DE102018126261A1 - Tritylverbindungen vom Finland-Typ - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Tritylverbindungen vom FTR-Typ mit zwei Arten von Substituenten an den Benzolringen können ohne einen statistischen Reaktionsschritt durch Zusammenfügen des Tritylgerüsts durch Addition eines Aryllithiums mit einem Substituenten an ein Diarylketon mit anderen Substituenten erhalten werden. Da die erfindungsgemäßen Trityl-Radikale mit dem angewendeten Verfahren gut zugänglich sind und funktionelle Gruppen mit orthogonaler Reaktivität tragen, können sie zum Ausgangspunkt einer Vielzahl von Spinsonden werden, wobei der eine Substituententyp für die Anbindung an das zu untersuchende Molekül/Material und der andere Substituententyp für die Kompatibilisierung mit dem Medium, z.B. durch Modifikationen an den Ethingruppen mit Polyethylenglycolketten mit dem Medium Wasser, genutzt wird.
Description
- Die Erfindung betrifft Tritylverbindungen für spektroskopische und analytische Methoden. Angewendet werden derartige Moleküle in der ESR (Elektronen Spin Resonanz)-Spektroskopie und für die DNP (dynamische Kernspinpolarisation) als Analyseverfahren einschließlich bildgebender Analyseverfahren, z.B. in lebenden Organismen.
- Seit seiner Entdeckung im Jahr 1900 ist das bei Raumtemperatur persistente Triphenylmethylradikal (Trityl-Radikal) (
- Das Finland-Trityl-Radikal zeichnet sich durch eine hohe Stabilität gegen Reduktion in zellulärer Umgebung und, in Form seines Natriumsalzes, gute Wasserlöslichkeit aus. Im Vergleich zur Stammverbindung Triphenylmethylradikal weist das Finland-Trityl-Radikal keine Arylprotonen auf. Dadurch wird eine starke Verbreiterung des Elektronenspinresonanz (ESR)-Signals durch Kopplung des Spins des ungepaarten Elektrons mit Protonenkernspins vermieden, weshalb die mittels ESRspektroskopischer Messung nachweisbare Konzentration des Finland-Trityl-Radikals im nanomolaren Bereich liegt. Unter anderem dadurch fanden das Finland-Trityl-Radikal und Varianten davon Anwendung in bildgebenden Methoden mittels ESR-Spektroskopie (EPRI, electron paramagnetic resonance imaging) als Sonden zur Bestimmung des Sauerstoffgehalts und der Superoxidkonzentration sowie zur Bestimmung des pH-Werts. Des Weiteren wurden sie zur Untersuchung der Diffusion in porösen Medien und in Studien zur dynamischen Kernspinpolarisation (DNP) verwendet. In den letzten Jahren rückte das Finland-Trityl-Radikal als Spinsonde für ESR-spektroskopische Methoden zur Bestimmung von Abständen im Nanometerbereich und somit zur Strukturaufklärung von Makromolekülen, insbesondere Peptiden und Nucleinsäuren, und Molekülaggregaten in den Fokus. Dazu werden mindestens zwei Radikale, z.B. zwei Trityl-Radikale oder ein Trityl-Radikal und eine andere paramagnetische Einheit, wie beispielsweise ein Nitroxid-Radikal oder ein paramagnetischer Übergangsmetallkomplex, als Spinmarker an ein Molekül an definierte Positionen gebunden. Der Abstand zwischen den Spinmarkern wird anschließend mittels ESR-Spektroskopie bestimmt. Aus den so ermittelten Abständen kann die Struktur des Moleküls ermittelt werden. Trityl-Radikale kamen bereits für Abstandsbestimmungen bei Oligonukleotiden und Proteinen zum Einsatz. Der Einsatz von Finland-Trityl-Radikalen als Spinsonden für diese Techniken wurde an Verbindungen des Typs [Trityl]-Abstandshalter-[Radikal] mit Abstandshaltern bestehend aus Phenylen- und Ethinylen-Einheiten getestet.
