DE69807832T2 - Verfahren zur Herstellung von Bis(phosphinoxid)- und Bis(phosphonat)-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bis(phosphinoxid)- und Bis(phosphonat)-VerbindungenInfo
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- C07B37/04—Substitution
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Bisphosphinoxidverbindungen und Bisphosphonaten als Zwischenprodukte für die Herstellung von Bisphosphinliganden. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II
- worin
- X O oder S bedeutet;
- R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Halogen oder Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino bedeuten; oder
- R¹ und R² zusammen einen kondensierten Benzolring, einen kondensierten substituierten Benzolring, eine Trimethylen-, Tetramethylen-, Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, oder ein System der Formel a
- bedeuten,
- R³, R&sup5;, R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Halogen oder Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl amino bedeuten;
- R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet;
- Y CR&sup7;R&sup8;, O, S oder N-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet;
- Z O, S, SO oder SO&sub2; bedeutet;
- n 0 oder 1 bedeutet;
- R&sup7;, R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeuten.
- Bekannte Verfahren zur Herstellung von Bisphosphinoxidverbindungen oder Bisphosphonaten der allgemeinen Formeln I und II sind Zweischrittverfahren. In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formeln Ia oder IIa, die nachstehend angeführt werden, mit Jod oder Brom bei etwa -70ºC in Gegenwart eines Lithiumdialkylamids in das entsprechende Jodid oder Bromid umgewandelt. Ein Reagenz, welches Jod oder Brom ergibt, wie beispielsweise N-Jod- oder -Bromsuccinamid, 1-Jod- 2-chlorethan, 1,2-Dibrommethan und dergleichen, kann ebenfalls anstelle von Jod oder Brom verwendet werden.
- Ausgangsmaterialien der Formeln Ia oder IIa, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder Phenoxy bedeutet, können ebenfalls mit esiner Alkyllithiumlösung, vorzugsweise Butyllithiumlösung oder sec- Butyllithiumlösung, in Gegenwart katalytischer Mengen Amin, wie beispielsweise Diisopropylamin, umgesetzt werden. Falls erwünscht, wird zusätzliches tert-Amin, wie beispielsweise N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, zugesetzt.
- Ausgangsmaterialien der Formeln Ia oder IIa, worin R&sup4; Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet, können ebenfalls mit einer Aryllithiumlösung, vorzugsweise Phenyllithiumlösung, oder einer Alkyllithiumlösung, vorzugsweise tert-Butyllithiumlösung, umgesetzt werden.
- In einem zweiten Schritt wird das Arylhalogenid in eine Biarylverbindung in Gegenwart von Kupfer(0) bei 110ºC bis 200ºC umgewandelt (Ullmann-Kupplung).
- Dieses Zweischrittverfahren ist für die Einführung in einem industriellen Maßstab nicht sehr geeignet. Die erste Stufe muss bei niederen Temperaturen ausgeführt werden und ergibt das Arylhalogenid in einer Ausbeute von etwa 70%. Ausfällen von Nebenprodukten, das stattfinden kann, gibt Anlass zu Schwierigkeiten. Andererseits muss die zweite Stufe bei einer hohen Temperatur ausgeführt werden und erfordert stöchiometrische Mengen an Kupfer, wobei die Ullmann-Kupplung auch aus wirtschaftlichen Blickpunkten ungünstig ist.
- Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Bisphosphinoxidverbindungen und Bisphosphonaten bereitzustellen.
- Die Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, in dem in einem Einschrittverfahren eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia oder IIa
- worin
- R¹, R², R³, R&sup5; und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und
- R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet;
- a) in einem organischen Lösungsmittel bei -70ºC bis 20%, vorzugsweise bei -30ºC bis 0ºC,
- a-1) mit 0,5-3 Äquiv., vorzugsweise mit 0,9-1,2 Äquiv., einer Verbindung b1 oder b2,
- worin
- R&sup9; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet;
- R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeutet;
- R¹¹ und R¹² die gleichen oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen bedeuten;
- R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeuten; oder
- R¹³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet und
- R¹&sup4; OW bedeutet; oder
- R¹³ und R¹&sup4; zusammen Ketalgruppierungen der Formeln c-e
- bedeuten;
- R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet;
- R¹&sup6; und R¹&sup7; Wasserstoff oder die gleichen oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen bedeuten; und
- W Lithium, Mg-Chlorid, -Bromid oder -Jodid oder Magnesiumamid bedeutet, umgesetzt wird;
- oder
- a-2) mit katalytischen Mengen von einer der vorstehend definierten Verbindungen der Formel b1 oder b2 in. Gegenwart esiner C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyllithium- oder Aryllithium-Lösung, gegebenenfalls mit der Zugabe eines Hilfsamins umgesetzt wird; oder
- a-3) eine Verbindung der Formel Ia oder IIa, worin R&sup4; Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet, mit einer C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyllithium- oder Aryllithium-Lösung, vorzugsweise mit einer tert.-Butyllithium- oder Phenyllithium-Lösung, umgesetzt wird;
- b) 0,5-3 Äquiv., vorzugsweise 1-1,5 Äquiv., eines oxidativ wirkenden Metallsalzes oder Metallsalzkomplexes zu der in Stufe a) erhaltenen Suspension in einem Temperaturbereich von -70ºC bis 20ºC, vorzugsweise -30ºC bis 20ºC, zugegeben werden, wobei ein Racemat einer Verbindung der Formel I oder II erhalten wird;
- c) eine Racemattrennung, falls erwünscht, ausgeführt wird; und
- d) die in Stufe b) oder c) erhaltenen Bisphosphonate zu Bisphosphinoxiden umgewandelt werden.
- Der Begriff "Halogen" umfasst als Substituent Fluor, Brom, Chlor und Jod, wobei Chlor, Brom oder Jod bevorzugt ist.
- Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl" bedeutet im Umfang der vorliegenden Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; das heißt, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, tert-Hexyl, Heptyl und Octyl.
- Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy" bedeutet eine wie vorstehend definierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und dergleichen können als ein Beispiel erwähnt werden.
- Der Ausdruck "Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino" bedeutet ein Amin, substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, oder die einen Ring, wie in Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, bilden können.
- Der Begriff "substituiertes Phenyl", "substituiertes Phenyloxy" oder "substituiertes Naphthyl" bedeutet im Umfang der vorliegenden Erfindung ein- oder auch mehrfach substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Naphthyl.
- Der Begriff "substituiertes Benzyloxy" bedeutet substituiertes Phenylmethyloxy.
- Der Begriff "kondensierter substituierter Benzolring" bedeutet einen Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann.
- Geeignete Substituenten für den Phenyl-, Phenoxy-, Naphthyl- oder Benzyloxyrest sowie für den kondensierten Benzolring sind Halogen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Trialkylsilyl, vorzugsweise Trimethylsilyl, Sulfamoyl, N,N-Dimethylaminosulfamoyl und dergleichen.
- Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet im Umfang der vorliegenden Erfindung Reste von 5- und/oder 6-gliedrigen Aromaten mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Heteroaromaten mit einem kondensierten Benzolring sind gleichfalls eingeschlossen. Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Furan, Benzofuran, Thiophen, Pyrrol und dergleichen können beispielhaft erwähnt werden.
- Der Begriff "substituiertes Heteroaryl" bedeutet im Umfang der vorliegenden Erfindung Heteroaryle, die mit C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sind.
- Geeignete organische Lösungsmittel sind Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
- Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyllithium" bedeutet vorzugsweise Butyllithium oder sec-Butyllithium.
- Der Begriff "Aryllithium" bedeutet vorzugsweise Phenyllithium.
- Der Begriff "oxidativ wirkendes Metallsalz oder Metallsalzkomplex" bedeutet im Umfang der vorliegenden Erfindung Salze von Übergangsmetallen, wie beispielsweise Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Silber, Gold, Ruthenium oder Molybdän oder Komplexe der Salze mit Komplexliganden, beispielsweise mit Lösungsmitteln. Als Salze kommen die gewöhnlichen Salze, beispielsweise Halogenide, wie Chloride, Bromide und Jodide, Carboxylate, wie beispielsweise Acetate, Acetylacetonate und dergleichen, in Betracht. Fe(III)Acetylacetonat, FeCl&sub3; · THF, FeCl&sub3; · 2DMSO, [Fe(DMF)&sub6;]Cl&sub2;, [FeCl&sub4;&supmin;], NEt&sub4;&spplus;, CuCl&sub2;, Li&sub2;CuCl&sub4;, können beispielhaft erwähnt werden. Fe(III)Salze und Cu(II)Salze sind bevorzugte Metallsalze. FeCl&sub3; ist besonders bevorzugt.
- Die Li-Verbindungen der Formel b1 oder b2 können gemäß bekannten Verfahren, beispielsweise durch Zugeben eines Dialkylamins oder Tetraalkylpiperidins zu einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in einem geeigneten Reaktionsgefäß unter einer Schutzgasatmosphäre (beispielsweise in Argon) und tropfenweise Zugeben einer Alkyllithiumlösung, beispielsweise Butyllithium in Hexan, unter Kühlen bei einer Temperatur unter 0ºC, hergestellt werden. Die so erhaltene Lithiumdialkylamid- oder Lithiumtetraalkylpiperididlösung wird in Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens angewendet.
- Die Mg-Verbindungen der Formel b1 oder b2 können analog mit einer Alkylmagnesiumhalogenidlösung, beispielsweise Methyl- oder Ethylmagnesiumbromidlösung, die anstelle der Al- kyllithiumlösung verwendet wird, hergestellt werden. Die Reaktion wird bei 0-65ºC bewirkt.
- Die Mg-organischen Verbindungen können auch durch trans-Metallierung der organischen. Li-Verbindungen, beispielsweise mit Magnesiumdibromid, hergestellt werden. Die organischen Mg-Verbindungen, in denen W Magnesiumamid bedeutet, können aus einem Dialkylamin oder Tetraalkylpiperidin durch Reaktion mit einer Dialkylmagnesiumlösung, beispielsweise Dibutylmagnesium, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 0-65ºC hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel Ia können gemäß allgemein bekannter Verfahren, beispielsweise durch Auflösen einer Verbindung der Formel Iaa
- worin R¹, R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, in Tetrahydrofuran und unter Schutzgasatmosphäre (beispielsweise Argon), Zugeben der Lösung zu einer Suspension von Magnesium in Tetrahydrofuran oder Umsetzen derselben mit einer Butyllithiumlösung in Hexan, hergestellt werden. Nach Zugabe von Cl-P(-R&sup4;)&sub2;, worin R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, und anschließender Oxidation mit H&sub2;O&sub2; wird eine Verbindung der Formel Ia erhalten.
- Anstelle von Cl-P(-R&sup4;)&sub2; kann ebenfalls Cl-P(O)(-R&sup4;)&sub2;, wobei die Oxidation in diesem Fall überflüssig ist, angewendet werden. Die Reaktion mit Cl-P(O)(-R&sup4;)&sub2; wird vorzugsweise ausgeführt, wenn R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder Phenoxy darstellt.
- Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy darstellt, können Verbindungen der Formel Iaa ebenfalls direkt mit P(O-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)&sub3; in Gegenwart katalytischer Mengen Pd- oder Ni-Salzen oder deren Komplexen, beispielsweise in Gegenwart von PdCl&sub2; oder NiCl&sub2;, umgesetzt werden.
- Die Verbindungen der Formel Ib werden ebenfalls gemäß bekannter Verfahren, beispielsweise durch tropfenweises Zugeben von Benzothiophen oder einem substituierten Benzothiophen in Tetrahydrofuran zu einer Butyllithiumlösung in Hexan bei -70ºC bis -10ºC, hergestellt. Reaktion mit Cl-P(-R&sup4;)&sub2; und Oxidation mit H&sub2;O&sub2; ergibt eine Verbindung der Formel Ib. Auch können die Verbindungen der Formel Ib durch Reaktion mit Cl- P(O)(-R&sup4;)&sub2; oder P(O-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl) 3 analog zur der Herstellung der Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden.
