JPH11180863A - メニエ−ル病治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 味の点で飲みやすく、処方された際にイソソ
ルビドと比較して量的軽減が可能な内リンパ圧低下作用
を有するメニエール病治療薬を提供することを目的とす
る。 【解決手段】 エリスリト−ルを有効成分とするメニエ
−ル病治療薬。本発明によれば、活性物質として治療に
有効な量のエリスリト−ルを経口摂取することにより、
内リンパ圧を有意に低下させることが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエリスリト−ルを有
効成分とするメニエ−ル病治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】メニエ−ル病は、原因不明の疾患である
が、その本態が内リンパ水腫であると報告されている。
内リンパ液の産生過剰や吸収障害によって内リンパ液が
貯留し、内リンパ水腫となり蝸牛管内のライスネル膜の
膨隆によって、耳鳴り、難聴、めまいおよび耳閉感とい
った症状が発現するものと考えられている。

【０００３】従来より、メニエ−ル病の治療薬として
は、内リンパ水腫の軽減を目的として、浸透圧利尿薬で
あるイソソルビド（１、４：３、６−ジアンヒドロ−Ｄ
−ソルビト−ル）が経口投与製剤として用いられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在メニエ−ル病治療
薬として臨床応用されている浸透圧利尿薬のイソソルビ
ドは、風味の点、液体であるが故の持ち運びに関する患
者負担に対して改善すべき点がある。従って、本発明の
目的は、風味の点で優れ、剤型を工夫することで、患者
負担の少ないメニエ−ル病治療薬を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、イソソル
ビドより風味の点で優れるメニエ−ル病治療薬を見出す
べく種々研究を行った結果、エリスリト−ル水溶液の経
口投与によって、速やかに内リンパ圧を低下させること
が明らかになり、エリスリト−ル水溶液を経口剤として
用いる場合、用量的にイソソルビドと同等の効果がある
ことを見出し、本発明を完成するに到った。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明は、エリスリト−ルを有効
成分とするメニエ−ル病治療薬である。本発明によれ
ば、活性物質として治療に有効な量のエリスリト−ルを
経口摂取することにより、内リンパ圧を有意に低下させ
ることが出来る。本発明のメニエール治療薬は、エリス
リトール換算で１日体重当たり通常０．５〜３ｇ／Ｋ
ｇ、好ましくは０．８〜１．５ｇ／Ｋｇ用いられ、症状
に併せて１日１〜３回服用される。

【０００７】エリスリト−ルは、清涼感のある甘味を有
し、非う蝕性でカロリー０であるという特徴を有するた
め甘味料（食品素材）として、種々の菓子類や飲料に使
用されているものであり、その毒性は極めて低い。この
ことは、ラットを用いたパイロット急性毒性試験の結果
（特公平７−１０３０１７）からも明らかである。本発
明のメニエール治療薬は、たとえば、液剤、粉剤、顆粒
剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等、
経口剤として使用されているあらゆる製剤で投与でき
る。しかし、服用量が多くなるため粉剤、顆粒剤、懸濁
剤が望ましい。

【０００８】懸濁剤は、エリスリトールにポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタン
ガム、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、ア
ルギナート、寒天等より選択される一種又は二種以上の
懸濁化剤を通常０．１〜１０％、好ましくは０．２〜１
％添加混合することにより製造できる。また、懸濁剤に
は、服用感を良くするために香料（０．００１〜０．１
％）あるいは酸味料（０．１〜１％）を更に添加するこ
とができる。

【０００９】顆粒剤は、例えば、エリスリトールに水、
エタノール又はこれらの混合溶液等を添加し、練合機で
練合したのち、押し出し造粒等の方法で造粒し、乾燥
し、乾燥後篩で製粒し顆粒とし、次いで、得られた顆粒
にカーボポール９７１Ｐとステアリン酸マグネシウム等
を少量添加し混合する事により製造できる。得られた顆
粒剤はそのまま又は適当量の水に懸濁して服用できる。
高密度顆粒剤は、水を使用せず、エリスリトールとキサ
ンタンガム、トラガントガム等のガム質及びステアリン
酸カルシウム等の滑沢剤を混合し、高圧で押し出す等の
方法で製造できる。得られた高密度顆粒剤はそのまま又
は水に懸濁して服用できる。

【００１０】また、本発明のメニエール病治療薬には、
本発明の目的を損なわない限り、エリスリト−ル以外
に、他の薬効成分、例えば内耳循環改善作用を有する薬
物として交感神経β作動薬、血管拡張薬あるいは脳循環
改善薬、迷路水腫の軽減を計る薬物として利尿薬、副腎
皮質ステロイド、鎮静ないし制吐を計る薬物として鎮静
剤、精神安定剤、制吐剤、鎮暈剤および自律神経調節剤
を適宜配合することもできる。

【００１１】

【実施例】以下に本薬剤の薬理試験例、製剤例を示し本
発明を更に詳細に説明し、本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。

【００１２】試験例１（内リンパ圧低下作用） 方法 （動物）モルモット（ハ−トレ−系、体重300〜500g）
を一群13〜14匹として使用した。 （被験薬） （１）エリスリト−ル：エリスリト−ルの投与量を、0.
7、1.4および2.8g/kgの3用量とし、投与容量は、8ml/kg
となるよう精製水で溶解・希釈した。 （２）イソソルビド：イソソルビドも同様に、投与量
を、0.7、1.4および2.8g/kgの3用量とし、投与容量は、
8ml/kgとなるよう精製水で溶解・希釈した。

【００１３】（内リンパ嚢硝酸銀腐食法）矢沢の方法
（矢沢代四郎:耳鼻臨床 74:2450〜2506、（1981））に
準じ、外科的に内リンパ嚢に微量（30〜50μl）の10%硝
酸銀液を注入し、閉鎖縫合を行った。術後21日以上を経
過した個体について、18時間以上絶食し、被験薬を経口
投与した。投与後1時間に排尿の有無を確認した後、麻
酔下で動物を潅流固定し、蝸牛管内の水腫の程度をPapa
rellaの基準（Paparella M.M. et al:Laryngoscope.89:
43〜54（1979））に従って、なし: ０，軽度: １，中等
度: ２，高度: ３とし，組織切片として確認できる８つ
の蝸牛管内のライスネル膜の進展度をスコア−化し，平
均化したものを個体成績とした。

【００１４】結果 試験の結果、内リンパ水腫モデル−精製水投与群の水腫
スコアーは1.66±0.27であった。エリスリトールに関し
ては、0.7g/kg、1.4ｇ/kg、2.8g/kgの経口投与によっ
て、1.45±0.49、1.21±0.31、0.70±0.25と用量依存的
に水腫スコアーの軽減が認められ、2.8g/kg投与群で
は、精製水投与群と比較して有意に水腫スコアーを低下
させた。イソソルビドに関しては，0.7g/kg、1.4ｇ/k
g、2.8g/kgの経口投与によって、1.33±0.32、1.01±0.
38、0.72±0.30と用量依存的に水腫スコアーの軽減が認
められ、2.8g/kg投与群では、精製水投与群と比較して
有意に水腫スコアーを低下させた。図１に，精製水，エ
リスリトール0.7g/kg、1.4ｇ/kg、2.8g/kg ，イソソル
ビド0.7g/kg、1.4ｇ/kg、2.8g/kgの試験結果を示す。

【００１５】試験例２（内リンパ圧低下作用） 方法 （動物）モルモット（ハ−トレ−系、体重300〜500g）
を一群3〜5匹として使用した。 （被験薬） エリスリト−ル：エリスリト−ルの投与量を、1.4およ
び2.8g/kgの2用量とし、投与容量は、8ml/kgとなるよう
精製水で溶解・希釈した。

【００１６】（内リンパ嚢硝酸銀腐食法および内リンパ
圧測定法）矢沢の方法（矢沢代四郎:耳鼻臨床 74:2450
〜2506、（1981））に準じ、外科的に内リンパ嚢に微量
（30〜50μl）の10%硝酸銀液を注入し、閉鎖縫合を行っ
た。術後21日以上を経過した個体について、麻酔および
気道確保後、十二指腸内にカニューレを挿入し、被験薬
注入口とした。躯幹を腹臥位に保持し、中耳骨胞の後部
を削開し、蝸牛を暴露した。正円窓から確認される蝸牛
基底回転鼓室階壁または血管条壁をマイクロドリルで削
開し、ポリエチレンチューブを接続したガラスキャピラ
リーをマイクロマニピュレータを用い、基底回転蝸牛管
へ挿入および密封固定した。閉鎖回路内は、予め内リン
パ等価液を満たし、ポリエチレンチューブを圧力トラン
スデューサに接続し、増幅器を経由してレクチコーダに
記録した。被験物質の投与は、内リンパ圧の安定を確認
してから行った。

【００１７】結果 試験の結果、精製水投与群の内リンパ圧に変化は認めら
れなかった。エリスリトールに関しては、1.4g/kg、2.8
g/kgの十二指腸内投与によって、用量依存的に内リンパ
圧の低下が認められ、1.4g/kg投与群、2.8g/kg投与群と
もに精製水投与群と比較して有意に内リンパ圧を低下さ
せた。図２に，精製水，エリスリトール1.4g/kg、2.8g/
kgの試験結果を示す。

【００１８】試験例３（血漿浸透圧上昇作用） 方法 （動物）モルモット（ハ−トレ−系、体重300〜500g）
を一群5匹として使用した。 （被験薬） エリスリト−ル：エリスリト−ルの投与量を、1.4g/k
g、2.8g/kgの2用量とし、投与容量は、8ml/kgとなるよ
う精製水で溶解・希釈した。 （方法）正常モルモットを用い、麻酔および気道確保
後、左頸静脈にカニューレを挿入し、採血口とした。ま
た、十二指腸内にカニューレを挿入し、被験薬注入口と
した。躯幹を仰臥位に保持し、投与前採血（pre）を行
い、被験物質を投与後15、30、60、120、180分に採血を
行い、採血後には、体液量確保のため、採血量と同量の
生理食塩液を採血用カニューレより注入した。採取した
血液は、遠心分離後、血漿を分取し、浸透圧計を用いて
血漿浸透圧を測定した。

【００１９】結果 試験の結果、精製水投与群の血漿浸透圧に変化は認めら
れなかった。エリスリトール1.4g/kg、2.8g/kgの投与に
より、薬物の十二指腸内投与15分後から用量依存的な血
漿浸透圧の上昇が、投与後30および60分をピークとして
認められた。特に、エリスリトール2.8g/kg投与群にお
いては、有意な血漿浸透圧の上昇が、投与後180分まで
持続した。図３に，精製水，エリスリトール1.4g/kg、
2.8g/kgの試験結果を示す。

【００２０】実施例１（懸濁剤） エリスリトール２００ｇにカーボポール９７１Ｐ（ＢＦ
Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社）２ｇとクエン酸２ｇを添加し混
合機で１５分混合して製剤化し、用時に懸濁し服用でき
る懸濁剤を製造した。本剤は、適当量（例えば、エリス
リトール１０ｇ又は２０ｇ相当ずつに分包したもの）を
用時に水等に懸濁し服用できる。

【００２１】実施例２（顆粒剤） エリスリトール２００ｇに水２０ｇを添加し、練合機で
練合したのち、６０℃で乾燥後、１２メッシュと１６メ
ッシュの篩で製粒した。得られた顆粒にカーボポール９
７１Ｐ ２ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し
て顆粒剤を得た。本剤は、適当量ずつに分包したものを
用時に水等に懸濁し服用できる。

【００２２】実施例３（高密度顆粒剤） 水を使用せず、エリスリトール２００ｇとキサンタンガ
ム２ｇ、ステアリン酸カルシウム２ｇをエクストルーダ
ー（栗本鐵工）を用い高圧で押し出して（１ｍｍφ）、
高密度顆粒剤を作成した。本剤は、適当量ずつに分包し
たものを用時に水等に懸濁し服用できる。

【００２３】

【発明の効果】本発明に係るメニエール病治療薬は、味
の点でイソソルビドと比較して格段に飲みやすい利点を
有する上、エリスリトールが非う蝕性でカロリー０であ
るため、虫歯やカロリーの過剰摂取の心配がないという
利点を有する。また、粉剤、懸濁剤あるいは顆粒剤の形
態で処方することで、イソソルビドと比較して薬剤重量
の点からの患者負担が軽減できるという利点を有する。

【００２４】

【図面の簡単な説明】

【図１】内リンパ水腫モデルに対するエリスリト−ルお
よびイソソルビドの水腫軽減効果を示す図（平均値±標
準誤差）である。また、D.W.は精製水投与群を示す記号
であり、＊はp<0.05で＊＊はp<0.01で有意差があること
を示す記号である。

【図２】内リンパ水腫モデルに対するエリスリト−ルの
内リンパ圧（内リンパ差圧）低下作用を示す図（平均値
±標準誤差）である。また、D.W.は精製水投与群を示す
記号であり、＊はp<0.05で＊＊はp<0.01で有意差がある
ことを示す記号である。

【図３】正常モルモットに対するエリスリト−ルの血漿
浸透圧上昇作用を示す図（平均値±標準誤差）である。
また、D.W.は精製水投与群を示す記号であり、＊＊はp<
0.01で有意差があることを示す記号である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エリスリト−ルを有効成分とするメニエ
   −ル病治療薬。
2. 【請求項２】 経口投与の形態にある請求項１記載のメ
   ニエ−ル病治療薬。