- Für eine selektive und materialeffiziente Markierung mit Spinsonden sollte die Spinsonde nur eine funktionelle Gruppe aufweisen, die unter den Markierungsbedingungen reaktiv ist. Das Finland-Trityl-Radikal weist drei chemisch gleichwertige Carbonsäuregruppen auf. Daher ist es außerordentlich vorteilhaft, wenn vom Finland-Trityl-Radikal zwei der drei Carbonsäurefunktionen blockiert sind, z. B. in Form von Estergruppen. Dies wird durch statistische partielle Verseifung des Trimethylesters (20) des Finland-Trityl-Alkohols (
- Die nach derzeitigem Stand der Technik durchgeführte chromatographische Isolation des benötigten Diesters (21) aus den Gemischen ist sehr zeit- und kostenaufwändig. Zudem ist die Ausbeute niedrig.
- Das bisherige Spektrum der funktionellen Gruppen ist synthesebedingt sehr eng. Es sind keine Tritylverbindungen publiziert, die sich vom Finland-Trityl-Radikal ableiten und anstelle der drei Carboxylgruppen unterschiedlich substituierte Ethinyl-Substituenten, oder eine Kombination von Ethinyl- und Carbonyl-Substituenten oder eine Kombination von Ethinyl- und Vinyl-Substituenten aufweisen.
- So ist in der
WO 9639367 A1 - Ferner sind in der
DE 69815305 A1 Triarylmethylradikale und ihre Verwendung als die Bilderzeugung steigernden Mittel bei einer Bilderzeugung durch magnetische Resonanz (MRI) und insbesondere ihre Verwendung bei einer Bilderzeugung durch magnetische Resonanz offenbart. - Aufgabe der Erfindung ist es Tritylverbindungen herzustellen, die in para-Position relativ zum quarternären aliphatischen C-Atom zwei oder drei verschiedene Substituenten aufweisen, die verschiedene substituierte und unsubstituierte Alkinyl-/Silyl-Alkinyl-Gruppen in Kombination mit Carbonyl- und/oder Vinyl-Gruppen umfassen, wobei die Nachteile des Standes der Technik überwunden werden.
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- R1, R2, R3
- deuteriertes/undeuteriertes Alkinyl mit (c1-cn)-R5 mit n=2-20, wobei R5=H, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, OR6, COOR6, COR6, CNR6, CONR6R7, Aryl mit mindestens einem Rest R8=H, Hal, (c1-cn) Alkyl mit n=1-18 umfasst, wobei R6=R7 oder R6≠R7 mit R6, R7 = H, Oligo- oder Polyethylenglycol, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, deuteriertes/undeuteriertes R9R10R11Si-ethinyl mit R9R10R11 gleich oder verschieden voneinander H, Alkyl (c1-cn)-R5 mit n=1-18, Aryl mit mindestens einem Rest R8=H, Hal, (c1-cn) Alkyl mit n=1-18, deuteriertes/undeuteriertes Triazol mit Substituent R12, wobei R12=H, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, Oligo- oder Polyethylenglycol, Trialkylammoniumalkyl, Aryl mit mindestens einem Rest R8=H, Hal, (c1-cn) Alkyl mit n=1-18 Halogen deuterierte/undeuterierte Substituenten der Struktur Alkyl (c1-cn) mit n=1-20, OR6, COOR6, COR6, CNR6, CONR6R7, Hydroxyalkyl, Azidoalkylaminocarbonyl, wobei R6=R7 oder R6≠R7 mit R6, R7= H, Oligo- oder Polyethylenglycol, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, deuteriertes/undeuteriertes Alkenyl mit (c1-cn)-R5 mit n=2-20, wobei R5=H, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, OR6, COOR6, COR6, CNR6, CR6R7OH, CONR6R7, Aryl mit mindestens einem Rest R8=H, Hal, (c1-cn) Alkyl mit n=1-18 aufweisen kann, wobei R6=R7 oder R6≠R7 mit R6, R7= H, Oligo- oder Polyethylenglycol, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18,
- R4
- ein freies Elektron oder OR5
- R13
- deuteriertes/undeuteriertes Alkyl mit (c1- cn)-R5 mit n=1-18 und
- A
- O, S, SO, SO2 umfasst
-
- Ferner wurden in einer weiteren besonderen Ausgestaltung der Erfindung Strukturen gefunden, bei der mindestens eine Gruppe R1, R2, R3 der Formel (37) eine deuterierte/undeuterierte Alkenyl-Gruppe mit (c1-cn)-R5 mit n=2-20 umfasst, wobei R5=H, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18, OR6, COOR6, COR6, CNR6, CONR6R7, Hydroxyalkyl aufweisen kann, wobei R6=R7 oder R6≠R7 mit R6, R7= H, Oligo- oder Polyethylenglycol, Alkyl (c1-cn) mit n=1-18. Es wurden insbesondere Tritylverbindungen der Struktur (38) und/oder Struktur (39) gefunden.
