JPH11246576A - ビスホスフィンオキシド化合物及びビスホスフィン配位子の製造用の中間体としてのビスホスホナートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビスホスフィンオキシド化合物及びビスホス
フィン配位子の製造用の中間体としてのビスホスホナー
トの新規な製造方法。 【解決手段】 ａ）ホスフィンオキシド化合物を、−７
０〜２０℃でリチウム又はマグネシウムアミド化合物
０．５〜３当量と反応させ、ｂ）酸化力のある金属塩又
は金属塩錯体０．５〜３当量を−７０〜２０℃の温度範
囲で、工程ａ）で得られた懸濁液に添加し、ビスホスフ
ィンオキシド化合物のラセミ体を得、ｃ）所望ならばラ
セミ分割を行い、そしてｄ）工程ｂ）またはｃ）で得ら
れたビスホスホネートをビスホスフィンオキシドに変換
する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビスホスフィンオ
キシド化合物及びビスホスフィン配位子の製造用の中間
体としてのビスホスホナートの新規な製造方法に関す
る。

【０００２】特に、本発明は、式（Ｉ）又は（II）：

【０００３】

【化７】

【０００４】（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ¹及び
Ｒ²は、互いに独立して、水素、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェニルオ
キシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベン
ジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ_{1 - 8}−アルキルアミノ
を表すか；あるいはＲ¹及びＲ²は、一緒になって、縮合
ベンゼン環、縮合置換ベンゼン環、トリメチレン、テト
ラメチレン、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキ
シ基又は式（ａ）：

【０００５】

【化８】

【０００６】の系を表し；Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、互いに独
立して、水素、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、フェニル、置換フェ
ニル、Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェ
ニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハ
ロゲン又はジ−Ｃ_{1 - 8}−アルキルアミノを表し；Ｒ⁴は、
Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオ
キシ、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、Ｃ_{3 - 7}−シクロアルキル、フェ
ニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロ
アリール又は置換ヘテロアリールを表し；Ｙは、ＣＲ⁷
Ｒ⁸、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ_{1 - 8}−アルキルを表し；Ｚは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し；ｎは、０又は１を表
し；Ｒ⁷、Ｒ⁸は、互いに独立して、水素又はＣ_{1 - 8}−ア
ルキルを表す）の化合物の製造方法に関する。

【０００７】

【従来の技術】一般式（Ｉ）及び（II）のビスホスホナ
ート又はビスホスフィンオキシド化合物の既知の製造方
法は、２工程方法である。第１工程において、以下に示
す式（Ｉａ）及び（IIａ）の化合物は、約−７０℃でリ
チウムジアルキルアミドの存在下にて、ヨウ素又は臭素
を用いて対応するヨウ化物又は臭化物に変換される。例
えば、Ｎ−ヨード−又はブロモ−スクシン−アミド、１
−ヨード−２−クロロエタン、１，２−ジブロモメタン
などのようなヨウ素又は臭素を生ずる試薬を、ヨウ素又
は臭素の代わりに使用もできる。

【０００８】式（Ｉａ）及び（IIａ）（式中、Ｒ⁴は、
Ｃ_{1 - 8}−アルキル又はフェノキシを表す）の出発物質
は、触媒量のアミン、例えば、ジイソプロピルアミンの
存在下にて、アルキルリチウム溶液、好ましくはブチル
リチウム又はsec−ブチルリチウム溶液と反応させるこ
ともできる。所望ならば、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルエチレンジアミンのような付加的なtert−アミン
を加える。

【０００９】式（Ｉａ）及び（IIａ）（式中、Ｒ⁴は、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘ
テロアリール又は置換ヘテロアリールを表す）の出発物
質は、アリールリチウム溶液、好ましくはフェニルリチ
ウム、又はアルキルリチウム溶液、好ましくはtert−ブ
チルリチウム溶液と反応させることもできる。

【００１０】第２工程において、ハロゲン化物アリール
は、１１０℃〜２００℃で銅（０）の存在下にてビアリ
ール化合物に変換される（ウルマンカップリング）。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】この２工程方法は、工
業的規模で実行するにはあまり適切ではない。第１工程
は、低温で行わなければならずかつ約７０％の収率でハ
ロゲン化アリールを生成する。生じる副生成物の沈殿
は、困難を生じさせる。他方、第２工程は、高温で行わ
なければならずかつ化学量論量の銅を必要とし、ウルマ
ンカップリングは生態学的観点からも好ましくない。

【００１２】本発明の目的は、ビスホスフィンオキシド
化合物及びビスホスホナートの改良された製造方法を提
供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】その目的は、一段階方法
で、一般式（Ｉａ）又は（IIａ）：

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＸは、上
記意味を有し、及び、Ｒ⁴は、Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェ
ニルオキシ、置換フェニルオキシ、フェニル、置換フェ
ニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリールを表す）の化合物を、 ａ）有機溶媒中において、−７０℃〜２０℃で、好まし
くは−３０℃〜０℃で、 ａ−１）式（ｂ１）又は（ｂ２）：

【００１６】

【化１０】

【００１７】〔式中、Ｒ⁹は、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、Ｃ_{3 - 6}
−シクロアルキル又はフェニルを表し；Ｒ^{1 0}は、Ｃ_{1 - 8}
−アルキル又はＣ_{3 - 6}−シクロアルキルを表し；Ｒ^{1 1}及
びＲ^{1 2}は、同一の又は異なったＣ_{1 - 8}−アルキル基を表
し；Ｒ^{1 3}及びＲ^{1 4}は、互いに独立して水素又はＣ_{1 - 8}−
アルコキシを表すか；あるいはＲ^{1 3}は、水素又はＣ_{1 - 8}
−アルキル及びＲ^{1 4}は、ＯＷを表すか；あるいはＲ^{1 3}及
びＲ^{1 4}は、一緒になって、式（ｃ）〜（ｅ）：

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中、Ｒ^{1 5}は、Ｃ_{1 - 8}−アルキルを表
し；Ｒ^{1 6}及びＲ^{1 7}は、水素又は同じか若しくは異なった
Ｃ_{1 - 8}−アルキルを表し；及びＷは、リチウム、Ｍｇク
ロリド基、Ｍｇブロミド基若しくはＭｇヨーデイド基、
又はマグネシウムアミド基を表す）のケタール基を表
す〕の化合物０．５〜３当量、好ましくは０．９〜１．
２当量と反応させるか；又は ａ−２）Ｃ_{1 - 8}−アルキルリチウム又はアリールリチウ
ム溶液の存在下にて、場合により補助剤のアミンの添加
と共に、触媒量の式（ｂ１）又は（ｂ２）の上記定義の
化合物の１つと反応させるか；あるいは、 ａ−３）式（Ｉａ）又は（IIａ）（式中、Ｒ⁴は、フェ
ニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロ
アリール又は置換ヘテロアリールを表す）の化合物を、
Ｃ_{1 - 8}−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液
と、好ましくはtert−ブチルリチウム又はフェニルリチ
ウム溶液と反応させ； ｂ）酸化力のある金属塩又は金属塩錯体０．５〜３当
量、好ましくは１〜１．５当量を、−７０℃〜２０℃、
好ましくは−３０℃〜２０℃の温度範囲内で、工程ａで
得られた混合物に加え、式（Ｉ）又は（II）の化合物の
ラセミ体を得； ｃ）所望ならば、ラセミ化合物の分割を行い、及び ｄ）工程ｂ）又はｃ）で得られたビスホスホナートをビ
スホスフィンオキシドに変換させる方法により達成され
る。

