JPH11236383A - １８β，１９β−ジアセチルオキシ−１８α，１９α−エポキシ−３，１３（１６），１４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチンＡ）および１８β，１９β−ジアセチルオキシ−１８α，１９α−エポキシ−３，１２，１４−クレロダトリエン−２β−イソバレリルオキシ−６β，７α−ジオール（エスクレンチンＢ）、それらの製法ならびに医薬の製造におけるそれらの使用 - Google Patents
１８β，１９β−ジアセチルオキシ−１８α，１９α−エポキシ−３，１３（１６），１４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチンＡ）および１８β，１９β−ジアセチルオキシ−１８α，１９α−エポキシ−３，１２，１４−クレロダトリエン−２β−イソバレリルオキシ−６β，７α−ジオール（エスクレンチンＢ）、それらの製法ならびに医薬の製造におけるそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 サミダセア（Samydaceae）科に属する植物、
特にカセアリア・エスクレンタ（Casearia esculenta）
から得られる化合物である１８β,１９β−ジアセチル
オキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,
１４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチン
Ａ）および１８β,１９β−ジアセチルオキシ−１８α,
１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダトリエン−
２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジオール（エ
スクレンチンＢ）、それらの製造方法並びに医薬の製造
におけるそれらの使用の提供。 【解決手段】 式(１)および式(２) で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体。上記の化合物は抗炎症剤および／または抗ガン剤と
して特に有用である。
特にカセアリア・エスクレンタ（Casearia esculenta）
から得られる化合物である１８β,１９β−ジアセチル
オキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,
１４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチン
Ａ）および１８β,１９β−ジアセチルオキシ−１８α,
１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダトリエン−
２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジオール（エ
スクレンチンＢ）、それらの製造方法並びに医薬の製造
におけるそれらの使用の提供。 【解決手段】 式(１)および式(２) で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体。上記の化合物は抗炎症剤および／または抗ガン剤と
して特に有用である。
Description
【０００１】本発明はサミダセア（Samydaceae）科に属
する植物、特にカセアリア・エスクレンタ（Casearia e
sculenta）から得られる化合物である１８β,１９β−
ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３
（１６）,１４−クレロダトリエン−２−オン（エスク
レンチンＡ）および１８β，１９β−ジアセチルオキシ
−１８α,１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダ
トリエン−２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジ
オール（エスクレンチンＢ）、それらの製造方法並びに
医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
する植物、特にカセアリア・エスクレンタ（Casearia e
sculenta）から得られる化合物である１８β,１９β−
ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３
（１６）,１４−クレロダトリエン−２−オン（エスク
レンチンＡ）および１８β，１９β−ジアセチルオキシ
−１８α,１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダ
トリエン−２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジ
オール（エスクレンチンＢ）、それらの製造方法並びに
医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】リウマチ様関節炎は人口の約１％が罹患し
ている慢性炎症性変性疾患である。例えばメトトレキサ
ート、スルファサラジン、金塩またはシクロスポリンの
ような疾患緩和剤による薬物療法は、関節破壊を減少さ
せかつその疾患を遅らせることが分かっている。しか
