JPH11501047A - カゼインホスホペプチド、これを含むカゼイン及びこれらの製造方法 - Google Patents

カゼインホスホペプチド、これを含むカゼイン及びこれらの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規のアミノ酸配列を有するホスホペプチド(CPP)及びそれを含むカゼインに関し、これは、通常のCPPのN末端から25番目のArgがCysに置換されており、ジスルフィド結合によって二量体を形成するCPPをいう。対応するDNA配列では、シトシンはチミンに置換され、アルギニン(Arg)からシステイン(Cys)へのアミノ酸置換が生じる。CCP又はそれを含むカゼインは、動物でのミネラルの可溶化能とその吸収能を改良する。CPP又はそれを含むベータカゼインHは、食料、飲料、医薬、化粧品に添加され、動物におけるミネラル吸収を促進する有効量で与えられる。ベータカゼインH又は本発明のCPPを含む経口組成物及び医薬的に許容可能なキャリヤーは象牙質の過敏症を減少させ又は緩和することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 カゼインホスホペプチド、これを含むカゼイン及びこれらの製造方法発明の分野 本発明は、一般に新規なアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド、これ を含むベータカゼインH及びこれらの製造方法に関する。特に、本発明は、動物 の消化管中でミネラルを可溶化して、その吸収を促進する新規なアミノ酸配列を 有するカゼインホスホペプチドに関する。従来技術の説明 肥満は、現代人の健康を脅かす最も重大な危険のひとつであり、ビタミン及び ミネラルが不足している高カロリー食品や飲料によるところが大きい。このよう なバランスの悪い食品は成人の病気、例えば骨粗しょう症の原因となることが知 られている。バランスの取れた食品を製造するために、多くの研究者が1以上の 不足ミネラルを食品へ添加するように試みてきた。しかしながら、このような試 みの殆どは、1つのミネラルの添加が動物中での他のミネラルの吸収阻害又は減 少を引き起こすため、不成功となっていた。従って、食品へミネラルを添加する ことなく、動物でのミネラル吸収を増やすことが望まれていた。 一般に、ミネラルは、動物へ吸収されるために可溶性状態を維持しなければな らない。しかしながら、動物において成分が小腸を経て移動する場合、そのpH が中性からアルカリ状態へシフトする。小腸でのpHの変化によって、ミネラル の大部分が不溶性となり、沈殿を引き起こす。カルシウム吸収に関しては、カル シウムが小腸を経て移動するとき、カルシウムの可溶性部分が、その中のpHの 上昇に反比例して減少する。 カゼインは牛やヒトの乳中に含まれるある種の蛋白質であり、α、β及びγ型 が報告されている。特に、β−カゼインはA1,A2,A3,B,C及びD変異体 を有し、その一次構造は既に報告されている(W.N.Eigalら、Nomenclature of P roteins of Cow's Milk(5th Revision)、J.Dairy Sci.,vol.67,No.8,pp1607-8(1 984)。 更に、カゼインホスホペプチド(以下、“CPP”と表す)は、乳中に豊富な カゼインに含まれている。最近、CPPは動物でのミネラル吸収率を増加し得る 重要な物質と認識されている。 CPP又はこれを含むカゼインが、ミネラル例えばカルシウム及び鉄を水溶液 中に可溶化する潜在的な能力を有しているので、動物におけるミネラルの栄養失 調を治療し又は緩和するために、CPPの使用によるバランスの取れた食物若し くは飲料を製造する多くの試みが成された。 βカゼインのA1、A2、A3、B、C、D及びEの変異体に関係なく、それら の構造及びそれらから生成されるCPPのアミノ酸構造には、同一のものが保持 されており、その配列を以下に示す: ここで、Ser(p)はリン酸化されたセリンを表す。 上記に示されるように、通常のCPPは25アミノ酸を有し;3つの連続した ホスホセリンとその後に続く2つのグルタミン酸残基が強い負電荷領域を形成し 、これにより、カルシウムに対する活性部位がもたらされる(Naito、“The Mech anism of Enhancement in Instestinal Calcium Absorption with Phosphopepti des Derived during Casein Digestion”、J.of Japanese Nutr.and Food,Vol.3 9,No.6,pp.433-439(1986)。