【００２０】

【発明の実施の態様】「ハロゲン」なる用語は、置換基
としてフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含み、塩素、臭
素又はヨウ素が好ましい。

【００２１】「Ｃ_{1 - 8}−アルキル」なる用語は、本発明
の範囲においては、１〜８個の炭素原子を有する炭化水
素、即ち直鎖状又は分岐状アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、tert−ヘキシル、ヘ
プチル及びオクチルを表す。

【００２２】「Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ」なる用語は、酸素
原子を介して結合された上記定義のＣ_{1 - 8}−アルキルを
表す。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシなどを、例として挙げることがで
きる。

【００２３】「ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルアミノ」なる用
語は、同一か若しくは異なっているか又はピロリジン、
ピペリジン若しくはモルホリンのような環を形成できる
２個のＣ₁−Ｃ₈アルキル基で置換されたアミンを表す。

【００２４】「置換フェニル」、「置換フェニルオキ
シ」又は「置換ナフチル」なる用語は、本発明の範囲に
おいては、モノ−又は多−置換フェニル、フェノキシ若
しくはナフチルをも表す。

【００２５】「置換ベンジルオキシ」なる用語は、置換
フェニルメチルオキシを表す。

【００２６】「縮合置換ベンゼン環」なる用語は、１以
上の置換基を有していてもよい縮合ベンゼン環を表す。

【００２７】フェニル、フェノキシ、ナフチル又はベン
ジルオキシ残基と同様に縮合ベンゼン環に適切な置換基
は、ハロゲン、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、好ましくはメチル、
Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−Ｃ_{1 - 8}−
アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ、トリアル
キルシリル、好ましくはトリメチルシリル、スルファモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルなどであ
る。

【００２８】「ヘテロアリール」なる用語は、本発明の
範囲においては、窒素、酸素及び硫黄の群から選ばれた
１又は２個のヘテロ原子を有する５−及び／又は６−員
芳香族の残基を表す。縮合ベンゼン環を有するヘテロ芳
香族は、同様に含まれる。ピリジン、ピリミジン、キノ
リン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロールな
どを例として挙げることができる。

【００２９】「置換ヘテロアリール」なる用語は、本発
明の範囲においては、Ｃ_{1 - 8}−アルキル又はＣ_{1 - 8}−アル
コキシでモノ−又は多−置換されたヘテロアリールを表
す。

【００３０】適切な有機溶媒は、エーテル、好ましくは
テトラヒドロフランである。

【００３１】「Ｃ_{1 - 8}−アルキルリチウム」なる用語
は、好ましくはブチルリチウム即ちsec−ブチルリチウ
ムを表す。

【００３２】「アリールリチウム」なる用語は、好まし
くはフェニルリチウムを表す。

【００３３】「酸化力のある金属塩又は金属塩錯体」な
る用語は、本発明の範囲においては、例えば、バナジウ
ム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、
銀、金、ルテニウム若しくはモリブデンなどの遷移金属
の塩、又は、例えば、錯体配位子との該金属の錯体を表
す（例えば、溶媒と共に）。塩としては、通常の塩、例
えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化
物；例えば、酢酸塩、アセチルアセトナートのようなカ
ルボン酸塩が考慮される。Ｆｅ(III）アセチルアセトナ
ート、ＦｅＣｌ_{3 X}ＴＨＦ、ＦｅＣｌ_{3 X}２ＤＭＳＯ、〔Ｆ
ｅ（ＤＭＦ)₆〕Ｃｌ₂、〔ＦｅＣｌ₄ ^-〕ＮＥｔ₄ ⁺、Ｃｕ
Ｃｌ₂、Ｌｉ₂ＣｕＣｌ₄を例として挙げることができ
る。Ｆｅ(III)塩及びＣｕ(II)塩は、好ましい金属塩で
ある。ＦｅＣｌ₃は、特に好ましい。

【００３４】式（ｂ１）又は（ｂ２）のＬｉ化合物は、
既知の方法、例えば、テトラヒドロフランのような有機
溶媒中のジアルキルアミン又はテトラアルキルピペリジ
ンを、保護ガス雰囲気（例えば、アルゴン中）下の適切
な反応管中に入れ、０℃未満の温度に冷却しながら、ア
ルキルリチウム溶液、例えば、ヘキサン中のブチルリチ
ウムを滴下することにより製造できる。このようにして
得られたリチウムジアルキルアミド又はリチウムテトラ
アルキルピペリジド溶液は、本発明に従う方法の工程
ａ）で使用される。

【００３５】式（ｂ１）又は（ｂ２）のＭｇ化合物は、
アルキルリチウム溶液を用いる代わりに、アルキルマグ
ネシウムハロゲン化物溶液、例えば、臭化メチル−又は
臭化エチル−マグネシウム溶液を用いて同様に製造でき
る。反応は、０〜６５℃で行われる。

【００３６】Ｍｇ−有機化合物は、例えば、二臭化マグ
ネシウムを用いてＬｉ−有機化合物の金属交換反応によ
って製造もできる。Ｗがマグネシウムアミドを表すＭｇ
−有機化合物は、約０〜６５℃で、ジアルキルマグネシ
ウム溶液、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶
媒中のジブチルマグネシウムと反応させることによりジ
アルキルアミン又はテトラアルキルピペリジンから製造
できる。

【００３７】式（Ｉａ）の化合物は、一般に既知の方法
に従って、例えば、式（Ｉａ_a）：

【００３８】

【化１２】

【００３９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記意味を
有する）の化合物をテトラヒドロフラン中に溶解し、保
護ガス雰囲気（例えば、アルゴン）下でその溶液をテト
ラヒドロフラン中のマグネシウム懸濁液に加えるか又は
それをヘキサン中のリチウム溶液と反応させることによ
り製造できる。Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ⁴)₂（式中、Ｒ⁴は、上記
意味を有する）の添加及び次のＨ₂Ｏ₂を用いた酸化後、
式（Ｉａ）の化合物が得られる。

【００４０】Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ⁴)₂の代わりに、Ｃｌ−Ｐ
（Ｏ）（−Ｒ⁴)₂を使用することもでき、この場合に酸
化は不必要である。Ｒ⁴がＣ_{1 - 8}−アルコキシ又はフェノ
キシの場合には、Ｃｌ−Ｐ（Ｏ）（−Ｒ⁴)₂を用いる反
応を行うことが好ましい。

【００４１】Ｒ⁴がＣ_{1 - 8}−アルコキシである式（Ｉ）の
化合物を製造するために、式（Ｉａ_a）の化合物は、触
媒量のＰｄ若しくはＮｉ塩又はそれらの錯体の存在下に
て、例えば、ＰｄＣｌ₃又はＮｉＣｌ₂の存在下にて、Ｐ
（Ｏ−Ｃ_{1 - 8}−アルキル)₃と直接反応させることもでき
る。

