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-metanolt argon atmoszférában feloldunk 12 ml vízmentes benzolban, amely 0,33 ml (2,18 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etiléndiamint tartalmaz. Hozzácsepegtetünk 2,18 mmol t-BuLi-ot (1,5 M pentánban), és a keverést még 40 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet egy másik edénybe visszük át, melyet 0°C hőmérsékleten tartunk, és amely 1,3 ml (8,82 mmol) dietil-pirokarbonátot és 6 ml benzolt tartalmaz. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, azután vizes nátrium-dihidrogénfoszfát puffer oldatot adunk hozzá. A • · szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 55 mg (23 %).
'H NMR (CDC13): δ: 6,68 (s, 1H), 4,41-4,52 (m, 6H), 3,86-4,21 (m, 24H), 1,22-1,60 (m, 45H).
63. példa
Trisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrahidroxi-metil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-metanol (LXXI képletű vegyület) mg (0,0359 mmol) trisz{8-etoxi-karbonil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-2,6-dispiro-(4,4-dimetil-3,5-dioxán)-metanolt feloldunk 20 ml jégecet és 5 ml víz elegyében, és a reakcióelegyet 42 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Az oldószereket kidesztilláljuk, a sav-nyomok eltávolítására a maradékhoz benzolt adunk, majd bepároljuk. A HPLC analízis szerint a tennék >98 % tisztaságú. Hozam: 42,4 mg (91 %).
MS (ESR, m/e): 1293 (M+, 68 %), 1291 ([M-2]’, 100 %).
64. példa
Trisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetrahidroxi-metil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-metil-nátriumsó (LXXII képletű vegyület)
3,4 mg (0,0026 mmol) trisz-(8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrahidroxi-metil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il)-metanolt feloldunk 2 ml acetonitrilben, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 0,017 ml trifluormetánszulfonsavat, és 15 perc múlva hozzáadjuk 0,4 mg ón(II)-klorid 1 ml acetonitrillel készített oldatát. Újabb 15 perc elteltével a reakcióelegyhez vizes nátriumdihidrogénfoszfát puffer oldatot adunk, és az oldószereket bepárlással eltávolítjuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 M vizes NaOH oldattal 12-re állítjuk be. Egy órán át tartó keverés után az oldatot 1 M vizes sósav-oldattal semlegesítjük, azután az oldószert bepárlással eltávobtjuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 2,0 mg (60 %).
ESR (1,5 mM vízben, 100 G): szingulett, vonalszélesség 100 mG.
65. példa
2.2.6.6- Tetrametil-benzofl ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-karbonsav (IX képletű vegyület)
10,0 g (45,0 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxolt, melyet a WO 91/12024 sz. közzétételi iratban ismertetett módon állítottunk elő, argon atmoszférában feloldunk 200 ml vízmentes THF-ban. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük le, és hozzáadjuk n-butil-litium 20,0 ml (50,0 mmol) hexános oldatát. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hagyjuk felmelegedni, és ekkor 150 g szilárd szén-dioxidra öntjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, és 2 M vizes NaOH oldattal a pH-t 10-re állítjuk be. A vizes fázist éterrel mossuk, majd 2 M sósavval megsavanyítjuk (pH=2), és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Tiszta terméket kapunk 10,7 g (89 %) hozammal.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ: 6,50 (s, IH), 1,71 (s, 12H).
13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ: 165,1, 140,9, 140,8, 119,8, 98,9, 97,3, 25,6.
66. példa
2.2.6.6- Tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-karbonsav-metil-észter (X képletű vegyület)
10,0 g (38,0 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol4-karbonsavat feloldunk 100 ml vízmentes DMF-ban. Hozzáadunk 15,2 g (110,0 mmol) kálium-karbonátot, a reakcióelegyet 55 °C-ra melegítjük, és 30 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük a környezet hőmérsékletére, 15,6 g (110,0 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban és éterben oldjuk. A vizes fázist kiöntjük, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, 9,4 g (88 %) tiszta terméket kapunk.
’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 6,44 (s, IH), 3,85 (s, 3H), 1,65 (s, 12H).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): 3:163,4, 140,8, 140,6, 119,0, 99,9, 99,4, 51,9,
25,6.