- Die Phosphorverbindungen der Formel I und II können nicht nur in racemischer Form, sondern auch in optisch aktiver Form vorliegen.
- Die Racematauftrennung einer Verbindung der Formel I oder II, die in der (RS)-Form vorliegt, kann in einer bekannten Weise, beispielsweise unter Verwendung von (-)- oder (+)- O,O'-Dibenzoylweinsäure (DBT) oder (-)- oder (+)-O,O'-Di-p- tolylweinsäure (DTT), ausgeführt werden. Dies wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC bewirkt. Lösungsmittel, die hier erwähnt werden können, sind insbesondere Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester, Aceton, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol und dergleichen, sowie ebenfalls Gemische davon.
- Die so erhaltenen Addukte der Verbindungen der Formel I oder II mit (-)- oder (+)-DBT oder -DTT können anschließend mit einer anorganischen Base behandelt werden, wobei die entsprechende (R)- oder (S)-Form der Verbindungen der Formel I oder II freigesetzt wird.
- Die Racematauftrennung wird beispielsweise in Helvetica Chimica Acta Band 74 (1991) Seite 370 und folgende beschrieben.
- Bisphosphonatverbindungen der Formel I oder II; das heißt Verbindungen, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeutet, werden zuerst in entsprechendes Bis(phosphonsäuredichlorid), beispielsweise durch Reaktion mit SOCl&sub2;, umgewandelt und anschließend mit einer Phenyl-, substituierten Phenyl-, Naphthyl-, substituierten Naphthyl-, Heteroaryl-, substituierten Heteroaryl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-Grignard- Verbindung, beispielsweise mit Phenylmagnesiumchlorid, oder mit einer Lithiumverbindung, umgesetzt, wobei das entsprechende Bisphosphinoxid erhalten wird. Die Reaktion kann vor oder nach der Racematauftrennung ausgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise nach der Racematauftrennung ausgeführt.
- Verbindungen der Formeln I und II sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Diphosphinliganden. Diese sind wiederum wertvolle Bausteine für Komplexe mit Übergangsmetallen, insbesondere mit Metallen der Gruppe VIII, wie beispielsweise Ruthenium, Rhodium oder Iridium, die als Katalysatoren unter anderem bei asymmetrischen Hydrierungen verwendbar sind. Komplexe von Diphosphinliganden mit Übergangsmetallen sowie ihre Verwendung für asymmetrische Hydrierungen sind bekannt und werden beispielsweise in US-Patent 5 430 191 beschrieben.
- Die Reduktion einer Bisphosphinverbindung der Formel I oder II, die in racemischer oder in (R)- oder (S)-Form vorliegt und worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet, kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, wie beispielsweise in Helvetica Chimica Acta Band 74 (1991) Seite 370 und folgende beschrieben. Dies kann beispielsweise unter Verwendung von Silanen, wie z. B. Trichlorsilan, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise siedendem Xylol, oder auch in Acetonitril, usw., geeigneterweise in Gegenwart einer Hilfsbase, wie z. B. Triethylamin, oder vorzugsweise Tributylamin, bewirkt werden. Falls erwünscht, kann diese Reduktion in einem Autoklaven unter Druck ausgeführt werden.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung und geben in keiner Weise eine Begrenzung dafür wieder. In diesen Beispielen haben die verwendeten Abkürzungen die nachstehende Bedeutung:
- DC Dünnschichtchromatographie
- HPLC Hochdruck-Flüssigchromatographie
- NMR Kernmagnetische Resonanzspektroskopie
- RV Rotationsverdampfer
- RT Raumtemperatur
- HV Hochvakuum: 0,1 mbar
- GC Kapillar-Gaschromatographie
- e. e. Enantiomerenüberschuss
- MeOBIPHEP (6,6'-Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
- MeOBIPHEPO (6,6'-Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid)
- DiMeOBIPHEPO (5,5',6,6'-Tetramethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid)
- TriMeOBIPHEPO (4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxy-biphenyl-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphinoxid)
- all-MeOBIPHEPO (4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxy-biphenyl-2,2'- diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl]phosphinoxid)
- BITIANPO 2,2'-Bis(diphenylphosphinoyl)-3,3'-dibenzo[b]thiophen
- Fe(AcAc)Eisen(III)acetylacetonat
- Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- a) 36,8 g (1,596 Mol) Magnesium wurden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon in einem mit Kühler, Thermometer, mechanischem Rührer und Tropftrichter mit Druckkompensation ausgestatteten 4,5-Liter-Vierhalskolben suspendiert. Eine Lösung von 298,0 g (1,593 Mol) 3-Bromanisol in 400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu der Suspension unter heftigem Rühren innerhalb 1,75 h gegeben, wobei die Temperatur bei 45-55ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene graue Lösung 1 weitere Stunde bei 40-45ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Hilfe eines Eisbades auf etwa 10ºC gekühlt und tropfenweise innerhalb 1 h mit einer Lösung von 362 g (1,641 Mol) p-Chlordiphenylphosphin in 400 ml Tetrahydrofuran behandelt. Bei dieser Vorgehensweise wurde die Temperatur mit Hilfe eines Eiswasserbades bei 25-30ºC gehalten. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 Stunde bei etwa 25ºC wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eisbades auf 10ºC gekühlt. Anschließend wurden 400 ml desionisiertes Wasser schnell aus einem Tropftrichter unter heftigem Rühren dazugegeben, wobei die Temperatur auf maximal 35ºC anstieg. 180,0 g (1,587 Mol) 30%ige Wasserstoffperoxidlösung wurde tropfenweise innerhalb 45 Minuten zu der trüben, gelblichen Lösung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei 25-30ºC gehalten wurde. Kurz nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe von Wasserstoffperoxid war die Reaktion laut DC beendet. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde bei 25ºC mit 100 ml gesättigter Na&sub2;SO&sub3;-Lösung behandelt, wobei das Peroxid nicht mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden konnte. Die wässerige Phase des Reaktionsgemisches wurde abgetrennt und mit 300 ml Heptan zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit. 500 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem RV eingedampft. Der Rückstand (459,6 g, 93,6%) wurde in 800 ml Toluol bei 70ºC gelöst, mit 800 ml Heptan behandelt und langsam auf RT gekühlt. Bei dieser Vorgehensweise begann Kristallisation und war anschließend bei 0ºC innerhalb 1 h vollständig. Die Mutterlauge wurde durch Dekantierung entfernt. Das Kristallisat wurde erneut mit 300 ml Heptan bei 50ºC für einen kurzen Zeitraum digeriert und bei 0ºC 1 h belassen. Anschließend wurden die weißen Kristalle unter Saugen abfiltriert und dreimal jeweils mit 100 ml Heptan gewaschen und bei 80ºC im HV 3 h getrocknet.