Naitoは、CPPは動物の小腸におけるFe吸収とC a吸収とを促進すると示唆している。 CPPを含むカゼインがカルシウムと共に動物に与えられると、可溶性カルシ ウムが、カルシウムのみの供給と比較して、動物の小腸において顕著に増加する ことが知られている。カルシウム吸収では、上部小腸管中に能動輸送が優勢にな る一方で、受動輸送が密度勾配に基づいて下部小腸管中に優勢となる。また、ビ タミンD及びラクトースは、動物でのカルシウム吸収を更に促進することが示唆 されている。カルシウムの吸収率が動物の小腸上部、即ち、十二指腸で一番高い が、成分の滞留時間が短時間であるので、その中でのカルシウム全吸収量は比較 的低い。これに対して、食物の滞留時間が長いため、小腸下部にあるの回腸は、 大部分のカルシウムが吸収される重要な部位である。事実、ラットでは、回腸で 62又は88%のカルシウムが吸収され、回腸を切除した人体のカルシウムの吸 収は顕著に減少する。従って、CCPがカルシウムの吸収において重要な役割を していることが理解される(Satoら、“Casein phosphopeputide contributing to an absorption of Ca in dairy product”、Chemistry and Biology,Vol.23 ,No.7,p.418(1985)。 Satoらは、カゼイン中のリン酸残基の役割を確かめるために、一連の実験を行 ったと、更に報告した。実験では、4つの商品ラット群に、リン酸化カゼイン、 脱リン酸化カゼイン、グルテン及びゼラチンをそれぞれ含む食物が与えられた。 その結果、リン酸化カゼインを与えたラット群は、動物中の小腸管内において、 最も大量の可溶性カルシウムの量と、最も高いカルシウム吸収率を示した。また 、トリプシン消化によって牛乳からCPPを生成することができる(Satoら、“ The Necessity for the Phosphate Portion of Casein Molecule to Enhance Ca Absorption from the Small Intestine,”Agric.Bilo.Chem.,Vol.47,No.10,pp2 415-7(1983)。 乳からカゼインを抽出するため、Gordonは、乳から脂肪を除去し、得られた物 にpHが4.6になるまで塩酸を添加し、沈殿したカゼインを遠心分離して、得 られた物を脱水及び凍結乾燥に付すことを含む方法を開示した(W.G.Gordonら、F undamentals of Diary Chemistry,2th ed.,AVI Publishing Co.(1974))。また、 Spe11acyは、Streptococcus lactis(ストレプトコッカス・ラクティス)から生 成された乳酸を添加することによって、乳からのカゼインを沈殿する方法を提案 した(J.R.Spellacy,Casein,Dried and Condensed Whey,Lithotype Process Co.( 1953))。Foxは、乳からのカゼインを沈殿させるためにレンネットを添加する技 術を教示した(K.K.Fox,Byproducts from Milk,2thed.,AVI Publishing Co.,(1 970))。 上記のようにして得られたカゼインから、通常のCPPの生成するための種々 の方法が報告されている。Petersonは、カゼインをトリプシン加水分解に付し、 加水分解物のpHを4.7に調節し、未反応のカゼインを除去し、加水分解物の 上澄みにBaCl2とエタノールを添加して、CPPを回収することを含む方法 を教示した(R.F.Petersonら、J.Amer.Chem.Soc.,Vol.80,p.95(1958))。 Naitoは、消化酵素によってカゼインを消化し、セファデックスG−25のゲ ル−濾過によって粗CPPを消化して、イオン交換樹脂に粗混合物を通すことに よりCPPを精製することを含むCPPの製造方法を示した(Naitoら、Agric.Bi ol.Chem.,Nol.38.p1543(1974))。 また、米国特許第4,361,587号は、カゼインを酵素的加水分解に付し、得られ た加水分解物を回収し、該加水分解物を一次膜限外濾過に付し、固着物を回収し 、その中に含まれているホスホペプチドを離解し、離解されたホスホペプチドを 含む固着物を二次膜限外濾過に付すことを含むホスホペプチド製造方法を開示し ている。 