67. példa
Bisz(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il)-mono(2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d'Jbisz-(l,3)dioxol-4-il)-metanol (XI képletű vegyület)
2,86 g (10 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiolt, melyet a WO 91/12024 sz. közzétételi iratban ismertetett módon állítottunk elő, feloldunk 75 ml vízmentes THF-ban, és az oldatot -70 °C-ra hűtjük le.
Hozzáadjuk n-butil-litium 4,4 ml 2,5 M hexános oldatát. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére engedjük felmelegedni. Ekkor szilárd alakban 1,4 g (5 mmol) 4-metoxikarbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d’]bisz-(l ,3)dioxolt adunk hozzá. 1 óra múlva a reakciót telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldat hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist kiöntjük, a szerves fázist bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A terméket oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú diklór-metán - heptán elegyet használva. 1,8 g (44 %) tiszta terméket kapunk.
’H NMR (CDC13, 300 MHz): 3: 7,10 (széles s, 2H, ArH), 6,39 (s, 1H, ArH), 4,79 (s, 1H, OH), 1,82-1,56 (m, 24H, CH3), 1,53 (s, 6H, CH3), 1,46 (s, 6H, CH3).
68. példa
Bisz {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5 -d']bisz-( 1,3 )ditiol4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz(1.3) dioxol-4-il}-metanol (XVIII képletű vegyület)
0,50 g (0,61 mmol) bisz{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono{2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk 6,0 ml vízmentes benzolban. Az • · oldathoz 2,44 ml t-butil-litiumot (1,5 M pentánban) és 0,545 ml TMEDA-t (3,66 mmol) adunk. A reakcióelegyet 25 percig kezeljük ultrahanggal, azután lassan hozzáadjuk 7,2 ml (59,4 mmol) dietil-karbonát 16 ml vízmentes benzollal készített oldatához. 1,5 órás keverés után hozzáadjuk nátrium-dihidrogénfoszfát vizes oldatának 50 ml-ét. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 130,0 mg (21 %) tiszta terméket kapunk.
’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 4,98 (s, IH), 4,28-4,37 (m, 6H), 1,48-1,79 (m, 36H), 1,46 (t, 6H, J=7,0 Hz), 1,38 (t, 3H, J=7,0 Hz).
’3C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 166,2, 166,0, 162,9, 141,9, 141,6, 141,2, 140,8, 140,4, 140,0, 136,6, 134,5, 129,9, 128,5, 128,1, 127,8, 127,2,
120.3, 118,9, 111,9, 101,1, 80,6, 62,1, 61,0, 60,3, 60,2, 59,8, 59,2, 34,4,
34.3, 33,5, 28,8, 28,1, 27,0, 26,9, 26,5, 25,8.
69. példa
Bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo [ 1,2-d:4,5-d']bisz(l,3)dioxol-4-il}-metil (XIX képletű vegyület)
520 mg (0,501 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametíl-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametilbenzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt feloldunk 15 ml gázmentesített vízmentes diklór-metánban, 95 mg (0,501 mmol) ón(II)-kloriddal és 5 ml acetonitrillel együtt. A reakcióelegyhez 70 pl (0,557 mmol) bórtrifluorid-éterátot adunk, majd 20 perces keverés után 80 ml diklór-metánt adunk hozzá, és 80 ml gázmentesített vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam: 110 mg (22 %).
ESR (THF, 200G): szingulett, vonalszélesség 325 mG.
Overhauser jelnövelés (THF, 2,1 mM): 156 (4 W erősségű mikrohullámú
sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje acetonitrilben levegő kizárása nélkül: 2000 óra.
70. példa
Bisz {8 -karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5 -d']bisz-( 1,3)ditiol-4il} —mono{ 8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4il}—metil-káliumsó (XX képletű vegyület)
132 mg (0,129 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)dioxol-4-il}-metilt feloldunk 10 ml etanolban. Hozzáadunk 5 ml 1,0 M vizes kálium-hidroxid oldatot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Az etanolt kidesztilláljuk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 50 °C-on, azután 2 M sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk. A frakciókat bepároljuk, és vizet adunk hozzá. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A terméket víz és 0,387 ml (0,387 mmol) 1 Μ KOH hozzáadásával feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. Hozam: 101 mg (75 %)·
ESR (H2O, 200 G): szingulett, vonalszélesség 105 mG.
Overhauser jelnövelés (H20,6,9 mM): 219 (0,012 W erősségű mikrohullámú sugárzással).
