CN105873561B - 稳定化的亚锡组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过添加亚锡离子得到的由磷肽/磷蛋白稳定化的无定形磷酸钙和/或无定形磷酸氟化钙的改进复合体。这些复合体由于其重新矿化(修复)龋齿的早期阶段而具有可用于保护牙齿结构的防龋齿特性并且具有其他牙科/医学应用(包括防结石、防侵蚀症/腐蚀症和防牙本质超敏症)。还提供了制备本发明的复合体和治疗或预防不同的牙病状包括龋齿、牙结石、牙侵蚀症/腐蚀症以及牙超敏症的方法。

Description

稳定化的亚锡组合物
发明领域
本发明涉及通过添加亚锡离子得到的由磷肽/磷蛋白稳定化的无定形磷酸钙和/或无定形磷酸氟化钙的改进复合体。这些复合体由于其重新矿化(remineralize)(修复)龋齿的早期阶段而具有可用于保护牙齿结构的防龋齿特性并且具有其他牙科/医学应用(包括防结石、防侵蚀症/腐蚀症和防牙本质超敏症)。还提供了制备本发明的复合体和治疗或预防不同的牙病状包括龋齿、牙结石、牙侵蚀症/腐蚀症以及牙超敏症的方法。
本申请要求澳大利亚专利申请号2013905081、2014901202和2014903815的优先权，这些申请通过引用以其全文结合。
发明背景
矿化不良损伤的常见原因是龋齿和氟中毒。
龋齿是由牙齿硬组织的脱矿化引起的，脱矿化通常是因为牙菌斑牙齿致病菌引起饮食中糖发酵而产生的有机酸。龋齿仍是一个主要的公共健康问题。此外，修复的牙齿表面对修复边缘周围的其他龋齿是易感的。即使在大多数发达国家中通过使用氟化物降低了龋齿的流行，所述疾病仍然是一个主要的公共健康问题。牙侵蚀症或腐蚀症是饮食中的酸或反流的酸导致牙齿矿物质的流失。牙超敏症是由于保护性矿化层牙骨质的流失而暴露出牙质小管。牙结石是磷酸钙矿物质在牙齿表面的有害积增。所有这些状况，龋齿、牙侵蚀症、牙超敏症和牙结石因而在磷酸钙的水平上是失衡的。
釉质氟中毒(斑牙)已被认识近一个世纪，然而，直到1942年氟化物的病因学作用才被鉴定出来(布莱克(Black)和麦凯(McKay)，1916)。氟中毒的特征外观可与其他釉质发育障碍区分开(费杰斯科夫(Fejerskov)等人，1991)。釉质氟化损伤(fluorotic lesionsof enamel，FLE)的临床特征呈现为自釉面横纹到细的不透光线再到白垩色的白釉质范围内的连续体(费杰斯科夫等人，1990；吉姆布罗(Giambro)等人，1995)。氟化损伤中的相对高度矿化釉质外表面和矿化不良的亚表面的存在模拟出初期釉质“白斑”龋损伤(费杰斯科夫等人，1990)。随着严重性增加，损伤所涉及的釉质深度和矿化不良程度两者均增加(费杰斯科夫等人，1990；吉姆布罗等人，1995)。氟中毒的发展高度依赖于氟化物暴露的剂量、持续时间和计时(timing)(费杰斯科夫等人，1990；费杰斯科夫等人，1996；奥巴(Aoba)和费杰斯科夫等人，2002)并且确信与升高的血清氟化物浓度相关。白垩色的“白斑”损伤还可在诸如用抗生素治疗或发热后的儿童的发育牙齿上形成。这样的损伤指示了牙釉质的矿化不良区域。
根据损伤严重性，在临床上已通过外釉质的修复性替换或微磨蚀来处理氟中毒(丹贝史坦(Den Besten)和塔里亚尼(Thariani)，1992；费杰斯科夫等人，1996)。因为这些治疗涉及牙组织的修复或移除，所以它们并不是令人满意的。所希望的治疗是将对矿化不良的釉质进行矿化以产生自然的外观和结构。
特定的酪蛋白磷肽和无定形磷酸钙复合体(“CPP-ACP”，可以RecaldentTM商购获得)已显示出在体外和原位对釉质亚表面损伤的重新矿化(雷诺(Reynolds)，1998；沈(Shen)等人，2001；雷诺等人，2003)。
以墨尔本大学(The University of Melbourne)名义的WO 98/40406(其内容通过引用完全结合在此)描述了已碱性pH下产生的酪蛋白磷肽-无定形磷酸钙复合体(CPP-ACP)和CPP稳定化的无定形磷酸氟化钙复合体(CPP-ACFP)。此类复合体显示出阻止釉质脱矿化并且促进动物和人类原位龋齿模型中釉质亚表面损伤的重新矿化(雷诺，1998)。不论CPP是否为全长酪蛋白的一部分，其在形成复合体中都具有活性。可在全长酪蛋白的胰蛋白酶消化之后分离的活性物(CPP)的例子已在美国专利号5,015,628中详细指定并且包括肽Bosαs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]、Bosβ-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]、Bosαs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]以及Bosαs2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4]。此外，对这些组合物的改进披露在WO 2006/056013和WO 2007/090242中并且具有特定用途(这些专利的内容通过引用完全结合在此)。
氟化亚锡(SnF2)是被提出作为防龋齿剂和防菌斑剂的多种金属氟化盐之一，然而，由于亚锡离子的不稳定性，在牙膏、漱口剂和其他口腔护理产品中递送此试剂存在困难。在氢氧根离子和磷酸根离子存在下，亚锡可被沉淀为氢氧化亚锡和磷酸亚锡复合体。此沉淀物的生物利用度明显降低并且可通过吞咽更容易地将其从口腔移除。此外，亚锡离子可被氧化成更具有反应性的四价锡离子(SnIV)以产生具有非常低活性的可溶性差的形式。具有SnF2的新牙膏配制品依赖于为非水性的或者使用多磷酸盐来稳定化亚锡离子。然而，这些配制品具有低接受性，特别是对患有口干燥症的人来说。存在提供用于矿化不良损伤的改进或替代性治疗的需要。
在本说明书中对于任何现有技术的引用不是、并且不应当被当成是这样一种承认或任何形式的建议，即所述现有技术形成了在澳大利亚或任何其他司法管辖区域中的公知常识的一部分或所述现有技术可以由本领域的普通技术人员合理地被预期被确定、理解并且视为是相关的。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体。
亚锡可结合稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)，如使用实例2中的实验方案所确定的。在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体通过如在此所述的方法(包括但不限于实例1中所述的方法)来产生。
不意图受任何理论或作用方式的束缚，据信磷肽诸如酪蛋白磷肽可稳定化水性环境中的亚锡化合物并且在稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和稳定化的无定形磷酸氟化钙(ACFP)存在下，这些复合体在重新矿化釉质亚表面损伤方面优于其他形式的氟化物和稳定化的ACP或ACFP。在由稳定化ACP和/或稳定化ACFP进行矿化的过程期间，可通过提供亚锡化合物来明显增强牙表面的矿化。具体地，已发现与没有缔合的亚锡的稳定化的ACP和氟化物相比，亚锡缔合的ACP复合体和亚锡缔合的ACFP复合体的稳定化可溶形式对釉质的矿化有所增强。换句话讲，亚锡离子与CPP-ACP和/或CPP-ACFP复合体复合，并且然后这些Sn缔合的CPP-AC(F)P复合体递送优异特性。掺入这些复合体以用于给药的不同组合物是有效的。在使用氟化亚锡盐的情况下，在亚锡缔合的ACP/AGFP复合体的组合物中是可获得附加的氟化物离子的。还可通过将NaF包含在组合物中来提供附加的氟化物离子。
本发明还提供了亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，其具有的亚锡离子含量为至少1摩尔亚锡/摩尔磷肽。优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP具有的亚锡离子含量为至少2、3、4、5、6、7、8、9或10摩尔亚锡/摩尔磷肽。甚至更优选地，亚锡离子含量在1至100、1至50、1至20或1至10摩尔亚锡/摩尔磷肽的范围内。本发明还提供了包含如在此所述的亚锡缔合的稳定化的ACP和/或ACFP复合体或由这些复合体组成的组合物。
在任何实施例中，以上的亚锡离子含量可以是紧密结合至复合体(如在此所述的)的亚锡离子含量。在评估亚锡离子含量时，通过在此所述的，具体地，实例6中的方法来测定紧密结合的亚锡离子含量。
本发明还提供了亚锡缔合的稳定化的ACP和/或ACFP复合体，所述复合体包含的亚锡离子在室温下在1000分子量截留过滤器中以约3000g离心1小时之后仍保持与复合体缔合。
本发明还提供了亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，所述复合体具有的如通过实例6中的方法所确定的与其以紧密结合形式缔合的亚锡为至少50、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。
本发明还提供了亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，所述ACP或ACFP具有的掺入到其中的亚锡占在制备这些复合体中使用的亚锡的至少50、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。复合体可以如实例1中所概述的来制备。
在一个实施例中，本发明提供了氟化亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或氟化亚锡缔合的无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体。在另一方面中，本发明提供了包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物。在任一个实施例中，亚锡化合物优选是氟化亚锡和/或氯化亚锡。任选地，还包含NaF。
在一个方面中，本发明提供了矿化牙表面或亚表面的方法，所述方法包括使牙表面或亚表面与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
含有亚锡的化合物可以是适用于口腔使用的任何可溶性的含有亚锡的化合物。优选地，含有亚锡的化合物是亚锡盐。亚锡盐可含有氟化物。亚锡盐包括但不限于氟化亚锡、氯化亚锡、氟化亚锡钾(potassium stannous fluoride)、氟锆酸亚锡钠、氯氟化亚锡、醋酸亚锡、氟化亚锡钠、六氟锆酸亚锡、硫酸亚锡、酒石酸亚锡、葡糖酸亚锡、柠檬酸单亚锡二钠。优选的亚锡盐包括氟化亚锡和氯化亚锡。
牙表面优选是牙釉质或牙本质。在一个实施例中，牙表面是釉质中的损伤，诸如由龋齿、牙侵蚀症或氟中毒导致的损伤。在另一个实施例中，表面是引起牙本质超敏症的暴露牙本质。
优选地，稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)是磷肽稳定化的。优选地，磷肽(如下文所限定的)是酪蛋白磷肽。
在一个优选的实施例中，磷肽稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体具有紧密结合和松散结合的钙，其中所述复合体中的结合钙少于pH 7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要呈碱性形式。
在另一个方面中，本发明还提供了包含亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP的组合物，所述组合物进一步包含氟化物，其中氟化物以氟化亚锡和氟化钠的形式提供。优选地，组合物包含2％w/v稳定化的ACP或ACFP、约1100ppm的氟化亚锡形式的氟化物以及为氟化钠形式的约350ppm氟化物，或者组合物包含0.4％w/v稳定化的ACP或ACFP、约220ppm的氟化亚锡形式的氟化物以及约70ppm的氟化钠形式的氟化物。优选地，组合物是牙膏。