し、今日の疾患緩和剤全てには副作用があり、どの剤も
疾患が非常に攻撃的である場合にはその疾患を完全に停
止させたり、または十分に遅らせたりすることはできな
い。例えば１Ｌ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカ
インは炎症過程の主要なメディエーターであり、リウマ
チ様関節炎患者の滑液中に検出されている。サイトカイ
ンの形成または放出を阻害する化合物は、その炎症過程
の中断に主要な役割を果たし、ついにはリウマチ様関節
炎の長期間にわたる緩解をもたらすことがある。
ている慢性炎症性変性疾患である。例えばメトトレキサ
ート、スルファサラジン、金塩またはシクロスポリンの
ような疾患緩和剤による薬物療法は、関節破壊を減少さ
せかつその疾患を遅らせることが分かっている。しか
し、今日の疾患緩和剤全てには副作用があり、どの剤も
疾患が非常に攻撃的である場合にはその疾患を完全に停
止させたり、または十分に遅らせたりすることはできな
い。例えば１Ｌ−１およびＴＮＦ−αのようなサイトカ
インは炎症過程の主要なメディエーターであり、リウマ
チ様関節炎患者の滑液中に検出されている。サイトカイ
ンの形成または放出を阻害する化合物は、その炎症過程
の中断に主要な役割を果たし、ついにはリウマチ様関節
炎の長期間にわたる緩解をもたらすことがある。
【０００３】エスクレンチンＡおよびエスクレンチンＢ
はサイトカイン阻害剤であるということができる。それ
らはジテルペン群に属し、下記の式(１)および式(２)で
表される。
はサイトカイン阻害剤であるということができる。それ
らはジテルペン群に属し、下記の式(１)および式(２)で
表される。
【０００４】
【化３】
【０００５】エスクレンチンＡおよびエスクレンチンＢ
は、化学的にはそれぞれ１８β,１９β−ジアセチルオ
キシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,１
４−クレロダトリエン−２−オンおよび１８β,１９β
−ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１
２,１４−クレロダトリエン−２β−イソバレリルオキ
シ−６β,７α−ジオールとして記載され得る。式(１)
および式(２)の化合物の相対立体化学は、結合定数およ
び核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）の研究に基づいて
立証されている。分子式のサーチキーを使用するケミカ
ルアブストラクト文献サーチによれば、式(１)および式
(２)の化合物の双方は新規であることが立証された。
は、化学的にはそれぞれ１８β,１９β−ジアセチルオ
キシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,１
４−クレロダトリエン−２−オンおよび１８β,１９β
−ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１
２,１４−クレロダトリエン−２β−イソバレリルオキ
シ−６β,７α−ジオールとして記載され得る。式(１)
および式(２)の化合物の相対立体化学は、結合定数およ
び核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）の研究に基づいて
立証されている。分子式のサーチキーを使用するケミカ
ルアブストラクト文献サーチによれば、式(１)および式
(２)の化合物の双方は新規であることが立証された。
【０００６】サミダセア科は３種の属にわたって分布さ
れた約１５０の植物種からなる。これらの中で、カセア
リア種のいくつかおよびホマリウム・ゼイラニカム（Ho
malium zeylanicum）はインドで生長していることが見
いだされた。これらの属の植物種の形態学的詳細および
分布は文献（J.H.Hooker, “Flora of British India",
Vol. II, p.590-598）に記載されている。
れた約１５０の植物種からなる。これらの中で、カセア
リア種のいくつかおよびホマリウム・ゼイラニカム（Ho
malium zeylanicum）はインドで生長していることが見
いだされた。これらの属の植物種の形態学的詳細および
分布は文献（J.H.Hooker, “Flora of British India",
Vol. II, p.590-598）に記載されている。
【０００７】本発明の一つの特徴によれば、前記の式
(１)および式(２)の化合物並びにそれらの医薬的に許容
し得る誘導体が提供される。本発明者等によれば、式
(１)および式(２)の化合物はサミダセア科に属する植
物、特にカセアリア・エスクレンタから溶媒抽出され得
ることが見いだされた。したがって、本発明の一つの目
的はサミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エス
クレンタからの式(１)および式(２)の新規化合物の単離
方法を提供することである。
(１)および式(２)の化合物並びにそれらの医薬的に許容
し得る誘導体が提供される。本発明者等によれば、式
(１)および式(２)の化合物はサミダセア科に属する植
物、特にカセアリア・エスクレンタから溶媒抽出され得
ることが見いだされた。したがって、本発明の一つの目
的はサミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エス