【００４２】式（Ｉｂ）の化合物は、既知の方法に従っ
て、例えば、−７０℃〜−１０℃で、テトラヒドロフラ
ン中のベンゾチオフェン又は置換ベンゾチオフェンを、
ヘキサン中のブチルリチウム溶液に滴下することにより
製造することもできる。Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ⁴)₂を用いる反
応及びＨ₂Ｏ₂を用いる酸化により、式（Ｉｂ）の化合物
を生成する。また式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の
化合物の製造と同様にしてＣｌ−Ｐ（Ｏ）（−Ｒ⁴)₂又
はＰ（Ｏ−Ｃ_{1 - 8}−アルキル)₃と反応させることにより
製造できる。

【００４３】式（Ｉ）及び（II）のリン化合物は、ラセ
ミ形態ばかりでなく、光学活性形態でも存在できる。

【００４４】（ＲＳ）形態で表される式（Ｉ）及び（I
I）の化合物のラセミ化合物の分割は、既知の方法、例
えば、（−）−若しくは（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイ
ル酒石酸（ＤＢＴ）又は（−）−若しくは（＋）−Ｏ，
Ｏ′−ジ−ｐ−トリル酒石酸（ＤＴＴ）を用いて行うこ
とができる。これは、不活性有機溶媒中において約０℃
〜約６０℃の温度で好都合に行われる。ここで溶媒とし
ては、特にクロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、アセトン、メタノール又はエタノー
ルのようなアルコールなどばかりでなくそれらの混合物
も挙げることができる。

【００４５】次いでこのようにして得られた（−）−又
は（＋）−ＤＢＴ又はＤＴＴを有する式（Ｉ）又は（I
I）の化合物の付加物は、無機塩基を用いて処理でき、
それぞれ式（Ｉ）又は（II）の化合物の（Ｒ）又は
（Ｓ）形態に遊離される。

【００４６】ラセミ化合物の分割は、例えば、Helvetic
a Chimica Acta Vol.74(1991) p.370以下に記載されて
いる。

【００４７】Ｒ⁴がＣ_{1 - 8}−アルコキシを表す化合物であ
る式（Ｉ）又は（II）のビスホスホナート化合物は、最
初に、例えば、ＳＯＣｌ₂と反応させることにより対応
するビス（ホスホン酸ジクロリド）に変換し、次いでフ
ェニル−、置換フェニル−、ナフチル−、置換ナフチル
−、ヘテロアリール−、置換ヘテロアリール−、Ｃ_{1 - 8}
−アルキル−若しくはＣ_{3 - 7}−シクロアルキル−グリニ
ャール化合物、例えば、塩化フェニルマグネシウム、又
はリチウム化合物と反応させて、対応するビスホスフィ
ンオキシドを得る。反応は、ラセミ化合物の分割の前後
に行うことができるが、しかし、ラセミ化合物の分割後
に行うことが好ましい。

【００４８】式（Ｉ）又は（II）の化合物は、ジホスフ
ィン配位子の製造において重要な中間体である。これら
は、とりわけ不斉水素化における触媒として有用である
遷移金属、特にルテニウム、ロジウム又はイリジウムの
ようなVIII族の金属を有する錯体の重要な構成要素でも
ある。遷移金属を有するジホスフィン配位子の錯体と同
様に不斉水素化のためのそれらの使用は、既知であり、
例えば、米国特許第５，４３０，１９１号に記載されて
いる。

【００４９】ラセミ形態又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）形態
で存在し、Ｒ⁴がＣ_{1 - 8}−アルキル、Ｃ_{3 - 7}−シクロアル
キル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチ
ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを表す式
（Ｉ）又は（II）のビスホスフィンオキシド化合物の還
元は、それ自体既知の方法、例えば、Helvetica Chimic
aActa Vol.74(1991) p.370以下に記載されたような方法
で行うことができる。これは、例えば、沸騰キシレンの
ような芳香族炭化水素中で、又はアセトニトリル中など
でも、シラン、例えば、トリクロロシランを使用して、
好都合には、例えば、トリエチルアミン、又は好ましく
はトリブチルアミンのような補助剤の塩基の存在下にて
行うことができる。所望ならば、この還元は、加圧下の
オートクレーブ中で行うことができる。

【００５０】以下の例は、本発明を説明するが、それに
限定されるものではない。これらの例において、用いら
れる略語は、以下の意味を有する： ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＮＭＲ 核磁気共鳴分光学 ＲＶ 回転エバポレータ ＲＴ 室温 ＨＶ 高真空：０．１ミリバール ＧＣ 毛管ガスクロマトグラフィー ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰率 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジメトキシ
ビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホス
フィン） ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （６，６′−ジメトキシ
ビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホス
フィンオキシド） ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （５，５′，６，６′−
テトラメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス
（ジフェニルホスフィンオキシド） ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシ−ビフェニル−２，２′−ジ
イル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド） all−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ （４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシ−ビフェニル−２，２′−ジ
イル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）ホスフィンオキシド） ＢＩＴＩＡＮＰＯ ２，２′−ビス（ジフェ
ニルホスフィノイル）−３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン Ｆｅ（ａｃａｃ） 鉄（III）アセチルアセ
トナート すべて温度は、摂氏温度で示される。

【００５１】

【実施例】実施例１ 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はメトキシを表し、Ｒ²及びＲ³は
水素を表し及びＲ⁴はフェニルを表す）の化合物（ＭＥ
ＯＢＩＰＨＥＰＯ）の製造 ａ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能
を有する滴下漏斗を備えた４．５Lの４つ口フラスコ中
において、アルゴン下にて、マグネシウム３６．８ｇ
（１．５９６mol）をテトラヒドロフラン２００ml中に
懸濁した。激しく撹拌しながら、温度を４５〜５５℃に
保持したまま、テトラヒドロフラン４００ml中に３−ブ
ロモアニソール２９８．０ｇ（１．５９３mol）を含む
溶液を、１．７５時間かけて懸濁液に滴下した。滴下完
了後、得られた灰色の溶液を４０〜４５℃でさらに１時
間撹拌した。反応溶液を氷浴を用いて約１０℃に冷却
し、テトラヒドロフラン４００ml中にｐ−クロロジフェ
ニルホスフィン３６２ｇ（１．６４１mol）を含む溶液
を用いて１時間かけて滴下して処理した。その間、氷−
水浴を用いて温度を２５〜３０℃に保持した。約２５℃
でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を氷浴を用いて
１０℃に冷却した。続いて、激しく撹拌しながら、温度
を最大３５℃に上げて、脱イオン水４００mlを滴下漏斗
からそこへ迅速に加えた。冷却により反応温度を２５〜
３０℃に保持したまま、３０％過酸化水素溶液１８０．
０ｇ（１．５８７mol）を、濁った黄色がかった溶液に
４５分かけて滴下した。過酸化水素の滴下完了後直ち
に、反応をＴＬＣによって終了した。得られた澄んだ黄
色の溶液を、飽和ＮａＳＯ₃溶液１００mlを用いて２５
℃で処理することにより、過酸化物は反応混合物中にも
はや検出されなくなった。反応混合物の水性相を分離
し、ヘプタン３００mlを用いて逆抽出した。組み合せた
有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液５００mlを用いて洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ＲＶで蒸発させ
た。残留物（４５９．６ｇ、９３．６％）を７０℃でト
ルエン８００mlに溶解し、ヘプタン８００mlを用いて処
理し、ＲＴまで徐冷した。その間、結晶化が始まり、そ
の後０℃にて１時間で完了した。母液をデカンテーショ
ンにより除去した。結晶をヘプタン３００ml中を用いて
５０℃で短時間に再度熟成し、０℃で１時間放置した。
次いで白色結晶を吸引しながら濾別し、３回ともヘプタ
ン１００mlを用いて洗浄し、８０℃でＨＶ下にて３時間
乾燥した。収量は、（３−メトキシフェニル）ジフェニ
ルホスフィンオキシド４４８．３ｇ（８８．８％）であ
った。