在一个优选的实施例中，稳定化的ACP或ACFP复合体的钙离子含量在约30至100摩尔钙/摩尔PP的范围内。更优选地，钙离子含量在约30至约50摩尔钙/摩尔PP的范围内。
在一个优选的实施例中，ACP和/或ACFP呈酪蛋白磷肽稳定化的ACP和/或ACFP复合体的形式。
优选地，ACP相主要是(即>50％)碱性相，其中ACP主要包括种类Ca2+、PQ4 3-以及OH-。ACP的碱性相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)(OH)]，其中x≥1，优选x＝1-5。更优选地，x＝1，即化学式中的两组分是以等比例存在的。因此，在一个实施例中，ACP的碱性相具有化学式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)(OH)。
优选地，ACFP相主要是(即>50％)碱性相，其中ACFP主要包括种类Ca2+、PO4 3-以及F-。ACFP的碱性相可具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)F]y，其中当y＝1时，x≥1，或者其中当x＝1时，y≥1。优选地，y＝1并且x＝1-3。更优选地，y＝1并且x＝1，即化学式中的两组分以等比例存在。因此，在一个实施例中，ACFP的碱性相具有化学式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)F。
在一个实施例中，ACP复合体基本由磷肽、钙、磷酸根和氢氧根离子以及水组成。
在一个实施例中，ACFP复合体基本由磷肽、钙、磷酸根、氟化物和氢氧根离子以及水组成。
在本发明的另一方面中，提供了矿化牙表面的方法，所述方法包括提供(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。在一个优选的实施例中，牙表面是釉质。
在本发明的另一方面中，提供了在牙齿表面形成层的方法，所述方法包括提供(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。优选地，受试者的牙齿被鉴定为易遭受或罹患牙侵蚀症、脱矿化、龋齿或牙本质超敏症中的任何一种或多种。优选地，稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)是磷肽稳定化的。优选地，磷肽(如下文所限定的)是酪蛋白磷肽。
此层可被表征为具有等于正常磷灰石的钙:磷酸根比，优选地，其中所述比为约2:1。层理想地含有为约20重量％的钙量。
优选地，层具有比健康釉质多约3至12倍的亚锡离子。
优选地，层含有碳、氧、氟化物、磷酸根、钙以及亚锡。层可表现出的大约元素分析为20-30重量％碳、35-45重量％氧、0.1-1重量％氟化物、8至12重量％磷酸根、16至24重量％钙和/或0.5-2重量％亚锡。可替代地，层可表现出元素诸如钙、磷酸根、氟化物、碳和/或亚锡中的任一种的元素分析，如表3或4中任一个所示的。
在本发明的另一方面中，提供了在牙表面上形成具有为或接近正常磷灰石的钙:磷酸根比的层的方法，所述方法包括使牙表面与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
保护牙齿表面的方法包括提供(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。典型地，牙齿表面可以是已被鉴定为例如由于增加的脱矿化可能性而受益于表层的表面。牙齿表面可以是釉质表面或牙本质表面。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗氟中毒的方法，所述方法包括使牙齿釉质中的氟化损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗龋齿的方法，所述方法包括使牙齿釉质中的龋齿损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗牙侵蚀症的方法，所述方法包括使由于侵蚀而造成的牙齿釉质中的损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于减轻牙本质超敏症的方法，所述方法包括使暴露的牙本质与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于重新矿化牙齿釉质或牙本质中的损伤的方法，所述方法包括使损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP是通过磷肽(PP)稳定化的。在一个优选的实施例中，磷肽是酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP呈酪蛋白磷肽稳定化的ACP或ACFP复合体的形式。
在在此所述的任何方面或实施例中，稳定化的ACP和/或ACFP或亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可以与附加的磷酸钙一起在配制品中。典型地，配制品包含PP稳定化的ACP和/或ACFP复合体以及按重量计至少等量的磷酸钙。
在本发明的另一方面中，提供了用于重新矿化牙齿釉质中的损伤的方法，所述方法包括使损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触，然后给予含有碳酸氢钠或尿素的组合物。优选地，组合物是含有碳酸氢钠或尿素的口腔清洗剂(mouthrinse)或漱口剂。
在在此所提到的任何方面或实施例中，可将能够增加或维持溶液pH的化合物与下述项同时给予、作为其预治疗给予或作为其后治疗给予：(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。
在在此所述的本发明的任何方面或实施例中，可由需要治疗的受试者或牙科卫生保健专家将(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP施加到口、牙齿或损伤。
包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物可以与牙表面接触约1至60分钟或约1至30分钟的时间。在一个实施例中，包含亚锡化合物和稳定化的ACP/ACFP的组合物与牙表面接触约20分钟。
优选地，包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物可以与牙表面接触约1分钟至2小时、或5分钟至60分钟或约10分钟的时间。包含亚锡化合物和稳定化的ACP/ACFP的组合物可在1天至数月的时间内重复地施加到牙表面。
亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可以与牙表面接触约1至60分钟或约1至30分钟的时间。在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化的ACP/ACFP与牙表面接触约20分钟。
优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可以与牙表面接触约1分钟至2小时、或5分钟至60分钟或约10分钟的时间。亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可在1天至数月的时间内重复地施加到牙表面。
在一个实施例中，(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP与牙表面接触1至60分钟、或1至30分钟、或1至5分钟。
在一个实施例中，牙表面需要此治疗。因此，本发明除包括在此所述的任何方法的步骤之外还包括下述步骤：鉴定罹患氟中毒、龋齿、牙本质超敏症或牙结石、白斑损伤；氟化损伤；龋齿损伤；或由牙侵蚀症或牙菌斑或龈炎或齿根骨膜炎造成的损伤的受试者。
本发明提供了用于矿化牙表面或亚表面并且还能够减轻菌斑、龈炎以及齿根骨膜炎的组合物，所述组合物包括(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。
在另一方面中，提供了治疗或预防龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症以及氟中毒中每个的一种或多种的方法，所述方法包括以下步骤：给予(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，从而治疗或预防龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症以及氟中毒中每个的一种或多种。复合体的局部给药是优选的。所述方法优选包括给予如上所述的配制品中的复合体。
本发明还提供了含有亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP的组合物。优选地，组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个优选的实施例中，组合物中的磷肽稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体具有紧密结合和松散结合的钙，其中所述复合体中的结合钙少于pH 7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要呈碱性形式。
在另一个优选的实施例中，组合物中的稳定化的ACP或ACFP复合体的钙离子含量在约30至100摩尔钙/摩尔PP的范围内。更优选地，钙离子含量在约30至约50摩尔钙/摩尔PP的范围内。
在在此所述的任何实施例中，组合物中的ACP和/或ACFP可呈酪蛋白磷肽稳定化的ACP和/或ACFP复合体的形式。
本发明还涉及一种用于治疗或预防龋齿、氟中毒、牙超敏症以及牙侵蚀症中的一种或多种的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)能够增加或维持溶液pH的化合物，以及
(b)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或
(c)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。
优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP处在药学上可接受的载体之中。希望的是，试剂盒进一步包括其用于矿化需要此治疗的患者的牙表面的使用说明书。说明书可描述试剂盒用于治疗或预防龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症、牙超敏症以及氟中毒中每个的一种或多种的用途。在一个实施例中，试剂和复合体以适用于治疗患者的量存在。
本发明的组合物或试剂盒可进一步包含氟化物离子源。氟化物离子可以来自任何适合的来源。氟化物离子源可包括游离的氟化物离子或氟化盐。氟化物离子源的例子包括但不限于以下：氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟硅酸钠以及氟化胺。这些可以溶液(典型地水性溶液)或悬浮液的形式提供。
附图简述
图1：用稳定化的SnF2/ACP治疗之前(A)和之后(B)的釉质亚表面损伤的代表性SEM图像，还显示了表层。
图2：用稳定化的NaF/ACP治疗之前(A)和之后(B)的釉质亚表面损伤的代表性SEM图像[注意没有新表层的形成]。
图3：由稳定化的SnF2/ACP处理所产生的矿化表层的扫描电子显微镜-能量分散光谱(SEM-EDS)。
图4：SEM-EDS对由稳定化的SnF2/ACP处理所产生的矿化表层的元素分析的代表性SEM图像。
图5：SEM-EDS对由稳定化的SnF2/ACP处理所产生的矿化表层的元素分析的代表性SEM图像。
图6：稳定化的SnF2/ACP相对于稳定化的NaF/ACP对釉质亚表面损伤的重新矿化。此图的数值示出在表2中。