クレンタからの式(１)および式(２)の新規化合物の単離
方法を提供することである。
【０００８】したがって、本発明の第２の特徴によれ
ば、サミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エス
クレンタから、それぞれ式(１)および式(２)で表される
薬理学的に活性な新規の１８β,１９β−ジアセチルオ
キシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,１
４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチンＡ）
および／または１８β,１９β−ジアセチルオキシ−１
８α,１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダトリ
エン−２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジオー
ル（エスクレンチンＢ）並びにそれらの医薬的に許容し
得る誘導体を製造する方法を提供することである。その
方法は該植物材料対有機溶媒の重量部比率１：２〜１０
でその植物材料をｐＨ５〜８において有機溶媒で抽出
し、その溶媒抽出物から式(１)および／または式(２)の
化合物を回収し、次いで場合により、式(１)および／ま
たは式(２)の化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に
変換することからなる。
ば、サミダセア科に属する植物、特にカセアリア・エス
クレンタから、それぞれ式(１)および式(２)で表される
薬理学的に活性な新規の１８β,１９β−ジアセチルオ
キシ−１８α,１９α−エポキシ−３,１３（１６）,１
４−クレロダトリエン−２−オン（エスクレンチンＡ）
および／または１８β,１９β−ジアセチルオキシ−１
８α,１９α−エポキシ−３,１２,１４−クレロダトリ
エン−２β−イソバレリルオキシ−６β,７α−ジオー
ル（エスクレンチンＢ）並びにそれらの医薬的に許容し
得る誘導体を製造する方法を提供することである。その
方法は該植物材料対有機溶媒の重量部比率１：２〜１０
でその植物材料をｐＨ５〜８において有機溶媒で抽出
し、その溶媒抽出物から式(１)および／または式(２)の
化合物を回収し、次いで場合により、式(１)および／ま
たは式(２)の化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に
変換することからなる。
【０００９】本発明のさらに別の特徴としては、式(１)
および／または式(２)の化合物を薬学的に許容し得る補
助剤および／または賦形剤とともに含有する医薬組成
物、および慢性炎症またはガンの治療用医薬の製造のた
めの式(１)または式(２)の化合物の使用を挙げることが
できる。
および／または式(２)の化合物を薬学的に許容し得る補
助剤および／または賦形剤とともに含有する医薬組成
物、および慢性炎症またはガンの治療用医薬の製造のた
めの式(１)または式(２)の化合物の使用を挙げることが
できる。
【００１０】植物材料としては植物の種々の部分、すな
わち葉、小枝、茎樹皮、茎木部、根樹皮および根木部、
好ましくは小枝を挙げることができる。カセアリア・エ
スクレンタの小枝はインド国ムンバイ（Mumbai,India）
近辺で収集された。この種の保証された試料は、ヘキス
トマリオンルセル社のリサーチセンターの植物標本室
（the Herbarium of Research Centre, Hoechst Marion
Roussel Limited, Mulund(W), Mumbai-400080, Indi
a）に保存されている。
わち葉、小枝、茎樹皮、茎木部、根樹皮および根木部、
好ましくは小枝を挙げることができる。カセアリア・エ
スクレンタの小枝はインド国ムンバイ（Mumbai,India）
近辺で収集された。この種の保証された試料は、ヘキス
トマリオンルセル社のリサーチセンターの植物標本室
（the Herbarium of Research Centre, Hoechst Marion
Roussel Limited, Mulund(W), Mumbai-400080, Indi
a）に保存されている。
【００１１】本発明方法で使用する有機溶媒は、例えば
石油エーテル（ヘキサン）、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムまたは低級アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール
である。抽出は石油エーテル次にジクロロメタンで行う
のが好ましい。抽出は植物材料対有機溶媒の重量部比率
１：５で行うのが好ましい。抽出はｐＨ７で行うのが好
ましい。
石油エーテル（ヘキサン）、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムまたは低級アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール
である。抽出は石油エーテル次にジクロロメタンで行う
のが好ましい。抽出は植物材料対有機溶媒の重量部比率
１：５で行うのが好ましい。抽出はｐＨ７で行うのが好
ましい。
【００１２】本発明の活性物質、エスクレンチンＡおよ
びエスクレンチンＢは、例えば以下の技法、すなわち標