71. példa
Benzo [ 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3 )ditiol- 2,2,6,6-tetrakarbonsav-tetraetilészter (LXV képletű vegyület)
1,50 g (7,28 mmol) 1,2,4,5-benzol-tetratiolt argon atmoszférában feloldunk 55 ml vízmentes DMF-ban, és hozzáadunk 4,0 g kálium-karbonátot és 4,26 g (14,6 mmol) dibróm-malonsav-etilésztert. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük • « • ·· · szobahőmérsékleten, azután még 5 órán át 60 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jég-víz keverékbe (200 g - 200 ml) öntjük, és kétszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket addig mossuk, míg tisztasága elegendő lesz ahhoz, hogy a következő lépésben tisztítás nélkül fel lehessen használni. Hozam: 3,05 g (80 %).
’H NMR (CDC13, 300 MHz): δ: 6,91 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 8H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 12H).
72. példa
2.2.6.6- Tetra(hidroxi-metil-d2)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiol (XXXDC képletü vegyület)
Egy vízmentesített Soxhlet készülék felső részében elhelyezünk 5,0 g (9,65 mmol) benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-2,2,6,6-tetrakarbonsav-tetraetilésztert, az alsó gömblombikos részében pedig 1,62 g (38,6 mmol) Utium-aluminiumdeuteridet és 300 ml dietilétert. Az étert a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, 20 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. Ekkor cseppenként 150 ml metanolt adagolunk hozzá 50 ml vízzel. A reakcióelegyet 20 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, és az oldószer térfogatát vákuumbepárlással 50 ml-re csökkentjük. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 25 ml vízzel mossuk és megszárítjuk. Hozam: 3,15 g (91 %). ’H NMR (DMSO-<b, 300 MHz): δ: 7,06 (2, 2H), 5,45 (széles s, 4H).
73. példa
2.2.6.6- Tetra(dimetil-hexil-szililoximetil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(l,3)dítiol (XL képletü vegyület)
A reakciót argon atmoszférában hajtjuk végre. 0,8 g (2,2 mmol) 2,2,6,6tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiolt feloldunk 20 ml DMFban. Hozzáadunk 1,1 g (15,8 mmol) imidazolt, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Ekkor mintegy 2 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,8 g (15,8 mmol) dimetil-hexil• ·
szilil-kloridot, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, hozzáadunk 100 ml diklór-metánt, és a két fázist szétválasztjuk. A szerves fázist 1 M sósavval és háromszor 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1:9 arányú diklórmetán - heptán elegyet használva. Hozam: 1,1 g (52 %).
’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 6,84 (s, 2H, ArH), 3,94 (s, 8H, CH2), 1,62 (szeptett, 4H, >6,8 Hz, CH), 0,88 (d, 24H, >6,8 Hz, CH3), 0,84 (s, 24H,
CH3), 0,08 (s, 24H, Si(CH3)2).
13C NMR (CDCb, 75 MHz): δ: 134,3, 115,8, 74,2, 65,0, 34,2, 25,1, 20,3,
18,6, -3,6.
74. példa
Bisz{2,2,6,6-tetra(dimetil-hexil-szilil-oxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3 )ditiol-4-il} -mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3)dioxol-4il}-metanol (XLI képletű vegyület)
A reakciót argon atmoszférában hajtjuk végre. 7,0 g (7,6 mmol) 2,2,6,6tetra(dimetil-hexil-szilil-oxi-metil)-benzo[l ,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3)ditiolt feloldunk 50 ml vízmentes THF-ban, és az oldatot -70 °C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 5,0 ml n-butil-litiumot (1,6 M hexánban), és a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hagyjuk felmelegedni, és 1 órán át keveijük. Az oldószert környezeti hőmérsékleten vákuumdesztiliávióval eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml dietilétert adunk. Egyszerre hozzáadunk 0,8 g (2,9 mmol) 4-etoxikarbonil2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxolt, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet nátrium— dihidrogén-foszfát-oldatba öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Hozam:
3,7 g (62%).
’H NMR (CDC13,300 MHz): δ: 6,80 (s, 2H, ArH), 6,26 (s, 1H, ArH), 4,95 (s, 1H, OH), 3,8 (széles m, 16H, CH2), 1,5 (széles m, 20H, CH3+CH), 0,9 (d, 48H, CH3), 0,7 (s, 48H, CH3), 0,2 (2 s, 48 H, Si(CH3)2).