图7：与CPP-ACP、SnF2和NaF、伴有或不伴有CPP-ACP的NaF相比CPP-ACP SnF2/NaF对釉质亚表面损伤的原位重新矿化。
实施方式详述
将理解，本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到或从文本或附图中明显的两个或更多个单独特征的全部替代性组合。这些不同组合的全体构成本发明的不同替代性方面。
前述段落中所述的本发明其他方面和这些方面的其他实施例将从以举例方式给出的以下描述中并且参考附图而变得清楚。现在将详细地参照本发明的某些实施例。虽然本发明将结合实施例来进行描述，但是，应当理解的是，不意图将本发明限于那些实施例。相反，本发明意图涵盖可包含在如权利要求书所限定的本发明的范围内的所有替代方案、修改方案以及等效方案。
本领域技术人员将认识到类似于或等同于在此所述的那些的可在本发明的实践中使用的许多方法和材料。本发明绝不限于所述的方法和材料。
在此提及的所有专利和公开物均通过引用以其全文结合在此。
出于解释本说明书的目的，以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。
如在此所使用的，除非上下文中另有要求，否则术语“包括(comprise)”，及其变体，诸如“包括(comprising)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”，并不旨在排除其他添加剂、组分、整体、或步骤。如在此所使用的，除非上下文中另有要求，否则“包括(comprise)”和“包括(include)”可互换地使用。本发明是基于下述发现：酪蛋白磷肽可稳定化水性环境中的亚锡化合物诸如SnF2并且在稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和稳定化的无定形磷酸氟化钙(ACFP)存在下，这些配制品在重新矿化釉质亚表面损伤方面优于其他形式的氟化物和稳定化的ACP或ACFP。在由稳定化ACP和/或稳定化ACFP进行矿化的过程期间，可通过提供亚锡化合物来明显增强牙表面的矿化。具体地，已发现与没有缔合的亚锡的稳定化的ACP和氟化物相比，亚锡缔合的ACP复合体和亚锡缔合的ACFP复合体的稳定化可溶形式对釉质的矿化有所增强。
在稳定化ACP和/或稳定化ACFP存在下的亚锡离子可在釉质/牙本质上产生保护性表层以有助于预防龋齿、牙本质超敏症、牙菌斑以及牙周病。包含亚锡离子和稳定化ACP和/或稳定化ACFP的层可提供用于钙、磷酸根和氟化物的贮药库(reservoir)以便牙齿表面或亚表面的重新矿化。这些配制品已被命名为亚锡缔合的稳定化的ACP和亚锡缔合的稳定化的ACFP。
不意图受任何理论或作用方式的束缚，据信亚锡离子由于磷肽，特别是酪蛋白磷肽的存在而被稳定化。因此，据信磷肽递送亚锡离子和氟化物离子与钙离子和磷酸根离子一起来促进重新矿化。重新矿化可能是钙和亚锡氟磷灰石(calcium and stannousfluorapatite)形成的结果。还据信亚锡离子在牙齿表面处交联磷肽稳定化的ACP或稳定化的ACFP以形成可保护牙齿表面免受脱矿化的层。表层中亚锡的存在将使得所述表层难以降解并且耐受由于正常消耗或其他过程诸如侵蚀而导致的降解。本发明的另一优点在于亚锡离子可帮助杀灭产生促进脱矿化的酸和其他代谢产物的口腔细菌。
已知亚锡与氢氧根离子和磷酸根离子形成沉淀，从而降低了亚锡离子的生物利用度和活性。由亚锡离子引起的稳定化ACP/稳定化ACFP驱动的重新矿化的所得促进是令人惊讶的，因为将预期的是，由稳定化ACP或稳定化ACFP所提供的氢氧根离子(例如OH-)和磷酸根离子(例如PO4 3-)将致使亚锡沉淀为氢氧化亚锡和磷酸亚锡，从而严重减小含有亚锡的化合物的任何活性。此外，将预期的是，亚锡离子与氢氧根离子的沉淀物的形成不仅降低亚锡离子的生物利用度，而且还将氢氧根离子从环境中移除，从而降低了pH。pH的降低将促进脱矿化并且妨碍矿化。
本发明提供了亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体和矿化牙表面或亚表面的方法，这些方法包括使牙表面或亚表面与亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体接触。牙亚表面典型地是矿化不良损伤，由此使得与牙表面接触的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体穿过任何表层即薄膜(pellicle)和/或菌斑、穿过多孔牙表面迁移至需要矿化的区域。这些亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体还在釉质/牙本质上生成保护性表层以有助于预防龋齿、牙本质超敏症、牙菌斑以及牙周病。牙表面优选地是牙釉质或牙本质。牙表面可以是釉质中的损伤，诸如由龋齿、牙侵蚀症或氟中毒造成的损伤。
在一个方面中，本发明提供了亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或亚锡缔合的无定形磷酸氟化钙(ACFP)。亚锡可结合稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)，如使用实例2中的实验方案所确定的。在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化ACP或亚锡缔合的稳定化ACFP通过如在此所述的方法(包括但不限于实例1中所述的方法)来产生。
亚锡通过结合到或掺入复合体中而存在于亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或亚锡缔合的无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体中。此复合体缔合的亚锡(其中亚锡结合到或掺入复合体中)可使用过滤和原子吸收分光光度法来测定。将紧密缔合的复合亚锡测定为总亚锡与松散结合的亚锡之间的差值。为了确定亚锡缔合的复合体溶液中存在的总亚锡(紧密结合和松散结合两者)，获取含有复合体的溶液并且将其放入HNO3中并且在室温下在恒定缓慢地底至底的混合下温育24小时。然后可在室温下以约1000g离心混合物，优选持续15分钟。当优选通过原子吸收分光光度法(AAS)分析亚锡离子含量时，上清夜将提供存在的总亚锡的值(无论与复合体结合/缔合还是游离在溶液中)。然后可通过以下方式来确定溶液中松散结合的亚锡水平：获取亚锡缔合的复合体溶液的样品，将其放入具有1000MWCO过滤器的centricon中并且在室温下以约3000g离心，优选持续1小时，以产生足够的滤液(<总样品的10％以未影响平衡)用于AAS分析。滤液含有松散结合的亚锡离子。然后可由总亚锡离子与松散结合的亚锡离子之间的差值来计算紧密CPP结合(胶体滞留物)的亚锡离子。“松散结合的”亚锡是仅通过诸如如以上所述的离心的方法就与复合体可分离的亚锡。通过以上所说明的不那么严格的条件，松散结合的亚锡仍与复合体缔合，但是与紧密结合的亚锡离子相比，其更容易分离。
在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或亚锡缔合的无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体包含下述的亚锡：这些亚锡通过约3000g室温下的优选1小时的离心未能与复合体分离。
在本发明的另一方面中，提供了矿化牙表面的方法，所述方法包括提供(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。在一个优选的实施例中，牙表面是釉质。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗氟中毒的方法，所述方法包括使牙齿釉质中的氟化损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗龋齿的方法，所述方法包括使牙齿釉质中的龋齿损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗牙侵蚀症的方法，所述方法包括使由于侵蚀而造成的牙齿釉质中的损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于抑制牙侵蚀症的进展的方法，所述方法包括使表现出侵蚀的表面与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触，从而形成抑制牙侵蚀症的进展的表层。
在本发明的另一方面中，提供了用于减轻暴露的牙本质上的牙本质超敏症的方法，所述方法包括使牙本质与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于重新矿化牙齿釉质中的损伤的方法，所述方法包括使损伤与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
在本发明的另一方面中，提供了用于增加具有稳定化的ACP和/或ACFP的组合物的重新矿化效力的方法，所述方法包括将亚锡化合物添加到组合物的步骤。优选地，当组合物呈水性态时(诸如在制造过程中)将亚锡化合物添加到所述组合物。
优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP是通过磷肽稳定化的。在一个优选的实施例中，磷肽是酪蛋白磷肽。优选地，ACP或ACFP呈酪蛋白磷肽稳定化的ACP或ACFP复合体的形式。
在在此所述的任何方面或实施例中，稳定化的ACP和/或ACFP可以与附加的磷酸钙一起处在配制品中。典型地，配制品包含PP稳定化的ACP和/或ACFP复合体以及按重量计至少等量的磷酸钙。
包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物可以与牙表面接触约1至60分钟或约1至30分钟的时间。在一个实施例中，包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物与牙表面接触约20分钟。如何实现此举的一个例子是：将亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP配制到口腔组合物诸如糊剂中，并且然后接触牙表面或将组合物施加到牙表面。口腔组合物诸如糊剂具有足以在牙齿上保留所要求的时间段的粘度。
优选地，包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物可以与牙表面接触约1分钟至2小时、或5分钟至60分钟或约10分钟的时间。包含亚锡化合物和稳定化的ACP/ACFP的组合物可在1天至数月的时间内重复地施加到牙表面。
亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可以与牙表面接触约1至60分钟或约1至30分钟的时间。在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP与牙表面接触约20分钟。如何实现此举的一个例子是：将亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP配制到口腔组合物诸如糊剂中，并且然后接触牙表面或将组合物施加到牙表面。口腔组合物诸如糊剂具有足以在牙齿上保留所要求的时间段的粘度。
优选地，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可以与牙表面接触约1分钟至2小时、或5分钟至60分钟或约10分钟的时间。亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP可在1天至数月的时间内重复地施加到牙表面。
在一个实施例中，牙表面需要此治疗。因此，在另一个方面中，本发明除包括在此所述的任何方法的步骤之外还包括下述步骤：鉴定罹患氟中毒、龋齿、牙本质超敏症或牙结石、白斑损伤；氟化损伤；龋齿损伤；或由牙侵蚀症、牙菌斑、龈炎或齿根骨膜炎造成的损伤的受试者。
