JPS62175476A - 新規セスキテルペン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 舛Ｍ（きれん）草は古来から筋骨疼痛、高血圧、急性肝
炎等の治療に用いられてきた生薬であり、キク科（Ｃｏ
ｍｐｏｓｆｔａｅ）のメナモミ（Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋ
ｆａｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）の地上部全草を乾燥させたも
のである。

本発明者等は、この舛叢草の抗炎症作用および鎮痛作用
の活性本体を追求すべく鋭意検討を重ねた結果、抗炎症
作用および鎮痛作用を有する新規セスキテルペンを見出
した。

すなわち本発明は下記式 で表される新規セスキテルペン（以下、本発明の化合物
という）である。

７　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−アセトキシル１５−ハイド
ロキシ−８−（（Ｅ１２−メチル−２−ブテノイルオキ
シ）−１４−オキソゲルマクラノー（４Ｚ、１０Ｅ）−
４（５）。

１０（１）、１１（１３１ｔ−ジェノ−１２，６α−ラ
クトン（以下、本発明の化合物■と称する）の理化学的
性質は次の通りである。

比旋光度：［αコｐ’：＋２９．８°（ｃ＝　０　、５
　、ＣＨＣｌ３）マススペクトル　ｍＨｚ： ４１８（Ｍ”）、　　４００．　３５８．　３３５゜８
３、　５５ 赤外線吸収スペクトルνＫＢ′−１・ （６ｅＬｚｅｌｌ　　　− ３５００，２９５０，２８７５，１７７０゜１７４０．
１７３０，１６９０，１６３０゜１　２５０．１　１　
３０，１　０３０．９８０紫外線吸収スペクトルλ賠ｒ
ｖ（ｌｏｇε）：２　１　７（４，４１） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐＩ）ｍ　　！ｎ　　ＣＤＣ１３）：１　．７　９
　（３Ｈ、ｂｒ、ｓ）。

１　．８　１　（３Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ　＝　７．０　Ｈ
ｚ）。

１．９２（３Ｈ，ｓ）、　　　１．９０−２．９０（ｍ
）。

２．６　３　（Ｉ　　Ｈ，ｍ）。

４．５　２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　　１　４．０　
Ｈｚ）。

５．０　３　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１　０．５　Ｈ
２）。

５．３３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。

５．４　２　（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．０．２．
０　Ｈｚ）。

５．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。

６．２　６　（Ｉ　　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　３　、ＯＨ２）
。

６．７　５（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ
）。

６．７　５　（Ｉ　　Ｈ、ｍ）。

６．８０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ）。

９．４　９（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ２）１３Ｃ−
核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： １２．１（Ｑ）、　　１４．５（ｑ）、　　２０．６（
Ｑ）。

２７．６（ｔ）、　　３２．４（ｔ）、　　５１．１（
ｄ）。

ｅ　Ｏ，６（ｔ）、　　６８．６（ｄ）、　　７０．１
（ｄ）。

７３．６（ｄ）、　　　１　２　２．３（ｔ）。

１　２７．９（ｓ）、　　　１　２８．５（ｄ）。

１　３３．９（ｓ）、　　　１　３　ｇ、７　（ｄ）。

１４０．９（ｓ）、　　　１４１．５（ｓ）。

１５８．４（ｄ）、　　　１６６．５（ｓ）。

１６９．２（Ｓ）、　　　１７０．４（Ｓ）。

１９３．９（ｄ） ７　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−アセトキシ−１５−ハイド
ロキシ−８−（（Ｚ　）−２−メチル−２−ブテノイル
オキシ）−１４−オキソゲルマクラノー（４ｚ、ｔ　Ｏ
Ｅ）−４（５）。

１ｏ（１）、ｔ　１　（１３）−トリエノ−１２，６α
−ラクトン（以下、本発明の化合物■と称する）の理化
学的性質は次の通りである。

比旋光度［αコム０：　＋４１．０　’　（ｃ＝　０．
５　、ＣｌＣｌ５）マススペクトル　ｍＨｚ： ４１８（Ｍ＋　）、　　　４００．　　３５８．　　３
３５゜８３、　５５ 赤外線吸収スペクトルνＫＢｒ　　Ｊ・ｍ眞χ“ ３５００．２９５０，２８７５，１　７８０゜１７４０
．１６９０，１２４０．１＋３０゜１０３０．９８０ 紫外線吸収スペクトルλ鼎躍ｎｍ（ｌｏｇε）＝２　１
　８（４，３４３） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐ＋）ｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： １．８２　（３Ｈ、Ｑｕｉｎｔ、、Ｊ　−１，５Ｈｚ）
。