【００５２】ｂ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び
圧力補償機能を有する滴下漏斗を備えた２．５Lの４つ
口フラスコ中に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミ
ン４０ｇ（０．３９５mol）及びテトラヒドロフラン２
５０mlを入れた。−１８℃に冷却後、撹拌しながら、温
度を−１５℃以下に保持したまま、ヘキサン中にブチル
リチウムを含む溶液２２０ml（０．３５２mol）を３０
分かけて滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１時
間撹拌した。温度を−１５℃以下に保持したまま、得ら
れたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒド
ロフラン３５０ml中に（３−メトキシフェニル）ジフェ
ニルホスフィンオキシド１００ｇ（０．３１６mol）を
含む溶液を３０分間かけて滴下した。−２０℃にさらに
１時間保持後、−１５℃に予冷した、テトラヒドロフラ
ン４００ml中に塩化鉄（III）（無水）７２．５ｇ
（０．４４７mol）からなる懸濁液を直接加えた。さら
に１時間撹拌後、冷却せずに反応混合物を７０℃／１５
ミリバールで濃縮した。暗褐色の油状残留物を塩化メチ
レン１，０００mlに溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、
激しく撹拌しながら、温度を１５℃以下に保持したま
ま、２５％水酸化アンモニウム溶液７５ml（１．０mo
l）を用いて滴下して処理した。ＲＴでさらに１時間撹
拌後、得られた鉄塩の懸濁液を１６時間そのまま放置し
た。次いで、それを濾過し、濾過残渣を塩化メチレン
１，０００mlを用いてすすいだ。褐色がかった濾液を５
０℃、６００ミリバールで元の体積の約１０％に濃縮
し、メタノール１５０mlを用いて処理した。ＲＶで塩化
メチレンを蒸発させる間、結晶化が生起しＲＴで１６時
間で完了した。結晶を吸引濾過で濾別し、メタノール５
０mlを用いて３回洗浄し、ＨＶ下にて１４０℃で１時間
乾燥した。収量：白色粉末として（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰＯ８２．８ｇ（８５．３％）；ＨＰＬＣ含量１
００％。

【００５３】ｃ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び
圧力補償機能を有する滴下漏斗を備えた１．５Lの４つ
口フラスコ中に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミ
ン７．８７ｇ（７７．７mmol）及びテトラヒドロフラン
５０mlを入れた。−６０℃に冷却後、撹拌しながら、ヘ
キサンの１．６Mブチルリチウム溶液４３ml（３０．９m
mol）を５分かけて滴下した。反応混合物を−５５℃で
さらに１５分間撹拌した。温度を−７０℃以下に保持し
たまま、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液
に、テトラヒドロフラン８０ml中に（３−メトキシフェ
ニル）ジフェニルホスフィンオキシド２０ｇ（６４．２
mmol）を含む溶液を滴下した。−７０℃でさらに２時間
撹拌後、温度を−６０℃に上げたままで、鉄（III）ア
セチルアセトナート３１．７ｇ（８９．８mmol）の溶液
を一度に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混
合物をＲＶで濃縮し、残留物を塩化メチレン１０００ml
に溶解した。得られた溶液を、２N塩酸４０ml、２５％
水酸化アンモニウム溶液５０ml、３N水酸化ナトリウム
溶液５０mlを用いてこの順序で５回及び最後に脱イオン
水２００mlを用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。油状残留物（２
６ｇ）は、（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ３５％及び
出発物質３１％を含んでいた。収率：４６％。

【００５４】ｄ）１ｃ）と同様にして、Ｆｅ（ａｃａ
ｃ）３の代わりに固体形態の塩化銅（II）１２．５ｇ
（９３mmol）を酸化剤として使用した。１５％の（Ｒ
Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含有した褐色の油２１ｇ
を単離した。

【００５５】実施例２ 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及びＲ²はメトキシを表し、Ｒ³は
水素を表し、Ｒ⁴はフェニルを表す）の化合物（ＤｉＭ
ｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）の製造 温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する２５
０mlの滴下漏斗を備えた５００mlの４つ口フラスコ中
に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン３．５ｇ
（３４．６mmol）及びテトラヒドロフラン２３mlを入れ
た。−1６℃に冷却後、ヘキサンの１．６Mブチルリチウ
ム溶液１９ml（３０．４mmol）を２分間かけて滴下し
た。反応混合物を−１８℃でさらに１５分間撹拌した。
温度を−１５℃以下に保持したまま、得られたリチウム
ジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン１０
０ml中に（３，４−ジメトキシフェニル）ジフェニルホ
スフィンオキシド１０ｇ（２８．８mmol）を含む溶液を
滴下した。−１７℃でさらに１．５時間撹拌後、温度を
１１℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）６．５ｇ（４
０．１mmol）をベージュ色の懸濁液に一度に加えた。Ｒ
Ｔでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶによって
真空中にて６０℃で濃縮した。残留物を塩化メチレン２
００ml及び２N塩酸４０ml中に溶解した。抽出後、有機
相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次い
でＲＶで乾燥するまで蒸発させた。暗褐色の残留物（１
１．１ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（５〜１５％
メタノール）を用いてシリカゲル３００ｇ上で濾過し
た。溶離液（第１画分）をＲＶで蒸発させ、６５〜７０
℃で残留物（９．８ｇ）をメタノール１００ml中に溶解
した。ＲＴで脱イオン水１００mlをこの溶液に滴下し
て、結晶化を生起させた。結晶化を４℃で一晩で完了さ
せた。結晶を濾別し、水／エタノール（２：１）１０ml
を用いて３回洗浄し、９０℃でＨＶ下にて６時間乾燥し
た。収量は、（ＲＳ）−（５，５′，６，６′−テトラ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェ
ニルホスフィンオキシド）７．５ｇ（７７％）であっ
た。