日本特許公開昭59-159703号は、カゼインをトリプシン加水分解に付して、C PPを生成し、得られた加水分解物に二価の第2鉄イオンを加えてCPPを沈澱 及び回収する方法を開示している。 更に、韓国特許公開第93-10190号は、Streptococcus faccalisvar(ストレプ トコッカス・ファカリス・バール)溶解物から得られた蛋白質分解酵素の使用を 説明している。 カゼイン又はCCPは、種々の目的に広く用いられている。そのミネラル吸収 効果を用いることによって、日本特許公開平5-336894号は、CPPに富んだ健康 食品を開示している。日本特許公開平5-176712号は、CPPとアルカリホスファ ターゼを含む食品をも教示している。更に、日本特許公開平4-299942号は、CP Pを含む鳥の改良飼料を示している。 PCT公開WO94/00146号及び米国特許第5,015,628号は共に、歯石及び歯過 敏症を予防し又は緩和するためのCPPを含む経口組成物を示唆している。更に 、日本特許公開平1-269499号は、CPPを含む皮膚又はヘアケア製品の製造方法 を 教示している。 ここで挙げられた全ての文献の開示を援用して本文の一部とする。本発明の要約 本発明者らは、CPPと関連して小腸のミネラル吸収を促進するように努力し て、ついに、通常のCPPのものとは異なる構造及びアミノ酸配列を有する新規 のCPPを見出した。 本発明のCPPの新規なアミノ酸配列は、配列番号1と本文中で呼ばれ、これ は、28アミノ酸を有し、ここで、通常のCPPのN末端から25番目のArg がCysに置換されている。対応するDNA配列では、シトシンがチミンと置換 して、アルギニン(Arg)からシステイン(Cys)へのアミノ酸置換が生じ ている。 本発明の他の態様では、本発明者らにより「ベータカゼインH」と名付けられ た即席の(instant)CPPを含む新規なカゼインを提供することである。 したがって、本発明の目的は、配列番号1のアミノ酸配列を有する新規なCP Pを提供することである。 本発明の他の目的は、配列番号1のアミノ酸配列を有する本発明のCPPを含 む新規なベータカゼインHを提供することである。 本発明の更に他の目的は、CPP及びベータカゼインのそれぞれの製造方法を 提供することである。 本発明のまた他の目的は、本発明のCPPまたはベータカゼインを含む種々の 有用な目的のための組成物を提供することである。図面の簡単な説明 本発明の他の目的、特徴及び利益は、下記の添付図面と組み合わせた好適実施 形態の下記の説明から明らかとなるであろう: 図1は、本発明によるベータカゼインHについての電気泳動の写真である。 図2(a)は、陰イオン交換カラムを通した後のカゼインの、ベータカゼイン ピークを示すクロマトグラムである; 図2(b)は、第一陽イオン交換カラムを通した後の図2(a)のベータカゼ インの特異的なベータカゼインHピークを示すクロマトグラムである; 図2(c)は、第二陽イオン交換カラムを通した後の図2(b)のベータカゼ インの特異的なベータカゼインHピークを示すクロマトグラムである; 図3は、本発明によるCPPの特異的ピークを示すHPLCクロマトグラムで ある;そして、 図4は、本発明によるCPPのDNAの一部を示すダイアフラムである。好適実施態様の詳細な説明 蛋白質とミネラルは、一般に、互いに結合をする傾向があり、このようなカッ プリングの型及び強さは、それらの高次構造、即ち、2次、3次構造に大きく影 響を受けている(Naito、“The Mechanism of Enhancement in Intestinal Calsi um Absorption with Phosphopeptides Derived during Casein Digestion,”J.o f Japanese Nutr.and Food,Vol.39,No.6 p433,436,(1986))。アミノ酸配列及び 一次構造の違いにより、本発明のCPP及びこれを含むベータカゼインは、小腸 管においてカルシウムを含むミネラルの改良された可溶化能を示し、これにより 、動物でのミネラル吸収の促進が自然と必然的に起こる。 本発明によれば、配列番号1の新規なアミノ酸配列を有する新規なCPPが提 供される。この配列では、通常のCPPの25番目のArgがCysに置換され ている。更に、新規CPPは、25番目のシステインの後にイソロイシン(Il e)、アスパラギン(Asn)及びリジン(Lys)の3アミノ酸を有し、従っ て、本発明のCPPは、28アミノ酸を有している。