FR2967158A1 - Nouveaux radicaux triarylmethyle: leur preparation et application - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux radicaux organiques type triarylméthyle (TAM) dans lesquels au moins un groupe aryle est un groupe 2,3-(dialcoxy non liés entre eux)phényle substitué en particulier en positions 5,6- par deux atomes d'oxygène (O) ou de soufre (S), leur préparation et application dans l'analyse chimique en particulier l'analyse et l'identification de molécules organiques et de produits qui intéressent la recherche fondamentale et clinique. Les nouveaux radicaux TAM présentent des propriétés supérieures en analyse, par exemple en Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) améliorée par la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN), par rapport à des radicaux TAM de référence comme l'Ox63.

Description

-1-- La présente invention a pour objet principal de nouveaux radicaux organiques C-centrés type triarylméthyle (TAM), dans lesquels au moins un groupe aryle est un groupe 2,3-(dialcoxy non liés entre eux)phényle substitué en particulier en positions 5,6- par deux atomes d'oxygène (0) ou de soufre (S), leur préparation et application dans l'analyse chimique en particulier l'analyse et l'identification de molécules organiques et de produits qui intéressent la recherche fondamentale et clinique. Par exemple, ces radicaux sont utiles pour les techniques basées sur la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN), fournissant une sensibilité et analyse rapide surtout en Résonance Magnétique Nucléaire (RIVIN). De nouveaux radicaux organiques type triarylméthyle (TAM) et leurs précurseurs dans lesquels au moins un groupe aryle est un groupe 2,3-(dialcoxy non liés entre eux)phényle substitué en particulier en positions 5,6- par deux atomes de soufre (S), ont été préparés. Ces radicaux TAM ainsi que leurs précurseurs peuvent être aisément fonctionnalisés conduisant à une variété de dérivés possédant des propriétés intéressantes. Ces radicaux TAM sont faciles à manipuler grâce à leur stabilité vis-à-vis de l'air et de l'eau. Ils présentent des propriétés supérieures en analyse, en particulier en Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) améliorée par la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN), par rapport à des radicaux TAM de référence comme l'Ox63 (Ox63 ou Oxo63 est le radical tris[8-carboxy-2,2,6,6-tétrakis(2-hydroxyéthyl)benzo[1,2-d:4,5-d'jbis(1,3) dithiol-4-yl]méthyle sel trisodique) et son proche analogue avec 2,2,6,6-tétraméthyle, qui sont des dérivés symétriques du trityle (PNAS 2003, 100, 10158). Par exemple, en analyse RMN l'c de l'acide 0-acétylsalicylique (aspirine) améliorée par la PDN, nous avons obtenu une polarisation 20-30% plus élevée qui correspond à un facteur d'accroissement de l'analyse d'environ 5000 des signaux RMNI3C utilisant les nouveaux radicaux TAM de l'invention par rapport à 4000 utilisant l'Ox63 dans les mêmes conditions. Cet accroissement réduit significativement le temps d'acquisition de l'analyse RMN et permet une détection facilitée des substances présentes à faible concentration.. Par conséquent, l'accès à une grande diversité structurale de nouveaux radicaux TAM plus performants à partir d'une structure commune, permet le réglage fin des caractéristiques du radical pour une application déterminée (par exemple, pour la compatibilité avec la matrice de polarisation ou le genre d'échantillon, amélioration de son étroite largeur de ligne en Résonance Paramagnétique Electronique (RPE), réduction de son temps de relaxation et alors le temps de polarisation, réduction de sa cytotoxicité pour les applications in vivo, etc.), une quantité réduite du radical TAM est requise, et le résultat est obtenu plus rapidement et avec une précision accrue. L'application des radicaux TAM est large englobant les spectroscopies RMN et IRM 35 (Imagerie par Résonance Magnétique), les méthodes RPE spectroscopiques et de l'imagerie, 2967158 -2- les études oxymétriques, l'étude de nombreux processus physiologiques et leur cinétique, la médecine diagnostique, la physique des particules, les matériaux multifonctionnels (comme les fils moléculaires), etc. (PNAS 2002, 99, 2216; Magn. Reson. Med. 2004, 52, 885). Les radicaux TAM se sont avérés utiles dans l'identification/confirmation de la structure 5 moléculaire détaillée des molécules organiques et biomolécules, ainsi que leur mode d'interaction. En particulier, la technique de l'hyperpolarisation-analyse PDN-RMN (composée d'un aimant polariseur PDN avec un spectromètre RMN, utilisant pour la polarisation et l'analyse RMN le même aimant ou deux aimants séparés) est une technique efficace, rapide et rentable qui surmonte les obstacles pratiques de la RMN (dus à la faible 10 différence d'énergie entre les états de spin des noyaux 1FI, "p et autres noyaux actifs en RMN) par l'amélioration de plusieurs ordres de grandeur de la sensibilité (détection du signal, accroissement du rapport signal/bruit par unité de temps) et de la résolution spectrale avec détection directe (Chemistry & Industry 5 Sep 2005, 21). Par conséquent, cette méthode d'analyse élargit le champ d'application de la RMN en réduisant les temps d'acquisition des 15 données, augmentant la sensibilité globale et étendant la gamme des noyaux et des molécules qui peuvent être examinés. La technique de l'hyperpolarisation par PDN est basée sur l'emploi d'un radical paramagnétique TAM à une certaine concentration, dont l'électron libre non-apparié se polarise fortement sous le champ magnétique conduisant à un radical TAM polarisé (agent polarisant) et cette polarisation du spin peut être transférée par un mécanisme 20 (tel une irradiation micro-ondes à une fréquence appropriée) à un noyau atomique d'intérêt moins polarisé à proximité dans la matrice, pour une utilisation ou analyse ultérieure de l'échantillon aimanté. En outre, une substance organique éventuellement marquée par des isotopes (comme l'urée> l'alanine, la glutamine, le glutamate, le glucose, le bicarbonate, le pyruvate, l'acétate, le fumarate, le citrate, et le succinate, marqués par l'isotope ''c, ou l'urée 25 et la choline marquées par l'isotope I5N) hyperpolarisée par un radical TAM polarisé peut être utilisée en analyse comme l'imagerie médicale (PNAS 2003, 100, 10435). Ainsi, le radical TAM est l'agent clef pour le mécanisme de transfert de la polarisation. Malgré tous les progrès, et afin de maximiser les avantages des applications des radicaux TAM en particulier dans l'analyse chimique, il est crucial de concevoir de nouveaux 30 radicaux TAM possédant des fonctions chimiospécifiques améliorées comme il existe un manque de diversité structurale. Peu de groupes de recherche se sont penchés sur leur préparation (W091/12024; W096/39367; W098/39277; J. Org. Chem. 2002, 67, 4635; J. Org. Chem. 2006, 71, 7268). Le radical TAM typique utilisé dans la plupart des analyses et en particulier en PDN-RMN avantageusement à basses températures «1.5K), est l'Ox63 et 3 ses proches analogues; cependant, une polarisation médiocre de certaines molécules 2967158 -3- importantes (comme l'aspirine) a été obtenue avec 1'0x63.