- Die Ausbeute war 448,3 g (88,8%) (3-Methoxyphenyl)diphenylphosphinoxid.
- b) 40 g (0,395 Mol) Diisopropylamin sowie 250 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einem mit einem Kühler, Thermometer, mechanischem Rührer, Tropftrichter mit Druckkompensation ausgestatteten 2,5-Liter-Vierhalskolben angeordnet. Nach Kühlen auf -18ºC wurden tropfenweise innerhalb 30 Minuten unter Rühren 220 ml (0,352 Mol) Butyllithiumlösung in Hexan zugegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde bei -20ºC gerührt. Zu der erhaltenen Lithiumdiisopropylaminlösung wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 100 g (0,316 Mol) (3-Methoxyphenyl)diphenylphosphinoxid in 350 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Zeitraum von 1 h bei -20ºC wurde eine Suspension, vorgekühlt auf -15ºC, bestehend aus 72,5 g (0,447 Mol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in 400 ml Tetrahydrofuran, direkt zugegeben. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 h, ohne Kühlen, wurde das Reaktionsgemisch bei 70ºC/15 mbar konzentriert. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wurde in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 75 ml (1,0 Mol) 25%iger Ammoniumhydroxidlösung unter heftigem Rühren behandelt, wobei die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 h bei RT wurde die erhaltene Eisensalzsuspension 16 h stehen lassen. Anschließend wurde sie filtriert und der Filterrückstand wurde mit 1000 ml Methylenchlorid gespült. Das bräunliche Filtrat wurde bei 50ºC und 600 mbar auf etwa 10% des Ursprungsvolumen konzentriert und mit 150 ml Methanol behandelt. Während der Verdampfung des Methylenchlorids an einem RV stellte sich Kristallisation ein und wurde innerhalb 16 h bei RT vervollständigt. Die Kristalle wurden an einem Saugfilter abfiltriert und 3-mal mit 50 ml Methanol gewaschen und im HV bei 140ºC für 1 h getrocknet. Ausbeute: 82,8 g (85,3%) (RS)-MeOBIPHEPO als ein weißes Pulver; HPLC-Gehalt 100%.
- c) 7,87 g (77,7 mMol) Diisopropylamin sowie 50 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einem mit Kühler, Thermometer, mechanischem Rührer und Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestatteten 1,5-Liter-Vierhalskolben vorgelegt. Nach Kühlen auf -60ºC wurden 43 ml (30,9 mMol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan tropfenweise unter Rühren innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei -55ºC gerührt. Zu der erhaltenen Lithiumdiisopropylamidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 20 g (64,2 mMol) von (3-Methoxyphenyl)diphenylphosphinoxid in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 2 h bei -70ºC wurde eine Lösung von 31,7 g (89,8 mMol) Eisen(III)acetylacetonat in einer Portion zugegeben, wobei die Temperatur sich auf -60ºC erhöhte. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch an einem RV konzentriert und der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde anschließend 5-mal mit 40 ml 2 N Salzsäure, 50 ml 25%ige Ammoniumhydroxidlösung, 50 ml 3 N Natriumhydroxidlösung und schließlich zweimal mit 200 ml desionisiertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (26 g) enthielt 35% (RS)-MeOBIPHEPO und 31% Ausgangsmaterial. Ausbeute: 46%.
- d) Analog zu 1c) wurden 12,5 g (93 mMol) Kupfer(II)chlorid in fester Form als das Oxidationsmittel, anstelle von Fe(AcAc)&sub3;, verwendet. Es wurden 21 g eines braunen Öls isoliert, das 15% (RS)-MeOBIPHEPO enthielt.
- 3,5 g (34,6 mMol) Diisopropylamin sowie 23 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einem 500-ml-Vierhals- Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 250-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation vorgelegt. Nach Kühlen auf -16ºC wurden tropfenweise 19 ml (30,4 mMol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan innerhalb 2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei -18ºC gerührt. Zu dieser Lithiumdiisopropylamidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 10 g (28,8 mMol) (3,4-Dimethoxyphenyl)diphenylphosphinoxid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1,5 h bei -17ºC wurden 6,5 g (40,1 mMol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in einer Portion zu der beigefarbenen Suspension gegeben, wobei die Temperatur auf 11ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch an einem RV im Vakuum bei 60ºC konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid und 40 ml 2 N Salzsäure aufgenommen. Nach Ausführen der Extraktion wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann an einem RV zur Trockne eingedampft. Der dunkelbraune Rückstand (11,1 g) wurde über 300 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (5 bis 15% Methanol) filtriert. Das Eluat (1. Fraktion) wurde an einem RV eingedampft und der Rückstand (9,8 g) wurde in 100 ml Methanol bei 65-70ºC gelöst. 100 ml desionisiertes Wasser wurden zu dieser Lösung bei RT tropfenweise gegeben, wobei sich Kristallisation einstellte. Die Kristallisation war bei 4ºC über Nacht vollständig. Die Kristalle wurden abfiltriert und 3-mal mit 10 ml Wasser/Ethanol (2 : 1) gewaschen und bei 90ºC im HV für 6 h getrocknet. Die Ausbeute war 7,5 g (77%) (RS)-(5,5',6,6'-Tetramethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid).