13C NMR(CDC13, 75 MHz): 8:141,5, 140,3, 139,8, 139,6, 131,7, 118,6, 117,1, 108,1, 94,4, 80,0, 65,4, 34,1, 25,9, 25,0, 20,3, 18,7, -3,2.
75. példa
Bisz{8-etoxi-karboml-2,2,6,6-tetra-(hidroximetil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1,3)ditiol-4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5d']bisz-( 1,3)dioxol-4-il} -metanol (XLII képletű vegyület)
3,2 g (1,54 mmol) bisz{2,2,6,6-tetra(dimetil-hexil-szililoximetil)-benzof 1,2-d:4,5-d']bisz-( 1,3 )ditiol-4-il} -mono {2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt, valamint 3,2 ml (21,6 mmol) IMEDA-t argon atmoszférában feloldunk 12,8 ml heptánban és 10,7 ml vízmentes benzolban. Az oldatot -22 °C-ra hűtjük le, és hozzáadunk 14,4 ml t-BuLi-ot (1,5 M pentánban). A reakcióelegyet 3 órán át keverjük -22 °C hőmérsékleten, azután átvisszük 12,8 ml (87 mmol) dietil-pirokarbonát 23 ml heptánnal és 23 ml vízmentes benzollal készített és -22 °C hőmérsékleten tartott oldatába. Ezután a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hagyjuk felmelegedni. További 1 órás keverés után nátrium-dihidrogénfoszfát telített vizes oldatának 40 ml-ét adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, azután a szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml vízzel és kétszer 100 ml acetonitrillel mossuk. A heptán/benzolos fázist bepároljuk, a maradékot 25 ml THF-ban oldjuk. Hozzáadjuk B114NF THF-nal készített oldatának 20 ml-ét (20 mmol), és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot 300 ml víz és 300 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 400 mg (22 %) tiszta terméket kapunk.
Ή NMR (CDCb, 300 MHz): δ: 5,78-5,92 (m, 6H), 5,03-5,52 (m, 24H), 2,983,21 (m, 12H), 2,90 (t, 6H, J=7,0 Hz), 2,84 (t, 3H, J=6,9 Hz).
76. példa
Bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metü)-benzo[l,2-d:4,5-d’]bisz(1.3) ditiol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metil (XLIII képletű vegyület)
294 mg (0,25 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)ditiol-4-il}-mono{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metanolt argon atmoszférában feloldunk 70 ml acetonitrilben. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 190 μΐ (2,2 mmol) trifluormetánszulfonsavat. A reakcióelegyet 3 percig keverjük, majd hozzáadjuk 48 mg (0,25 mmol) ón(II)-klorid 7 ml acetonitrillel készített oldatát. 1 perc múlva 50 ml telített vizes nátrium-dihidrogénfoszfát oldatot adunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist kétszer 50 ml acetonitrillel mossuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítva 176 mg (61 %) tiszta terméket kapunk.
ESR (H2O,200 G): szingulett, vonalszélesség 433 mG.
77. példa
Bisz{8-karboxi-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz(1.3) ditiol-4-il} -mono {8-karboxi-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz(1.3) dioxol-4-il}-metil-nátriumsó (XLIV képletű vegyület)
316 mg (0,275 mmol) bisz{8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetra(hidroxi-metil)-benzo[ 1,2-d:4,5-d']bisz-(l ,3 )ditiol-4-il} -mono {8-etoxi-karbonil-2,2,6,6-tetrametil-benzo[l,2-d:4,5-d']bisz-(l,3)dioxol-4-il}-metilt feloldunk 3 ml 1 M vizes NaOH oldat, 1,5 ml víz és 3 ml etanol elegyében. Az oldatot 15 percig keveijük környezeti hőmérsékleten, azután az etanolt kidesztilláljuk, és a maradékot további két órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ekkor csaknem szárazra bepároljuk, és a tiszta savat (240 mg, 82 %) preparatív HPLC•X .* > ·* ·* ·* ·· · ·· « » · · · ϊ * · · · · ♦ *·· ···· ·« Λ vei elkülönítjük, majd liofílizáljuk. A savat a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk oly módon, hogy 50 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 1 M vizes NaOH oldattal 7-re állítjuk be és liofílizáljuk.