- Bei der Synthese der Trityl-Radikale (1) und (2) treten als synthetische Zwischenstufe die Trityl-Alkohole (16) bzw. (17) auf. Ausgehend von den Trityl-Radikalen (1) und (2) und deren Estern und von den Trityl-Alkoholen (16) und (17) können Trityl-basierte Spinmarker hergestellt werden. Dies wurde exemplarisch an Trityl-Alkohol (17) entwickelt. Dabei dient die Carboxyl-Gruppe unmittelbar oder mittelbar dem Anbringen des Radikals an ein zu untersuchendes Molekül und die Ethin-Einheiten dem Maßschneidern der Löslichkeit, z. B. Wasserlöslichkeit beim Einsatz des Trityl-Radikals für die Markierung von Biomolekülen und der (unspezifischen) Wechselwirkung mit der Umgebung und erlauben das Anbringen weiterer chemisch nutzbarer funktioneller Gruppen. Die Alkin-Einheiten und die Carboxyl-Gruppe sind als orthogonale funktionelle Gruppen selektiv adressierbar. Der Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt.
- Nach Entfernen der TIPS-Gruppen von Trityl-Alkohol (17) wurden wasserlöslichkeitsvermittelnde Gruppen (Schema 1, PEG) angebracht. Dazu wurde Acetylen (26) mit dem kationischen Azid (27) oder mit Polyethylenglycolazid (28) in einer Kupfer(I)-katalysierten 1,3-dipolaren Cycloaddition zum Triazol (29) bzw. (30) umgesetzt. Nachfolgend wurde die tert-Butylester-Gruppe von den Triazolen hydrolysiert und die Trityl-Alkohole zu den Trityl-Radikalen (31) bzw. (32) reduziert. Via Amidbildung mit Azidoalkylamin (33) wurde eine Azido-Gruppe (Schema 1, N3-(CH2)3-) eingeführt. Diese dient als Anker für eine ortsspezifische Spinmarkierung z.B. mittels 1,3-dipolarer Cycloaddition mit einer terminalen Alkin-Einheit an dem Molekül, das spinmarkiert werden soll. Diese Amidbildung könnte auch mit dem Polyethylenglycol-funktionalisierten Radikal (32) durchgeführt werden. Die AmidBindung und ganz besonders die Bindung zwischen den wasserlöslichkeitsvermittelnden Gruppen und dem Trityl-Gerüst sind chemisch sehr stabile, reaktionsträge Gruppen. Reaktionen dieser Gruppen in einem biologischen Medium sind nicht zu erwarten.
- Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele nochmals eingehend erläutert:
-
- Schema 2 zeigt den Aufbau von Trityl-Radikalen vom Finland-Typ mit zwei verschiedenen Substituentenarten durch Addition eines Aryllithiums an ein Diarylketon und anschließende Umwandlung des Produkts Trityl-Alkohol in das Trityl-Radikal. Auf diese Weise wird ein statistischer Syntheseschritt vermieden.
- Im Folgenden wird die Herstellung der Trityl-Radikale (1) und (2), die ohne statistische Reaktion in der Gesamtsynthese synthetisiert wurden, beschrieben, wobei TIPS = Triisopropylsilyl definiert ist.
- Mit dieser Methode wurden die Trityl-Radikale Trityl[COOH/COOH/CCTIPS] (1) und Trityl[COOH/CCTIPS/CCTIPS] (2) („Trityl“ steht für das Finnland(FTR)-Gerüst, die Substituenten an den Positionen der Carboxylgruppen von FTR sind in Klammern definiert) synthetisiert. Über die chemisch orthogonalen funktionellen Gruppen, die Carboxylgruppe und die Triisopropylsilyl(TIPS)-substituierte Ethineinheit, können die Trityl-Radikale über die funktionelle Gruppe, von der nur eine vorhanden ist, z. B. bei Trityl[COOH/CCTIPS/CCTIPS] (2) über eine Veresterung oder Amid-Bildung oder bei Trityl[COOH/COOH/CCTIPS] (1) nach Entfernung der TIPS-Gruppe über eine 1,3-dipolare Azid-Alkin- oder Nitriloxid-Azid-Cycloaddition an eine Zielstruktur gebunden werden. Die anderen beiden funktionellen Gruppen können für einen anderen Zweck verwendet werden, beispielsweise, um eine Wasserlöslichkeit der Verbindungen zu erhalten, was für die Anwendung in Studien an Biomolekülen von Bedeutung ist. Alle Schritte in den Synthesen der Trityl-Radikale (1) und (2) können mit Grammmengen durchgeführt werden und eine Standard-Säulenchromatographie liefert reine Verbindungen.