本发明提供了(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，其用于矿化牙本质表面或亚表面以及降低牙表面上的细菌生活力。
在本发明的方法中，亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP依序或同时施加到牙表面。在任何实施例中，在稳定化的ACP或ACFP之前添加亚锡化合物。在任何实施例中，在稳定化的ACP或ACFP之后添加亚锡化合物。
在此所提及的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体包括在低于7.0的pH下形成的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体。优选地，复合体在约5.0至低于7.0范围内的pH下形成。更优选地，复合体在约4.0至6.5或5.0至约6.0范围内的pH下形成。在一个实施例中，形成期间的pH维持在pH 6.5下或以下。在一个优选的实施例中，复合体在约5.5的pH下形成。优选地，复合体中的ACP或ACFP主要呈碱性形式。当在工业规模上产生时，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体产生在具有大于约7.0，优选约9.0的pH的批量溶液中，然而，复合体形成下的局部pH低于约7.0，优选约4.0至6.5，优选约5.5。
当亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP，或稳定化的ACP或ACFP以比商业性生产更小的量在实验室中产生时，那么整个溶液的pH可以维持在给定的pH下，即，如果CPP-ACP在pH5.5下制备，那么在CPP-ACP形成期间整个溶液维持在pH 5.5下。然而，将商业性制造中整个批量溶液的pH降低至5.5可能既不是必要的也不是希望的，因为只在部分需要具有酸性pH的批量溶液处形成复合体并且批量溶液可具有，并且确实具有局部性的pH波动。pH波动具体是由磷酸盐化合物(当添加时)例如磷酸二氢盐提供的质子产生，并且当它们转化为碱性形式PO4 3-时，从酸性磷酸根离子释放质子。因此，虽然批量溶液的总体pH可以在7.0以上，例如约pH 9，但是形成CPP-ACP所处的局部pH是更低的，典型地低于7.0或6.5，优选约4.0至6.5，更优选约5.5。这些波动是局部的，这归因于批量溶液的大小。
用于形成本发明的亚锡缔合的稳定化ACP的方法是包括以下步骤的方法：
(i)获得包含至少一种磷肽的溶液，并且；
(ii)混合包含钙离子、磷酸根离子以及氢氧根离子的溶液，同时将pH维持在约7.0或低于7.0下；并且
(iii)混合亚锡化合物；
或
(i)提供稳定化ACP的溶液；并且
(ii)混合亚锡化合物。
用于亚锡缔合的稳定化ACFP的方法是包括以下步骤的方法：
(i)获得包含至少一种磷肽的溶液，并且；
(ii)混合包含钙离子、磷酸根离子、氢氧根离子以及氟化物离子的溶液，同时将pH维持在约7.0或低于7.0下；并且
(iii)混合亚锡化合物；
或
(i)提供稳定化ACFP的溶液；并且
(ii)混合亚锡化合物。
可将氢氧根离子滴定到溶液中以将磷肽溶液维持在基本上恒定的pH下。可在恒定混合条件下和在避免在磷肽溶液中形成磷酸钙沉淀的速率下将钙离子和磷酸根离子滴定到磷肽溶液中。
亚锡缔合的稳定化ACP可通过包括以下步骤的方法产生：将CPP-ACP和亚锡化合物混合在水性溶液中，同时将pH维持在约6.5或低于6.5下。
亚锡缔合的稳定化ACFP可通过包括以下步骤的方法产生：将CPP-ACFP和亚锡化合物混合在水性溶液中，同时将pH维持在约6.5或低于6.5下。
亚锡缔合的稳定化ACP可通过包括以下步骤的方法产生：
(i)获得包含CPP-ACP的溶液；并且；
(ii)混合亚锡化合物，同时将pH维持在约6.5或低于6.5下。
亚锡稳定化的ACFP可通过包括以下步骤的方法产生：
(i)获得包含CPP-ACFP的溶液；并且；
(ii)混合亚锡化合物，同时将pH维持在约6.5或低于6.5下。
优选地，亚锡化合物是氟化亚锡。任选地，用于产生亚锡缔合的稳定化ACP或亚锡缔合的稳定化ACFP的方法在步骤(ii)中进一步包括混合氟化钠。
优选地，用酸诸如HCl来维持pH。
优选地，包含CPP-ACP或CPP-ACFP的溶液通过将CPP-ACP或CPP-ACFP添加到蒸馏或去离子水来制备。
亚锡缔合的稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体可通过将稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体与氟化亚锡混合来形成。
如本说明书中所述的稳定化的ACP或ACFP可以是克罗斯(Cross)等人，2007的图2所示的“封闭”复合体。
在此提及的稳定化的ACP或ACFP复合体包括如PCT/AU2005/001781中所述的稳定化的ACP或ACFP复合体，所述专利内容通过引用结合。
在一个优选的实施例中，磷肽稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体具有紧密结合和松散结合的钙，其中所述复合体中的结合钙少于pH 7.0下形成的ACP或ACFP复合体中的紧密结合的钙。任选地，ACP或ACFP主要呈碱性形式。
在此所提及的稳定化的ACP或ACFP复合体包括在低于7.0的pH下形成的稳定化的ACP或ACFP复合体。优选地，复合体在约5.0至低于7.0范围内的pH下形成。更优选地，复合体在约5.0至约6.0范围内的pH下形成。在一个优选的实施例中，复合体在约5.5的pH下形成。优选地，复合体中的ACP或ACFP主要呈碱性形式。
稳定化的ACP可通过包括以下步骤的方法产生：
(i)获得包含至少一种磷肽的溶液，并且；
(ii)混合包含钙离子、磷酸根离子以及氢氧根离子的溶液，同时将pH维持在约7.0或低于7.0下。
稳定化的ACFP可通过包括以下步骤的方法产生：
(i)获得包含至少一种磷肽的溶液，并且；
(ii)混合包含钙离子、磷酸根离子、氢氧根离子以及氟化物离子的溶液，同时将pH维持在约7.0或低于7.0下。
磷肽稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体还可包括其中复合体中的ACP具有紧密结合的钙和松散的钙，其中所述复合体中紧密结合的钙小于pH7.0下形成的ACP或ACFP复合体中紧密结合的钙并且ACP或ACFP主要呈碱性形式，其通过包括以下的方法可获得或获得：
a)将包含钙离子的第一溶液、包含磷酸根离子的第二溶液以及任选地包含氟化物离子的第三溶液混合到包含磷肽和具有从约5至低于7的pH的溶剂的溶液中；并且
b)通过在混合过程中添加氢氧根离子维持溶液的pH在约5.0至低于7.0下。
ACP或ACFP中“紧密地”和“松散地”结合的钙和磷酸根可使用分析性超滤法确定。简而言之，可首先将在维持约7.0或低于7.0下pH的同时混合的磷肽、钙、磷酸根以及任选地氟化物的溶液经由0.1微米的过滤器过滤以移除未与复合体缔合的钙和磷酸根。此游离的钙和磷酸根存在于滤液中并且被弃掉。未以任何方式与复合体缔合的任何游离的钙或磷酸根将不是生物可利用的，即通过磷肽递送到牙齿。来自0.1微米过滤的滞留物可进一步借助于以1,000g通过3000分子量截留过滤器15分钟的离心来分析。所得滤液含有与复合体松散结合或缔合的钙和磷酸根。在此离心力下，未与复合体紧密结合的钙和磷酸根被释放并移入滤液中。复合体中紧密结合的Ca和Pi保留在滞留物中。然后可通过从0.1微米过滤中的Ca和Pi的总量中减去滤液中Ca和Pi的量来确定滞留物中紧密结合的Ca和Pi的量。
在此提及的稳定化的ACP或ACFP复合体包括如PCT/AU2006/000885中所述的稳定化的ACP或ACFP复合体，所述专利内容通过引用结合。
“超负载(superloaded)”的磷肽或磷蛋白(PP)稳定化无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体。所述复合体可在任何pH(例如3-10)下形成。优选地，磷肽包含序列-A-B-C-，其中A是磷酸氨基酸，优选磷酸丝氨酸，B是包括磷酸氨基酸的任何氨基酸并且C是谷氨酸、天冬氨酸或磷酸氨基酸。磷酸氨基酸可以是磷酸丝氨酸。PP超负载有钙离子和磷酸根离子。钙离子可以在30-1000摩尔Ca/摩尔PP范围内，或在30-100或30-50摩尔Ca/摩尔PP范围内。在另一个实施例中，mol Ca/mol PP为至少25、30、35、40、45或50。
磷肽或磷蛋白(PP)稳定化的无定形磷酸钙或无定形磷酸氟化钙复合体可具有大于约30摩尔钙/摩尔PP的钙离子含量。在一个优选的实施例中，钙离子含量在约30至100摩尔钙/摩尔PP的范围内。更优选地，钙离子含量在约30至约50摩尔钙/摩尔PP的范围内。
磷肽或磷蛋白(PP)稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体可通过包括以下步骤的方法来产生：
(i)获得包含钙、无机磷酸盐以及氟化物(任选的)溶液；并且
(ii)将(i)与包含PP-ACP的溶液混合。
在一个优选的实施例中，PP是酪蛋白磷肽(CPP)。
PP稳定化的ACP和/或ACFP复合体可进一步包含按重量计至少等量的磷酸钙。优选地，磷酸钙是CaHPO4。优选地，磷酸钙(例如CaHPO4)与PP稳定化的ACP和/或ACFP复合体是干混的。在一个优选的实施例中，PP-ACP和/或PP-ACFP复合体:磷酸钙比为约1:1-50，更优选约1:1-25，更优选约1:5-15。在一个实施例中，PP-ACP和/或PP-ACFP复合体:磷酸钙比为约1:10。
包含在用于口腔时具有大于约30摩尔钙/摩尔PP的钙离子含量的磷肽或磷蛋白(PP)稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体的口腔护理配制品可通过包括以下步骤的方法产生：
(i)获得包含PP-ACP和/或PP-ACFP复合体的粉末；
(ii)与有效量的磷酸钙干混；并且
(iii)将干混的PP-ACP和/或PP-ACFP和磷酸钙混合物配制到口腔护理配制品中。
优选地，用于干混的磷酸钙的形式是任何可溶性的磷酸钙，包括但不限于CaHPO4、Ca2HPO4以及乳酸钙。
本发明还提供了矿化牙表面或亚表面的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使牙表面与蛋白质破坏剂接触，并且
(ii)使牙表面与(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP接触。
牙表面优选地是牙釉质。在一个实施例中，牙表面是釉质中的损伤，诸如由龋齿、牙侵蚀症或氟中毒造成的损伤。任何合适的蛋白质破坏剂都可用于本发明的方法中。需要所述试剂减少要被治疗的表面上所形成的蛋白样屏障，诸如牙齿上的薄膜。适合的试剂的例子包括漂白剂、去污剂、离液剂诸如尿素、高磷酸盐浓度、蛋白酶混合物(例如，肽链内切酶、蛋白酶以及肽链外切酶)，以及任何其他的蛋白质溶解剂、破坏剂或水解剂。适合的漂白剂的例子包括次氯酸钠(NaOCl)和过氧化N-氯甲苯基丙酰胺(cabamide peroxide)漂白剂。在一个优选的实施例中，漂白剂是碱性漂白剂。在一个更为优选的实施例中，碱性漂白剂是NaOCl。蛋白质破坏剂从牙表面溶解并部分或全部地去除蛋白质，尤其是薄膜上的蛋白质。
在此所述的组合物可进一步包含游离的氟化物离子。氟化物离子可以来自任何适合的来源。氟化物离子源可包括游离的氟化物离子或氟化盐。氟化物离子源的例子包括但不限于以下项：氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟硅酸钠以及氟化胺。这些可以溶液(典型地水性溶液)或悬浮液的形式提供。
氟化物离子优选地以大于1ppm的量存在于组合物中。更优选地，存在量大于3ppm。在另一个实施例中，优选大于10ppm。在下文描述的典型实施例中，存在量可以为数百或数千ppm。氟化物含量通常以本领域常用的方式以在口腔组合物中的ppm测定。在由一种来源向稳定化ACP提供氟化物的情况下，ppm是指氟化物在所述来源中的浓度，所述来源典型地为生物可利用的氟化物的溶液或悬浮液。