ESR (3,4 mM vízben, 200 G): szüigulett, vonalszélesség 120 mG.
Overhauser jelnövelés (vizes oldatban mint előbb): 164 (5 W mikrohullámú sugárzással).
Stabilitás: felezési ideje vízben levegő kizárása nélkül: 120 óra.
Claims (17)
- Szabadalmi igénypontok1. Állandó szabadgyökös (I) általános képletű vegyületek, melyekben azAr1 csoportok - amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - mindegyike adott esetben helyettesített aromás csoport, és legalább az egyikük egy (1) vagy (2) képletnek megfelelő Ar3 csoport, mely képletekbenX azonos vagy eltérő lehet, és jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy =CO vagy =S(O)n csoport, ahol n értéke 1-től 3-ig terjed, azzal a kikötéssel, hogy legalább egyX kénatom vagy =S(O)n csoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy -M, -XM, -X-Ar2 vagy -Ar2 csoport, ahol M egy vízben szolubilizáló csoport és Ar2 jelentése egy 5-10 tagú aromás gyűrű, mely adott esetben egy vízben szolubilizáló M csoporttal van szubsztituálva, az R7 szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, szénhidrogén csoport, vagy pedig egy vízben szolubilizáló Ni csoport, vagy két R a hozzájuk kapcsolódó atommal együtt egy karbonilcsoportot alkot vagy egy 5-8 tagú cikloalkilidén-, mono- vagy dioxacikloalkilidén-csoportot, mono- vagy di-azacikloalkilidén-csoportot vagy mono- vagy di-tiacikloalkilidén-csoportot képez, melyekben a gyűrűt kapcsoló szénatom helyén adott esetben sziliciumatom van, és R7 abban az esetben, ha jelentése hidrogénatomtól eltér, adott esetben hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, vagy pedig jelentése egy adott esetben alkoxilezett, adott esetben hidroxilezett aciloxicsoport vagy alkilcsoport vagy egy vízben szolubilizáló M csoport, valamint e vegyületek előre meghatározott analógjai vagy sói.
- 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben Ar1 jelentése adott esetben szubsztituált 5-7 tagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrű, amely adott esetben legalább egy karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel van • · ·«·* kondenzálva.
- 3. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben mindegyik Ar1 csoport, amelynek jelentése Ar3-tól eltér, olyan, az (1) vagy (2) általános képletnek megfelelő Ar1 csoport, melyben mindegyik X - mely azonos vagy eltérő lehet jelentése =0, =S, =CO vagy =S(O)n, és n, R1 és R7 jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, melyben mindegyik Ar1 csoportban X jelentése oxigénatom, és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilczett alkilcsoport.
- 5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben Ar3 aromás gyűrűt jelent, amely egy (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) vagy (13) képletű gyűrűs csoporttal van kondenzálva, mely utóbbi képletekben R7 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport.
- 6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amely legalább egy olyan Ar3 csoportot tartalmaz, melynek jelentése (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22) vagy (23) képletű csoport, mely képletekben R7 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport, és R1 jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 7. Egy a 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy -SCH2COO-Na+, -SO2R2, -SR2, -SCH2COOCH2CH3, -SO2C(R2)2CH2CHOHCH2OH, -SO2NR22, -SO2CH2CONR22, -SO2-C(CH2CH2OH)2COOCH2CH3, -SO2-C(CH2CH2OH)2CH2OH, -C(CH2CH2OH)3, -SO2-C(H)(COOCH2CH3)2, -CH2CON(CH2CH2OH)2,-COOH, -CO2Me vagy -CO2Et csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilezett alkilcsoport.
- 8. Egy az 1. igénypont szerinti (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyület, ahol R11 és R12 jelentése azonos az 1. igénypontban az R1 csoport jelentésére megadottakkal, vagy egy ilyen vegyület sója.
- 9. Egy a 8. igénypont szerinti vegyület, melynek R11 és adott esetben jelenlévő R12 szubsztituense hidrogénatom vagy -SCH3, -SCH2CO2CH2CH3,-SCH2COOH, -SO2N(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH, -SO2NH2s -SO2NCH2CH2OH vagy -SO2NCH2CHOHCH2OH csoport.