Cysによって、新しいC PPはジスルフィド結合により互いに二量体を形成する傾向にある。 既に示唆したように、3つの一連のホスホセリン(17番目から19番目)と 、2つのグルタミン酸残基(20番目と21番目)は、強い負電荷領域を形成し 、これは、カルシウムについての活性部位を提供する(Naito、前述)。新規C PPの二量体が3つのホスホセリンと2つのグルタミン酸の上述の活性領域の安 定 性を保守し、これにより、本発明のCPPはミネラルの改良された可溶化能を有 していることが理解される。 本発明のCPPが28アミノ酸残基を有している一方で、特にN末端から3番 目のLeu及び4番目のGluの間と、6番目のLeu及び7番目のAsnの間 で、蛋白質分解性の加水分解があると疑われている。従って、2種のフラグメン トが動物の小腸内で生成され得、即ち、このうちの1つはArg−Glu−Le uを除いた25残基であり、他方はN末端からArg−Glu−Leu−Glu −Glu−Leu残基が除去された22残基を有している。しかしながら、加水 分解により生成されたどの種のフラグメントであっても、それらが活性部位(1 7番目から21番目の残基)を有している間は、小腸でミネラルを可溶化するC PP機能を有している。従って、配列番号1のペプチド配列における活性部位( 17番目から21番目)及び25番目のCysを含む如何なるフラグメントも、 本発明の範囲内に入るべきであることは明らかである。 本発明では、ミネラルに対する活性部位を有する本発明のCPPを含むベータ カゼインHが提供され、ベータカゼインHはまた、そのため、動物において小腸 でミネラルを可溶化する。 本発明のCPP又はベータカゼインHは、例えば、そのアルカリ金属、アルカ リ土類金属又は遷移金属塩の形態で用いられ得ることに注意すべきである。典型 例は、ナトリウム、カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸フッ化カルシウム、 第2鉄、亜鉛、カリウム及びマグネシウム塩である。 本発明の他の態様では、配列番号1のアミノ酸配列を有するCPPを含むベー タカゼインHの製造方法を提供することであり、この方法は、ベータカゼインH を含む乳を選択し、この乳に酸又はレンネットを添加して沈殿させ、そして、沈 殿したベータカゼインHを回収することを含む。 この方法では、ベータカゼインHを含む乳の選択は、図1に示される特徴的な バンドを示す電気泳動によって実施される。好ましく乳に添加される酸の代表例 には、塩酸及び乳酸が含まれる。クロマトグラフィによって、沈殿したベータカ ゼインHを回収することができる。陰イオン交換クロマトグラフィ、それから陽 イオン交換クロマトグラフィを連続して行うことが好ましい。 本発明の更に他の態様は、配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホ ペプチドの製造方法を提供することであり、この方法は、ベータカゼインHを選 択し、ベータカゼインHに1以上のプロテアーゼを添加することによる加水分解 に付し、1以上の無機イオンを加水分解物に添加してペプチドを沈殿させ、そし て、沈殿したカゼインホスホペプチドを回収することを含む。 ベータカゼインHを、電気泳動の結果である図1に示されるような独特なバン ドによって同定することができる。 上記の方法では、種々のプロテアーゼを用いることができ、この典型例には、 トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、プロナー ゼ及びテルモリジン(thermolysin)が含まれる。プロテアーゼは、好ましくは、 カゼインの0.001重量%から2重量%の範囲の量で混合される。 無機イオンは、Fe、Ca、Ba、Cu、Zn、Mn及びCoからなる群より 選択される。とりわけ第2鉄イオンが、FeCl3を供給源として用いられるこ とが好ましい。無機イオンの濃度が上昇すると、沈殿物の量が増加する;しかし ながら、CPPの純度は悪化するかもしれない。従って、無機イオンの好ましい 濃度は、5から50mMの範囲である。エタノールを無機イオンと共に添加した 場合には、CPPの沈殿が効率よく行われる。 無機イオンの添加の代わりに、加水分解物をHPLC又はゲル濾過クロマトグ ラフィのようなクロマトグラフィに付すことができる。 これらに加えて、本発明によるCPPは、配列番号1のアミノ酸配列を参照し て化学的に合成することにより生成することができる。