- 3,4 g (33,8 mMol) Diisopropylamin sowie 22 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einem 250-ml-Vierhals- Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 100-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation vorgelegt. Nach Kühlen auf -20ºC wurden tropfenweise 18 ml (28,8 mMol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei -20ºC gerührt. Zu dieser Lithiumdiisopropylamidlösung wurde eine Lösung von 10 g (27 mMol) (3,4,5-Trimethoxyphenyl)diphenylphosphinoxid in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 h bei -20ºC wurden 6,3 g (38,9 mMol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in einer Portion zu der dunkelbraunen Lösung gegeben, wobei die Temperatur auf 20ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch an einem RV in einem Vakuum bei 60ºC konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. 6 ml 25%ige Ammoniumhydroxidlösung und 6 g Magnesiumsulfat wurden zu der erhaltenen Lösung unter heftigem Rühren gegeben. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 15 Minuten wurde der braune Niederschlag abfiltriert und mit etwa 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne an einem RV eingedampft und über 50 g Kieselgel mit Toluol/Diethylether/Methanol (7/2/1) filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Toluol behandelt. Die Lösung wurde an einem RV konzentriert, wobei sich Kristallisation einstellte. Das Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, mit Toluol gewaschen und im HV getrocknet. Die Ausbeute war 6,5 g (65%) (RS)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis-(diphenylphosphinoxid).
- a) 6,6 g (47 mMol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin sowie 30 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einem 500-ml- Vierhals-Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 100-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation vorgelegt. Nach Kühlen auf -17ºC wurden tropfenweise 27 ml (43,2 mMol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan innerhalb 2 min. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei - 17ºC gerührt. Zu dieser Lithiumtetramethylpiperididlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 10 g (40,8 mMol) 3-Methoxyphenylphosphonsäurediethylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1,5 h bei -20ºC wurden 8,6 g (53 mMol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in einer Portion zu der dunkelbraunen Reaktionslösung gegeben, wobei die Temperatur auf 10ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch an einem RV im Vakuum bei 60ºC konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml. Methylenchlorid aufgenommen und 3-mal mit 50 ml 2 N Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert (sic) und dann an einem RV zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (7,8 g) wurde in 30 ml tert-Butylmethylether gelöst und mit 20 ml Hexan verdünnt, wobei Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im HV getrocknet. Die Ausbeute war 4,1 g (41%) (RS)-(6,6'-Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(phosphonsäurediethylester). Fp. 146,8 W.
- b) 36 ml (46,8 mMol) 1,3 M sec-Butyllithiumlösung in Cyclohexan wurden tropfenweise zu einer Lösung von 10 g (40,8 mMol) 3-Methoxyphenylphosphonsäurediethylester in 17,6 ml (117 mMol) N,N,N',N'-Tetramethyldiamin und 0,06 ml (0,42 mMol) Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran in einem 250- ml-Vierhals-Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 100-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation gegeben, wobei die Temperatur bei -65ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1,5 h wurden 8,6 g (53 mMol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in einer Portion zu dem orangefarbenen, milchigen Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur auf 5ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch wie unter 4a) aufgearbeitet. Die Ausbeute war 5,5 g (55%) (RS)-(6,6'- Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis-(phosphonsäurediethylester).
- Fp.: 146ºC.
- a) 85 g (0,344 Mol) 3,4,5-Trimethoxybrombenzol wurden tropfenweise unter Argon innerhalb 40 min. in einer solchen Weise zu einer Suspension, bestehend aus 9,2 g (0,378 Mol) Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran in einem 750-ml-Vierhals- Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 250-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation gegeben, dass die Temperatur nicht über 35ºC anstieg. Die erhaltene graue Lösung wurde für eine weitere Stunde bei 35ºC gerührt. Nach Kühlen auf 10ºC wurden 14,2 g (0,115 Mol) Phosphortrichlorid in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb 50 Minuten tropfenweise in einer solchen Weise zugegeben, dass die Reaktionstemperatur 15ºC nicht überstieg. Die graue Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt, wobei die Temperatur auf ein Maximum von 40ºC stieg. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit 400 ml desionisiertem Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und mit 300 ml Essigsäureethylester erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem RV bei 50ºC eingedampft. Der gelbliche, ölige Rückstand wurde mit 150 ml Ethanol bei RT unter Rühren behandelt, wobei sich Kristallisation einstellte. Nach Rühren bei 0ºC für 30 Minuten wurde das kristalline Material unter Saugen abfiltriert, dreimal mit 30 ml Ethanol gewaschen und 2 h bei 80ºC im HV getrocknet. Die Ausbeute war 31,6 g (52%) Tris(3,4,5-trimethoxyphenylphosphin); Fp. 130-135ºC.