- 10. Mágneses rezonancia leképezési kontraszt közeg kompozíció, amely egy fiziológiailag elviselhető 1. igénypont szerinti gyökös vegyületet és legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 11. Javított mágneses rezonancia leképezési eljárás, amelynek során egy humán vagy nem-humán szervezetbe egy mágneses rezonancia jel-fokozó szer hatásos mennyiségét visszük be, és a szervezetnek legalább egy részét leképezzük, azzal jellemezve, hogy jelfokozó szerként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyökös vegyületet vagy annak egy sóját visszük be.
- 12. ESR leképezési kontraszt közeg kompozíció, amely egy fiziológiailag elviselhető 1. igénypont szerinti gyökös vegyületet és legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 13. Javított ESR leképezési eljárás, amelynek során egy humán vagy nemhumán szervezetbe egy ESR jel-fokozó szer hatásos mennyiségét visszük be, és a szervezetnek legalább egy részét leképezzük, azzal jellemezve, hogy jelfokozó szerként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyökös vegyületet vagy annak egy sóját visszük be.
- 14. Egy az 1. igénypont szerinti gyökös vegyület, amelyben mindegyik Ar1 csoport egy szolubilizáló M csoporttal szubsztituált aromás csoport, mely két kéntartalmú heterociklusos csoporttal van kondenzálva, mely heterociklusos csoportok mindegyike legalább egy szolubilizáló M csoporttal van szubsztituálva.
- 15. Egy a 14. igénypont szerinti gyökös vegyület, amelyben mindegyik Ar1 csoport a (3) vagy (4) általános képletnek felel meg, mely képletekbenR1 jelentése -COOR5 vagy -COOM1 csoport, (ahol R5 hidrogénatomot vagy egy adott esetben hidroxilezett, adott esetben aminált, adott esetben alkoxilezett, adott • Λ *««· ·»«· esetben karboxilezett alkilcsoportot, oxoalkilcsoportot, alkenilcsoportot vagy aralkilcsoportot, és M1 egy egyenérték fiziológiailag elviselhető kationt jelent), R7 szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, szénhidrogén csoport, előnyösen alkil-, hidroxialkil-, alkoxialkil-, alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsopoit, és abban az esetben, ha R7 hidrogénatomtól eltér, adott esetben egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, vagy egy adott esetben alkoxilezett, adott esetben hidroxilezett aciloxi-csoport vagy alkilcsoport, és mindegyik kondenzált gyűrűn legalább egy R csoport vízben szolubilizáló csoport, vagyis hidrogénatomtól és helyettesítetlen alkilcsoporttól eltérő csoport, vagy e vegyület deuterált analógjai, prekurzorai vagy sói.
- 16. Az 1. igénypont szerinti gyökös vegyületek körébe tartozó trisz{8karboxi-2,2,6,6-tetrahidroxi-metií-benzo[ 1,2-d:4,5-d']-bisz-(l ,3)-ditiol-4-il} -metil, bisz{8-nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']-bisz(l,3)-ditiol-4-il}-mono{8-nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrakisz-(2H3-metil)benzoj 1,2-d:4,5-d']-bisz-(l ,3)-dioxol-4-il}-metil és bisz {8-nátrium-karboxilát2,2,6,6-tetrakisz-(2H2-metil)-benzo[l,2-d:4,5-d']-bisz-(l,3)-ditiol-4-il}-mono{8nátrium-karboxilát-2,2,6,6-tetrametil-benzo[ 1,2-d:4,5-d']-bisz-( 1,3)-dioxol-4-il} -metil.