更に、配列番号1の遺伝 情報を有する微生物を、従来のトランスフォーメーション方法によって作製し、 創製CPPを生成させることができる。その上、牛以外の動物、例えばヒツジ及 びヤギに、配列番号1の遺伝情報を導入してトランスジェニック動物を作製する ことができる。 本目的のCPP又はベータカゼインHがベータカゼインHを含む乳から生成さ れるので、ベータカゼインHを大量に含む乳を生成する必要がある。この目的の ために、ベータカゼインHを含む乳の生成方法が提供され、この方法は、ベータ カゼインHを含む乳を生成する牛個体を選択し、この牛を、多量の乳を分泌する 他の牛と交配させてF1子孫を得て、このF1子孫からベータカゼインHを含む 乳を生成する雌牛を選択し、この雌牛からベータカゼインHを含む乳を抽出する ことを含む。 ベータカゼインHの牛個体の選択のために、牛から抽出されたDNAを含む物 質例えば、血液、組織及び精液をDNAについて解析し、本文中で配列番号1と 呼ばれる配列と比較する。前述したように、電気泳動を乳について行って、図1 に示されるような独特のバンドを見つけることもできる。ベータカゼインHにつ いて選択された牛は、それから多くの乳を生成する他の牛種、例えばホルスタイ ン種と交配される。これから得られたある子孫(F1)が、所望されるベータカ ゼインHを含む乳を生成するベータカゼインHの遺伝情報を有することが分かっ た。従って、選択された個々の改良牛は、高い生産率でベータカゼインHを含む 乳を生成し、これは、本発明のベータカゼインHの大量生成に最も好適である。 従って、本発明は、CPP又はベータカゼインHと、食用キャリヤーとを含む 健康食品若しくは飲料用の組成物を提供する。この組成物は、更に、ミネラル吸 収を増進するためにビタミンD及びラクトースを含むことができる。この組成物 は、動物にミネラルを供給するために、好ましくはミネラル、例えばイオン及び カルシウムを含み得る。組成物の例には、乳、乳児用及び患者用粉乳、ヨーグル ト(液状、クリーム状又は凍結型)、チーズ、離乳食、菓子、製パン、アイスク リーム、豆腐、キャンディ、氷菓類、油脂と蜂蜜の菓子(oil-and-honeypastry) 、チョコレート、カラメル、天然若しくは人工ジュース、かまぼこ、機能性飲料 (等張スポーツ飲料)、粉末茶、マヨネーズ、ドレッシング等が含まれる。 特に、本発明によるCPP又はベータカゼインHは、それに対してアレルギー を有する乳児若しくは成人用のラクトースを含む食料品に添加することが好まし い。 本発明の更に他の態様では、動物でのミネラル栄養失調に起因した疾患を予防 、治療又は緩和するために有効な量の配列番号1のアミノ酸配列を有するベータ カゼインH若しくはCPPと、医薬的に許容可能なキャリヤーとを含む医薬組成 物が提供される。ミネラル栄養失調に起因する疾患例えば、骨粗しょう症又は貧 血は、上記医薬組成物を経口投与することによって治療又は緩和できる。医薬組 成 物中のCPP又はベータカゼインHは、一日当たり0.1gから100gの量で 投与され得る。組成物は、好ましくはミネラル例えば鉄又はカルシウムを含み得 る。 本発明は更に、本発明のCPP又はベータカゼインHと医薬的に許容可能なキ ャリヤーとを含む経口組成物を提供する。経口組成物は、カゼイン若しくはCP Pの水性、水性−アルコール若しくはアルコール溶液又は分散物を、マウスウオ ッシュ、歯磨き剤、練り歯磨き、歯磨き粉、ジェル、ロゼンジ、タブレット、チ ューイングガム又は他の経口組成物に適用可能な形態で含む。調製物のpHは、 好ましくは2から10の範囲である。好ましい経口組成物は、また有効量のホス ファターゼ阻害剤又はホスホペプチド安定化剤例えば、カラギーナン及び陰イオ ン性ポリマーを含み得る。 本発明のCPP又はこれを含むカゼインは、動物のミネラル吸収を促進するた めに有効な量の組成物、即ち、皮膚若しくはヘアケア製品、又は供給組成物と、 食用キャリヤーとに添加され得る。 動物でのミネラルを可溶化する有効な能力のために、本発明のCPP又はベー タカゼインHを含む本組成物は、通常のCPP又はカゼインを含む従来の組成物 よりも改良された効果を示す。 CPP又はベータカゼインHが高いミネラル可溶化効果を有するので、上述の 全ての目的に用いられることは勿論、これを含む製品を一層効果的にする。 以下の実施例は、説明のためにのみ与えられるものであり、本発明の範囲を制 限することを意図していない。実施例1:本発明によるベータカゼインHの製造 牛乳を5,000RPMで20分間遠心分離して上澄みの脂肪層を除去した。 