L'atome de carbone central du méthyle des radicaux TAM porte la plupart de la densité du spin de l'électron non-apparié, avec la quantité exacte dépendant de la conformation géométrique globale du radical. La torsion hors-plan des aryles influence 5 profondément la répartition de la densité électronique et l'aptitude/importance du radical à interagir avec son environnement (solvant, molécules), ce qui impacte le temps de relaxation. Il a été trouvé dans 1'0x63 que le doublet d'électron sur les hétéroatomes vicinaux protège le radical et induit un radical persistant de longue durée de vie; cette dernière propriété favorise des temps longs de relaxation. Suite à leur résultats des tests avec 1'0x63, des chercheurs ont

IO souligné l'importance de sa partie 2,3,5,6-bis-(isopropylidènedithio)phènyle pour atteindre des résultats favorables. Cependant, aucune étude sur la modification de ce groupe bi(hétérocycle fusionné)phényle a été entreprise. Comme décrit dans cette invention, une amélioration remarquable par exemple des résultats globaux de la PDN-RMN a été obtenue en remplaçant au moins une des parties isopropylidènedithio par deux groupes alcoxy non liés 15 entre eux. Ce résultat démontre que l'efficacité de ces radicaux est renforcée par l'introduction d'un degré de liberté aux substituants d'au moins deux hétéroatomes consécutifs et vicinaux de l'aryle.

Notre invention concerne des radicaux organiques triarylméthyle (TAM) de formule générale (1), leur préparation et utilisation dans l'analyse chimique en particulier l'analyse de

20 molécules organiques et de matériaux, par exemple dans les technologies améliorées par la PDN comme pour la RMN, (1) (xi) c(x3) \ Ar (x2) ~`Ars Art 25 dans laquelle:

- C. représente l'atome de carbone central avec l'électron non-apparié du radical, - (xi), (x) et (x) représentent les liaisons entre l'atome de carbone central du radical et les groupes aryles Arl, Are et Ar3, respectivement, Arl représente un groupe phényle substitué de formule générale (If) 30 RIO(x ) R20 dans laquelle:

- X est un atome d'oxygène (0), de soufre (S), ou un groupe sulfonyle (SO2), 15 20 25 30 2967158 -4- - RI et R2 indépendamment l'un de l'autre ne sont pas liés entre eux et représentent une chaîne hydrocarbonée C1:7 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de deutérium (D), 0, et/ou Si; préférablement R1 et R2 sont identiques et représentent un méthyle (Me), CD3, éthyle (Et), propyle (Pr), isopropyle (iPr),

5 butyle (Bu), isobutyle (iBu), néopentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, MeOCH2, EtOCH2, MeOCH2CH20CH2, MeOCH2CH2, EtOCH2CH2, tBuOCI12CH2, HOCH2CH2; - R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre représentent une chaîne hydrocarbonée C1_8 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de D, 0, Si, et/ou F; ou R3 et R4 sont liés entre eux pour former un pont 1,2-éthanediyle

IO (CH2CH2 éventuellement substitué par Me), ou un pont méthylène (R6, R7)-disubstitué de formule générale (III), /\/R6 (III) dans laquelle:

- R6 et R7 indépendamment l'un de l'autre représentent une chaîne hydrocarbonée CI-7 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de D, 0, Si, et/ou F; R6 et R7 représentent par exemple un Me, CD3, Et, CH20R8, CD20R8, CH.2CF120R8, CF12CD20R8, CD2CH20R8, CD2CD20R8 dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène (H), une chaîne hydrocarbonée C1_5 linéaire ou ramifiée (éventuellement substituée par des atomes de D) comme Me, CD3, Et, tert-butyle (tBu), ou un groupe protecteur tel formyle, un groupe alkylcarbonyle C1.5 linéaire ou ramifié tel CH3C(0), ou un perfluoroalkylcarbonyle C14 linéaire tel CF3C(0), un groupe silyle tel tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), diméthylthexylsilyle (TDS); ou R6 et R7 sont liés entre eux pour former un cycle avec le groupe méthylène tel C(CH2)4, C(CH2)5, C(CH2CH2OCH.2CH2), C(CH20CMe20CH2), C(CD20CMe20CD2), C(CD20C(CD3)20CD2); préférablement R6 et R7 sont identiques; R3 et R4 sont préférablement identiques et représentent un Me, CD3, Et, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, néopentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, MeOCH2, MeOCH2CH2, EtOCH2CH2, tBuOCH2CH2, HOCH2CH2, et lorsque R3 et R4 sont liés entre eux, s représentent un CH2CH2, CMe2, C(CD3)2, CEt2, C(CH20R8)2, C(CD20R8)2,