在本发明说明书上下文中的“磷肽”意指一种氨基酸序列，在所述序列中至少一个氨基酸是磷酸化的。优选地，磷肽包括氨基酸序列-A-B-C-中的一个或多个，其中A是磷酸氨基残基，B是包括磷酸氨基残基的氨基酰基残基，并且C选自谷氨酰基、天冬氨酰或磷酸氨基残基。任何的这些磷酸氨基残基可独立地为磷酸丝氨基残基。B合意地是侧链既相对不大又不疏水的残基。其可以是Gly、Ala、Val、Met、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln或Lys。
在另一个实施例中，序列中的至少两个磷酸氨基酸优选为邻接的。优选地，磷酸肽包括序列A-B-C-D-E，其中A、B、C、D以及E独立地为磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、磷酸组氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，并且A、B、C、D以及E中的至少两种，优选为三种是磷酸氨基酸。在一个优选的实施例中，磷酸氨基酸残基为磷酸丝氨酸，最优选为三个邻接的磷酸丝氨酸残基。同样优选地，D和E独立地为谷氨酸或天冬氨酸。
在一个实施例中，ACP或ACFP通过酪蛋白磷酸肽(CPP)来稳定化，所述酪蛋白磷酸肽是呈完整的酪蛋白或酪蛋白片段的形式，并且所形成的复合体优选具有化学式[CPP(ACP)8]n或[(CPP)(ACFP)8]n，其中n等于或大于1，例如6。所形成的复合体可以是胶体复合体，其中核心颗粒聚集以形成悬浮于水中的大的(例如100nm)胶体颗粒。因此PP可以是酪蛋白蛋白质或磷肽。
PP可以来自任何来源；其可以以较大的多肽形式存在，包括全长酪蛋白多肽，或者其可以通过胰蛋白酶或酪蛋白其他的酶或化学消化，或诸如富丝非廷(phosphitin)的其他磷酸氨基酸富集蛋白质，或通过化学或重组合成而分离得，前体条件是其包括如上所述的序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。在此核心序列旁侧的序列可以是任何序列。然而，优选的是在αs1(59-79)[1]、β(1-25)[2]、αs2(46-70)[3]和αs2(1-21)[4]中的侧翼序列。这些侧翼序列可任选地通过一个或多个残基的删除、添加或保守取代而进行修饰。侧翼区的氨基酸组成和序列不是关键的。
在下文的表1中示出了保守取代的例子。
表1
原始残基 示例性保守取代 优选的保守取代
Ala Val、Leu、Ile Val
Asn Gln Lys His Phe Gln
Gln Asn Asn
Gly Pro Pro
Ile Leu、Val、Met、Ala、Phe Leu
Leu Ile、Val、Met、Ala、Phe Ile
Lys Arg、Gln、Asn Arg
Phe Leu、Val、Ile、Ala Leu
Pro Gly Gly
Ser Thr Thr
Val Ile、Leu、Met、Phe、Ala Leu
Asp Glu Glu
Thr Ser Ser
Trp Tyr Tyr
Tyr Trp Phe Thr Ser Phe
侧翼序列还可包括非天然存在的氨基酸残基。通常遇到的不被遗传密码编码的氨基酸包括：
2-氨基己二酸(Aad)替代Glu和Asp；
2-氨基庚二酸(Apm)替代Glu和Asp；
2-氨基丁酸(Abu)替代Met、Leu以及其他脂肪族氨基酸；
2-氨基庚酸(Ahe)替代Met、Leu以及其他脂肪族氨基酸；
2-氨基异丁酸(Aib)替代Gly；
环己基丙氨酸(Cha)替代Val、Leu以及Ile；
高精氨酸(Har)替代Arg和Lys；
2,3-二氨基丙酸(Dpr)替代Lys、Arg以及His；
N-乙基甘氨酸(EtGly)替代代Gly、Pro以及Ala；
N-乙基天冬酰胺(EtAsn)替代Asn和Gln；
羟基赖氨酸(Hyl)替代Lys；
别羟基赖氨酸(AHyl)替代Lys；
3-(和4)羟基脯氨酸(3Hyp、4Hyp)替代Pro、Ser以及Thr；
别异亮氨酸(AIle)替代Ile、Leu以及Val；
p-脒基苯丙氨酸替代Ala；
N-甲基甘氨酸(MeGly，肌氨酸)替代Gly、Pro、Ala；
N-甲基异亮氨酸(MeIle)替代Ile；
正缬氨酸(Nva)替代Met和其他脂肪族氨基酸；
正亮氨酸(Nle)替代Met和其他脂肪族氨基酸；
鸟氨酸(Orn)替代Lys、Arg以及His；
瓜氨酸(Cit)和蛋氨酸亚砜(MSO)替代Thr、Asn以及Gln；
N-甲基苯丙氨酸(MePhe)、三甲基苯丙氨酸、卤代(F、Cl、Br以及I)苯丙氨酸、三氟苯丙氨酸(triflourylphenylalanine)替代Phe。
在一个实施例中，PP是选自下组的一种或多种磷肽，所述组由以下各项组成：αs1(59-79)[1]、β(1-25)[2]、αs2(46-70)[3]以及αs2(1-21)[4]：
[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79αs1(59-79)
[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg25β(1-25)
[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70αs2(46-70)
[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21αs2(1-21)。
在本发明的另一个实施例中，亚锡缔合的稳定化ACP和/或亚锡缔合的稳定化ACFP复合体被掺入到口腔组合物诸如牙膏、漱口剂或用于口腔的配制品中以有助于预防和/或治疗龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症或氟中毒、牙本质超敏症、牙菌斑、龈炎或齿根骨膜炎。口腔组合物包含足以在牙表面形成层的量的亚锡缔合的稳定化的ACP和/或ACFP，优选地，所述层具有等于正常磷灰石的钙:磷酸根比，例如所述比为约2:1。层可含有为约20重量％的钙量。优选地，层可表现出元素诸如钙、磷酸根、氟化物、碳和/或亚锡中的任一种的大致元素分析，如表3或4中任一个所示的。亚锡缔合的稳定化的ACP和/或ACFP复合体可占组合物的0.01-50重量％，优选1.0-50％。对于口腔组合物，优选的是，给予的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体的量为组合物的0.01-50重量％，优选1.0重量％-50重量％。在一个特别优选的实施例中，本发明的口腔组合物含有约2％的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体或两者的混合物。含有以上提到的试剂的本发明口腔组合物可以适用于口腔的不同形式来制备和使用，这些形式为诸如包括牙膏、牙粉和液体洁齿剂的洁齿剂，漱口剂，口腔清洗剂，口腔喷雾剂，涂剂，牙粘固粉，锭剂，口香糖，牙糊剂，牙龈按摩霜，含漱片，乳制品以及其他食品。根据本发明的口腔组合物可进一步包含附加的熟知成分，这取决于具体口腔组合物的类型和形式。本发明的某些组合物诸如牙膏、牙粉和液体洁齿剂、漱口剂、口腔清洗剂以及口腔喷雾剂具有相对较低的粘度并且具有重新矿化作用，而无需在口腔中具有较长的停留时间。
在本发明的某些优选形式中，口腔组合物可以基本是液体性质的，诸如漱口剂、清洗剂或喷雾剂。在此类制剂中，媒介物典型地是水-醇混合物，所述混合物合意地包含如下文所述的保湿剂。一般地说，水与醇的重量比在从约1:1至约20:1的范围内。此类型制剂中的水-醇混合物的总量典型地在制剂的从约70至约99.9重量％的范围内。醇典型地是乙醇或异丙醇。乙醇是优选的。
在本发明的其他希望形式中，组合物可以基本是固体或糊状性质的，例如牙粉、牙片或牙膏(牙霜)或凝胶样洁齿剂。这种固体的糊状口腔制剂的媒介物通常含有牙可接受的磨光材料。磨光材料的例子包括水不溶性偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、磷酸钙二水合物、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、水合氧化铝、煅烧氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、二氧化硅、膨润土以及它们的混合物。其他适合的磨光材料包括热固树脂微粒，诸如，三聚氰胺-甲醛、苯酚甲醛、以及尿素-甲醛和交联的聚环氧化物以及聚酯。优选的磨光材料包括具有粒径高达约5微米、平均粒径高达约1.1微米和表面积高达约50,000cm2/g的结晶二氧化硅、硅胶或胶体二氧化硅以及复合的无定形碱金属铝硅酸盐。
当采用外观清澈的凝胶时，胶体二氧化硅的磨光剂，诸如在商标SYLOID下以Syloid 72和Syloid 74，或在商标SANTOCEL下以Santocel 100出售的那些，碱金属铝硅酸盐复合体特别有用，这是由于它们具有与在洁齿剂中通常使用的胶凝剂-液体(包括水和/或保湿剂)系统的折射率接近的折射率。
许多称作“水不溶性的”磨光材料是阴离子性质的，并且也包括少量的可溶性材料。因此，不溶性的偏磷酸钠可以任何适合的方式形成，例如如由索普应用化学辞典(Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry)，第9卷，第4版，第510-511页所说明的。已知的麦德尔氏盐(Madrell's salt)和库罗尔氏盐(Kurrol's salt)的不溶性偏磷酸钠的形式是适合材料的另外的例子。这些偏磷酸盐只表现出微弱的水溶性，因此通常被称为不溶性的偏磷酸盐(IMP)。在其中存在着少量的可溶性磷酸盐材料作为杂质，通常为少量的百分比，诸如可达约4重量％。被认为在不溶性偏磷酸盐的情况下包含可溶性三偏磷酸钠的可溶性磷酸盐材料的量可通过用水洗涤来减少或消除(如果需要)。不溶性的碱金属偏磷酸盐通常以粉末形式采用，以使不超过1％的材料的粒径大于37微米。
磨光材料通常以约10％至约99％的重量浓度存在于固体或糊状组合物中。优选地，在牙膏中，以约10％至约75％的量存在，并且在牙粉中以约70％至约99％的量存在。在牙膏中，当磨光材料本质上为硅质的时，其通常以约10-30重量％的量存在。其他的磨光材料典型地以约30-75重量％的量存在。
在牙膏中，液体媒介物可包括典型地以制剂的约10重量％至约80重量％的量存在的水和保湿剂。适合的保湿剂/载体的例子为丙三醇、丙二醇、山梨醇以及聚丙二醇。同样有利的是水、丙三醇和山梨醇的液体混合物。在透明的凝胶中，反射率是重要的考虑内容，优选采用约2.5-30％w/w的水，0至约70％w/w的丙三醇以及约20-80％w/w的山梨醇。
牙膏、霜剂以及凝胶典型地含有以约0.1至约10％，优选约0.5至约5％w/w比例的天然或合成的增稠剂或凝胶剂。适合的增稠剂是合成的锂蒙脱石，合成的胶体镁碱金属硅酸盐复合体粘土(colloidal magnesium alkali metal silicate complex clay)，例如其可以拉波特工业有限公司(Laporte Industries Limited)市售的Laponite(例如CP，SP2002，D)购得。按重量计，Laponite D为大约58.00％SiO2、25.40％MgO、3.05％Na2O、0.98％Li2O以及一些水和痕量金属。其真实的比重为2.53，并且其在8％的湿度下具有1.0g/ml的表观容积密度(apparent bulk density)。
其他适合的增稠剂包括爱尔兰苔(Irish moss)、阿尔塔卡拉胶(iotacarrageenan)、黄芪胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(例如，可以Natrosol购得)、羧甲基纤维素钠以及诸如细磨的Syloid(例如244)的胶体二氧化硅。也可以包括增溶剂，诸如保湿多元醇诸如丙二醇、二丙二醇和己二醇、纤溶剂诸如甲基纤溶剂和乙基纤溶剂、植物油和在直链上含有至少约12个碳的蜡诸如橄榄油、蓖麻油和凡士林，以及酯诸如醋酸戊酯、醋酸乙酯和苯甲酸苄酯。
应当理解的是，按常规，口腔制剂通常以适当标记的包装被出售或以其他方式分配。因此，盛装口腔清洗剂的瓶子应当具有对其本质上作为口腔清洗剂或漱口剂的描述的标签，以及具有其使用说明；并且牙膏、霜剂或凝胶通常位于软管(cllapsible tube)内，典型地为铝、衬里铅或塑料制品，或其他的挤压器、泵或压力配送机以计量给出内容物，其具有对其本质上作为牙膏、凝胶或牙霜的描述的标签。
在本发明组合物中可使用有机表面活性剂以增加预防功能，帮助充分并完全地将活性剂分散在整个口腔中，并且使得本发明组合物为美容上更加可接受的。有机表面活性材料优选为本质上为阴离子、非离子或两性的，并且优选不与活性剂相互作用。优选以去污剂材料作为表面活性剂，所述去污剂材料给予组合物清洁和发泡特性。阴离子表面活性剂的适合的例子为高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸酯单甘油酯的钠盐、诸如十二烷基硫酸钠的较高烷基硫酸盐、诸如十二烷基苯磺酸钠的烷基芳基磺酸盐、高级烷基磺酸-醋酸盐、1,2-二羟丙烷磺酸的高级脂肪酸酯，以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本饱和的高级脂肪族酰基酰胺化合物，诸如在脂肪酸、烷基或酰基自由基等等中具有12至16个碳的那些。最后提到的酰胺类的例子为N-月桂酰肌氨酸，以及N-月桂酰、N-十四酰或N-十六酰肌氨酸的钠、钾及乙醇胺盐，它们基本上都不含肥皂或类似的高级脂肪酸材料。这些肌氨酸化合物(sarconite)在本发明口腔组合物中的用途特别具有优势，这是因为除了降低牙齿釉质在酸溶液中的溶解性以外，这些材料在抑制由于碳水化合物分解导致的口腔中的酸形成中表现出延长的显著效应。适合使用的水溶性非离子表面活性剂的例子为氧化乙烯和与之反应的不同反应性的具有长疏水链(例如，约12至20个碳原子的脂肪族链)的含氢化合物的缩合产物，其缩合产物(“乙氧化物(ethoxamers)”)含有亲水的聚氧化乙烯部分，诸如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多羟基醇(例如，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚氧化丙烯(例如，普朗尼克(Pluronic)材料)的缩合产物。
表面活性剂典型地以约0.1-5重量％的量存在。需要指出的是，表面活性剂可帮助本发明的活性剂的溶解，并且因而减少了对增溶保湿剂的需要量。
不同的其他材料可以被掺入本发明的口腔制剂中，诸如，增白剂、防腐剂、硅树脂、叶绿素化合物和/或与氨化合的材料，诸如尿素、磷酸氢二铵，以及它们的混合物。将这些佐剂(当存在时)以对所希望的特性和性质基本上无不利影响的量掺入制剂中。
也可以采用任何适合的调味或甜味材料。适合的调味组分的例子是调味油，例如，绿薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、檫木油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油和桔油，以及甲基水杨酸盐。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、环拉酸钠、紫苏糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)、糖精等等。适当地，调味剂和甜味剂可各自或一起包含制剂的0.1％至5％以上。
本发明的组合物还可被掺入糖锭中，或口香糖或其他产品中，例如通过搅拌加入温的香糖胶基或覆以香糖胶基的外表面，其例示为节路顿胶、橡胶胶乳、乙烯基树脂等，合意地伴以常规的增塑剂或软化剂、糖或其他甜味剂或诸如葡萄糖、山梨醇等等。本发明的组合物可以是双相组合物，其中每相允许组分在不同的时间段内释放。例如，在使用中，双相组合物可使亚锡缔合的稳定化ACP和/或亚锡缔合的稳定化ACFP，优选CPP-ACP/SnF2和/或CPP-ACFP/SnF2以比能够增加或维持溶液pH的化合物从第二相中的释放更快的速率从第一相中释放。优选地，双相组合物是双相口香糖。
替代性组合物可以是提供稳定化的ACP或ACFP和亚锡化合物的组合物，然后所述组合物在原位诸如口腔中形成亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP。示例性组合物可以是含有于丸状物中的稳定化的ACP或ACFP和于中心咀嚼物中的亚锡化合物的口香糖。
在另一方面中，本发明提供了包括药物组合物的组合物，这些药物组合物包含如上所述的(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体中的任一种，以及能够增加或维持溶液pH的化合物和药学上可接受的载体。此类组合物可选自由牙用的防龋齿组合物和治疗组合物组成的组。牙用组合物或治疗组合物可呈凝胶、液体、固体、粉末、霜剂或锭剂的形式。治疗组合物也可以是片剂或胶囊。在一个实施例中，亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体基本上只是这种组合物的重新矿化活性组分。例如，可采用含有以下各项的霜剂制剂：水；甘油；CPP-ACP/SnF2；D-山梨醇；二氧化硅；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；丙二醇；二氧化钛；木糖醇；磷酸；瓜胶；氧化锌；糖精钠；对羟基苯甲酸乙酯；氧化镁；对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯。
本发明进一步包括如上所述的制剂，并且提供关于其用于治疗或预防龋齿或牙齿衰退、牙侵蚀症和氟中毒、牙本质超敏症、牙菌斑、龈炎或齿根骨膜炎中的任何一种或多种的使用说明书。
在另一个实施例中，在此所述的本发明组合物不包含磷酸盐缓冲液和/或钙螯合剂。例如，在此所述的洁齿剂可不包含磷酸盐缓冲液和/或钙螯合剂。
在本发明的一个实施例中，提供了用于牙矿化的组合物，所述组合物包含亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体，其中所述组合物不包含磷酸盐缓冲液和/或钙螯合剂。
在另一个实施例中，在此所述的本发明组合物不包含粘度调节剂，或为0.5至50％的粘度调节剂。
在另一个实施例中，在此所述的本发明组合物不包含羧甲基纤维素钠，或具有0.7至1.0的酯化度的0.01％至10％羧甲基纤维素钠。
在一个实施例中，组合物的活性组分基本由亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体组成。
在另一方面中，提供了治疗或预防龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症和氟中毒、牙本质超敏症、牙菌斑、龈炎以及齿根骨膜炎中每个的一种或多种的方法，所述方法包括向受试者的牙齿给予(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体的步骤。复合体的局部给药是优选的。所述方法优选包括给予于如上所述的配制品中的复合体。
在另一方面中，提供了(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体在用于治疗和/或预防龋齿、牙齿衰退、牙侵蚀症和氟中毒、牙本质超敏症、牙菌斑、龈炎以及齿根骨膜炎中一种或多种的组合物的制造中的用途。
根据本发明的另一方面中，提供了用于牙修复的组合物，所述组合物包括已向其添加(a)包含亚锡化合物和稳定化的ACP或ACFP的组合物，或(b)亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体的牙修复材料。牙修复材料的基质可以是玻璃离子粘固剂、复合材料或相容的任何其他修复材料。优选玻璃离子粘固剂。优选的是，包含在牙修复材料中的稳定化的亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体，优选CPP-ACP/SnF2复合体或CPP-ACFP/SnF2复合体的量为0.01-80重量％，优选0.5-10％并且更优选1-5重量％。含有以上提到的试剂的本发明牙修复材料可以适用于牙科应用的不同方式来制备和使用。根据本实施例的牙修复材料可进一步包含其他离子，例如抗菌离子Zn2+、Ag+等或其他附加成分，这取决于具体牙修复材料的类型和形式。优选的是，根据本发明的牙修复材料的pH在2-10，更优选5-9并且甚至更优选5-7之间。优选的是，含有亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP复合体的牙修复材料的pH在约2至10范围内，更优选在约5至9范围内并且甚至更优选在约5至7范围内。
应当清楚理解的是，尽管本说明书具体述及了在人类中的应用，本发明也可用于兽医目的。因此，在所有方面中本发明对诸如牛、羊、马和家禽的家畜；对于诸如猫和狗的宠物；对于动物园动物都有用处。
矿化组合物的一个例子包含以下(以比例递减的顺序)：
水
甘油
CPP-ACP/SnF2
D-山梨醇
二氧化硅
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
丙二醇
二氧化钛
木糖醇
磷酸
瓜胶
氧化锌
糖精钠
对羟基苯甲酸乙酯
氧化镁
对羟基苯甲酸丁酯
对羟基苯甲酸丙酯
本发明现在将参见以下非限制性实例来进行进一步说明。
实例1
酪蛋白磷肽-无定形磷酸钙(CPP-ACP)以商品名RecaldentTM从吉百利企业有限公司(Cadbury Enterprises Pte Ltd)获得。以下述方式来制备一种溶液：使用CPP-ACP、SnF2和NaF来产生0.4％w/v CPP-ACP，220ppm为SnF2形式的F，和70ppm为NaF形式的F，pH 5.6。具体地，CPP-ACP/SnF2复合体通过以下方式制备：将CPP-ACP添加到蒸馏/去离子水，并且然后添加SnF2(固体)和NaF并添加1M HCl以维持pH在4.0-6.5之间。不允许pH达到6.5以上。添加的酸的总体积小于CPP-ACP/SnF2溶液体积的1％。此溶液命名为稳定化的SnF2/ACP。虽然在此方法中添加了NaF，但是NaF是次要组分并且大多数的氟化物源自于SnF2。所述方法可仅使用SnF2(没有NaF)来进行。以下述方式来制备另一种溶液：使用CPP-ACP和NaF来产生0.4％w/v CPP-ACP，和290ppm为NaF形式的F，pH 5.6。此溶液命名为稳定化的NaF/ACP。
两种溶液均在室温(20℃)稳定多月，而不产生沉淀。对两种溶液重新矿化釉质亚表面损伤的能力进行测试。使用雷诺，(1997)，牙科研究杂志(J Dent Res)76:1587-1595的方法在第三磨牙釉质块中制备人类牙齿釉质脱矿化的亚表面损伤。通过在37℃下将这些块的一半单独地悬浮于稳定化的SnF2/ACP溶液中并且将另一半悬浮于NaF/ACP溶液中7天来进行重新矿化。在重新矿化后，将釉质块嵌埋、切片并且使其接受如先前所述的雷诺(1997)的横向显微放射照相术和光密度图像分析以测定如表2中所示的百分比矿物质含量增益(％重新矿化)。使用杜凯氏最诚实显著性差异(Tukey HSD)事后检定比较所确定的平均数差异的单向方差分析显示，使用稳定化SnF2/ACP溶液的处理使重新矿化的水平显著增加32％。
表2.稳定化的SnF2/ACP相对于稳定化的NaF/ACP对釉质亚表面损伤的重新矿化。
Figure BDA0001022479030000251
*显著性差异p<0.01