１．９５　（３Ｈ，ｄＱ、Ｊ　＝　６．０．１．５　Ｈ
ｚ）。

１’、９５（３Ｈ，ｓ）、　　２．６３（ＩＨ，ｍ）。

１．９０−２．９０（ｍ）。

４．４９　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　＝　１３．０　Ｈｚ）
。

５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。

５．２９　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　１０．５　Ｈｚ）。

５．４１（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ）。

ｊ、８３　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ）。

６．０９　（ｌ　Ｈ，ｑｑ、Ｊ　＝　６．０．１．５　
Ｈｚ）。

６．２８　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ）。

６．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．０．１．５　
Ｈｚ）。

６．８　０（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．５，７．５Ｈ２
）。

９．４　９　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ）
１３ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： １５．７（ｑ）、　　２０．３（ｑ）、　　２０．５（
ｑ）。

２７．５（ｔ）、　　３２．２（、ｔ）、　　５１．０
（ｄ）。

６０．３（ｔ）、　　６８．０（ｄ）、　　７０．１（
ｄ）。

７３．７（ｄ）、　　１２２．１（ｔ）。

１２６．９（ｓ）、　　１２８．２（ｄ）。

１３４．０（ｓ）、　　１３９．３（ｄ）。

１４０．８（ｓ）、　　１４１．６（ｓ）。

１５８．５（ｄ）、　　１６６．１（ｓ）。

１６９．１（Ｓ）、　　１７０．３（Ｓ）。

１９４．０（ｄ） 本発明の化合物は、例えば次のようにして得ることがで
きる。

科甚草を、メタノール、エタノール等の有機溶媒、また
は水、または水と有機溶媒の混合溶媒で、室温または使
用する溶媒の沸点以下の温度で１〜６時間程度抽出し、
該抽出液より溶媒を除去した残渣を、水とｎ−ブタノー
ル、酢酸エチル、クロロホルム等の水不溶性有機溶媒で
分配し、更に水不溶性有機溶媒層より、溶媒を除去して
残渣を得る。

この残渣を、そのままシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付してもかまわなし１力（、精製効率を
上げるために、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エ
ーテル等の有機溶媒による脂溶性成分の抽出除去、また
は活性炭等を添加して不要な色素を吸着せしめ、次いで
該活性炭をＩ取することによる色素の除去等の操作を適
宜行ってもよい。

シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにおいて
は、溶出溶媒としてｎ−ヘキサン、ベンゼン、エタノー
ル、メタノール、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム
等の有機溶媒が挙げられ、上述した有機溶媒の混合溶媒
で順次混合比率を変化させていく方法が望ましい。以上
のカラムクロマトグラフィーを数回繰り返すことにより
、より精製することができる。

また、最終精製に際しては、液体クロマトグラフィーを
用いることができる。例えば、カラムとしてμｍＢｏｎ
ｄａｐａｋ　Ｃ＋ｓ／ＴＭを用い、移動相として水ニア
セトニトリル（６：４）を流速２ｍＩＪ／ｗｉｎの条件
に設定した液体クロマトグラフィーに付した場合には、
本発明の化合物■は１９．３分、本発明の化合物■は２
１．３分に溶出する。

具体例 神嘗草１　ｋｇを粉砕し、メタノール５又を加え、還流
下１時間抽出した。室温まで放冷した後、を紙で一過し
、残渣を同様にして抽出した。以上２回のシ炉液を合併
し、減圧下４０℃以下で溶媒を留去し、舛甚草メタノー
ルエキス５９．１ｇを得た。

更に、このメタノールエキス５９．１ｇをブタノール飽
和水１．５文に懸濁し、水飽和ブタノール１．５文で３
回抽出した。得られたブタノール層を合併し、減圧下４
０℃以下で溶媒を留去し、ブタノール可溶部３９．８ｇ
を得た（収率６８．６％）。

このブタノール可溶部３９．８ｇにｎ−ヘキサン５００
−を加え、還流下３０分抽出した。抽出液は減圧上溶媒
を留去し、ヘキサン可溶部１１．７８（収率２９．４％
）、ヘキサン残渣２８．１ｇ（収率７０．６％）を得た
。

上記のようにして得たヘキサン残渣２８．１ｇをメタノ
ール５００−に溶解し、活性炭１５ｇを加え３０分還流
した後、熱時デ過した。を液の溶媒を減圧下で留去し、
脱色分画２０．０ｇを得た（収率７１．２％）。この脱
色分画１９．８ｇをメタノールに溶解し、シリカゲル４
０ｇを加え、溶媒を留去した。これをクロロホルム−メ
タノール（１００；２）で調製したシリカゲルカラム（
４００ｇ、直径５　ｃｍ）に付し、薄層クロマトグラフ
ィー［キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　　
Ｆ　ｔｓ＋（メルク社製）、展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（１００：１．０）］を指標にして、Ｒｆ値
が０．５０より大きいフラクションを分取した（３．４
９ｇ、収率１７．７％）。このうち３．２７ｇをｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（１：２．）で調製したシリカゲル
カラム（１５０ｇ、直径　３　ｃｍ）に付し、同様の溶
媒で溶出した。上記と同様の薄層クロマトグラフィーを
指標にして、Ｒｆ値が０．２６〜０．３７のフラクショ
ン０．９０ｇを得た（収率２７．５％）。このフラクシ
ョンを５０　ｍｇ／Ｊとなるようにメタノールに溶解し
、逆相カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー［カ
ラム二μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃｔｓ／ＴＭ；　　移動
相：水−アセトニトリル（６：４　）：　　流速：２７
／ｍｉｎ；　　検出：示差屈折検出器］に付し分離を行
った。保持時間１９．３分に溶出するピークを分取し、
本発明の化合物■を２８０ｍｇ得、２１．３分に溶出す
るピークを分取して、本発明の化合物■を３８０ｍｇ得
た。