- 17. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása az oximetriában.A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/467,273 US5728370A (en) | 1993-04-02 | 1995-06-06 | Free Radicals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT78020A true HUT78020A (hu) | 1999-05-28 |
Family
ID=23855069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802729A HUT78020A (hu) | 1995-06-06 | 1995-09-08 | Triarilmetil szabadgyökök és alkalmazásuk képalkotás javítására a mágneses rezonancia leképezésben |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728370A (hu) |
| EP (1) | EP0832054B1 (hu) |
| JP (1) | JP4054376B2 (hu) |
| KR (1) | KR19990022477A (hu) |
| CN (1) | CN1193952A (hu) |
| AT (1) | ATE198313T1 (hu) |
| AU (1) | AU709532B2 (hu) |
| CA (1) | CA2222331A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ390197A3 (hu) |
| DE (1) | DE69519752T2 (hu) |
| ES (1) | ES2153046T3 (hu) |
| HU (1) | HUT78020A (hu) |
| NO (1) | NO975758L (hu) |
| NZ (1) | NZ292582A (hu) |
| PL (1) | PL323919A1 (hu) |
| WO (1) | WO1996039367A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9704669D0 (en) * | 1997-03-06 | 1997-04-23 | Nycomed Imaging As | Free radicals |
| US6063360A (en) * | 1993-04-02 | 2000-05-16 | Nycomed Imaging A/S | Free radicals comprising benzodithiole derivatives |
| EP0966414B1 (en) * | 1997-03-06 | 2003-06-04 | Amersham Health AS | Triarylmethyl free radicals as image enhancing agents |
| US7122736B2 (en) * | 2001-08-16 | 2006-10-17 | Midwest Research Institute | Method and apparatus for fabricating a thin-film solar cell utilizing a hot wire chemical vapor deposition technique |
| US7351402B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-04-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| KR20070061805A (ko) * | 2004-07-30 | 2007-06-14 | 지이 헬스케어 에이에스 | 라디칼 및 동적 핵 편극화 공정에서 상자성 물질로서의그의 용도 |
| US20080095713A1 (en) | 2004-07-30 | 2008-04-24 | Mikkel Thaning | Method of Tumour Imaging |
| ATE534407T1 (de) | 2005-12-01 | 2011-12-15 | Ge Healthcare As | Verfahren zur dynamischen kernpolarisation (dnp) unter verwendung eines tritylrests und eines paramagnetischen metallions |
| EP1960001A2 (en) | 2005-12-08 | 2008-08-27 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | System and method for monitoring in vivo drug release using overhauser-enhanced nmr |
| EP1962912B1 (en) * | 2005-12-16 | 2012-09-26 | Ge Healthcare As | Method to produce hyperpolarised carboxylates of organic amines |
| US7985594B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-07-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Biradical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| JP5269791B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-08-21 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 動的核分極（ｄｎｐ）方法並びに該方法で使用するための化合物及び組成物 |
| EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| US8697034B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-04-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Hyperpolarized 89-yttrium and methods relating thereto |
| US8968703B2 (en) | 2009-09-10 | 2015-03-03 | Ge Healthcare Limited | 13C-MR detection using hyperpolarised 13C-fructose |
| EP2555803B1 (en) | 2010-04-08 | 2018-09-12 | Bracco Imaging S.p.A | Process for preparing hyperpolarized substrates and method for mri |
| FR2967158A1 (fr) | 2010-11-08 | 2012-05-11 | Phosphoenix Sarl | Nouveaux radicaux triarylmethyle: leur preparation et application |
| BR112013033755A2 (pt) * | 2011-06-30 | 2016-08-16 | Godavari Biorefineries Ltd | síntese de cleistantina a e seus derivados |
| WO2013053839A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of hyperpolarized derivatives for use in mri analysis |
| WO2013083535A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Bracco Imaging Spa | Composition comprising acetic anhydride and a gadolinium complex, and method for the use in hyperpolarisation mri analysis |
| US8715621B2 (en) | 2012-03-15 | 2014-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Radical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| EP2833924B1 (en) | 2012-04-02 | 2019-05-08 | Bracco Imaging S.p.A | Hyperpolarized amino acids |
| EP2872520B1 (en) | 2012-07-13 | 2016-09-14 | Bracco Imaging S.p.A | Triarylmethyl radicals |
| US20160216351A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-07-28 | Kyushu University, National University Corporation | Method for detecting oxidation/reduction reaction in vivo |