使用扫描电子显微镜的釉质损伤分析(图1和2)揭示，用稳定化SnF2/ACP处理的损伤进一步具有表层。出人意料地，稳定化的SnF2/ACP配制品产生明显更强的釉质亚表面损伤重新矿化(表2)并且还似乎形成保护性表层，证明了稳定化的SnF2/ACP配制品的意想不到的优越性。表层的使用扫描电子显微镜-能量分散光谱(SEM-EDS)的实验(图3和表3)证实其是磷灰石。表层EDS分析显示其含有10.33重量％P和21.18重量％Ca，得出了为2.05的典型的磷灰石Ca:P重量％比。健康釉质含有15.26重量％P和30.99重量％Ca，得出了为2.03的同样典型的磷灰石Ca:P重量％比。
这些数据显示，表层由磷灰石组成，然而，所述表层具有更高的Sn(1.23重量％相对于健康釉质的0重量％)和氟化物(0.54重量％相对于健康釉质的0.11％)。这当然是符合含有Sn和F的CPP稳定化的SnF2/ACP溶液。CPP也参与表层的形成，因为表层中的C为26.53重量％，而健康釉质中的C仅大约10重量％(表4)。这支持了以下机制，由此亚锡离子可在牙齿表面处交联磷肽稳定化的ACP或稳定化的ACFP以形成可保护牙齿表面免受脱矿化的层。
这些结果表明CPP稳定化的SnF2/ACP处理不仅产生实质上更好的亚表面重新矿化，而且还产生均匀的保护性表层。
亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP在交联的表层中的保持将(i)防止牙齿敏感性，因为其密封牙本质小管，(ii)防止菌斑形成，因为其含有抗菌离子Sn并且(iii)防止牙侵蚀症和龋齿。其还促进亚表面重新矿化。不意图受任何理论或作用机制的束缚，似乎亚锡离子通过交联釉质表面的CPP-ACP或CPP-ACFP而有助于促进表层。
表3.SEM-EDS对由稳定化的SnF2/ACP处理所产生的矿化表层的元素分析。
Figure BDA0001022479030000261
其中排除了嵌埋的树脂的不同层的更详细的扫描电子显微镜-能量分散光谱(SEM-EDS)分析示出在表4中。此表显示表3中健康釉质中的高的碳含量包括了树脂。当树脂被排除，健康釉质的碳含量在6至10重量％的范围内。由CPP稳定化的SnF2/ACP处理产生的表层的碳含量比健康釉质大几乎3倍，表明磷肽存在于层中。由亚锡缔合的稳定化ACP复合体形成的保护性表层提供了氟化物源，因为矿化表层中的氟化物水平比健康釉质中的氟化物水平大5倍。此外，所存在的氟化物水平大于重新矿化的损伤中存在的氟化物水平。表层中存在的亚锡水平比重新矿化的损伤明显大12倍。
使用亚锡缔合的ACP重新矿化的损伤中的氟化物水平大于CPP-ACP和氟化钠的氟化物水平。此外，相比于CPP-ACP和氟化钠，由亚锡缔合的ACP重新矿化的损伤中存在钙的增加。此钙水平接近健康釉质中存在的钙水平。
表4.SEM-EDS对由CPP稳定化的SnF2/ACP处理所产生的矿化表层的详细元素分析。
Figure BDA0001022479030000271
a.萨比特(Sabet)等人科学世界杂志(Scientifíc World Journal)(2012)
b.ND＝尚未确定
c.Ca:P重量％：HA＝2.157并且ACP＝1.941
实例2
此实例描述测量溶液中的CPP结合(紧密结合)、松散结合和游离离子的实验方案。
取实例1中制备的每种溶液的样品并且使用3000分子量截留的Centriprep 3超滤膜收集小于10％的滤液。含有样品的Centriprep在使用JA 10.5转子的贝克曼(Beckman)J2-21离心机中以1,000g离心15分钟。取Centriprep离心前的原始样品和Centriprep离心后的滤液样品以用于分析钙、磷酸根、氟化物以及亚锡浓度。原始样品的分析得到总钙、磷酸根、氟化物以及亚锡离子浓度并且滤液的分析得到游离的(未结合)钙、磷酸根以及氟化物浓度。总浓度与未结合浓度之间的差值为CPP的Ca、Pi、F以及Sn结合浓度。
实例3
根据本发明可产生局部用的霜剂，所述霜剂具有以下成分：
水
甘油
稳定化的SnF2/ACP和/或SnF2/ACFP
D-山梨醇
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
丙二醇
二氧化硅
二氧化钛
木糖醇
磷酸
氟化钠
调味料
糖精钠
对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯
对羟基苯甲酸丁酯
实例4
根据本发明可产生口腔清洗配制品，所述配制品具有以下组成：
水
醇
泊洛沙姆(Poloxamer)407
十二烷基硫酸钠
稳定化的SnF2/ACP和/或SnF2/ACFP
氟化钠
调味料
糖精钠
对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯
对羟基苯甲酸丁酯
实例5
根据本发明可产生无糖口香糖配制品，所述配制品具有以下组成：
结晶的山梨醇/甘露醇/木糖醇
香糖胶基
碳酸钙
甘油
稳定化的SnF2/ACP和/或SnF2/ACFP
氟化钠
调味油
水
实例6
以下是用于CPP稳定化的ACP/SnF2的溶液离子分析的方案。如下制备总的(紧密结合和松散结合的)和紧密结合的样品：
总的(紧密结合和松散结合的)：取1ml 0.4％CPP-ACP/220ppm F(为SnF2形式)/70ppm F(为NaF形式)溶液并且将其放入19ml的1M HNO3中并且在室温下在恒定缓慢地底至底的混合(20rpm)下温育24小时。将混合物以1000g在室温下离心15分钟。针对钙、亚锡、磷酸根以及氟化物对上清液进行分析。
松散地结合：取0.4％CPP-ACP/220ppm F(为SnF2形式)/70ppm F(为NaF形式)溶液的样品并且放入具有1000MWCO过滤器的centricon中并且在室温下以3000g离心1小时以产生足够的滤液(<总样品的10％以未影响平衡)，用于由原子吸收分光光度法(AAS)和离子色谱法(IC)进行的分析。然后测定滤液以得出松散结合的离子。
通过离子色谱法(针对氟化物和磷酸根)和原子吸收光谱测定法(针对钙和亚锡)来确定溶液中的总的和松散结合的钙、亚锡、磷酸根以及氟化物。
根据总的与松散结合的之间的差值来计算CPP紧密结合(胶体滞留物)的离子(如以上所说明的)。基于此实例，亚锡缔合的ACP复合体具有约6至8摩尔/摩尔磷肽的亚锡离子含量。
表5.通过原子吸收光谱测定法(针对亚锡和钙)和离子色谱法(针对氟化物和磷酸根)对pH 5.5和pH 4.0下的0.4％CPP-ACP/220ppm为SnF2形式的F/70ppm为NaF形式的F溶液进行的离子分析。
Figure BDA0001022479030000291
实例7
使用通过以下五种溶液促进而建立的口腔内重新矿化模型设计了此原位研究来比较重新矿化:
1)0.4％(w/v)钙磷肽稳定的无定形磷酸钙(CPP-ACP)、220ppm氟化亚锡(SnF2)和70ppm氟化钠(NaF)(在图7中示出为2％CPP-ACP+SnF2)；
2)0.4％(w/v)CPP-ACP和290ppm NaF；
3)0.4％(w/v)CPP-ACP；
4)不含CPP-ACP的220ppm SnF2和70ppm NaF(在图7中示出为SnF2)；以及
5)290ppm NaF。
在此模型中，受试者佩戴腭矫治器并且用5mL溶液一天清洗4次，进行五个连续14天的处理周期(包括周末)并且在每个处理周期期间用不同的溶液清洗。
此随机控制研究使用了双盲、五向交叉设计来评估五种溶液增强釉质重新矿化的作用，使用了口腔内重新矿化模型。每种溶液含有相同量的290ppmF(相当于以1:5稀释的牙膏中的1450ppm F)[参见上文]。将受试者随机分配给五种溶液中的一种，进行第一处理期并且一周清洗休息期之后，交叉至另一种溶液进行第二处理周期。对于五种处理重复此过程。每个受试者佩带定做的含有四个预消毒的釉质板(enamel slab)的腭矫治器，这些釉质板含有人工产生的亚表面损伤，并且用5mL所分配的溶液一天清洗四次，连续进行14天(包括周末)(处理周期)，然后咳出所有溶液，积聚唾液并且继续佩带他们的矫治器。每天进行四次清洗，即(i)早饭后，(ii)午饭后，(iii)晚饭后以及(iv)晚上就寝前。每个处理周期的每天的第一次清洗之后，受试者在不同的三天时咳出溶液并且将唾液积聚到干净的小管中以用于离子分析。受试者将他们用其溶液清洗的次数和持续时间写入日记。受试者被告知在处理周期的持续时间期间保持其正常饮食和口腔卫生程序。在研究周期期间，在受试者正常口腔卫生程序过程中将矫治器移除。在移除矫治器以便进行口腔卫生程序之后，受试者按照所告知的使用牙刷和无氟化物的假牙牙膏(两者均为供应的)清洁其矫治器，避开槽区，并且在放回矫治器之前用DDW温和地清洗其矫治器。当从口腔中取出时，将矫治器保存在密封的湿容器中。所有受试者在研究的持续时间期间使用发起人提供的标准氟化物牙膏刷牙。受试者在每个14天处理周期结束时带着其矫治器和日记返回到临床试验点。
研究者和受试者都不知道被给予了哪种处理。研究者和记录者都未获得处理代码。配发测试溶液或监督其使用的人员不参与釉质半板的检测以使潜在偏差最小化。在基线检测之后，受试者被指定受试者编号。将受试者编号记录在其病例报告表格上。受试者被随机地指定来在第一处理周期期间使用一种溶液，然后交叉至另一种溶液进行第二至第五处理周期。对于交叉研究中的处理次数，使用标准随机化表来实现随机化。原位研究的结果示出在图7中。这些结果显示，在原位模型中，与单独的氟化钠、氟化亚锡和氟化钠、单独CPP-ACP或具有氟化钠的CPP-ACP相比，包含亚锡缔合的稳定化复合体(为2％CPP-ACP，具有氟化亚锡和氟化钠，最右列，在此也称之为稳定化的SnF2/ACP)的溶液提供了明显更大的釉质亚表面重新矿化水平。标记为2％CPP-ACP+NaF和2％CPP-ACP+SnF2的两个最右列是明显不同的(p<0.01)。这清楚地证明在体内，口腔中，本发明的亚锡缔合的稳定化复合体具有优异的重新矿化损伤的能力。
通过获取上牙弓和下牙弓的海藻酸盐印模来制备每个受试者的腭矫治器，从这些印模中产生研究模型并且对其进行咬合(articulated)。针对每个受试者制造了覆盖牙弓中的第一前磨牙至最后牙齿的可移除的腭丙烯酸矫治器。矫治器由通过四个不锈钢卡环保持在口腔中的腭板组成。矫治器的相邻于上颌前磨牙/磨牙的腭面的每个侧面上的槽容纳含有脱矿化的亚表面损伤的两个釉质半板。因此，每个矫治器含有四个釉质半板。矫治器被设计成确保其表面是平滑的并且对受试者来说是舒适的。
从墨尔本的皇家牙科医院(Royal Dental Hospital of Melbourne)和私人诊所中的口腔外科医师和全科医师获得拔出的第三磨牙。将任何连接的软组织去除并且将牙齿在蒸馏的去离子水(DDW)中洗涤。此研究中的所有牙齿通过在室温下于10％(v/v)中性缓冲的福尔马林溶液保存至少两周来进行消毒。在福尔马林中保存之后，将牙齿在DDW中充分地洗涤并且保存在DDW中直到需要。选择具有最小破裂、染色和氟中毒(如在解剖显微镜下所观察的)的消毒釉质的健康的相对较平坦的颊面和舌面并且同样将其用DDW充分地洗涤。将包括浅裂纹的外釉质表面去除，然后在低速反角的牙科机头(slow speed contra-angledental handpiece)上使用SofiexTM(3M)磨盘湿磨光到镜面光洁度。然后使用水冷却的金刚石片锯将牙齿的每个磨光表面锯成大约8×4mm板，并且用耐酸的指甲油覆盖整个板，除了两个(咬合面的和齿龈的)近中远侧窗(大约1×7mm)，彼此分隔约1mm。通过以下方式在釉质窗口中创建损伤：将每个板固定到3-4cm的黄色牙粘蜡棒的末端上并且将其在37℃下于40mL的无搅拌的脱矿化缓冲液中浸没四天，所述缓冲液由80mL/L Noverite K-702(聚丙烯酸酯(polycacrylate)，俄亥俄州威克利夫的路博润公司(Lubrizol Corporation,Wickliffe,OH)；白色，1987)、500mg/L羟基磷灰石(
Figure BDA0001022479030000311