次に、本発明の化合物が抗炎症作用および鎮痛作用を有
し、医薬品として有用であることを実験例を挙げて説明
する。

［実験例コ 抗炎症作用 ラットカラゲニン足浮腫法［Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ、Ｅ
、Ａ。

Ｒ１５ｌｅｙ、Ｇ、１１．Ｎｕｓｓ、　Ｐｒｏｃ、Ｓｏ
ｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、　１１１゜５４４　
（１９６２）］により、抗炎症作用について実験を行っ
た。体重１３０〜１５０ｇのウィスター（Ｗｆｓｔａｒ
）系雄性ラットを１群５匹とし、本発明の化合物を溶媒
［ツイーン８　Ｑ　（Ｔｗｅｅｎ８０　）を含む生理食
塩水］に溶解して腹腔内または経口投与した。

投与３０分後に、１％カラゲニン溶液０．１−を右後肢
足跡に皮下投与し、浮腫を惹起した。また、本発明の化
合物を投与せずに溶媒のみを投与したものを対照群とし
た。カラゲニン投与３時間後に、投与群と対照群の右後
肢足疏の容積を測定し、投与前の容積と比較して、その
増加率を求めた。さらに対照群の増加率に対する投与群
の浮腫抑制率を算出した。

その結果、本発明の化合物■は１００　ｍｇ／ｋｇ経口
投与により４４．９％、２　、５　ｍｇ／ｋｇ腹腔内投
腹腔上投与０．６％の抑制率を示し、本発明の化合物■
は１００　ｍｇ／ｋｇ経口投与により４２．２％、２　
、５　ａ＋ｇ／ｋｇ腹腔内投与により６２．５％の浮腫
抑制率を示し、抗炎症作用が認められた。

鎮痛作用 マウス酢酸ライジング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）法［Ｂ、Ａ
。

Ｗｈｉｔｔｌｅ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、２２，２４６（１９６４）コを用いて鎮痛作用の実験
を行った。

体重２０〜２２ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし
、本発明の化合物を溶媒［ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８
０　）を含む生理食塩水］に溶解し、皮下または経口投
与した。投与３０分後に０．７％酢酸（１０ｍＪ）／ｋ
ｇ）を腹腔内投与し、酢酸投与１０分後から５分間に出
現するライジング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）回数を計数した
。また、本発明の化合物を投与せず、溶媒のみを投与し
て計数した回数を対照群とし、対照群に対するライジン
グ（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）抑制率を算出した。

その結果、本発明の化合物■は２５　ｍｇ／ｋｇ経口投
与により７３．８％、２　、５　ｍｇ／ｋｇ皮下投与に
より５０．２％の抑制率を示し、本発明の化合物■は２
５　ｏ＋ｇ／ｋｇ経口投与により５１．２％、２　、５
　ｍｇ／ｋｇ皮下投与により５５．９％の抑制率を示し
、鎮痛作用が認められた。

−これらの結果より、本発明の化合物は明らかな抗炎症
作用と鎮痛作用を有することが認められた。

本発明の化合物は、製剤に用いられる適当な溶剤、賦形
剤、補助剤等を使用して、製剤製造の常法に従って液剤
、散剤、顆粒剤、火剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤
など゛の製剤につくることができる。

処方にあたっては、他の医薬活性成分との配合剤とする
こともできる。

一経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、たと
えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメ
チルセルロース等を用いて散剤、顆粒剤、火剤、錠剤、
カプセル剤等に処方することができる。

この種の°製剤には、適宜前記の賦形剤の他に、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
タルク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン等の結合剤、バレイショ
デンブン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤を使
用することができる。また、本発明の化合物は、懸濁液
、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても
投与することができ、これらの各種剤型には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有せしめてもよい。

注射剤を製造する場合には、希釈剤として、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
を用いることができる。さらに、必要に応じて、適宜、
等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい
。また、この種の剤型の場合、滅菌された注射用媒体に
溶解することが望ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼を意味する。） で表される新規セスキテルペン。