得られた物を、澱粉ゲル(Connought Medical Research Lab.)に添加し、850 mlの蒸留水、100mlの酢酸及び50mlのギ酸を含む緩衝液(pH1.5 )を用いて、150Vで12時間の間電気泳動した。ゲルを、10%のニグロシ ン溶液で30分間染色し、次いで、50%メタノールを添加して5時間脱色した 。 得られた電気泳動写真を図1に示し、ここで、ベータカゼインHを特異的なバン ドで同定した。 ベータカゼインHを含むことがわかった上記の牛乳を、それから遠心分離して 、上澄みの脂肪層を除去した。カゼイン蛋白質を、塩酸を添加して沈澱させて乾 燥(free-drying)した。10gのカゼインを、20mMイミダゾール−HCl緩 衝液(pH7.0)を使用して陰イオン交換カラム(モデル:Pharmacia Co.社 製のMono Q5/5)に通すことによって、精製ベータカゼインを得た。ク ロマトグラムは、図2(a)に示されている。 得られたベータカゼインを、50mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0) を使用して、第一陽イオン交換カラム(モデル:Pharmacia Co.社製のMono S5/5)に付して、ベータカゼインHを得た。結果を図2(b)に示す。第 二陽イオン交換カラムを行い、ベータカゼインH1.5gを、純性形態で収穫し た。クロマトグラムを図2(c)に示す。実施例2:本発明のCPPのトリプシン加水分解による製造 実施例1で得られたベータカゼインHに、0.01重量%のトリプシン(Sigm a Co.製)を添加した。混合物をリン酸緩衝液に溶解して、12時間37℃の温 度で加水分解した。反応終了後、加水分解物を30分間90℃まで加熱して、そ の中の酵素を不活化した。混合物のpHを4.6に調整して、それから未反応沈 殿物を除去した。加水分解物を、アセトニトリル緩衝液を使用してHPLC(R P−カラム、Merk社製)に付し、純性CPP(純度99%)を得た。クロマトグ ラムを図3に示す。ここで、本発明によるベータカゼインHの特異的ピークが示 されている。 精製されたCPPは凍結乾燥され、それから蛋白質配列決定器(Applied-Bio SystemCo.)に付して、配列番号1のアミノ酸配列を得た。実施例3:本発明のCPPの第2鉄イオン添加による製造 実施例1と同一の方法で得られた10gのベータカゼインHと0.1gのトリ プシンを、100mlのリン酸に溶解して、37℃で12時間加水分解した。得 られた溶液にFeCl3を添加して、溶液のFe3+濃度を20mMとし、50% (v/v)のエタノールをそこに添加して、ペプチドを沈殿させた。従って、沈 殿したペプチドを凍結乾燥し、それからゲル濾過クロマトグラフィに付して、1 .2gのCPP(純度90%)を得た。実施例4:ベータカゼインHのDNA分析 韓国牛から20mlの血液を採血し、それからSambrook(Sambrookら、Molecul ar Cloning,Cold Spring Harbor Lab.Press(1989))の慣用の方法によってDNA を精製した。 ベータカゼイン中の置換アミノ酸を含むDNAフラグメントを増幅するために 、Bosingが報告(Bosingら、Complete Nucleotide Sequence of the Bovine Be t a-casein Gene,Aust,J.Biol.Sci.,Vol.41,p.527(1988))した方法を参照して、プ ライマーを作製した。作製されたプライマーの配列は次の通りである。 0.5μgの精製DNA、0.5μgの各プライマー(100pmol/μl) 、5μlのdNTP、5μlの10×緩衝液、1μlのTagポリメラーゼ(1 ユニット)及び33μlの蒸留水を混合した。混合物を94℃の温度で5分間加 熱して、DNAを変性させた。その後、94℃で60秒、57℃で60秒、72 ℃で60秒のPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)サイクルを30回繰り返した。P CR反応が完了した後、5分間の伸長時間を行って、増幅されたDNAフラグメ ント由来の二重螺旋を形成させた。 増幅DNAを、2%のアガロース(Gibco Co.)を用いた電気泳動により精製 し、それから自動DNA配列決定器(Applied Bio System Co.)によってDNA配 列を解析した。