C(CH2CH20R8)2, C(CD2CH20R8)2, C(CF12CD20R8)2, C(CD2CD20R8)2, C(CH2)4, C(CH2)5, C(CH2CH20CH2CH2), C(CH20CMe20CH2), C(CD20CMe20CD2), C(CD20C(CD3)20CD2); dans lesquels R8 représente un atome H, un groupe Me, CD3, Et, tBu, C(0)H, C(0)Me, C(0)CF3, TBDMS, ',MS; 35 - R5 représente: 2967158 -5- - un atome d'hydrogène, D, halogène (F, Cl, Br, ou I), - une chaîne hydrocarbonée C14 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de D, 0, N, S, F, et/ou Si, telle: Me, CD3, Et, CH2CF3, 5 CH2OR9, CH(Me)OR9, C(Me2)OR9, CH2CH(OH)CH2OH, CH2CH2OR9, CH2C(0)OR10, CH(Me)C(0)OR14, C(Me2)C(0)OR10, CH2CH2C(0)OR10, CH2C(0)NRnR12, CH(Me)C(0)NRIIRI2, C(Me2)C(0)NR11R12, CH2NRIIRI2, CH2N(CH2CH2OR9)2, CH2N(CH2C(0)OR10)2, CH2N(RIIR12RI3)-anion (où anion représente un halogénure tel chlorure, bromure, ou iodure, ou un groupe anionique tel 10 triflate), CH2S02Me, CH2S02Et, CH2S02NM:e2, CH2S02NEt2, CHO, C(0)ORIO, C(0)NRnR12, CN, CH2CH2CN, dans lesquels: R9 représente: un atome d'hydrogène, 1.5 une chaîne alkyle C14 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de D, 0, N, et/ou S, un groupe acyle C1_4 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des atomes O et/ou N, RIO représente: un atome d'hydrogène, 20 une chaîne alkyle C14 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de 0 et/ou N, un cation (tel le cation métallique du Li, Na, K, Ca, Mg ou un ammonium d'une amine), et RI1, R12 et R13 indépendamment les uns des autres représentent: un atome H, une chaîne alkyle C1_5 linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par des atomes de 0, ou Rn et R12 25 sont liés entre eux pour former avec l'atome d'N un groupe aminé cyclique tel morpholino, - R5 représente aussi un groupement d'atomes attaché à l'aryle par un atome O, S, N, Si, B, ou P tel: OR9, OP(0)(ORt52, OS03-cation (cation du Li, Na, K, Ca, ou Mg), préférablement le groupement d'atomes attaché à l'aryle par un atome d'O est un OR9 comme OMe, OCD3, 30 OEt, OCH2OMe, OCH2OEt, 0CH2OCH2CH2OMe, OCH2CH2OR9, OCH2CH(Me)OH, OCH2CH(OH)CH2OH, OCH2C(0)OR10, OCH(Me)C(0)OR10, OC(Me2)C(0)OR10, OCH2CH2NRIIR12, OCH2C(0)NRI IR32, OCH(Me)C(0)NRnRI2, OC(Me2)C(0)NRnR12, SR9, S02RL0, S02NRIIRI2, S03H, S03-cation (cation du Li, Na, ou K), préférablement le groupement d'atomes attaché à l'aryle par un atome de S est un SR9, S02R10 ou S021\1RIIRI2 35 comme SMe, SEt, SCH2CH2OH, SCH2C(0)OR10, SCD2C(0)OR10, SCH(Me)C(0)OR10, 15 20 25 2967158 -6- SC(Me2)C(0)OR10, SCH2C(0)NRIIRI2, SCH(Me)C(0)NRIIRI2, SC(Me2)C(0)NRI SCI12C(0)N(CH2CI12OH)2, S(CH2),,SO3Na (où n= 1 ou 2), S02Me, S02Et, S02-cation (cation du Li, Na, ou K), S02NMe2,

NR9e, NHS02R'3, préférablement le groupement d'atomes attaché à l'aryle par un 5 atome d'N est un NR9RH ou NTIS02RI3 comme NH2, Nlge2, NEt2, NHC(0)Me,

N(CH2CH2OH)2, N(CH2C(0)OR'0)2, NHS02Me, NHS02Et,

un groupe silyle, préférablement le groupement d'atomes attaché à l'aryle par un atome de Si est un SiMe3, SiEt3,

un groupe boronate B(OR10)2, préférablement le groupement d'atomes attaché à l'aryle I0 par un atome de B est un B(OH)2, B(OMe)2, B(OEt)2,

un groupe phosphonate P(0)(0R30)2,

dans lesquels R9R10RI1R12 et R13 sont comme définis précédemment, Are et Ara indépendamment l'un de l'autre représentent un groupe phényle substitué de formule générale (II) (avec (x2) et/ou (x) alors représentés par (xl)) indépendamment de Ar', ou un groupe phényle substitué de formule générale (IV)

(x) RlaO OR3a dans laquelle: (x) représente (x2) et/ou (x) comme définis précédemment, Zl représente un hydrogène ou un groupe OR2" (où R2' est comme défini précédemment pour R2 indépendamment de R2), - z2 représente un hydrogène ou un groupe OR4a (où R4' est comme défini précédemment pour R4 indépendamment de R4), - Rla, R3' et R5' sont respectivement comme définis précédemment pour RI, R3 et R5, respectivement indépendamment de R1, R3 et R5 préférablement Ar' et Are sont identiques, ou Are et Ara sont identiques, et plus préférablement Arl, Are et Ara sont identiques; préférablement Arl, Ai et/ou Ara sont choisis parmi les aryles suivants: 35 -7- MeO s \f-OR8 MeO MeO SA\ - ()R8 MeO MeO SxMe MeO S Me MeO OMe R5 MeO OMe dans lesquels R8, R5 et R5' sont comme définis précédemment, préférablement, R8 est un H,

Me, CD3, Et, tBu, C(0)H, C(0)Me, C(0)CF3, TBDMS, TDS; R5 est un OMe, C(0)ORI° (avec RI° représente: un H-, Me, Et, un cation Li, Na ou K), et R5' est un H, Me, OMe. L'invention est illustrée par un procédé de préparation des radicaux TAM de formule générale (1) selon le Schéma 1 ou le Schéma 2 : . Eventuelle modification des aryles 2. Formation du radical 3 Eventuelle modification des aryles {Ar des aryles (ArI)2(Ar3)C . SCHEMA 1 Arl-Li Ar3-Li Arl)2(Ar3)COH 1. Eventuelle modification des aryles 2. Formation du radical 3. Eventuelle modification des aryles 20 (ArI)2CO ArI-Li (ArI)3COH Otl C» SCHEMA 2 25 Are-Li >- (Ar2)2CO Arl-k-i (Arl)(Ar2)2COH 1. Eventuelle modification des aryles 2. Formation du radical 3. Eventuelle modification (Arl)(Ar2)2c' faisant appel à des aryllithiens (Arl-Li, Ar2-Li et/ou Ar3-Li) de formules générales suivantes: Li Li RIO XR3 30 2 3 ArI-Li = Ar -Li et/ou Ar -Li = R20 xR4