| CN103951613A (zh) * | 2014-04-21 | 2014-07-30 | 南开大学 | 用于蛋白质顺磁标记的dtpa类似物的设计与合成 |
| CN104610138A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 南开大学 | 用于蛋白质顺磁标记的乙二胺四乙酸类探针的合成方法 |
| WO2019018655A1 (en) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | West Virginia University | SYNTHESIS OF BIOCOMPATIBLE TRITYLE RADICALS FOR APPLICATIONS AS HYPERPOLARIZATION AGENTS |
| DE102017122275B4 (de) * | 2017-09-26 | 2021-03-11 | Universität Potsdam | Fluoreszenzfarbstoffe basierend auf Benzo[1,2-d:4,5- d']bis([1,3]dithiol) |
| DE102018126261A1 (de) | 2018-10-22 | 2020-04-23 | Universität Bielefeld | Tritylverbindungen vom Finland-Typ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3175940B2 (ja) * | 1990-02-12 | 2001-06-11 | ニコムド イノベーション アーベー | トリアリールメチルラジカルおよび磁気共鳴造影法における不活性炭素フリーラジカルの用途 |
| CA2102605A1 (en) * | 1991-05-23 | 1992-11-24 | Evan C. Unger | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
| GB9117258D0 (en) * | 1991-08-09 | 1991-09-25 | Hafslund Nycomed Innovation | Use of radicals |
| DE69224850T2 (de) * | 1991-08-09 | 1998-09-24 | Nycomed Innovation Ab | Verwendung von dauerhafte frei radikalen zur bilderzeugung mittels magnetischer resonanz |
| GB9307027D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Nycomed Innovation Ab | Free radicals |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,273 patent/US5728370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 HU HU9802729A patent/HUT78020A/hu unknown
- 1995-09-08 CA CA002222331A patent/CA2222331A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-08 EP EP95931302A patent/EP0832054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 JP JP51933896A patent/JP4054376B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 WO PCT/GB1995/002151 patent/WO1996039367A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-08 KR KR1019970708958A patent/KR19990022477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-08 ES ES95931302T patent/ES2153046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 AT AT95931302T patent/ATE198313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 CZ CZ973901A patent/CZ390197A3/cs unknown
- 1995-09-08 NZ NZ292582A patent/NZ292582A/xx unknown
- 1995-09-08 PL PL95323919A patent/PL323919A1/xx unknown
- 1995-09-08 DE DE69519752T patent/DE69519752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 AU AU34790/95A patent/AU709532B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-09-08 CN CN95197926A patent/CN1193952A/zh active Pending
-
1997
- 1997-12-05 NO NO975758A patent/NO975758L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975758D0 (no) | 1997-12-05 |
| JP4054376B2 (ja) | 2008-02-27 |
| AU709532B2 (en) | 1999-09-02 |
| CZ390197A3 (cs) | 1998-06-17 |
| NZ292582A (en) | 1998-12-23 |
| CA2222331A1 (en) | 1996-12-12 |
| AU3479095A (en) | 1996-12-24 |
| WO1996039367A1 (en) | 1996-12-12 |
| DE69519752D1 (de) | 2001-02-01 |
| JPH11505510A (ja) | 1999-05-21 |
| EP0832054A1 (en) | 1998-04-01 |
| ES2153046T3 (es) | 2001-02-16 |
| PL323919A1 (en) | 1998-04-27 |
| KR19990022477A (ko) | 1999-03-25 |
| ATE198313T1 (de) | 2001-01-15 |
| CN1193952A (zh) | 1998-09-23 |
| NO975758L (no) | 1997-12-05 |
| DE69519752T2 (de) | 2001-08-02 |
| EP0832054B1 (en) | 2000-12-27 |
| US5728370A (en) | 1998-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT78020A (hu) | Triarilmetil szabadgyökök és alkalmazásuk képalkotás javítására a mágneses rezonancia leképezésben | |
| EP0515458B1 (en) | Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| US5405601A (en) | Functionalized tripodal ligands for imaging applications | |
| JP7145156B2 (ja) | 二量体造影剤 | |
| JP6375231B2 (ja) | 新しいクラスのジアゼピン誘導体キレート化剤およびｍｒｉ造影剤としてのその常磁性金属との錯体 | |
| US5530140A (en) | Free radicals | |
| EP0966414B1 (en) | Triarylmethyl free radicals as image enhancing agents | |
| US5765562A (en) | Method for determining oxygen concentration using magnetic resonance imaging | |
| CA2051815A1 (en) | Magnetic resonance imaging agents | |
| WO1997009633A1 (en) | A method of determining oxygen concentration in a sample | |
| US6063360A (en) | Free radicals comprising benzodithiole derivatives | |
| US6013810A (en) | Free radicals | |
| WO1993002710A2 (en) | Use of persistent free radicals in magnetic resonance imaging | |
| KR20130015534A (ko) | 높은 혈관 조영 효과를 가지는 고리형 구조의 가돌리늄 킬레이트 | |
| WO1995032004A1 (en) | Functionalized bicyclo[2.2.1] heptane and [2.2.2] octane system as preorganized ligands for imaging applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |