JPH11269163A - クロモン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 短時間で工業的に有利にクロモン類を製造す
る方法の提供。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子等を示す。）で表わさ
れるアセトフェノン類に、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ はアルキル基を示す。）で表わさ
れる脂肪酸エステルを反応させ、得られた成績体をリン
酸、活性白土及び硫酸・酢酸混合液からなる１種以上の
酸性触媒を用いて加熱脱水反応させることを特徴とする
一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ）で表わされ
るクロモン類の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、短時間で工業的に
有利にクロモン類を製造し得る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】クロモン類の中には気管支喘息に代表さ
れる呼吸器系疾患の治療薬、メラニン産生抑制剤など優
れた生理作用を示すものが多く存在する。当該クロモン
類のうち、例えば一般式（３）で表わされるクロモン類
の製造法としては、化合物（１）と化合物（２）を水素
化ナトリウム等の塩基の存在下で縮合させ、得られる化
合物を塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存
在下で加熱して脱水させる方法が知られている（例え
ば、Lindeman et al:Ann.,456,304(1927)、V.V.Irkar e
t al:Indian Acd.Sci.,30A,57(1949)、J.H.Richards et
al:J.C.S.,1610(1948)、特開平７−１８８２０８号公
報、特開平１０−１７５６３号公報）。

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基
又は炭素数１〜５のアルコキシル基を示し、Ｒ² は水素
原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ³ は炭素
数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ⁴ は炭素数１〜５の
アルキル基を示す）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの合成
法を用いて実製造する場合、縮合反応で得られる中間体
の加熱脱水反応時に、反応槽内が著しく着色し、不溶物
が発生して反応槽内に付着してしまう。そのため、反応
物の移送時に濾過作業が必要となることや、反応槽の洗
浄が困難であること等、操作性に問題が多く実製造には
不向きなものであった。

【０００６】従って、本発明は短時間で工業的に有利な
クロモン類の製造法を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、加
熱脱水反応について検討した結果、縮合後の加熱脱水反
応において、特定の酸触媒を用いれば、短時間で収率良
くクロモン類を製造できることを見出し、本発明を完成
した。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ）で表
わされるアセトフェノン類に、一般式（２）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記に同じ）で表
わされる脂肪酸エステルを反応させ、得られた成績体を
リン酸、活性白土及び硫酸・酢酸混合液からなる群より
選ばれる１種以上の酸触媒の存在下に加熱脱水反応させ
ることを特徴とする一般式（３）

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同
じ）で表わされるクロモン類の製造法を提供するもので
ある。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明で用いるアセトフェノン類
（１）において、Ｒ¹ のうち好ましいものとしては、メ
トキシ基、エトキシ基等が挙げられる。このうちメトキ
シ基が特に好ましい。Ｒ² のうち好ましいものとして
は、水素原子及びメチル基、エチル基等が挙げられる。
このうち水素原子が特に好ましい。

【００１６】脂肪酸エステル類（２）において、Ｒ³ の
うち好ましいものとしては、Ｒ² において例示した炭素
数１〜５のアルキル基に加えて、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
ヘプチル基、ｎ−ペンタデシル基等の直鎖アルキル基、
ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、１−エチルペンチ
ル基等の分岐鎖アルキル基が挙げられる。このうち１−
エチルペンチル基が特に好ましい。Ｒ⁴ のうち好ましい
ものとしては、Ｒ² において例示したメチル基、エチル
基等が挙げられる。

【００１７】アセトフェノン類（１）と脂肪酸エステル
（２）との反応は、例えばトルエン、キシレンなどの炭
化水素類溶媒中ポリエチレングリコールなどのポリアル
キレングリコール又はそのアルキルエーテル及び水素化
ナトリウムの存在下、１１０〜１６０℃程度で又は加熱
還流下で行うことが好ましい。反応は約３〜２０時間で
終了する。また、この反応は窒素気流下で行うことが好
ましい。

【００１８】縮合反応終了後、縮合生成物を単離するこ
となく、加熱脱水反応を行うのが有利である。例えば必
要に応じて水等を加えて反応を停止させ、リン酸等で中
和して水層を分離した後、前記特定の酸性触媒の存在下
に加熱脱水反応させることにより、目的とするクロモン
類（３）を得ることができる。用いる酸性触媒はリン
酸、活性白土及び硫酸・酢酸混合液から選ばれる１種又
は２種以上である。従来の酸性触媒条件では、耐酸性グ
ラスコーティング（ＧＬ）槽で加熱脱水反応させる必要
があるが、リン酸、活性白土又は硫酸・酢酸混合液を酸
性触媒とすると、ステンレス（ＳＵＳ）反応槽に対する
腐食性が問題ないため、縮合反応から加熱脱水反応まで
をＳＵＳ反応槽で行えることからより好ましい。活性白
土を触媒に用いる場合、反応後に活性白土を除去する濾
過工程が必要であるが、リン酸を用いる場合はこのよう
な操作を必要としないことから特に好ましい。