R5 R 5a dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R5, RI', R3', R5", X, ZI, et Z2 sont comme définis précédemment, et compatibles avec la formation de l'aryllithien correspondant (pour la génération d'aryllithiens, voir: Organolithium methods, Wakefield, Academic Press Ltd, 35 -8- London, 1988; polar des groupes protecteurs compatibles avec les aryllithiens, voir: Greene's protective groups in organic synthesis, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc., 2007), pour former intermédiairement des diarylcétones «Ar )2CO ou (Ar2)2CO) de formules 5 suivantes: (Arl)2CO = OR3" RSa R5 R3'0 R5' XR4 XR 4 io qui sont transformées en des triarylméthanols «Arl)3COH, (Arl)2(Ar3)COH ou (Arl)(Ar2)2CO11), ou bien pour former directement des triarylméthanols ((Arl)3COH) de formules suivantes: 20 et la transformation des triarylméthanols de formules (Arl)3COH, (Arl)2(Ar3)COH, ou (Arl)(Ar2)2COH, en des radicaux TAM de formule générale (1) comme (Arl)3C., (Arl)2(Ar3)C-, ou (Arl)(Ar2)2C-, selon des procédés connus dans l'art pour la formation d'autres types de radicaux TAM; les aryllithiens (M1-Li, .Ar2-Li et Ar3-Li), diarylcétones «Arl)2CO et (Ar2)2CO)), et triarylméthanols «Arl)3COH, (Arl)2(Ar3)COI1, et 25 (Arl)(Ar2)2COH) constituent donc des précurseurs ou intermédiaires des radicaux TAM de formule générale (1); les aryles peuvent être éventuellement modifiés avant l'étape de formation du radical ou bien après sa formation selon des procédés connus dans l'art pour la préparation d'autres types de radicaux TAM (par exemple, W091/12024 W098139277). Les procédures expérimentales adoptées pour la préparation des composés des Schéma 1 et 30 Schéma 2 sont en général dictées par la nature chimique du produit de départ. La réalisation de ce type de réactions relève des compétences de l'homme de l'art. Un autre objet de la présente invention est l'utilisation des radicaux TAM de formule générale (1) dans l'analyse chimique en particulier dans l'analyse de molécules organiques et matériaux, en tant qu'agents polarisants par exemple dans les technologies basées sur la PDN 35 comme la PDN-RIvfN. L'analyse peut être conduite avec les radicaux TAM de la formule (Arl)2(Ar3)COH R5a (Ar1)(Ar2)2COH = R1'0 oR33 OR1 OH OR1 R20oR2 R2o oR2 z'

xR3 R5 R5a xR" R3x x (Arl)3COH = R5 R20 Z1 2967158 -9- générale (1) ou sous leur forme polarisée, en présence de la substance à analyser sous des conditions connues, ou qui peuvent être déterminées, par l'homme de l'art selon des protocoles décrits avec d'autres types de radicaux TAM «US2009/214432; ANAS 2003, 100, 10158; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3360); la méthode PDN-RIVIN utilisée consiste en les étapes suivantes: - Le radical TAM est mélangé avec l'échantillon à analyser contenu dans une matrice appropriée (solvant, mélange de solvants ou matériau qui forment une matière solide lors de la congélation ou la cristallisation), - le mélange d'échantillon est polarisé dans l'aimant du polariseur PDN (généralement à une 10 température entre 12-1.5K), - une irradiation micro-ondes est appliquée à l'échantillon à une fréquence et une durée déterminées adaptées à la puissance du champ magnétique du polariseur et à la nature de l'échantillon, - l'échantillon polarisé est analysé à une certaine température en enregistrant le spectre RMN-15 du noyau d'intérêt avec un spectromètre RMN. Pour une amélioration optimale et minimisation de l'élargissement du signal dû à la concentration, la quantité du radical TAM peut être facilement déterminée par l'homme de l'art. Les molécules organiques appropriées qui peuvent être analysées utilisant les radicaux TAM de l'invention, et qui renferment un noyau 'c, 'N, ''P, et/ou IH, et/ou un autre noyau 20 actif en Rls/IN, comprennent- mais ne sont pas limitées aux- petites molécules, solvants, métabolites de médicaments et métabolites naturels. L'analyse PDN-RMN a été réalisée, à titre illustratif et non limitatif, sur des substrats modèles. La présente invention est décrite plus en détail par les EXEMPLES suivants, qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs 25 Préparation des radicaux triarvlméthyle et leurs précurseurs Toutes les opérations ont été conduites sous atmosphère d'N2 ou Ar avec des solvants anhydres et dégazés. Les spectres IZIVINIH (400 MHz, Me4Si interne), and RMN13C (100 MHz, CDCI3 interne), ont été enregistrés avec des solutions dans le CDCI3 sauf autre indication. 30 Schéma réactionnel relatif aux composés 1 à Io: 35 2967158 -10- C H2CO2Et 0 OH MeO SH CH2CO2Et MeO-S CO2Et MeO / MeO SH meo-'--"%--S CO2Et MeO \ OH MeO MeO \ 'e''"'- MeO OtBu MeO S 9 acétone MeO 5 MeO \ 5 OtBu COH COH 3 MeO S MeO S 1.0 MeO S MeO CO2Et OtBu 6 MeO MeO S OH CO2Na 8 Exemple 1. 2,2-Di(éthoxycarbonylméthyl)-5,6-diméthoxy-benzofl,3jdithiole (1). A une solution de 4,5-dimercapto-vératrole (4.00 g, mmoD (préparé selon Phosphorus and Sulfur 1988, 36, 261) dans le CH2Cl2, 1,3-acétonedicarboxylate d'éthyle (1.25 équiv) est 25 ajouté à 0 'C suivi par HBF4-Et2O (1.1 équiv) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Le mélange est filtré sur un lit de silice surmonté de Na2SO4 et concentré. La cristallisation dans Et201hexane a fourni des cristaux incolores (7.09 g, 93%). RMNIH: 1.27 (t, 6H, J 7.1 Hz); 3.51 (s, 4H), 3.82 (s, 611), 4.17 (q, 4H; - 7.1 Hz), 6.73 (s, 2H); RmNi'c: 14.1 43.5, 56.2, 60.9, 65.4, 106.5, 127.5, 147.8, 169.8; HRMS (EST) m/z 30 calculée pour C17H2206S2Na [MNa]+ 409.0769, obtenue 409.0753. Exemple 2. 2,2-Di(2-hydmxyéthyl)-5,6-diméthoxy-bettzo[l ,3]dithiole A une solution du composé 1(4.28 g, Il mmol) dans le THF à o 0c, LiAIH4 (4 équiv) est ajouté en portions. Après 12 h de chauffage à 60 °C, la réaction est hydrolysée par ajout à o °C d'EtOH et H20 puis concentrée. Le résidu est partagé entre CH2Cl2/112O puis HC1 35 concentré est ajouté afin de dissoudre le précipité. La phase organique est séchée su Na2SO4 Ce MeO 2967158 -11- et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2C12/AcOEt. Cristaux incolores (3.0 g, 89.5%). RMNIH: 2.14 (1 s, 2H), 2.44 (t, 4H; J= 59 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.95 (t, 4H, J= 5.9 Hz), 6.73 (s, 2H); RIvIN13C: 43.3, 56,2, 60.2, 72.1, 106.7, 128.0, 147.8; HRMS (ES» rra/z calculée pour C13111804S2Na [MNa]+ 5 325.0544, obtenue 325.0551. Exemple 3. 2,2-Di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-benzo[1,3]dithiole (2,). A une solution du composé (2.80 g, 9.2 mmol) dans le CH2Cl2 à -30 °C dans un tube de pression, un excès d'isobutène est introduit suivi d'une quantité catalytique de H2SO4 concentré et le mélange est abandonné à température ambiante. Le progrès de la réaction est 10 suivi par CCM CH2C12/AcOEt 1:1). L'acide est neutralisé avec du Na2CO3 solide, l'isobutène est évaporé et la solution est filtrée à travers un lit de silice. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec CH2C12 fournissant une substance sirupeuse incolore (3,45 g, 90%). RMN1H: 1.19 (s, 18H, 2x tl3u), 2.34 (t, 4H, 2x CH2; = 6.7 Hz), 3.59 (t, 4H, 2x CH2; J = 6.7 Hz), 3.81 (s, 6H, 2x OMe), 6.72 (s, 2H, Ar-H); RMN13C: 27.5, 41.2, 56.2, 15 58.6, 71.8, 73.0, 106.6, 128.8, 147.4; IR: 2972, 1487, 1363, 1265, 1208, 1042. Exemple 4. Bis[2,2-di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-benzo[1,3]dithiol-4-ylj cétone (Da Au 2,2-di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-4-lithio-benzo[1,3]dithiole (1 mmol) préformé dans l'Et20 est ajouté du carbonate d'éthyle (0.48 mmol) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et 20 le mélange concentré. Le résidu est partagé entre CH2C1211-12O, la phase organique séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2Cl2./AcOEt fournissant une mousse jaune. RMNIH: 1.16 (s, 18H), 2.32 (m, 4H), 3.52 et 3.65 (chevauchement s et m, 7H), 3.79 (s, 3H), 6.89 (s, 2H); RMN13C: 27.5, 399 (m), 419 (m), 56.3, 58.6 (m), 61.6, 70.3, 729, 109.9, 129.6, 130.1, 134.5, 146.5, 150.4, 193.5 (CO). Exemple 5. Tris[2,2-di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-benzo[1,3] dithiol-4-yliméthariol (f.)- a) Mode direct utilisant 3: Au 2,2-di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-4-lithiobenzo[l,3]dithiole (1 mmol) préformé dans l'Et20 est ajouté du carbonate d'éthyle (0.2 mmol) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et le mélange concentré. Le résidu est partagé entre CH2C12/1120, la phase organique séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2C12/AcOEt fournissant un produit vitreux jaune-orange. b) Mode indirect utilisant 4: A la cétone 4_ (0.5 mmol) dans l'Et20 est ajouté 2,2 2-tert- 2967158 -12- butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-4-lithio-benzo[1,3]dithiole (1 mmol) préformé dans l'Et2O et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et le mélange concentré. Le résidu est partagé entre CH2C12/H2O, la phase organique séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par 5 chromatogaphie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2C12/AcOEt fournissant un produit vitreux jaune-orange. RMNIH: 1.2 (m, 54H), 2,3 (m, 12H), 3.5 (m, 30H), 6.7-6.9 (m, 3H); RMNIIC NMR: 27.5, 38.3 (m), 40.8 (m), 43.0 (m), 56.4 (m), 58.1 (m), 59.1 (m), 60.8 (m), 61.5 (m), 66.0 (m), 69.8 (m), 73.0 (COH), 106.8-110.5 (m), 128.1-130.8 m), 134.8 (m), 150.4 (m). 10 Exemple 6. Tris[2,2-di(2-tert-butoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-7-éthoxycarbonylbenzo[l ,3]dithiol-4-yliméthanol (fi). BuLi (2.5 mmol) est ajouté au composé f (0.5 mmol) dans l'Et2O et ce mélange réactionnel est cannulé à un excès de carbonate d'éthyle (50 mmol) dans l'Et2O. Après 3 jours d'agitation, une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et le mélange concentré. Le 15 brut est partagé entre CH2C12/H2O, la phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2Cl2/AcOEt fournissant un produit vitreux jaune-orange. RMNIH: 0.98-1.39 (m, 63H), 2.3 (m, 12H), 3.2-4.0 (m, 30H), 4.18 (q, 6H). Exemple 7. Tris[2,2-di(2-formyloxyéthyl)-5,6-diméthoxy-7-(éthoxycarbonyl)-20 benzo[1,3]dithiol-4-ylj-méthyle radical (D. Le composé fi (0.1 mmol) est dissout dans l'HCO2H concentré et abandonné 12 h sous agitation à température ambiante, puis la solution est concentrée. Les traces de HCO2H sont éliminées par co-évaporation avec I'MeCN anhydre. Le résidu est dissout dans I'MeCN et de l'acide triflique (0.15 mmol) est ajouté à a oc suivi d'une solution de SnCl2 (0.1 mmol) dans 25 le THF. Après quelques minutes, de l'AcOEt est ajouté sous agitation suivi par 2M NaH2PO4 aq. La phase organique est eannulée sur un lit de Na2SO4 et concentrée fournissant une poudre noire-violette. Exemple 8. Tris[2,2-di(2-hydroxyéthyl)-5,6-diméthoxy-7-carboxy-benzo[l ,3]dithiol-4-yl]-méthyle radical sel de sodium (Li). 30 Une solution aqueuse 1M NaOH (0.55 mmol est ajoutée au composé Z (0.05 mmol) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation vigoureuse, puis acidifié avec 1.5M HCl et le précipité sombre est filtré, rincé avec une petite quantité d'eau. A ceci, 0.01M NaOH est ajoutée jusqu'à pH 7 puis le mélange est lyophilisé fournissant une poudre noire. Exemple 9. 2,2-Diméthyl-5,6-diméthoxy-benzo[1,3]dithiole (2) 35 A une solution de 4,5-dimercapto-vératrole (2.50 g, 12.36 mmol) (préparé selon Phosphorus -13- and Sulfur 1988, 36, 261) dans le CH2C12, de l'acétone (1.3 équiv) est ajouté à 0 'C suivi par HBF4.Et20 (1.1 équiv) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Le mélange est filtré sur un lit de silice surmonté de Na2SO4 et concentré. La cristallisation dans l'hexane a fourni des cristaux incolores (2.66 g, 89%). RMN III: 1.91 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 6.79 (s, 2H); RMNI3C: 31.1, 56.2, 66.2, 106.9, 129.1, 147.5; HRMS (ESI) m/z calculée pour CIIHI402S2Na [MNar 256.0333, obtenue 256.0332. Exemple 10. Tris[2,2-Diméthyl-5,6-diméthoxy-benzo[1,3]dithiol-4-yllméthanol (D). BuLi (2.5 mmol) est ajouté au composé 2 (0.5 mmol) dans l'Et20 et ce mélange réactionnel est cannulé à un excès de carbonate d'éthyle (50 mmol) dans l'Et2O. Après 3 jours d'agitation, une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et le mélange concentré. Le brut est partagé entre CH2Cl2/H2O, la phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie se gel de silice avec un gradient d'élution CH2C12/AcOEt fournissant un produit vitreux jaune. RMNIH: 1.2-2.1 (m, 18H), 3.0-4.0 ( 18H), 6.4-7.0 (m, 3H).

Exemple 11. Bis(2,3,5,6-tétraméthoxyphényl cétone (Il). C=0 MeO 2 0 e MeO OMe Il Au 2,3,5,6-tétraméthoxyphényllithium (1 mmol) préformé dans l'Et20 est ajouté du carbonate d'éthyle (0.48 mmol) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse saturée de KH21304 est ajoutée et le mélange concentré. Le résidu est partagé entre CH2C121H2O, la phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution C112Cl21AcOEt fournissant un solide. RMN1H: 3.63 (s, I2H), 3.89 (s, 12H), 6.61 (s, 2H). Exemple 12. Bis(pentaméthoxyphényl)eétone (la). C=0 MeO OMe 30 OMe 12 . Au pentaméthoxyphényllithium 1 mmol) préformé dans l'Et20 est ajouté du carbonate d'éthyle (0.48 mmol) et le mélange est abandonné 12 h sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse saturée de KH2PO4 est ajoutée et le mélange concentré. Le 35 résidu est partagé entre CH2Cl2/H2O, la phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. 25 2967158 -14- Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution CH2C12/AcOEt fournissant un solide. RMNIH: 3.70 (s, 12H), 3.87 (s, 12H), 3.99 (s, 6H). Analyse PDN-RMN utilisant les radicaux TAM de l'invention 5 La polarisation est effectuée à une température de 1.2K dans un champ magnétique de 3.35T avec une fréquence micro-ondes de 94GHz (ajustée pour tenir compte des fréquences de résonance du radical et du noyau d'intérêt), à une puissance de 200mW appliquée pendant 2 heures. La dissolution est effectuée avec un mélange H20/MeOH 70:30, et l'échantillon obtenu est transféré à un aimant RMN de 500MHz (fréquence proton) (puissance du champ IO magnétique 11.75T) où l'acquisition d'un spectre RMN13C est démarrée dans un délai de 4.5 secondes après la dissolution. Les spectres RMN13C ont été enregistrés après un seul scan et avec 20 ppm de largeur de balayage à une température de 303K. Exemple 13. PDN et analyse RMN13C de l'acide 0-acétylsalicylique (aspirine) Représentation moléculaire de l'acide 0-acétylsalicylique (aspirine): 15 Ho ,® H 1, 0 0A CE 1 '5> CD.., CH3 H Cc H 1 H L'échantillon est préparé avec 1M aspirine (abondance naturelle) et 20mM radical (radical TAM ou Ox63) dans une matrice DMSO-d6/13C(2)-acétone/D20 1:1:1. Les mêmes conditions ont été appliquées pour les deux radicaux. 20 cA -1-- 134 133 132 131 130 129 128 127 128 125 124 13 c [PPmlSpectre RMNi3c enregistré (partie aromatique relative aux atomes de carbone CA, CB, CC, CD, CE indiqués) de l'aspirine après polarisation en présence de l'Ox63 Lee. -15- CE 5 Spectre RMN13C enregistré (partie aromatique relative aux atomes de carbone CA, CE, CC, Co, CE indiqués) de l'aspirine après polarisation en présence du nouveau radical TAM 7 MeO c0 MeO 7 Cc IO 15 20 30 t 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124 13 c IppmI La comparaison des données d'analyse montre qu'une polarisation 20-30% plus élevée a eu lieu, ce qui correspond à un facteur d'accroissement de l'analyse d'environ 5000 des signaux 13 C utilisant les nouveaux radicaux TAM de l'invention par rapport à 4000 utilisant l'Ox63 dans les mêmes conditions. Les facteurs d'accroissement obtenus sont comparés à l'analyse sans radical et sans PDN. Par conséquent, cet accroissement réduit significativement le temps d'acquisition des données d'analyse et permet une détection facilitée des substances présentes à faible concentration. Exemple 14. PDN et analyse RMNuC du 13C(1)-pyruvate de sodium Représentation moléculaire du 13C(1)-pyruvate de sodium: 0 0