- Ausschlaggebend für den Erfolg des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tritylverbindungen war die Entscheidung über die Art der funktionellen Gruppen und wann sie installiert werden sollten. Mindestens eine der funktionellen Gruppen musste bereits in einem der Bausteine, der Aryllithiumverbindung oder dem Diarylketon, eingebaut sein. Diese funktionelle Gruppe muss Organolithiumverbindungen im Additionsschritt sowie stark saure und mild reduktive Bedingungen während der Radikalbildung tolerieren. Von der TIPSgeschützten Ethin-Gruppe wurde erwartet, dass sie diese Anforderungen erfüllt. Die andere funktionelle Gruppe kann prinzipiell bereits in einem der Bausteine vorhanden sein oder kann nach Gerüstbildung über Modifikation des Trityl-Alkohols oder des Trityl-Radikals eingebaut werden. Um das Ziel der orthogonalen Reaktivität der funktionellen Gruppen zu erreichen, wurde die Carboxylgruppe als zweite funktionelle Gruppe gewählt. Aufgrund ihrer Inkompatibilität mit Organolithiumverbindungen wurde sie nach Gerüstaufbau auf der Stufe des Trityl-Alkohols über Lithiierung in Form einer tert-Butoxycarbonylgruppe eingeführt. Die Isolierung der Zielverbindungen wurde dabei einfach durch Standard-Säulenchromatographie erreicht, da der tert-Butylester im Vergleich zur Carbonsäure eine geringere Polarität aufweist. Die tert-Butoxycarbonylgruppe wurde während der Umsetzung vom Trityl-Alkohol zum Trityl-Radikal in die gewünschte Carboxylgruppe umgewandelt.
- Die Synthesewege sind in den Schemata 3 und 4 dargestellt. Ein Blick auf diese Schemata lässt unsubstituiertes Tetrathiabenzol (6) und TIPS-ethinyl-substituiertes Tetrathiabenzol (11) als Grundbausteine, deren Deprotonierung am Benzolring zur Erzeugung der lithiierten Tetrathiabenzole (7) und (12) als einen zentralen Schritt, die Diarylketone (3) und (4) als wichtige synthetische Intermediate und die Reaktion der Diarylketone (3) und (4) mit den lithiierten Tetrathiabenzolen (7) und (12) als Dreh- und Angelpunkt für den Aufbau des Tritylgerüsts erkennen.
- Tetrathiabenzol (6) wurde ausgehend von 1,2,4,5-Tetrachlorbenzol synthetisiert (Schema 3). Tetrathioether (5) wurde anschließend in Tetrathiabenzol (6) umgewandelt.
- Die Zugabe von N-Formylpiperidin zu lithiiertem Tetrathiabenzol (7) ergab den Aldehyd (9), der durch eine Seyferth-Gilbert-Homologisierung mit dem Bestmann-Ohira-Reagens in Acetylen (10) umgewandelt wurde. Acetylen (10) wurde mit Lithiumdiisopropylamid deprotoniert. Die Reaktion von TIPS-Chlorid mit dem erhaltenen Lithiumacetylid lieferte TIPS-Ethin-substituiertes Tetrathiabenzol (11).
- Die Diarylketone (3) und (4) wurden aus den lithiierten Tetrathiabenzolen (7) und (12) in zwei Schritten hergestellt. Zunächst wurden die lithiierten Tetrathiabenzole (7) und (12) in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Methylformiat in die Diarylmethanole (8) und (13) umgewandelt. Der zweite Schritt, die Oxidation der Diarylmethanole (8) und (13) zu den Diarylketonen (3) und (4), wurde mit Dess-Martin-Periodinan durchgeführt, das als Reagens ausgewählt wurde, da es die Thioketal-Einheit nicht schädigt.