置換アミノ酸残基を有するCPPの部分の解析は、下記に示され ている。 DNA配列の分析図を図4に示す。 上記に示されるように、エクソン5の13番目塩基がシトシン(C)からチミ ン(T)に置換され、これは、本発明のCPPにおいてアミノ酸がArgからC ysに置換されたことを示す。実施例5:ベータカゼインHの動物分泌による大量生産 動物分泌のやり方によるベータカゼインHの大量生産のために、実施例4に示 されたような方法によって同定されたベータカゼインの遺伝情報を有する韓国雄 牛(A1H型)を、5頭のホルスタイン雌牛(A11型の2頭、A12型の2頭 、A22型の1頭)と交配し、雄2頭、雌3頭の子牛が生まれた。3頭の雌子牛 のDNA解析を行い、雌子牛(A1H)1頭と雄子牛(A2H)1頭のベータカゼ インHが、異形接合体(Heterozygote)であることがわかった。 従って、ベータカゼインH(A1H型)の遺伝情報を有する得られた雌子牛( F1)を、生まれたから28箇月間飼育して孕ませた。そこから生成された牛乳 には、1日約4.5Kgの収率でベータカゼインHを含有することがわかった。 これは、この雌牛(F1)の牛乳生産率が、従来の韓国牛のベータカゼインHよ りも3倍高いことを示した。実施例6:in vivoでのカルシウムの可溶化効果についての効率テスト 平均体重約120gの40匹のWister系のラットを、粗蛋白24重量% 、粗脂肪5重量%、澱粉60重量%、粗繊維5重量%、ミネラル5重量%、ビタ ミン1重量%からなる調節食料を1週間与え、24時間絶食させた。これらのラ ットを1群当たり10頭ずつ4個の群に分けた。 第1の群のラットには、10重量%のベータカゼインHを含む調節食料を1. 5時間与えた。 第2の群のラットには、10重量%の通常のベータカゼインを含む調節食料を 1.5時間与えた。 第3の群のラットには、1重量%の本発明のCPPを含む調節食料を1.5時 間与えた。 第4の群のラットには、1重量%の従来のCPPを含む調節食料を1.5時間 与えた。 全てのラットには、出来る限り多く、調節食料を自由に供給した。上記供給が 完了した1時間後に、全てのラットを麻酔して、小腸を抽出した。小腸を生理食 塩水によって洗浄し、それから、上部と下部との2つの部分に分けた。 これにより、小腸管内の内容物を単離して均質化、遠心分離した。上澄み中の カルシウムを原子吸光分析器(Perkin Elmer Co.)によって3回測定した。その結 果を下記表1に表示する。 表1及び表2に示されるように、ベータカゼインHを与えた第1群のラットの 可溶性カルシウムの平均濃度は58.48ppmであり、これは、従来のカゼイ ンを与えた第2群のラットのものよりも約15%増加した量である。 また、本発明のCPPを与えた第3群のラットの可溶性カルシウムの平均濃度 は68.20ppmであり、これは、従来のCPPを与えた第4群のラットのも のよりも23%増加した量である。 従って、本発明のCPP及びベータカゼインHは、通常のカゼイン及びCPP よりも、in vivoで予期しない驚くべきカルシウム可溶化効果を有していること が示された。 本発明を好ましい実施態様に基づいて説明したが、本発明の範囲内から逸脱す ることなく、多くの変更及び改変がなされ得ることは、当業者にとって明らかで あるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A23L 1/304 A23L 1/304 A61K 38/00 C07K 1/18 38/17 ACK 1/26 C07K 1/18 1/30 1/26 A61K 37/16 ACK 1/30 37/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD ,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ, DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I S,JP,KE,KG,KZ,LK,LR,LS,LT ,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX, NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,S G,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,UG ,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド。 