【００５６】実施例３ 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はメトキシを表し、
Ｒ⁴はフェニルを表す）の化合物（ＴｒｉＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰＯ）の製造 温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する１０
０mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４つ口スルホネーシ
ョンフラスコ中に、アルゴン下にジイソプロピルアミン
３．４ｇ（３３．８mmol）及びテトラヒドロフラン２２
mlを入れた。−２０℃に冷却後、ヘキサンの１．６Mブ
チルリチウム溶液１８ml（２８．８mmol）を５分かけて
滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１５分間撹拌
した。温度を−１５℃以下に保持したまま、このリチウ
ムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン６
０ml中に（３，４，５−トリメトキシフェニル）ジフェ
ニルホスフィンオキシド１０ｇ（２７mmol）を含む溶液
を滴下した。−２０℃でさらに１時間撹拌後、温度を２
０℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）６．３ｇ（３
８．９mmol）を暗褐色の懸濁液に加えた。ＲＴでさらに
１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶで真空中にて６０℃
で濃縮した。残留物を塩化メチレン１００ml中に溶解し
た。激しく撹拌しながら、２５％水酸化アンモニウム溶
液６ml及び硫酸マグネシウム６ｇを得られた溶液に加え
た。さらに１５分間撹拌後、褐色の沈殿物を濾別し、塩
化メチレン約５０mlを用いて洗浄した。濾液をＲＶで乾
燥するまで蒸発させ、トルエン／ジエチルエーテル／メ
タノール（７／２／１）を用いてシリカゲル５０ｇ上で
濾過した。溶媒を蒸発後、残留物を塩化メチレンに溶解
し、トルエンを用いて処理した。溶液をＲＶで濃縮し
て、結晶化を生起させた。結晶を吸引しながら濾別し、
トルエンを用いて処理し、ＨＶ下で乾燥した。収量は、
（ＲＳ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメ
トキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニ
ルホスフィンオキシド）６．５ｇ（６５％）であった。

【００５７】実施例４ 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はメトキシを表し、Ｒ²及びＲ³は
水素を表し、Ｒ⁴はエトキシを表す）の化合物の製造 ａ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する
１００mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４つ口スルホネ
ーションフラスコ中に、アルゴン下にて、２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン６．６ｇ（４７mmol）及び
テトラヒドロフラン３０mlを入れた。−１７℃に冷却
後、ヘキサンの１．６Mブチルリチウム溶液２７ml（４
３．２mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合物を−
１７℃でさらに１５分間撹拌した。温度を−１５℃以下
に保持したまま、このリチウムテトラメチルピペリジン
溶液に、テトラヒドロフラン４０ml中にジエチル３−メ
トキシフェニルホスホナート１０ｇ（４０．８mmol）を
含む溶液を滴下した。−２０℃でさらに１．５時間撹拌
後、温度を１０℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）
８．６ｇ（５３mmol）を暗褐色の反応溶液に一度に加え
た。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶで
真空中にて６０℃で濃縮した。残留物を塩化メチレン１
００ml中に溶解し、２N塩酸５０mlを用いて３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いでＲＶで
乾燥するまで蒸発させた。残留物（７．８ｇ）をtert−
ブチルメチルエーテル３０mlに溶解し、ヘキサン２０ml
を用いて希釈して、結晶化を生起させた。結晶を吸引し
ながら濾別し、ヘキサンを用いて洗浄し、ＨＶ下で乾燥
した。収量は、（ＲＳ）−（６，６′−ジメトキシビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン酸ジエチル
エステル）４．１ｇ（４１％）であった。融点：１４
６．８℃。

【００５８】ｂ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償
機能を有する１００mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４
つ口スルホネーションフラスコ中で、温度を−６５℃に
保持したまま、シクロヘキサンの１．３Msec−ブチルリ
チウム溶液３６ml（４６．８mmol）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルジアミン１７．６ml（１１７mmol）
中にジエチル３−メトキシフェニルホスホナート１０ｇ
（４０．８mmol）及びテトラヒドロフラン５０ml中にジ
イソプロピルアミン０．０６ml（０．４２mmol）を含む
溶液に滴下した。さらに１．５時間撹拌後、温度を５℃
に上げて、塩化鉄（III）（無水）８．６ｇ（５３mmo
l）をオレンジ色に乳濁した反応溶液に一度に加えた。
ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物を４ａ）の条
件のもとで処理した。収量は、（ＲＳ）−（６，６′−
ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ホス
ホン酸ジエチルエステル）５．５ｇ（５５％）であっ
た。融点：１４６℃。

【００５９】実施例５ 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はメトキシを表し、
Ｒ⁴はメトキシで３置換されたフェニルを表す）の化合
物の製造及び次のラセミ化合物の分割（all−ＭＥＯＢ
ＩＰＨＥＰＯ） ａ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する
２５０mlの滴下漏斗を備えた７５０mlの４つ口スルホネ
ーションフラスコ中で、温度を３５℃以上に上げないよ
うにして、３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン８
５ｇ（０．３４４mmol）を、テトラヒドロフラン５０ml
中にマグネシウム９．２ｇ（０．３７８mol）からなる
懸濁液に、４０分間かけてアルゴン下に滴下した。得ら
れた灰色の溶液を３５℃でさらに１時間撹拌した。１０
℃に冷却後、温度が１５℃を超えないようにして、テト
ラヒドロフラン５０ml中の三塩化リン１４．２ｇ（０．
１１５mol）を、５０分間かけて滴下した。灰色の懸濁
液をＲＴで一晩撹拌し、次いで温度を最大４０℃に上げ
て、飽和塩化アンモニウム溶液１００mlを用いて処理し
た。相を分離し、有機相を脱イオン水４００mlで２回洗
浄した。水性相を合わせ、酢酸エチル３００mlを用いて
再抽出した。組み合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム
溶液３００mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、ＲＶによって５０℃で蒸発させた。撹拌し
ながら、ＲＴで黄色がかった油状の残留物をエタノール
１５０mlを用いて処理して、結晶化を生起させた。０℃
で３０分間撹拌後、結晶性物質を吸引しながら濾別し、
エタノール３０mlを用いて３回洗浄し、ＨＶ下にて８０
℃で２時間乾燥した。収量は、トリス（３，４，５−ト
リメトキシフェニルホスフィン）３１．６ｇ（５２％）
であった。融点：１３０〜１３５℃。

【００６０】ｂ）温度計、機械かき混ぜ機、１００mlの
滴下漏斗及び冷却器を備えた５００mlの４つ口スルホネ
ーションフラスコ中で、トリス（３，４，５−トリメト
キシフェニルホスフィン）３１．６ｇ（５９．３mmol）
を、塩化メチレン１００ml及びエタノール１５０mlの混
合物中に溶解した。温度を１５〜２０℃に保持したま
ま、３０％過酸化水素６．８ｇ（６０mmol）を、得られ
た溶液に１５分間かけて滴下した。過酸化水素の滴下完
了後直ちに、反応をＴＬＣによって終了させた。得られ
た反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液５mlを用いて処
理することにより、過酸化物は反応混合物中からもはや
検出されなくなった。反応混合物を塩化メチレン２００
mlを用いて処理し、脱イオン水３００mlを用いて２回抽
出した。組み合せた相を塩化メチレン３００mlを用いて
再抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液３００mlを用いて洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、ヘキ
サン２００mlを用いて処理した。得られた溶液をＲＶに
よって５０℃／６００ミリバールで濃縮し、結晶化を生
起させた。０℃で２時間撹拌後、結晶性物質を吸引しな
がら濾別し、ヘキサン５０mlを用いて２回洗浄し、ＨＶ
下にて１００℃で２時間乾燥した。トリス（３，４，５
−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１３．０
ｇを第１の結晶として単離した。さらにトリス（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１
２．７ｇを母液から第２の結晶として得た。両結晶は同
一であり均質であった。トリス（３，４，５−トリメト
キシフェニル）ホスフィンオキシドの全収量は、２５．
７ｇ（７９％）であった。