HTP，加利福尼亚州里士满的生物雷德实验室(Bio Rad Laboratories,Richmond CL))以及0.1mol/L乳酸(新南威尔士奥本的亚杰斯化学公司(Ajax Chemicals,Auburn NSW))组成，pH 4.8。两天后，溶液产生变化，这时将板从溶液中移除，用DDW清洗三次，吸干并且放入新鲜的脱矿化缓冲液中。在脱矿化四天后类似地对板进行清洗和干燥。此脱矿化程序产生一致的亚表面损伤，80至110μm深，具有完整的表层，如通过人工损伤切片的显微放射照相术损伤评价的。在脱矿化后，穿过每个窗的中线将每个釉质板锯成两个4×4mm板并且每个板的切割表面用指甲油覆盖。将每个板的一半保留以作为脱矿化对照(对照半板)并且与一滴DDW一起保存在标记的0.5mL微量离心管中，从而创建湿化的环境。使用牙科蜡将釉质板的另一半嵌入口腔内的矫治器中以用于重新矿化方案(测试半板)。注意不要用蜡覆盖人工损伤。在原位处理周期结束时，将釉质半板移除并且替换为新的预消毒的釉质半板，以开始新的测试周期。每个处理周期之后，将每个测试半板与其对照半板配对并且对其进行嵌埋、切片以及分析以确定矿物质变化。
将每对釉质半板(重新矿化半板与其脱矿化对照半板配对)的指甲油小心地移除并且用蒸馏的去离子水(DDW)充分地清洗。将釉质半板对(重新矿化半板与其脱矿化对照半板配对)以其切割面朝上放入小塑料瓶中，其中损伤窗是平行的，将透明冷固化甲基丙烯酸树脂(Paiadur，贺利氏古莎公司(Heraeus Kulzer)，德国(Germany))倒在半板上并且允许其在室温下定型。为了鉴定测试和对照半板，在靠近测试釉质半板的甲基丙烯酸酯块的侧面上画出永久性的鉴定标记。使用内部环形锯齿的显微切片机(Leitz 1600，恩斯特莱茨韦茨拉尔公司(Ernst Leitz Wetzlar)，德国)，穿过两个半损伤的中线，垂直于损伤表面来从嵌埋半板切割出200-300μm厚的切片。然后使用具有1200粒度的研磨纸的RotoPol21/RotoForce4(斯特尔((Struers)，丹麦(Denmark))研磨器械将切片向下研磨80±5μm。将研磨切片从研磨器械移除并且在DDW中清洗、吸干并且保存在载玻片之间的软组织上。通过以下方式对来自同一釉质板的含有重新矿化的半损伤和配对的脱矿化的对照半损伤的每个切片进行射线照相：与10×37.5μm厚增量的铝制梯级(aluminium stepwedge)一起，使用Microchrome高分辨率玻璃板(3"×3"×0.06"；Microchrome，美国)，并且在20kV和30mA下进行镍过滤铜Kα辐射8分钟，其中使用XMR显微放射照相术系统(衍射技术有限公司(Diffraction Technologies Pty Ltd))，带有具有铜靶的帕纳科(PANalytical)细焦玻璃XRD管(PW2213/20)，由DF3发生器(斯派曼高压电子公司(Spellman High VoltageElectronics Corporation))提供动力。将每个玻璃板在Microchrome显影剂D5(1:4稀释，Microchrome，美国)中显影五分钟，放入冰醋酸停显浴中30秒并且在Microchrom显影剂F4(1:4稀释，Microchrome，美国)中定影五分钟。将所有光化学品的温度维持在20℃。
通过Dialux 20显微镜(恩斯特莱茨韦茨拉尔公司，德国)经由透射光观察损伤的放射照相图像。在PC(奔腾(Pentium)III)上运行的成像软件(图像Pro Plus 7版)的控制下通过数码相机(InsightTM)获取图像。使用给予2与256之间的灰度值读数的程序的线亮度功能来扫描损伤和健康釉质的邻区的图像。选择没有人为现象或裂纹的区域用于分析。每次扫描包括从牙齿表面至健康釉质取得的200个读数。扫描每个载玻片上的梯级图像，并且将平均的步灰度值读数相对于铝厚度进行作图。牙齿切片图像的读数在梯级曲线的线性部分之内并且使用线性回归将灰度值数据转化为等同的铝厚度值。测定切片厚度并且使用安格玛(Angmar)等人的公式(1963)和铝、有机物质加水、以及磷灰石(apatitic)矿物质的线性吸收系数(分别为131.5、11.3和260.5)来计算％矿物质数据。将两个损伤之间的中间分隔带的图像扫描六次并且求平均值以得出对照健康釉质的光密度曲线。对中间分隔带的齿龈面和咬合面的损伤图像(重新矿化窗和脱矿化对照窗)类似地进行扫描，所述扫描尽可能靠近中间分隔带，但是避开了在损伤边缘处常见的任何不规则，并且计算出％矿物质曲线。
实例8
在此实例中，提供了许多配制品以举例说明本发明的复合体可被配制用于不同目的的如以上更一般地描述的组合物的方式。这些仅是可使用本发明的不同实施例提供的配制品类型的例子。
含有亚锡缔合的稳定化的ACP或ACFP的牙膏配制品
配制品1
Figure BDA0001022479030000331
配制品2
Figure BDA0001022479030000341
配制品3
配制品4
Figure BDA0001022479030000343
配制品5
Figure BDA0001022479030000351
配制品6
Figure BDA0001022479030000352
配制品7
Figure BDA0001022479030000353
Figure BDA0001022479030000361
应当理解的是，在本说明书中披露和限定的本发明可扩展至所提到的或者从文本部分和附图部分显而易见的单个特征的两个或更多个的所有可替换组合。这些不同组合的全体构成本发明的多个替代性方面。
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Claims (38)

1.亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述复合体具有至少1摩尔亚锡/摩尔酪蛋白磷肽的亚锡离子含量。
2.根据权利要求1所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述复合体具有至少5摩尔亚锡/摩尔酪蛋白磷肽的亚锡离子含量。
3.根据权利要求1所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述复合体具有至少6摩尔亚锡/摩尔酪蛋白磷肽的亚锡离子含量。
4.根据权利要求3所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述复合体具有约7摩尔亚锡/摩尔酪蛋白磷肽的亚锡离子含量。
5.根据权利要求1所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述复合体具有至少8摩尔亚锡/摩尔酪蛋白磷肽的亚锡离子含量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述亚锡通过选自下组的化合物来提供，所述组由以下各项组成：氟化亚锡、氯化亚锡、氟化亚锡钾、氟锆酸亚锡钠、氯氟化亚锡、醋酸亚锡、氟化亚锡钠、六氟锆酸亚锡、硫酸亚锡、酒石酸亚锡、葡糖酸亚锡、柠檬酸单亚锡二钠。
7.根据权利要求6所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体，其中所述化合物是氟化亚锡。
8.产生亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)的方法，所述方法包括将CPP-ACP和亚锡化合物混合在水性溶液中，同时将pH维持在6.5或低于6.5的步骤。
9.产生亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸氟化钙(ACFP)的方法，所述方法包括将CPP-ACFP和亚锡化合物混合在水性溶液中，同时将pH维持在6.5或低于6.5的步骤。
10.包含根据权利要求1至7中任一项所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体的组合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其还包含氟化物，其中所述氟化物通过氟化亚锡和氟化钠来提供。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的洁齿剂形式。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述洁齿剂选自牙膏、牙粉和液体洁齿剂。
14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的漱口剂形式。
15.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的口腔清洗剂形式。
16.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的口腔喷雾剂形式。
17.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的涂剂形式。
18.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的牙粘固粉形式。
19.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的锭剂形式。
20.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的口香糖形式。
21.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的牙糊剂形式。
22.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的牙龈按摩霜形式。
23.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是呈适用于口腔的含漱片形式。
24.包含根据权利要求1至7中任一项所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合体的口腔护理配制品。
25.根据权利要求24所述的口腔护理配制品，所述配制品被配制为洁齿剂。
26.权利要求1至7中任一项所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的ACP和/或ACFP在制备用于矿化牙表面或亚表面的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述牙表面是牙釉质或牙本质。
28.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述牙表面是所述釉质中由龋齿、牙侵蚀症或氟中毒造成的损伤。
29.根据权利要求26所述的用途，其中所述牙表面是引起牙本质超敏症的暴露牙本质。
30.权利要求1至7中任一项所述的亚锡缔合的酪蛋白磷肽-稳定化的ACP和/或ACFP在制备用于形成结合到牙齿表面的保护层的药物中的用途，其中所述层包含钙和磷酸根。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述层具有等同于正常磷灰石的钙:磷酸根比。
32.根据权利要求30或31所述的用途，其中所述层含有来自稳定化所述ACP或ACFP的酪蛋白磷肽的肽。
33.根据权利要求30所述的用途，其中所述层含有碳、氧、氟化物、磷酸根、钙以及亚锡。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述层含有20至30重量％碳、35至45重量％氧、0.1至1重量％氟化物、8至12重量％磷酸根、16至24重量％钙以及0.5至2重量％亚锡。
35.根据权利要求26所述的用途，其中所述牙表面或亚表面是家畜或动物园动物的牙表面或亚表面。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述家畜是宠物。
37.根据权利要求35所述的用途，其中所述家畜是牛、羊或马。
38.根据权利要求36所述的用途，其中所述宠物是猫或狗。
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