- Zur Synthese vom Trityl-Alkohol TritylOH[H/CCTIPS/CCTIPS] (15) wurde Tetrathiabenzol (6) in Tetrahydrofuran gelöst und mit Methyllithium lithiiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das lithiierte Tetrathiabenzol 7 in Diethylether suspendiert. Dann wurde Diarylketon (4) zugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei 30 °C für sieben Tage wurde TritylOH[H/CCTIPS/CCTIPS] (15) in 84%iger Ausbeute isoliert. Dieses Verfahren war direkt auf die Synthese von TritylOH[H/H/CCTIPS] (14) mit einer Ausbeute von 72% übertragbar.
- Schema 4 zeigt die Synthesen von Trityl[COOH/COOH/CCTIPS] (1) und Trityl[COOH/CCTIPS/CCTIPS] (2). Lithiierte Tetrathiabenzole (7) und (12) und Reagens (18) wurden nicht isoliert. Methyllithium wurde als Lösung in Diethylether und Butyllithium als Lösung in Hexan aufgetragen. TMEDA = Tetramethylethylendiamin, RT = Raumtemperatur.
- Die letzte Modifikation auf der Stufe der Trityl-Alkohole war das Anbringen der Carboxylgruppen. Wie oben erwähnt, sollte die Carboxylgruppe wegen der einfachen Produktisolierung in Form einer tert-Butoxycarbonylgruppe eingeführt werden. Für diesen Schritt wurden die Trityl-Alkohole (14) und (15) in n-Hexan gelöst und mit n-Butyllithium/ Tetramethylethylendiamin lithiiert. Die so erhaltene Lösung wurde in eine Lösung aus N-tert-Butoxycarbonylpyridinium-tert-butanolat (18) in Diethylether, frisch hergestellt aus Di-tert-butyldicarbonat und 4-N,N-Dimethylaminopyridin, gegeben. Schließlich wurden die tert-Butylester (16) und (17) durch Protonierung mit Trifluoressigsäure und Reduktion der erzeugten Tritylkationen mit Zinn(II) chlorid in die Trityl-Radikale (1) und (2) umgewandelt. Die FTR-Bildung wird von einer Chinonmethidbildung begleitet. Die Bildung des Trityl-Radikals (1) erfolgte ohne Chinonmethidbildung, während im Falle des Trityl-Radikals (2) eine geringe Menge (3% isolierte Ausbeute) an Chinonmethid (19) gebildet wurde. Im Gegensatz zu den Schwierigkeiten bei der chromatographischen Trennung der beiden hochpolaren Verbindungen FTR und begleitendem Chinonmethid war die Trennung von Trityl-Radikal (2) und Chinonmethid (19) einfach, da das Trityl-Radikal (2) aufgrund seiner Carboxylgruppe stark mit Kieselgel wechselwirkt. Dagegen ist Chinonmethid (19) eine vergleichsweise unpolare Verbindung.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- WO 9639367 A1 [0007]
- DE 69815305 A1 [0008]
Claims (10)
- Tritylverbindungen sowie ihre Salze und die Solvate der Salze der Formel (37)
- Verfahren zur Herstellung von Trityl-Alkoholen als Vorstufe von Tritylverbindungen nach einem der
Ansprüche 1 bis7 , wobei Aryllithium durch Reaktion eines Arens mit Methyllithium in Tetrahydrofuran erzeugt wird und die Addition des Aryllithiums an ein Diarylketon in Diethylether erfolgt. - Verfahren zur Herstellung von Trityl-Alkoholen nach
Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass zur gezielten Steuerung der Wasserlöslichkeit und/oder zur gezielten Steuerung der Wechselwirkung mit anderen Molekülen und/oder einer Oberfläche und/oder zur Anbindung an andere Moleküle Cycloadditionen, insbesondere mit Aziden und Nitriloxiden, CC-Kreuzkupplungen wie beispielsweise die Sonogashira-Hagihara Kupplung, Suzuki-Kupplung, Hiyama-Kupplung, Hydrometallierungen, insbesondere Hydroborierungen, Hydrostannylierung, Hydrosilylierungen, polare Additionen an C-C-Dreifachbindung, Deprotonierungen und Reaktionen des Actetylids mit Elektrophilen durchgeführt werden. - Verwendung von Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1 bis7 zum Einsatz als Spinmarker und/ oder Spinsonde in der EPR-Spektroskopie, der Analytik, insbesondere als Sauerstoff und Radikalsonde, und in der Medizin als Bestandteil von Kontrastmitteln, Führungsdrähten oder Stents.
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Also Published As
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