- b) 31,6 g (59,3 mMol) Tris (3,4,5-trimethoxyphenyl)- phosphin wurden in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 150 ml Ethanol in einem 500-ml-Vierhals-Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer, 100-ml-Tropftrichter und Kühler gelöst. 6,8 g (60 mMol) 30%iges Wasserstoffperoxid wurden innerhalb 15 Minuten tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 15-20ºC gehalten wurde. Kurz nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe von Wasserstoffperoxid war die Reaktion laut DC beendet. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit 5 ml gesättigter Natriumsulfitlösung behandelt, wonach Peroxid nicht mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Methylenchlorid behandelt und zweimal mit 300 ml desionisiertem Wasser extrahiert. Die vereinigten Phasen wurden erneut mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 200 ml Hexan behandelt. Die erhaltene Lösung wurde an einem RV bei 50ºC/600 mbar konzentriert, wobei Kristallisation auftrat. Nach Rühren bei 0ºC für 2 h wurde das kristalline Material unter Saugen abfiltriert, zweimal mit 50 ml Hexan gewaschen und 2 h bei 100ºC im HV getrocknet. 13,0 g Tris(3,4,5- trimethoxyphenyl)phosphinoxid wurden bei einem ersten Kristallisat isoliert. Weitere 12,7 g Tris(3,4,5-trimethoxyphenyl)phsophinoxid wurden aus der Mutterlauge als ein zweites Kristallisat erhalten. Beide Kristallisate waren identisch und gleichförmig. Die Gesamtausbeute von Tris-(3,4,5- trimethoxyphenyl)phosphinoxid war 25,7 g (79%).
- c) 4,1 g (28,9 mMol) Diisopropylamin in 80 ml Tetrahydrofuran wurden bei -20ºC in einem 350-ml-Vierhalskolben mit einem Kühler, mechanischem Rührer, 100-ml-Tropftrichter mit Druckausgleich und einem Kopfstück für Argonbegasung vorgelegt. 16 ml (25,6 mMol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan wurden tropfenweise unter Rühren für 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei -20ºC gerührt. Zu der erhaltenen Lithiumdiisopropylamidlösung wurden portionsweise 12,7 g (23,2 mMol) Tris(3,4,4-trimethoxyphenyl)phosphinoxid bei -20ºC gegeben. Zu der erhaltenen dunkelroten Reaktionslösung wurde eine Lösung von 5,34 g (32,9 mMol) Eisen(III)chlorid (wasserfrei) in 20 ml Toluol und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionslösung unter Rühren auf RT erwärmen lassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch an einem RV bei 60ºC eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und nach Kühlen auf 0ºC mit 6 ml (80 mMol) 25%iger Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Nach Rühren bei 0ºC für 30 Minuten wurden die Eisensalze abfiltriert und mit 100 ml Methylenchlorid gespült. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 15,3 g Rohprodukt wurden als ein dunkles Öl erhalten. Eine in der gleichen Weise unter identischen Bedingungen ausgeführte zweite Reaktion ergab weitere 14,9 g Rohprodukt. Beide Rohprodukte wurden zusammen an 200 g Kieselgel mit Essigsäureethylester/Ethanol (9 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum wurden 2,4 g vorgereinigtes Produkt als ein farbloses Harz erhalten. Gemäß NMR enthielt das Material 72% (RS)-(4,4',5,5',6,6'- Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid und 28% Tris(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphinoxid.
- d) 24 g (17,3 mMol) (RS)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid, das noch 28% Tris(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphinoxid enthielt und 11 g (30,7 mMol) (-)-O,O'-Dibenzoyl-L- weinsäure wurden in einem 250-ml-Rundkolben mit einem Kühler, 2 Scheidetrichtern und einem Magnetrührer für einen kurzen Zeitraum in 40 ml Essigsäureethylester unter Rückfluss miteinander erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren auf RT abkühlen lassen. Das weiße Kristallisat wurde unter Saugen filtriert, mit 10 ml Essigsäureethylester gewaschen und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Es wurden 9 g (S)- (4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5- trimethoxyphenyl)]phosphinoxid/(-)-DBT-Addukt erhalten.
- da) 9 g (S)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'- diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid/(-)-DBT wurden unter Rühren in 50 ml Essigsäureethylester mit einer Lösung von 1 g (10 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml desionisiertem Wasser behandelt. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, an einem RV zur Trockne konzentriert und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Die Ausbeute an (S)- (4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5- trimethoxyphenyl)]phosphinoxid war 5,9 g (68% der Theorie, bezogen auf die (R5)-Verbindung).
- e) Die Mutterlauge des (S)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid/(-)-DBT-Addukts wurde mit einer Lösung von 5 g (47 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml desionisiertem Wasser in einem 500-ml-Rundkolben mit einem Kühler und Magnetrührer behandelt. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit 50 ml Essigsäuremethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiteren 50 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und an einem RV zur Trockne konzentriert. Der Rückstand und 11 g (30,7 mMol) (+)-O,O'-Dibenzoyl-D-weinsäure und 40 ml Essigsäureethylester wurden für einen kurzen Zeitraum unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren auf RT abkühlen lassen. Das weiße Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, zweimal mit 10 ml Essigsäureethylester gewaschen und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Es wurden 8 g (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid/(+)-DBT- Addukt erhalten.
- ea) 8 g (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'- diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid/(+)-DBT- Addukt wurden unter Rühren in 50 ml Essigsäureethylester mit einer Lösung von 1 g (10 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml desionisiertem Wasser behandelt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, an einem RV zur Trockne konzentriert und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Die Ausbeute an (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid war 5,6 g (64% der Theorie, bezogen auf die (RS)-Verbindung).
- a) 30 ml Xylol (Isomerengemisch), 5,6 g (5,1 mMol) (S)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid, 15 ml (63 mMol) Tributylamin und 5,1 ml (50 mMol) Trichlorsilan wurden bei RT unter Argon und unter Rühren in einem 100-ml-Vierhals-Sulfierkolben mit einem Kühler, Thermometer, Magnetrührer, Septumstopper und Kopfstück zur Argonbegasung vorgelegt. Das Gemisch wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt, auf 50ºC gekühlt und mit 50 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, mit 100 ml Toluol behandelt und mit 100 ml desionisiertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 100 ml 2 N Natriumhydroxidlösung und 3-mal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und im HV bei 100ºC für 2 h getrocknet. Der Rückstand (6 g) wurde über 100 g Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen im HV wurde (S)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinisoliert. Die Ausbeute an (S)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphin war 4,8 g (88%) als ein farbloses Harz.