準の相クロマトグラフィー（固定相としてアルミナまた
はシリカゲルを使用し、そして溶離剤として例えば石油
エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールまた
はこれらの組み合わせを使用する）、逆相クロマトグラ
フィー〔固定相として逆相シリカゲル例えばＲＰ−１８
とも称されるジメチルオクタデシルシリルシリカゲルま
たはＲＰ−８とも称されるジメチルオクチルシリルシリ
カゲルを使用し、そして溶離剤として例えば水、バッフ
ァーすなわちリン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩（ｐＨ２〜
８）および有機溶媒例えばメタノール、アセトニトリル
またはアセトンまたはこれら溶媒の組み合わせを使用す
る〕、ゲル透過クロマトグラフィー〔溶媒例えばメタノ
ール、クロロホルムまたは酢酸エチルまたはそれらの組
み合わせ中で樹脂例えばSephadex LH-20（Pharmacia Ch
emical Industries, Sweden）、TSKgel Toyopearl HW
（TosoHass, Tosoh Corporation, Japan）を、または水
中でSephadex G-10およびG-25を使用する〕のいずれか
を用いる分別により、または例えば水およびクロロホル
ムのような２種以上の溶媒からなる二相溶離剤を使用す
る向流クロマトグラフィーにより抽出物から回収するこ
とができる。これらの技法は繰り返し使用してもよい
し、または相異なる技法の組み合わせを使用してもよ
い。好ましい方法は逆相変性シリカゲル（ＲＰ−18）次
にシリカゲルでのクロマトグラフィーである。
びエスクレンチンＢは、例えば以下の技法、すなわち標
準の相クロマトグラフィー（固定相としてアルミナまた
はシリカゲルを使用し、そして溶離剤として例えば石油
エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールまた
はこれらの組み合わせを使用する）、逆相クロマトグラ
フィー〔固定相として逆相シリカゲル例えばＲＰ−１８
とも称されるジメチルオクタデシルシリルシリカゲルま
たはＲＰ−８とも称されるジメチルオクチルシリルシリ
カゲルを使用し、そして溶離剤として例えば水、バッフ
ァーすなわちリン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩（ｐＨ２〜
８）および有機溶媒例えばメタノール、アセトニトリル
またはアセトンまたはこれら溶媒の組み合わせを使用す
る〕、ゲル透過クロマトグラフィー〔溶媒例えばメタノ
ール、クロロホルムまたは酢酸エチルまたはそれらの組
み合わせ中で樹脂例えばSephadex LH-20（Pharmacia Ch
emical Industries, Sweden）、TSKgel Toyopearl HW
（TosoHass, Tosoh Corporation, Japan）を、または水
中でSephadex G-10およびG-25を使用する〕のいずれか
を用いる分別により、または例えば水およびクロロホル
ムのような２種以上の溶媒からなる二相溶離剤を使用す
る向流クロマトグラフィーにより抽出物から回収するこ
とができる。これらの技法は繰り返し使用してもよい
し、または相異なる技法の組み合わせを使用してもよ
い。好ましい方法は逆相変性シリカゲル（ＲＰ−18）次
にシリカゲルでのクロマトグラフィーである。
【００１３】エスクレンチンＡおよびエスクレンチンＢ
は経口、筋肉内または静脈内投与され得る。エスクレン
チンＡおよびエスクレンチンＢを活性物質として含有す
る医薬もまた本発明の課題である。該医薬はこれらの新
規化合物を１種以上の薬理学的に許容し得る補助剤およ
び／または賦形剤例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤、遮蔽
用香料、着色剤またはバッファー物質と混合し、次いで
適当な医薬形態例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル剤または非経口用の懸濁液もしくは溶液に変換するこ
とにより調製され得る。
は経口、筋肉内または静脈内投与され得る。エスクレン
チンＡおよびエスクレンチンＢを活性物質として含有す
る医薬もまた本発明の課題である。該医薬はこれらの新
規化合物を１種以上の薬理学的に許容し得る補助剤およ
び／または賦形剤例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤、遮蔽
用香料、着色剤またはバッファー物質と混合し、次いで
適当な医薬形態例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル剤または非経口用の懸濁液もしくは溶液に変換するこ
とにより調製され得る。
【００１４】補助剤および／または賦形剤の例としては
トラガカント、ラクトース、タルク、寒天、ポリグリコ
ール、エアタノールおよび水を挙げることができる。ま
た、活性物質をそのまま、賦形剤または希釈剤なしで、
適当な剤形例えばカプセル剤として投与することも可能
である。
トラガカント、ラクトース、タルク、寒天、ポリグリコ
ール、エアタノールおよび水を挙げることができる。ま
た、活性物質をそのまま、賦形剤または希釈剤なしで、
適当な剤形例えばカプセル剤として投与することも可能