【００６１】ｃ）冷却器、機械かき混ぜ機、圧力補償機
能を有する１００mlの滴下漏斗及びアルゴンガス用のヘ
ッドピースを備えた３５０mlの４つ口フラスコ中に、テ
トラヒドロフラン８０mlのジイソプロピルアミン４．１
ｇ（２８．９mmol）を−２０℃で入れた。撹拌しなが
ら、ヘキサン中１．６Mブチルリチウム溶液１６ml（２
５．６mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を
−２０℃でさらに１５分間撹拌した。得られたリチウム
ジイソプロピルアミド溶液に、トリス（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１２．７ｇ
（２３．２mmol）を−２０℃で一度に加えた。得られた
暗赤色の反応溶液に、トルエン２０ml及びテトラヒドロ
フラン１０ml中に塩化鉄(III)（無水）５．３４ｇ（３
２．９mmol）を含む溶液を加えた。添加後、撹拌しなが
ら反応溶液をＲＴに温めたままにした。次いで反応混合
物をＲＶにより６０℃で蒸発させた。暗色の油状残留物
を塩化メチレン２００mlに溶解し、０℃に冷却後、２５
％水酸化アンモニウム溶液６ml（８０mmol）を用いて処
理した。０℃で３０分間撹拌後、鉄塩を濾別し、塩化メ
チレン１００mlを用いてすすいだ。濾液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物１５．３
ｇを暗色の油として得た。同一の方法で同一の条件で第
２の反応を行うことにより、さらに粗生成物１４．９ｇ
を得た。両粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／エタノ
ール（９／１〜１／１）を用いてシリカゲル２００ｇの
クロマトグラフに一緒に付した。高真空における溶媒の
蒸発及び乾燥後、予備精製された生成物２．４ｇを無色
の樹脂として得た。ＮＭＲにより、原料は、（ＲＳ）−
（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−
トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド７２％及
びトリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ホス
フィンオキシド２８％から成っていた。

【００６２】ｄ）冷却器、２分液漏斗及びマグネチック
スターラーを備えた２５０mlの丸底フラスコ中におい
て、トリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ホ
スフィンオキシド２８％を依然として含む（ＲＳ）−
（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−
トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド２４ｇ
（１７．３mmol）及び（−）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸１１ｇ（３０．７mmol）を、酢酸エチル４
０ml中で還流しながら短時間一緒に加熱した。撹拌しな
がら、混合物を一晩ＲＴに冷却したままにした。白色の
結晶を吸引しながら濾別し、酢酸エチル１０mlを用いて
洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｓ）−
（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−
トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド／（−）
−ＤＢＴ付加物９ｇを得た。

【００６３】ｄａ）（Ｓ）−（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）〕ホスフィンオキシド/（−）−ＤＢＴ付加物９ｇ
を、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウム１ｇ（１０mm
ol）を含む溶液を用いて、撹拌しながら酢酸エチル５０
ml中で処理した。２相を分離し、水性相を酢酸エチル２
０mlを用いて抽出した。組み合せた有機相を脱イオン水
５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、ＲＶで乾燥するまで濃縮し、ＨＶ下にてＲＴで１
時間乾燥した。（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，
６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）
ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホ
スフィンオキシドの収量は、５．９ｇ（（ＲＳ）化合物
に基づいて理論量の６８％）であった。

【００６４】ｅ）冷却器及びマグネチックスターラーを
有する５００mlの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−（４，
４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル
−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）〕ホスフィンオキシド／（−）−ＤＢ
Ｔ付加物の母液を、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウ
ム５ｇ（４７mmol）を含む溶液を用いて処理した。２相
を分離し、水性相を酢酸メチル５０mlを用いて抽出し
た。組み合せた有機相をさらに脱イオン水５０mlを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾別し、
ＲＶで乾燥するまで濃縮した。残留物及び酢酸エチル４
０ml中の（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
１１ｇ（３０．７mmol）を還流しながら短時間加熱し
た。撹拌しながら、混合物を一晩ＲＴに冷却したままに
した。白色結晶を吸引して濾別し、酢酸エチル１０mlを
用いて２回洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。
（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメト
キシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド
／（＋）−ＤＢＴ付加物８ｇを得た。

【００６５】ｅａ）（Ｒ）−（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）〕ホスフィンオキシド/（＋）−ＤＢＴ付加物８ｇ
を、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウム１ｇ（１０mm
ol）を含む溶液を用いて、撹拌しながら酢酸エチル５０
ml中で処理した。２相を分離し、水性相を酢酸メチル２
０mlを用いて抽出した。組み合せた有機相を脱イオン水
５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、濾別し、ＲＶによって乾燥するまで濃縮し、ＨＶ下
にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｒ）−（４，４′，５，
５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′
−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）〕ホスフィンオキシドの収量は、５．６ｇ（（Ｒ
Ｓ）化合物に基づいて理論量の６４％）であった。

【００６６】実施例６ 実施例５に記載された化合物の還元 ａ）キシレン（異性体混合物）３０ml、（Ｓ）−（４，
４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル
−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）〕ホスフィンオキシド５．６ｇ（５．
１mmol）、トリブチルアミン１５ml（６３mmol）及びト
リクロロシラン５．１ml（５０mmol）を、ＲＴでアルゴ
ン下にて、冷却器、温度計、マグネチックスターラー、
septum stopper及びアルゴンガス発生用のヘッドピース
を備えた１００mlの４つ口スルホネーションフラスコ中
に撹拌しながら入れた。混合物を還流しながら８時間沸
騰させ、５０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液
５０mlを用いて処理した。混合物をＲＴに冷却し、トル
エン１００mlを用いて処理し、脱イオン水１００mlを用
いて希釈した。有機相を分離し、２N水酸化ナトリウム
溶液１００mlを用いて２回、飽和ＮａＣｌ溶液５０mlを
用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、ＨＶ下にて１００℃で２時間乾燥した。残
留物（６ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用
いてシリカゲル１００ｇ上で濾過した。溶媒の蒸発及び
ＨＶ下での乾燥後、（Ｓ）−（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）
ホスフィンを単離した。（Ｓ）−（４，４′，５，
５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′
−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）〕ホスフィンの収量は、無色の樹脂として４．８
ｇ（８８％）であった。