- b) 30 ml Xylol (Isomerengemisch), 5,4 g (4,9 mMol) (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphinoxid, 15 ml (63 mMol) Tributylamin und 5,1 ml (50 mMol) Trichlorsilan wurden bei RT unter Argon und unter Rühren in einen 100-ml-Vierhals-Sulfierkolben mit einem Kühler, Thermometer, Magnetrührer, Septumstopper und Kopfstück für Argonbegasung eingeführt. Das Gemisch wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt, auf 50ºC gekühlt und mit 50 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, mit 100 ml Toluol behandelt und mit 100 ml desionisiertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 100 ml 2 N Natriumhydroxidlösung und 3-mal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und im HV bei 100ºC für 2 h getrocknet. Der Rückstand wurde über 100 g Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen im HV wurde (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)]phosphin isoliert. Die Ausbeute an (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphin war 5 g (96%) als ein farbloses Harz.
- a) 300 ml (0,48 Mol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan zu 50 ml Hexan wurden bei -70ºC unter Argon unter Rühren in einem 1,5-Liter-Vierhalskolben mit einem Kühler, mechanischem Rührer, Thermometer und 500-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation vorgelegt. 85 g (0,633 Mol) Benzothiophen in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu diesem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur auf maximal -50ºC anstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung unter Rühren auf -10ºC erwärmen lassen. Die Lösung wurde danach erneut auf -70ºC gekühlt und 103 g (0,467 Mol) p-Chlordiphenylphosphin wurden tropfenweise, ohne die Temperatur über -55ºC ansteigen zu lassen, zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung ohne Kühlen, bis RT erreicht wurde, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Nach Zugabe von 200 ml desionisiertem Wasser und. 400 ml Methylenchlorid wurden die Phasen abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem RV konzentriert. Der Rückstand wurde in 350 ml Ethanol unter Erhitzen unter Rückfluss gelöst und die Lösung wurde über Nacht abkühlen lassen. Das weiße Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, mit 50 ml Ethanol gewaschen und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Es wurden 105 g Rohprodukt erhalten, das laut ³¹P-NMR aus einem etwa 6 : 1- Gemisch von 2-Benzo[b]thiophenyldiphenylphosphin und 2-Benzo[b]thiophenyldiphenylphosphinoxid bestand.
- b) Das in 7a) erhaltene Rohprodukt wurde in 200 ml Methanol gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 37,0 g (0,326 Mol) 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt, während die Temperatur 30ºC nicht überstieg. Die erhaltene klare Reaktionslösung wurde bei RT mit 50 ml gesättigter Natriumsulfitlösung behandelt, was zur Folge hatte, dass das Peroxid nicht länger in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden konnte. Das Methanol wurde in an einem RV abdestilliert. Der wässerige Rückstand wurde mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem RV eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Toluol bei 70ºC gelöst, mit 150 ml Hexan behandelt und langsam auf RT gekühlt. Das Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, mit 100 ml Hexan gewaschen und im HV bei RT für 1 h getrocknet. Die Ausbeute war 101 g (63%) 2-Henzo[b]thiophenyldiphenylphosphinoxid als ein weißes Pulver; Fp.: 144- 145ºC.
- c) 11,0 g (0,108 Mol) Diisopropylamin sowie 75 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argonbegasung in einem 750-ml- Vierhals-Sulfierkolben mit einem Thermometer, mechanischem Rührer und 250-ml-Tropftrichter mit Druckausgleich vorgelegt. Nach Kühlen auf -18ºC wurden 66 ml (0,105 Mol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan tropfenweise zugegeben, während die Temperatur -15ºC nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde bei -20ºC eine weitere h gerührt. Zu der erhaltenen Lithiumdiisopropylamidlösung wurde tropfenweise eine Lösung, bestehend aus 33,4 g (0,1 Mol) 2-Benzo[b]thiophenyldiphenylphosphinoxid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wurde und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -20ºC gerührt. Zu diesem Gemisch wurde in einer Portion eine auf -15ºC gekühlte Suspension von 24 g (0,145 Mol) Eisen (III)chlorid (wasserfrei) in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur auf 5ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 h wurde das Reaktionsgemisch ohne Kühlen an einem RV konzentriert. Der dunkelbraune Rückstand wurde in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit Hilfe eines Eisbades gekühlt und tropfenweise innerhalb 10 min. mit 25 ml (0,33 Mol) 25%iger Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Die Suspension der erhaltenen Eisensalze wurde filtriert und mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Das bräunliche Filtrat wurde auf etwa 10% des Ursprungsvolumens an einem RV konzentriert und mit 200 ml Essigsäureethylester behandelt. Nach solcher Vorgehensweise trat Kristallisation ein. Nach Verdampfen des Methylenchloridrückstands an einem RV war die Kristallisation vollständig. Das gelbe kristalline Material wurde unter Saugen abfiltriert, mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen und im HV getrocknet. Die Ausbeute an (RS)-Bis(diphenylphosphino)-3,3'-bibenzo[b]thiophen war 27 g (82%).
- a) Herstellung von Benzo[b]thiophen-2-yl)phosphonsäurediethylester: 65 g 2-Brombenzothiophen (GC-Reinheit 92%; 0,280 Mol) wurden zu 1,5 g Palladiumchlorid (0,084 Mol) bei 25ºC unter Argon und unter gutem Rühren in einem 50-ml- Vierhals-Sulfierkolben mit einem 10-cm-Vigreux-Destillationskopfstück, Magnetrührer, Thermometer, 50-ml-Tropftrichter mit Druckkompensation und Kopfstück für Argonbegasung gegeben. Nach Erhitzen auf 160ºC wurden 61 g Triethylphosphit (0,367 Mol) tropfenweise zu diesem Gemisch innerhalb 2 h gegeben. Das gebildete Ethylbromid wurde kontinuierlich in eine Trockeneisvorlage abdestilliert. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 160ºC für 1 h gerührt. Das überschüssige Triethylphosphit wurde in einem Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Anschließend wurde das (Benzo[b]thiophen-2-yl)phosphonsäurediethylester im Hochvakuum (Bad 160ºC, Kopf 140ºC) abdestilliert. Ausbeute: 67,4 g (89%) (Benzo[b]thiophen-2- yl)phosphonsäurediethylester als ein farbloses Öl.