である。
【００１５】式(１)および式(２)の化合物は、それらの
医薬的に許容し得る誘導体例えばエステルおよびエーテ
ルに変換され得る。エステルは式(２)の化合物を触媒の
存在下でカルボン酸と反応させることにより、または式
(２)の化合物を酸クロライドのようなアシル化剤で処理
することにより製造することができる。エステル製造の
その他の方法は文献“Advanced Organic Synthesis, 4t
h Edition, J.March,John Wiley & Sons,1992”に記載
されている。
医薬的に許容し得る誘導体例えばエステルおよびエーテ
ルに変換され得る。エステルは式(２)の化合物を触媒の
存在下でカルボン酸と反応させることにより、または式
(２)の化合物を酸クロライドのようなアシル化剤で処理
することにより製造することができる。エステル製造の
その他の方法は文献“Advanced Organic Synthesis, 4t
h Edition, J.March,John Wiley & Sons,1992”に記載
されている。
【００１６】エーテルは式(２)の化合物から、塩基性条
件下でアルキル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。エーテル製造のその他の方法は文献“Adva
ncedOrganic Synthesis, 4th Edition, J.March, John
Wiley & Sons,1992”に記載されている。
件下でアルキル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。エーテル製造のその他の方法は文献“Adva
ncedOrganic Synthesis, 4th Edition, J.March, John
Wiley & Sons,1992”に記載されている。
【００１７】式(１)の化合物は、文献“Advanced Organ
ic Synthesis, 4th Edition, J.March, John Wiley & S
ons,1992”に記載のような種々の還元剤を用いて対応す
るアルコールに還元することができ、そのアルコールは
さらに、式(２)の化合物で前述したようにしてエステル
およびエーテルに変換することができる。以下に本発明
を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限
定するものではない。
ic Synthesis, 4th Edition, J.March, John Wiley & S
ons,1992”に記載のような種々の還元剤を用いて対応す
るアルコールに還元することができ、そのアルコールは
さらに、式(２)の化合物で前述したようにしてエステル
およびエーテルに変換することができる。以下に本発明
を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限
定するものではない。
【００１８】実施例 １ カセアリア・エスクレンタの乾燥し、粉砕した小枝を順
次、石油エーテルおよびジクロロメタンで抽出した。小
枝対各々の溶媒の比率は小枝１kg：溶媒６.５リットル
であった。合一したジクロロメタン抽出物を３５℃で１
０〜１００mmの減圧下において濃縮して粗製材料（200
ｇ）を得た。これは、アジュバント関節炎のペルパーモ
デル（Perper's model）〔参照：The use of standardi
zed adjuvant arthritis assay to differetiate betwe
en antiinflammatory and immunosuppressive agents.
R.J. Perper, B.Alvarez, C.Colombo and H.Schroder,
Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 137, 506(1971)〕で１日に２
０mg／kgを１２日間投与すると抗関節炎活性を示すもの
であった。この粗製材料の１８ｇをそれぞれ６ｇずつ３
個に別々に分けて逆相シリカゲル（ＲＰ−18)（275ｇ）
のカラム（高さ：７cm；直径：10.5cm）に装填した。そ
のカラムを真空下で順次、水中の５０％メタノール５０
０ml、水中の６０％、８０％および９０％の各メタノー
ルそれぞれ１リットル並びに最後にメタノールで溶離し
た。流速は１５ml／分に維持した。各フラクションを２
５０mlサイズで集めた。水中の８０％メタノール中で溶
離した活性フラクションを合一し、３５℃で１０〜１０
０mmの減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して富化材料８
ｇを得た。
次、石油エーテルおよびジクロロメタンで抽出した。小
枝対各々の溶媒の比率は小枝１kg：溶媒６.５リットル
であった。合一したジクロロメタン抽出物を３５℃で１
０〜１００mmの減圧下において濃縮して粗製材料（200
ｇ）を得た。これは、アジュバント関節炎のペルパーモ
デル（Perper's model）〔参照：The use of standardi
zed adjuvant arthritis assay to differetiate betwe
en antiinflammatory and immunosuppressive agents.