2.配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチドを含むベータカ ゼインH。 3.配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチドを含むベータカ ゼインHの製造方法であって、 前記ベータカゼインHを含有する乳を選択し、 前記乳を酸またはレンネットを添加して沈澱させ、そして、 配列番号1のアミノ酸を有するカゼインホスホペプチドを含む沈殿したベータ カゼインHを回収する ことを含む方法。 4.請求項3記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド を含むベータカゼインHの製造方法であって、ベータカゼインHを含む前記乳の 選択が、電気泳動によって行われる方法。 5.請求項3記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド を含むベータカゼインHの製造方法であって、沈殿したベータカゼインHの回収 が、陰イオン交換クロマトグラフィにより行われ、引き続いて陽イオン交換クロ マトグラフィにより行われる方法。 6.配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチドの製造方法であ って、 請求項3に記載の方法に従ってベータカゼインHを得て、 前記ベータカゼインHを、1以上のプロテアーゼを添加することによって加水 分解に付し、 得られた加水分解物に1以上の無機イオンを添加してペプチドを沈殿させ、そ して、 沈殿カゼインホスホペプチドを回収する ことを含む方法。 7.請求項6記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド の製造方法であって、前記プロテアーゼが、トリプシン、パンクレアチン、キモ トリプシン、ペプシン、パパイン、プロナーゼ及びサーモリジンから構成された 群から選択される方法。 8.請求項6記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド の製造方法であって、前記無機イオンがFe、Ca、Ba、Cu、Zn、Mn及 びCoからなる群から選択される方法。 9.請求項8記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチド の製造方法であって、前記無機イオンが、FeCl3を供給源として使用するF eイオンである方法。 10.請求項6記載の配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチ ドの製造方法であって、前記無機イオンと共にエタノールを添加することを更に 含む方法。 11.配列番号1のアミノ酸配列を有するカゼインホスホペプチドを含むベータ カゼインHを含む乳の製造方法であって、 ベータカゼインHを含む乳を生成する牛個体を選択し、 前記牛と大量の乳を分泌する牛とを交配してF1子孫を得て、 前記F1子孫からベータカゼインHを含む乳を生成する雌牛を選択し、そして 、 前記ベータカゼインHを含む乳を、前記雌牛から抽出する ことを含む方法。 12.請求項11のベータカゼインHを含む牛乳の製造方法であって、前記交配 が韓国国産牛とホルスタイン牛との間で実施される方法。 13.ヒトにおいてカルシウム吸収を促進する有効量の配列番号1のアミノ酸配 列を有するベータカゼインH又はカゼインホスホペプチドと、食用キャリヤーと を含む健康食品又は飲料用の組成物。 14.前記カルシウム及び鉄を更に含む請求項13記載の組成物。 15.前記ビタミンD及びラクトースを更に含む請求項14記載の組成物。 16.乳、乳児用及び患者用粉乳、ヨーグルト(液状、クリーム状若しくは凍結 乾燥型)、チーズ、離乳食、菓子、製パン、アイスクリーム、豆腐、キャンディ 、氷菓類、油脂と蜂蜜の菓子、チョコレート、カラメル、天然若しくは合成ジュ ース、かまぼこ、機能性飲料(等張性スポーツ飲料)、粉末茶、マヨネーズ又は ドレッシングを含む請求項14記載の組成物。 17.象牙質過敏症の治療用の経口組成物であって、象牙質過敏症を減少させる 若しくは緩和する量の配列番号1のアミノ酸配列を有するベータカゼインH若し くはカゼインホスホペプチドと、医薬的に許容可能なキャリヤーとを含む組成物 。
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