【００６７】ｂ）キシレン（異性体混合物）３０ml、
（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメト
キシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド
５．４ｇ（４．９mmol）、トリブチルアミン１５ml（６
３mmol）及びトリクロロシラン５．１ml（５０mmol）
を、ＲＴでアルゴン下にて、冷却器、温度計、マグネチ
ックスターラー、septum stopper及びアルゴンガス発生
用のヘッドピースを有する１００mlの４つ口スルホン化
フラスコ中に撹拌しながら入れた。混合物を還流しなが
ら８時間沸騰させ、５０℃に冷却し、３０％水酸化ナト
リウム溶液５０mlを用いて処理した。混合物をＲＴに冷
却し、トルエン１００mlを用いて処理し、脱イオン水１
００mlを用いて希釈した。有機相を分離し、２N水酸化
ナトリウム溶液１００mlを用いて２回、飽和ＮａＣｌ溶
液５０mlを用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し、ＨＶ下にて１００℃で２時間乾燥
した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用
いてシリカゲル１００ｇ上で濾過した。溶媒の蒸発及び
ＨＶ下での乾燥後、（Ｒ）−（４，４′，５，５′，
６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフ
ィンを単離した。（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，
６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）
ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン
の収量は、無色の樹脂として５ｇ（９６％）であった。

【００６８】実施例７ 式（II）（式中、Ｒ⁵は水素を表し、Ｘは硫黄を表し、
Ｒ⁴はフェニルを表す）の化合物（ＢＩＴＡＮＰＯ）の
製造 ａ）冷却器、機械かき混ぜ機、温度計及び圧力補償機能
を有する５００mlの滴下漏斗を備えた１．５Lの４つ口
フラスコ中に、ヘキサン５０mlに対しヘキサン中１．６
Mブチルリチウム溶液３００ml（０．４８mol）を、ＲＴ
でアルゴン下にて−７０℃で撹拌しながら入れた。温度
を最大−５０℃まで上げて、テトラヒドロフラン２００
ml中のベンゾチオフェン８５ｇ（０．６３３mol）を、
この混合物に滴下した。添加完了後、撹拌しながら、反
応溶液を−１０℃に温めたままにした。そのうえ溶液を
−７０℃に再度冷却し、温度が−５５℃を超えないよう
にして、ｐ−クロロジフェニルホスフィン１０３ｇ
（０．４６７mol）を滴下した。次いで冷却しないでＲ
Ｔになるまで反応溶液を撹拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液２００mlを用いて処理した。脱イオ
ン水２００ml及び塩化メチレン４００mlの添加後、相を
分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて２
回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、
ＲＶで濃縮した。加熱・還流しながら、残留物をエタノ
ール３５０ml中に溶解し、溶液を一晩冷却したままにし
た。白色の結晶を吸引しながら濾別し、エタノール５０
mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。
^{3 1}Ｐ−ＮＭＲにより、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−
ジフェニルホスフィン及び２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニ
ル−ジフェニルホスフィンオキシドの約６／１混合物か
らなる粗生成物１０５ｇを得た。

【００６９】ｂ）７ａ）で得られた粗生成物をメタノー
ル２００ml中に溶解し、温度が３０℃超えないようにし
て、撹拌しながら、３０％過酸化水素３７．０ｇ（０．
３２６mol）を用いて滴下処理した。得られた澄んだ反
応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液５０mlを用いてＲＴ
下で処理することにより、過酸化物は反応混合物中にも
はや検出されなくなった。メタノールをＲＶで蒸留除去
した。水性残留物を塩化メチレン２００mlを用いて抽出
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlを用いて洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、ＲＶ
で蒸発させた。残留物をトルエン１５０ml中に７０℃で
溶解し、ヘキサン１５０mlを用いて処理し、ＲＴまで徐
冷した。結晶を吸引しながら濾別し、ヘキサン１００ml
を用いて洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。収
量は、白色粉末として２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−
ジフェニルホスフィンオキシド１０１ｇ（６３％）であ
り、融点１４４〜１４５℃であった。

【００７０】ｃ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償
機能を有する２５０mlの滴下漏斗を有する７５０mlの４
つ口スルホネーションフラスコ中に、ジイソプロピルア
ミン１１．０ｇ（０．１０８mol）及びテトラヒドロフ
ラン７５mlを、アルゴンガス発生下で入れた。−１８℃
に冷却後、温度が−１５℃を超えないようにして、ヘキ
サン中１．６Mブチルリチウム溶液６６ml（０．１０５m
ol）を滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１時間
撹拌した。温度を−１５℃に保持したまま、得られたリ
チウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラ
ン１５０ml中の２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−ジフェ
ニルホスフィンオキシド３３．４ｇ（０．１mol）から
なる溶液を滴下した。その混合物を−２０℃でさらに１
時間撹拌した。この混合物に、−１５℃に冷却した、テ
トラヒドロフラン１５０ml中に塩化鉄（III）（無水）
２４ｇ（０．１４５mol）を含む懸濁液を一度に加え
て、温度を５℃に上げた。さらに１時間撹拌後、冷却せ
ずに反応混合物をＲＶで濃縮した。暗褐色の残留物を塩
化メチレン２５０ml中に溶解した。溶液を氷浴によって
冷却し、２５％水酸化アンモニウム溶液２５ml（０．３
３mol）を用いて１０分間かけて滴下処理した。得られ
た鉄塩の懸濁液を濾過し、塩化メチレン１００mlを用い
て洗浄した。茶色がかった濾液を、ＲＶで元の体積の約
１０％に濃縮し、酢酸エチル２００mlを用いて処理し
た。その間、結晶化が生起した。ＲＶによる残留塩化メ
チレンの蒸発により、結晶化は完了した。黄色の結晶性
物質を吸引しながら濾別し、酢酸エチル５０mlを用いて
洗浄し、ＨＶ下にて乾燥した。（ＲＳ）−ビス（ジフェ
ニルホスフィノイル）−３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンの収量は、２７ｇ（８２％）であった。

【００７１】実施例８ 式（II）（式中、Ｒ⁵は水素を表し、Ｘは硫黄を表し、
Ｒ⁴はエトキシを表す）の化合物の製造 ａ）ジエチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホス
ホナートの製造：１０cmのVigreux蒸留ヘッドピース、
マグネチックスターラ、温度計、圧力補償機能を有する
５０mlの滴下漏斗及びアルゴンガス発生用のヘッドピー
スを備えた５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中
で、２５℃でアルゴン下にて、２−ブロモベンゾチオフ
ェン６５ｇ（ＧＣ純度９２％；０．２８０mol）を、塩
化パラジウム１．５ｇ（０．０８４mol）によく撹拌し
ながら加えた。１６０℃に加熱後、亜リン酸トリエチル
６１ｇ（０．３６７mol）をこの混合物に２時間かけて
滴下した。生成した臭化エチルをドライアイスレシーバ
中で連続的に蒸留除去した。次に反応溶液を１６０℃で
１時間撹拌した。過剰の亜リン酸トリエチルを、水流バ
キューム内で蒸留除去した。次いで、ジエチル（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナートを、高真空
（浴１６０℃、ヘッド１４０℃）で蒸留除去した。収
量：無色油としてジエチル（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）ホスホナート６７．４ｇ（８９％）。