R.J. Perper, B.Alvarez, C.Colombo and H.Schroder,
Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 137, 506(1971)〕で１日に２
０mg／kgを１２日間投与すると抗関節炎活性を示すもの
であった。この粗製材料の１８ｇをそれぞれ６ｇずつ３
個に別々に分けて逆相シリカゲル（ＲＰ−18)（275ｇ）
のカラム（高さ：７cm；直径：10.5cm）に装填した。そ
のカラムを真空下で順次、水中の５０％メタノール５０
０ml、水中の６０％、８０％および９０％の各メタノー
ルそれぞれ１リットル並びに最後にメタノールで溶離し
た。流速は１５ml／分に維持した。各フラクションを２
５０mlサイズで集めた。水中の８０％メタノール中で溶
離した活性フラクションを合一し、３５℃で１０〜１０
０mmの減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して富化材料８
ｇを得た。
【００１９】この富化材料６ｇをシリカゲル（200〜300
メッシュ）を詰めたガラスカラム（高さ：２５cm；直
径：６cm）でさらに分別して、式(１)および式(２)を有
する２種の活性物質を分離した。このカラムを０.１５k
g／cm3の圧力下で、石油エーテル中の２０％、２５％、
３０％、３５％、４０％、４５％、５０％および７５％
の酢酸エチルのそれぞれ１.５リットル並びに最後に酢
酸エチルで溶離した。流速を７〜８ml／分に維持し、各
フラクションを２５０mlサイズで集めた。式(１)の化合
物は石油エーテル中の３０％酢酸エチル中に溶離し、一
方、式(２)の化合物は石油エーテル中の４５％酢酸エチ
ル中に溶離した。式(１)および式(２)の化合物を含有す
るフラクションを別々にプールし、３５℃で１０〜１０
０mmの減圧下において濃縮乾固して式(１)の半精製化合
物（1.05ｇ）および式(２)の半精製化合物（0.745ｇ）
を得た。
メッシュ）を詰めたガラスカラム（高さ：２５cm；直
径：６cm）でさらに分別して、式(１)および式(２)を有
する２種の活性物質を分離した。このカラムを０.１５k
g／cm3の圧力下で、石油エーテル中の２０％、２５％、
３０％、３５％、４０％、４５％、５０％および７５％
の酢酸エチルのそれぞれ１.５リットル並びに最後に酢
酸エチルで溶離した。流速を７〜８ml／分に維持し、各
フラクションを２５０mlサイズで集めた。式(１)の化合
物は石油エーテル中の３０％酢酸エチル中に溶離し、一
方、式(２)の化合物は石油エーテル中の４５％酢酸エチ
ル中に溶離した。式(１)および式(２)の化合物を含有す
るフラクションを別々にプールし、３５℃で１０〜１０
０mmの減圧下において濃縮乾固して式(１)の半精製化合
物（1.05ｇ）および式(２)の半精製化合物（0.745ｇ）
を得た。
【００２０】式(１)の化合物（1.05ｇ）をシリカゲルカ
ラム（４×25cm）により、クロロホルム中酢酸エチルの
段階勾配を使用してさらに精製した。すなわち、そのカ
ラムを０.１５kg／cm3の圧力下で、クロロホルム（500m
l）、クロロホルム中の１％酢酸エチル（250ml）、クロ
ロホルム中の１.５％酢酸エチル（250ml）、クロロホル
ム中の２％酢酸エチル（500ml）、クロロホルム中の３
％酢酸エチル（250ml）、クロロホルム中の４％酢酸エ
チル（500ml）およびクロロホルム中の５％酢酸エチル
（500ml）で溶離した。流速は５〜６ml／分に維持し
た。各フラクションを５０mlサイズで集めた。２〜４％
酢酸エチル中に溶離した式(１)の化合物を含有する各フ
ラクションを合一し、３５℃で１０〜１００mmの減圧下
において濃縮乾固して式(１)の化合物３４０mgを得た。
最後にこれを各バッチで、石油エーテル中の１６％酢酸
エチルを溶離用に用いた１mm厚さのシリカゲル被覆プレ
ート上でのクロマトトロン（Chromatotron）により、３
ml／分の流速で精製して式(１)の精製化合物（0.12ｇ）
を得た。
ラム（４×25cm）により、クロロホルム中酢酸エチルの
段階勾配を使用してさらに精製した。すなわち、そのカ
ラムを０.１５kg／cm3の圧力下で、クロロホルム（500m
l）、クロロホルム中の１％酢酸エチル（250ml）、クロ
ロホルム中の１.５％酢酸エチル（250ml）、クロロホル
ム中の２％酢酸エチル（500ml）、クロロホルム中の３
％酢酸エチル（250ml）、クロロホルム中の４％酢酸エ
チル（500ml）およびクロロホルム中の５％酢酸エチル
（500ml）で溶離した。流速は５〜６ml／分に維持し
た。各フラクションを５０mlサイズで集めた。２〜４％
酢酸エチル中に溶離した式(１)の化合物を含有する各フ
ラクションを合一し、３５℃で１０〜１００mmの減圧下
において濃縮乾固して式(１)の化合物３４０mgを得た。
最後にこれを各バッチで、石油エーテル中の１６％酢酸
エチルを溶離用に用いた１mm厚さのシリカゲル被覆プレ
ート上でのクロマトトロン（Chromatotron）により、３