【００１９】ここで白土とは、カオリンやモンモリロン
石を主体とする白色粘土であり、モンモリロン石を主体
とするベントナイト、酸性白土が好ましい。活性白土と
はかかる白土を酸処理して活性を強めたものをいう。活
性白土は市販品を用いうる。また硫酸は濃硫酸でも希硫
酸でもよいが、濃硫酸が好ましい。

【００２０】酸触媒の使用量は、アセトフェノン類
（１）に対して、リン酸は０．００５〜２モル％、特に
０．０１〜０．５モル％が好ましい。活性白土は０．０
５〜５重量％、特に０．１〜１重量％が好ましい。硫酸
・酢酸混合液は硫酸量５〜５０重量％、酢酸量５０〜２
００重量％、特に硫酸量１０〜３０重量％、酢酸量５０
〜１５０重量％が好ましい。

【００２１】脱水反応の温度は、リン酸触媒では１２０
〜２７０℃、特に１６０〜２００℃が好ましい。活性白
土触媒では８０〜１８０℃、特に１１０〜１５０℃が好
ましい。硫酸・酢酸混合系では６０〜１２０℃、特に８
０〜１００℃が好ましい。いずれの酸性触媒を用いる場
合でも、１〜２０時間で反応は完結する。また、この反
応は窒素気流下で行うことが好ましい。

【００２２】得られたクロモン類（３）は常法に従って
単離することができる。クロモン類（３）は皮膚に対す
る色素沈着改善効果に優れ、皮膚外用剤等の成分として
有用である。

【００２３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００２４】実施例１ 窒素気流下、水素化ナトリウム（純分６０％）３２５ｇ
をキシレン５１８８ｇに加えた。１３０℃に昇温後、２
−エチルヘキサン酸メチル７６２ｇを滴下して、ポリエ
チレングリコール４００を２００ｇ滴下した。２−ヒド
ロキシ−４−メトキシアセトフェノン５００ｇをキシレ
ン４５０ｇに溶解させたものを滴下した。１３０℃で７
時間反応させた後、水を加えて反応を停止させ、リン酸
中和を行い水層を分離した。有機層を２回水洗後、低沸
点を留去し、残渣を得た。窒素気流下、反応残渣に酸性
触媒としてリン酸０．２９ｇを加えて１８０℃で５時間
脱水反応させた後、これを蒸留、結晶化により精製して
２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモン
（収率６０％）を得た。反応槽内に着色及び不溶物の発
生は認められなかった。

【００２５】実施例２ 実施例１において、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセ
トフェノンを１００ｇとし、酸性触媒としてリン酸の代
りに活性白土０．５ｇを用い、１３０℃で１０時間脱水
反応させた以外は実施例１と同様にして２−（１−エチ
ルペンチル）−７−メトキシクロモン（収率６２％）を
得た。反応槽内に着色及び不溶物の発生は認められなか
った。

【００２６】実施例３ 実施例１において、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセ
トフェノンを１００ｇとし、酸性触媒としてリン酸の代
りに硫酸２０ｇ及び酢酸１００ｇを用い、９０℃で３時
間脱水反応させた以外は実施例１と同様にして２−（１
−エチルペンチル）−７−メトキシクロモン（収率６１
％）を得た。反応槽内に着色及び不溶物の発生は認めら
れなかった。

【００２７】比較例１ 実施例１において、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセ
トフェノン１００ｇを用いて縮合反応を行った。窒素気
流下、低沸分を留去していない反応系にｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物３１ｇを加えて１３０℃で２時間反応
させたところ、反応槽内の着色と不溶物の発生が認めら
れた。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、反応槽内に着色や不溶
物を生じることなく、クロモン類を短時間、かつ高収率
で製造できる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素数１
   〜５のアルコキシル基を示し、Ｒ² は水素原子又は炭素
   数１〜５のアルキル基を示す）で表わされるアセトフェ
   ノン類に、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³ は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ
   ⁴ は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表わされる脂
   肪酸エステルを反応させ、得られた成績体をリン酸、活
   性白土及び硫酸・酢酸混合液からなる群より選ばれる１
   種以上の酸性触媒の存在下に加熱脱水反応させることを
   特徴とする一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ）で表わされ
   るクロモン類の製造法。
2. 【請求項２】 加熱脱水反応が、アセトフェノン類に対
   して０．００５〜２モル％のリン酸を加えて、１２０〜
   ２７０℃で行うものである請求項１記載のクロモン類の
   製造法。
3. 【請求項３】 加熱脱水反応が、アセトフェノン類に対
   して０．０５〜５重量％の活性白土を加えて、８０〜１
   ８０℃で行うものである請求項１記載のクロモン類の製
   造法。
4. 【請求項４】 加熱脱水反応が、アセトフェノン類に対
   して５〜５０重量％の硫酸及び５０〜２００重量％の酢
   酸からなる硫酸・酢酸混合液を加えて、６０〜１２０℃
   で行うものである請求項１記載のクロモン類の製造法。