3 A \0 Na

La polarisation est effectuée sous des conditions identiques au cas de l'aspirine voir exemple précédent) utilisant O.IM 13c(l)-pyruvate de sodium. C H3 35 -16- 13 CA st Hauteur x 50 S2 260 160 170 160 160 140 "C (PMI' Spectres RMNI3C enregistrés (partie cétonique relative à l'atome de carbone l'cA indiqué) du 13C(1)-pyruvate de sodium après polarisation en présence du nouveau radical TAM (spectre SI ) et en son absence (spectre S2 agrandi par tua facteur de 50, c.-à-d. Hauteur x 50). 15 Le spectre RMN13C obtenu en absence du nouveau radical TAM 7 (et sans PDN), montre un signal visible du 13CA avec un rapport signal/bruit très faible après 1 scan (spectre S2 agrandi par un facteur de 50, c.-à-d. Hauteur x 50). Cependant, une bonne sensibilité peut être obtenue après un grand nombre de scans (30000-40000 seuls) après 20-65 heures (voir aussi, PNAS 2003, 100, 10158). Par ailleurs, avec emploi du nouveau radical TAM et avec PDN, un facteur d'accroissement de l'analyse d'au moins 40000 est obtenu pour ce signal après un seul scan (spectre SI) clans 1-2 secondes.

20 Ces résultats démontrent que l'emploi des nouveaux radicaux TAM de la présente invention, conduit à une augmentation remarquable de la sensibilité avec rapidité de l'analyse des molécules organiques par PDN-RMN. 25 30 35

Claims (15)