- b) Herstellung von (RS)-(3,3'-Bibenzo[b]thiophen- 2,2'-diyl)bis(phosphonsäure)diethylester.
- 71 ml 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (0,418 Mol) sowie 200 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argon in die unter a) beschriebene Apparatur gegeben. Nach Kühlen auf -70ºC wurden 208 ml 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan (0,334 Mol) tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur immer unter -50ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min. bei -10ºC gerührt. Die Lösung wurde erneut auf -70ºC gekühlt und 84,4 g (Benzo[b]thiophen-2-yl)phosphonsäurediethylester (0,299 Mol) und 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 2 h bei -70ºC wurde eine auf -10ºC vorgekühlte Suspension von 68 g wasserfreiem Eisen(III)chlorid (0,418 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran in einer Portion einfließen lassen, während die Temperatur auf -45ºC anstieg. Nach einem weiteren Rührzeitraum von 1 h ohne Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml 2 N HCl und 600 ml Toluol aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 200 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und zweimal mit 200 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über etwa 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem RV konzentriert. Der Rückstand wurde über 200 g Kieselgel 60 mit Toluol filtriert. Nach Verdampfen wurde der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde bei 4ºC 2 h stehen lassen. Das erhaltene reine Kristallisat wurde unter Saugen abfiltriert, mit etwa 50 ml Hexan gewaschen und im HV bei 60ºC für 1 h getrocknet. Ausbeute: 51,6 g (64,1%) (RS)-(3,3'-Bibenzo[b]thiophen-2,2'-diyl)bis(phosphonsäurediethylester) als ein weißes Pulver.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
oder II
worin
X O oder S bedeutet;
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes
Phenyloxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Halogen oder
Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino bedeuten; oder
R¹ und R² zusammen einen kondensierten Benzolring, einer
kondensierten substituierten Benzolring, eine Trimethylen-,
Tetramethylen-, Methylendioxy-, Ethylendioxygruppe, oder ein
System der Formel a
bedeuten,
R³, R&sup5;, R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes
Phenyloxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Halogen oder
Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino bedeuten;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl,
substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes
Heteroaryl bedeutet;
Y CR&sup7;R&sup8;, O, S oder N-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet;
Z O, S, SO oder SO&sub2; bedeutet;
n 0 oder 1 bedeutet;
R&sup7;, R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeuten;
worin
in einem Einschrittverfahren eine Verbindung der allgemeinen
Formeln Ia oder IIa
worin
R¹, R², R³, R&sup5; und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen
aufweisen und
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes Phenyloxy, Phenyl,
substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl,
Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet;
a) in einem organischen Lösungsmittel bei -70ºC bis 20ºC,
vorzugsweise bei -30ºC bis 0ºC,
a-1) mit 0,5-3 Äquiv., vorzugsweise mit 0,9-1, 2 Äquiv., einer
Verbindung b1 oder b2,
worin
R&sup9; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet;
R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeutet;
R¹¹ und R¹² die gleichen oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen
bedeuten;
R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy
bedeuten; oder
R¹³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet und
R¹&sup9; OW bedeutet; oder
R¹³ und R¹&sup4; zusammen Ketalgruppierungen der Formeln c-e
bedeuten;
R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet;
R¹&sup6; und R¹&sup7; Wasserstoff oder die gleichen oder verschiedene
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen bedeuten; und
W Lithium, Mg-Chlorid, -Bromid oder -Jodid oder Magnesiumamid
bedeutet, umgesetzt wird;
oder
a-2) mit katalytischen Mengen von einer der vorstehend
definierten Verbindungen der Formel b1 oder b2 in Gegenwart einer
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyllithium- oder Aryllithium-Lösung, gegebenenfalls mit
der Zugabe eines Hilfsamins umgesetzt wird; oder
a-3) eine Verbindung der Formel Ia oder IIa, worin R&sup4; Phenyl,
substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl,
Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bedeutet, mit einer
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyllithium- oder Aryllithium-Lösung, vorzugsweise mit
einer tert.-Butyllithium- oder Phenyllithium-Lösung, umgesetzt
wird;
b) 0,5-3 Äquiv., vorzugsweise 1-1,5 Äquiv., eines oxidativ
wirkenden Metallsalzes oder Metallsalzkomplexes zu der in
Stufe a) erhaltenen Suspension in einem Temperaturbereich von
-70ºC bis 20ºC, vorzugsweise -30ºC bis 20ºC, zugegeben werden,
wobei ein Racemat einer der Formel I oder II
erhalten wird:
c) eine Racemattrennung, falls erwünscht, ausgeführt wird; und
d) die in Stufe b) oder c) erhaltenen Bisphosphonate zu
Bisphosphinoxiden umgewandelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, substituiertes
Phenyloxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Halogen oder
Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino bedeuten: oder
R¹ und R² zusammen einen kondensierten Benzolring, einen
kondensierten substituierten Benzolring, eine Tetramethylengruppe
oder ein System der Formel
bedeuten,
worin R&sup6;, Y, Z und n wie vorstehend definiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine Verbindung
der Formel Ia in Tetrahydrofuran bei -30ºC bis 0ºC mit 1-1,5
Äquiv. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumtetramethylpiperidid
umgesetzt wird und 1-2 Äquiv. FeCl&sub3; bei -30ºC bis 20ºC zu der
erhaltenen Suspension gegeben werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der Formel Ib in Tetrahydrofuran mit 1-1,5
Äquiv. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumtetramethylpiperidid
umgesetzt wird und 1-2 Äquiv. FeCl&sub3; bei -30ºC zu der erhaltenen
Suspension gegeben werden.
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