【００７２】ｂ）（ＲＳ）−（３，３′−ビベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン
酸ジエチルエステル）の製造 ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン７１ml
（０．４１８mol）及びテトラヒドロフラン２００ml
を、アルゴン下にａ）に記載した装置内に入れた。−７
０℃に冷却後、温度を常に−５０℃以下に保持して、ヘ
キサン中の１．６Mブチルリチウム溶液２０８ml（０．
３３４mol）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を−
１０℃でさらに１５分間撹拌した。溶液を−７０℃に再
度冷却し、温度を−６０℃以下に保持したまま、ジエチ
ル（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナート
８４．４ｇ（０．２９９mol）及びテトラヒドロフラン
２００mlをよく撹拌しながら滴下した。−７０℃でさら
に２時間撹拌後、温度を−４５℃に上げて、−１０℃に
予冷した、テトラヒドロフラン２００ml中に無水塩化鉄
（III）６８ｇ（０．４１８mol）含む懸濁液を一度に流
し込んだ。さらに１時間撹拌後、冷却しないで反応混合
物を２N塩酸４００ml及びトルエン６００ml中に溶解し
た。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液２００mlを
用いて洗浄し、脱イオン水２００mlを用いて２回洗浄
し、硫酸マグネシウム約５０ｇで乾燥し、濾過し、ＲＶ
で濃縮した。残留物をトルエンを用いてKieselgel60２
００ｇで濾過した。蒸発後、温めながら残留物を酢酸エ
チル１００ml中に溶解し、溶液を４℃のまま２時間放置
した。得られた純粋な結晶を吸引しながら濾別し、ヘキ
サン約５０mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にて６０℃で１時
間乾燥した。収量：白色粉末として（ＲＳ）−（３，
３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２，２′−ジイル）
ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）５１．６ｇ（６
４．１％）。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）又は式（II）： 【化１】 （式中、 Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立し
   て、水素、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル、Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニ
   ルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロ
   ゲン又はジ−Ｃ_{1 - 8}−アルキルアミノを表すか；あるい
   はＲ¹及びＲ²は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合
   置換ベンゼン環、トリメチレン、テトラメチレン、メチ
   レンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基又は式
   （ａ）： 【化２】 の系を表し；Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、互いに独立して、水
   素、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ_{1 - 8}
   −アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、
   ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ
   −Ｃ_{1 - 8}−アルキルアミノを表し；Ｒ⁴は、Ｃ_{1 - 8}−アル
   コキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、Ｃ_{1 - 8}
   −アルキル、Ｃ_{3 - 7}−シクロアルキル、フェニル、置換
   フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又
   は置換ヘテロアリールを表し；Ｙは、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｏ、Ｓ
   又はＮ−Ｃ_{1 - 8}−アルキルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ
   又はＳＯ₂を表し；ｎは、０又は１を表し；Ｒ⁷、Ｒ
   ⁸は、互いに独立して、水素又はＣ_{1 - 8}−アルキルを表
   す）の化合物の製造方法であって、 一工程で、一般式（Ｉａ）又は（IIａ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＸは、上記意味を有
   し、及びＲ⁴は、Ｃ_{1 - 8}−アルコキシ、フェニルオキシ、
   置換フェニルオキシ、フェニル、置換フェニル、ナフチ
   ル、置換ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
   ルを表す）の化合物を； ａ）有機溶媒中において、−７０℃〜２０℃で、好まし
   くは−３０℃〜０℃で、 ａ−１）式（ｂ１）又は（ｂ２）： 【化４】 〔式中、Ｒ⁹は、Ｃ_{1 - 8}−アルキル、Ｃ_{3 - 6}−シクロアル
   キル又はフェニルを表し；Ｒ^{1 0}は、Ｃ_{1 - 8}−アルキル又
   はＣ_{3 - 6}−シクロアルキルを表し；Ｒ^{1 1}及びＲ^{1 2}は、同
   一の又は異なったＣ_{1 - 8}−アルキル基を表し；Ｒ^{1 3}及び
   Ｒ^{1 4}は、互いに独立して、水素又はＣ_{1 - 8}−アルコキシ
   を表すか；あるいはＲ^{1 3}は、水素又はＣ_{1 - 8}−アルキル
   を表し、かつ、Ｒ^{1 4}は、ＯＷを表すか；あるいはＲ^{1 3}及
   びＲ^{1 4}は、一緒になって、式（ｃ）〜（ｅ）： 【化５】 （式中、Ｒ^{1 5}は、Ｃ_{1 - 8}−アルキルを表し；Ｒ^{1 6}及びＲ^{1
   7}は、水素又は同一の若しくは異なったＣ_{1 - 8}−アルキル
   を表し；及びＷは、リチウム、Ｍｇクロリド基、Ｍｇブ
   ロミド基若しくはＭｇヨーデイド基、又はマグネシウム
   アミド基を表す）のケタール基を表す〕の化合物０．５
   〜３当量、好ましくは０．９〜１．２当量と反応させる
   か；又は ａ−２）Ｃ_{1 - 8}−アルキルリチウム又はアリールリチウ
   ム溶液の存在下にて、場合により補助剤（アジュバン
   ト）のアミンを添加して、触媒量の上記定義の式（ｂ
   １）又は（ｂ２）の化合物の１つと反応させるか；ある
   いは、 ａ−３）式（Ｉａ）又は（IIａ）（式中、Ｒ⁴は、フェ
   ニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロ
   アリール又は置換ヘテロアリールを表す）の化合物を、
   Ｃ_{1 - 8}−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液
   と、好ましくはtert−ブチルリチウム又はフェニルリチ
   ウム溶液と反応させ； ｂ）酸化力のある金属塩又は金属塩錯体０．５〜３当
   量、好ましくは１〜１．５当量を、−７０℃〜２０℃、
   好ましくは−３０℃〜２０℃の温度範囲内で、工程ａ）
   で得られた混合物に加えて、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化
   合物のラセミ体を得； ｃ）所望ならば、ラセミ化合物の分割を行い、及び ｄ）工程ｂ）又はｃ）で得られたビスホスホナートをビ
   スホスフィンオキシドに変換させる方法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²は、互いに独立して、水素、
   Ｃ_{1 - 8}−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ_{1 - 8}−ア
   ルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベン
   ジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ
   _{1 - 8}−アルキルアミノを表すか；あるいはＲ¹及びＲ
   ²は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合置換ベンゼ
   ン環、テトラメチレン基又は式（ａ）： 【化６】 （式中、Ｒ⁶、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記定義のとおり）の
   系を表す、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 テトラヒドロフラン中の式（Ｉａ）の化
   合物を、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムテ
   トラメチルピぺリジド１〜１．５当量と−３０℃〜０℃
   で反応させ、ＦｅＣｌ₃１〜２当量を、得られた懸濁液
   に−３０℃〜２０℃で加える、請求項１又は２記載の方
   法。
4. 【請求項４】 テトラヒドロフラン中の式（Ｉｂ）の化
   合物を、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムテ
   トラメチルピぺリジド１〜１．５当量と反応させ、Ｆｅ
   Ｃｌ₃１〜２当量を、得られた懸濁液に−３０℃で加え
   る、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 不斉水素化における触媒として及びプロ
   キラルであるアリル系においてエナンチオ選択水素置換
   用にVIII族の金属を有する錯体の形態で使用されるビス
   ホスフィンの製造のための請求項１〜４のいずれか一項
   により製造された式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用。