1. REVENDICATIONS1) Composés radicaux organiques triarylméthyle (TAM) caractérisés par la formule générale (1), (I) dans laquelle: - C. représente l'atome de carbone central avec l'électron non-apparié du radical, - (xl), (x) et (x) représentent les liaisons entre l'atome de carbone central du radical et les groupes aryles Ar% Are et Ar3, respectivement, Arl représente un groupe phényle substitué de formule générale (Il) R 0 R20XR4 R5 dans laquelle: - X est un atome d'oxygène (0), de soufre (S), ou un groupe sulfonyle (SO2), - RI et R2 indépendamment l'un de l'autre ne sont pas liés entre eux et représentent une chaîne hydrocarbonée CI_7 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de deutérium (D), 0, et/ou Si; - R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre représentent une chaîne hydrocarbonée C1_8 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de D, 0, Si, et/ou F; ou R3 et R4 sont liés entre eux pour former un pont 1,2-éthanediyle (CF12CH2 éventuellement substitué par Me), ou un pont méthylène (R6, R7)-disubstitué de formule générale (III), dans laquelle: 30 - R6 et R7 indépendamment l'un de l'autre représentent une chaîne hydrocarbonée C1_7 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée et/ou interrompue par des atomes de D, 0, Si, et/ou F; ou R6 et R7 sont liés entre eux pour former un cycle avec le groupe méthylène, - R5 représente: (xl) c' x» Arl' 2 \ Ar3 (x ) Art 20 25 35 - un atome d'hydrogène, D, halogène (F, CI> Br, ou 1), 2967158 -18- - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de D, 0, N, S, F, et/ou Si, - un groupement d'atomes attaché à l'aryle par un atome 0, S, N, Si, 13, ou P tel: OR9, OP(0)(OR10)2, OS03-cation (cation du Li, Na, K, Ca, ou Mg), 5 SR9, S02R10, S02NRIIR12, S03H, S03-eation (cation du Li, Na, ou K), NR9Rn, NHS02R13, un groupe silyle, un groupe boronate B(OR10)2, un groupe phosphonate P(0)(OR10)2, 10 dans lesquels: R9 représente: un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle C1_4 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de D, 0, N, et/ou S, un groupe acyle C1_4 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par des atomes de 0, 15 et/ou N, R10 représente: un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle C1_4 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par des atomes de 0, et/ou N, un cation (tel le cation métallique du Li, Na, K, Ca, Mg ou un ammonium d'une amine), et Rn, R12 et Rn indépendamment les uns des autres représentent: un atome H, une chaîne alkyle C1_5 linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par des atomes 0, ou Rn et R12 sont liés entre eux pour former avec l'atome d'N un groupe aminé cyclique, - Are et Ara indépendamment l'un de l'autre représentent un groupe phényle substitué de formule générale (II) (avec (x2) et/ou (x) alors représentés par (xl)) indépendamment de Arl, ou un groupe phényle substitué de formule générale (IV) dans laquelle: - (x) représente (x2) et/ou (x) comme définis précédemment, - Z1 représente un hydrogène ou un groupe OR2" (où R2' est comme défini précédemment pour R2 indépendamment de R2), - z2 représente un hydrogène ou un groupe OR4a (où R4a est comme défini précédemment 2967158 -19- pour R4 indépendamment de R4), - Ria, Ria et R5a sont respectivement comme définis précédemment pour RI, R3 et R5, respectivement indépendamment de Ri, R3 et R5. 5
2. 2) Composés radicaux TAM selon la revendication 1 caractérisés en ce que: Ri et R2 sont identiques et représentent un méthyle (Me), CD3, éthyle (Et), propyle (Pr), isopropyle (iPr), butyle (Bu), isobutyle (iBu), néopentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, McOCH2, EtOCH2, McOCH2CH2OCH2, McOCH2CH2, EtOCH2CH2, tBuOCH2CH2, HOCH2CH2. 10
3. 3) Composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que: R3 et R4 sont identiques et représentent un méthyle, CD3, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, néopentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, McOCH2, McOCH2CH2, EtOCH2CH2, 15 tBuOCH2CH2, HOCH2CH2, et lorsque R3 et R4 sont liés entre eux, ils représentent un CH2CH2, ou un groupe de une formule générale (III), dans laquelle: 20 R6 et R7 sont identiques et représentent un Me, CD3, Et, CH2OR8, CD20R$, CH2CH2OR8, CH2CD20R8, CD2CH2OR8, CD2CD2OR8 dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène (H), une chaîne hydrocarbonée Ct_5 linéaire ou ramifiée (éventuellement substituée par des atomes de D), un groupe protecteur tel un formule, un groupe alkylcarbonyle C1_5 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkylcarbonyle C1.4 linéaire, un groupe silyle; ou R6 et R7 sont liés entre 25 eux pour former avec le groupe méthylène un C(CH2)4, C(CH2)5, C(CH2CH2OCH2CH2), C(CH2OCMe20CH2), C(CD20CMe20CD2), C(CD20C(CD3)20CD2).
4. 4) Composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1 â 3 caractérisés en ce que pour R5 : - la chaîne R5 hydrocarbonée C1_6 linéaire ou ramifiée, est un: Me, CD3, Et, CH2CF3, CH2OR9, CH(Me)OR9, C(Me2)OR9, CH2CH(OH)CH2OH, CH2CH2OR9, CH2C(0)OR10, CH(Me)C(0)OR10, C(Me2)C(0)OR10, CH2CH2C(0)ORI0, CH2C(0)NRiiR12, CH(Me)C(0)NRnR12, C(Me2)C(0)NRiiRI2, CH2NRnR12, CH2N(CH2CH20R9)2, CH2N(CH2C(0)OR10)2, CH2N(Ri1R12Ri3)-anion (où anion représente un halogénure tel chlorure, bromure, ou iodure, ou un groupe 30 35 2967158 -20- anionique tel triflate), CH2S02Me, CH2S02Et, CH2S02NMe2, CH2S02NEt2, CHO, C(0)OR10, C(0)NRIIR12, CN, CH2CH2CN, - le groupement d'atomes attaché à l'aryle OR9 est un OMe, OCD3, OEt, OCH2OMe, 5 OCH2OEt, OCH2OCH2CH2OMe, OCH2CH2OR9, OCH2CH(Me)OH, OCH2CH(OH)CH2OH, OCH2C(0)OR10, OCH(Me)C(0)OR10, OC(Me2)C(0)OR10, OCH2CH2NRIIRI2, OCH2C(0)NR11R12, OCH(Me)C(0)NRnR'2, OC(Me2)C(0)NRIIRI2, le groupement d'atomes attaché à l'aryle SR9, S02R10 ou S02NRIIRI2 est un SMe, SEt, SCH2CH2OH, SCH2C(0)OR10, SCD2C(0)OR10, SCH(Me)C(0)ORw, SC(Me2)C(0)ORI°, 1.0 SCH2C(0)NR11R12, SCH(Me)C(0)NRnR12, SC(Me2)C(0)NRIIRI2, SCH2C(0)N(CH2CH2OH)2, S(CH2),,S03Na (où n= 1 ou 2), S02Me, S02Et, S02-cation (cation du Li, Na, ou K), S02NMe2, le groupement d'atomes attaché à l'aryle NR9R11 ou NHS02R13 est un NH2, NMe2, NEt2, NHC(0)Me, N(CH2CH2OH)2, N(CH2C(0)OR10)2, NHS02Me, NHS02Et, 15 le groupement silyle attaché à l'aryle est un SiMe3, SiEt3, le groupement boronate B(OR1Q)2 attaché à l'aryle est un B(OH)2, B(OMe)2, B(OEt)2, dans lesquels R9, RI°, R11, R12 et R13 sont comme définis en revendication 1.
5. 5) Composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce 20 que: Arl et Are sont identiques, ou Are et Ara sont identiques, et Arl, Are et Ara sont choisis parmi. les aryles suivants: S Me X S Me Me0 25 Me0 OxMe Me0 O Me Me0 OMe Me0 Me0 Me0 OMe 30 dans lesquels R8, R5 et R5a sont comme définis dans l'une des revendications 1 à 4.
6. 6) Composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que: Arl, Are et Ara sont identiques et sont choisis parmi les aryles suivants: 35-21- MeO r, S Me MeO ~-OR8 MeO MeO S Me MeO ~-OR8 MeO O Me MeO O Me MeO y OMe MeO dans lesquels R8 et R5 sont comme définis dans l'une des revendications 1 à 4.
7. 7) Composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1. à 6 caractérisés en ce que: R8 est un H, Me, CD3, Et, tBu, C(0)H, C(0)Me, C(0)CF3, tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), ou diméthylthexylsilyle (TDS); Rs est OMe ou C(0)OR10 (avec R'0 est un H, Me, Et, un cation Li, Na ou K), et Rsa est H, Me, ou OMe. 15
8. 8) Composés précurseurs des composés radicaux TAM selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'ils répondent à n'importe laquelle des formules suivantes: Li Li R10 ~.. XR3 Rra° OR3a R20 ~XRa R2ao r/ ORaa Rs Rsa dans lesquelles R1, R2, R3, Rai Rs, Rias R2a, Ria, R4a1 Rsa, X, Zi, et Z2 sont comme définis dans l'une des revendications 1 à 7. 20 25 35 2967158 -22-
9. 9) Composés radicaux TAM polarisés caractérisés en ce qu'ils sont des composés radicaux TAM comme définis dans l'une des revendications 1 à 7 qui ont été polarisés dans un champ magnétique. 5
10. 10) Une composition chimique destinée à l'analyse chimique caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé comme défini dans l'une des revendications 1 à 7 et 9.
11. 11) Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7, 9 et 1.0 caractérisée en ce qu'une analyse chimique de molécules organiques, biomolécules ou 10 matériaux, est effectuée.
12. 12) Utilisation d'un composé selon la revendication précédente caractérisée en ce que l'analyse est améliorée par la technique de la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN).
13. 13) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 11 et 12 caractérisée en ce que l'analyse est effectuée par la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN).
14. 14) Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 11 à 13 caractérisée en ce que des molécules renfermant un noyau 13C, 15N, 31P, et/ou 1H, et/ou un autre noyau actif en 20 RMN, sont analysées.
15. 15) Une méthode d'utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7, 9 et 10 caractérisée en ce qu'elle comprend n'importe laquelle des étapes suivantes: 25 - Le radical TAM est mélangé avec l'échantillon à analyser contenu dans une matrice appropriée, - le mélange d'échantillon est polarisé (éventuellement à basse température) dans un aimant d'un polariseur PDN, - une irradiation micro-ondes est appliquée au mélange d'échantillon à une fréquence et une 30 durée déterminées, - l'échantillon polarisé est analysé en enregistrant le spectre RMN du noyau d'intérêt avec un spectromètre RMN. 35