ml／分の流速で精製して式(１)の精製化合物（0.12ｇ）
を得た。
【００２１】式(２)の化合物（0.6ｇ）を、クロロホル
ム中の３％メタノールを溶離用に用いたシリカゲルカラ
ム（高さ：25.5cm；直径：3.7cm）での中圧液体クロマ
トグラフィー（MPLC）によりさらに精製した。流速は２
５ml／分に維持した。各フラクションを５０mlサイズで
集めた。式(２)の化合物を含有する各フラクションを合
一し、３５℃で１０〜１００mmの減圧下において濃縮乾
固して式(２)の半精製化合物０.３９ｇを得た。最後に
これを、クロロホルム中の３％メタノールを溶離用に用
いた１mm厚さのシリカゲル被覆プレート上でのクロマト
トロン（Chromatotron）により、３ml／分の流速で精製
して式(２)の精製化合物（0.12ｇ）を得た。
ム中の３％メタノールを溶離用に用いたシリカゲルカラ
ム（高さ：25.5cm；直径：3.7cm）での中圧液体クロマ
トグラフィー（MPLC）によりさらに精製した。流速は２
５ml／分に維持した。各フラクションを５０mlサイズで
集めた。式(２)の化合物を含有する各フラクションを合
一し、３５℃で１０〜１００mmの減圧下において濃縮乾
固して式(２)の半精製化合物０.３９ｇを得た。最後に
これを、クロロホルム中の３％メタノールを溶離用に用
いた１mm厚さのシリカゲル被覆プレート上でのクロマト
トロン（Chromatotron）により、３ml／分の流速で精製
して式(２)の精製化合物（0.12ｇ）を得た。
【００２２】式(１)および式(２)の化合物の純度を、１
ml／分の流速で２５分間、水中の５０％アセトニトリル
から１００％アセトニトリルの勾配を用いたEurosphere
100−Ｃ18カラム（４mm×250mm）でのＨＰＬＣ（高圧
液体クロマトグラフィー）および２２０nmでのＵＶ検出
により調べた。式(１)および式(２)で表されるエスクレ
ンチンＡおよびエスクレンチンＢの物理化学的性質は、
下記の表１に要約されているとおりである。
ml／分の流速で２５分間、水中の５０％アセトニトリル
から１００％アセトニトリルの勾配を用いたEurosphere
100−Ｃ18カラム（４mm×250mm）でのＨＰＬＣ（高圧
液体クロマトグラフィー）および２２０nmでのＵＶ検出
により調べた。式(１)および式(２)で表されるエスクレ
ンチンＡおよびエスクレンチンＢの物理化学的性質は、
下記の表１に要約されているとおりである。
【００２３】
【表１】
【００２４】エスクレンチンＡおよびエスクレンチンＢ
は、ヒト単核細胞中で１Ｌ−１αおよびＴＮＦ−αのＬ
ＰＳ刺激による放出に対して興味深い活性を示した。さ
らに、両化合物はＨｅＬａ細胞系およびＶｅｒｏ細胞系
に対して細胞毒性を有することが見いだされ、それ故に
抗ガン剤としても有用である可能性がある。
は、ヒト単核細胞中で１Ｌ−１αおよびＴＮＦ−αのＬ
ＰＳ刺激による放出に対して興味深い活性を示した。さ
らに、両化合物はＨｅＬａ細胞系およびＶｅｒｏ細胞系
に対して細胞毒性を有することが見いだされ、それ故に
抗ガン剤としても有用である可能性がある。
【図１】エスクレンチンＡのＩＲスペクトルを示す。
【図２】エスクレンチンＡの 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図３】エスクレンチンＡの 13Ｃ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図４】エスクレンチンＢのＩＲスペクトルを示す。
【図５】エスクレンチンＢの 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図６】エスクレンチンＢの 13Ｃ ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ // Ａ６１Ｋ 35/78 35/78 Ｃ (72)発明者 エアラ・コテスワラ・サーテイア・ヴイジ エイアー・クマー インド国ボンベイ 400 082．ムルンド ／ウエスト．アマールナガー．ヘキストク オーターズ ケイ−３ (72)発明者 ヴイジエイ・バーグワン・デオール インド国マハーラーシユトラ．ドムビヴリ ／ウエスト−421202セインデイストリク ト．ガネシユナガー．デイペツクス−キラ ントリムルテイカンパニー．オペラーシヨ ンハウジングソサエテイ７ (72)発明者 カールパーナ・サンジエイ・ジヨウシ インド国セイン−400 605．カルワ．ラー ジユパーク．ニートウアパートメンツ102. エイ／４ (54)【発明の名称】 18β，19β−ジアセチルオキシ−18α，19α−エポキシ−３，13（16），14−クレロダトリエン −２−オン（エスクレンチンＡ）および18β，19β−ジアセチルオキシ−18α，19α−エポキシ −３，12，14−クレロダトリエン−２β−イソバレリルオキシ−６β，７α−ジオール（エスク レンチンＢ）、それらの製法ならびに医薬の製造におけるそれらの使用
Claims (11)
- 【請求項１】 式(１) 【化１】 で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体。 - 【請求項２】 式(２) 【化２】 で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導
体。 - 【請求項３】 それぞれ式(１)および式(２)で表される
１８β,１９β−ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エ
ポキシ−３,１３（１６）,１４−クレロダトリエン−２
−オン（エスクレンチンＡ）および／または１８β,１
９β−ジアセチルオキシ−１８α,１９α−エポキシ−
３,１２,１４−クレロダトリエン−２β−イソバレリル
オキシ−６β,７α−ジオール（エスクレンチンＢ）を
サミダセア（Samydaceae）科、特にカセアリア・エスク
レンタ（Casearia esculenta）に属する植物から単離す
る方法であって、該植物材料対有機溶媒の重量部比率
１：２〜１０でその植物材料をｐＨ５〜８において有機
溶媒で抽出し、その溶媒抽出物から式(１)および／また
は式(２)の化合物を回収し、次いで場合により、式(１)
および／または式(２)の化合物をその医薬的に許容し得
る誘導体に変換することからなる前記方法。 - 【請求項４】 植物材料が小枝を含有する請求項３記載
の方法。 - 【請求項５】 抽出を石油エーテル、次にジクロロメタ
ンで行う請求項３または４に記載の方法。 - 【請求項６】 抽出を、植物材料対有機溶媒の重量部比
率１：５で行う請求項３〜６のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項７】 抽出をｐＨ７で行う請求項３〜６のいず
れか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 式(１)および／または式(２)の化合物並
びに薬学的に許容し得る補助剤および／または賦形剤か
らなる医薬組成物。 - 【請求項９】 抗炎症剤として使用するための式(１)ま
たは式(２)の化合物。 - 【請求項１０】 抗関節炎剤として使用するための請求
項９記載の化合物。 - 【請求項１１】 ガン治療用医薬の製造における式(１)
または式(２)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
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| EP97120143 | 1997-11-18 |
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| JP (1) | JP4373510B2 (ja) |
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| CN104418829A (zh) * | 2013-09-07 | 2015-03-18 | 山东大学（威海） | 一种具有抗肿瘤作用的化合物单叶蔓荆素b的结构与制备方法及其用途 |
| CN112239439A (zh) * | 2019-07-17 | 2021-01-19 | 南开大学 | 四种具有抗癌活性的烈味脚骨脆二萜的制备方法和用途 |
| IT201900018938A1 (it) | 2019-10-16 | 2021-04-16 | Univ Degli Studi Roma La Sapienza | Uso di esculentina e suoi derivati per uso per il trattamento della fibrosi cistica |
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- 1998-11-12 PT PT98121657T patent/PT916663E/pt unknown
- 1998-11-12 DE DE69814307T patent/DE69814307T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 ES ES98121657T patent/ES2198631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AT AT98121657T patent/ATE239715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 EP EP98121657A patent/EP0916663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 DK DK98121657T patent/DK0916663T3/da active
- 1998-11-17 US US09/192,501 patent/US6107335A/en not_active Expired - Lifetime
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