JPH1087615A - β−アドレナリン作動性受容体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 β−アドレナリン作動性受容体アゴニストを
提供する。 【解決手段】 β−アドレナリン作動性受容体アゴニス
トであり、特に、高血糖症薬および抗肥満薬として有益
である下記式（Ｉ）を有する化合物、該化合物のラセミ
ー鏡像異性体混合物および光学異性体、それらのプロド
ラッグ並びに薬学的に許容しうる塩及び該化合物の使用
法およびそれらを含有する組成物。上記の化合物はま
た、動物、特にイヌ、および家禽において脂肪のない肉
蓄積を増加させるのにおよび／または脂肪のない肉対脂
肪比率を改善するのに有益である。 〔式中、Ｒ^１は置換されていてもよいフェニル、フェノ
キシアルキルなど、Ｒ^２及びＲ^５は水素またはアルキ
ル、Ｒ^３及びＲ^４は水素又はハロ原子で置換されていて
もよいアルキルを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、β−アドレナリン
作動性受容体アゴニストであり、したがって、高血糖症
薬および抗肥満薬として特に有用である以下に図示され
る式（Ｉ）を有する若干の化合物に関する。更に詳しく
は、本発明の化合物は、β₃−アドレナリン作動性受容
体の選択的アゴニストである。本発明は、更に、該化合
物の使用方法およびそれらを含有する組成物に関する。
更に、本発明の化合物は、動物、例えば、有蹄動物、愛
玩動物、特に、イヌおよび家禽の脂肪のない肉蓄積を増
加させるおよび／または脂肪のない肉対脂肪比率を改善
するのに有用である。

【０００２】本発明の化合物は、更に、腸管運動障害、
うつ病、前立腺疾患、異脂血症、並びに喘息および閉塞
性肺疾患などの気道炎症性疾患の治療において有用であ
る。

【０００３】

【従来の技術】真性糖尿病は、適当な血糖値の維持を不
完全にさせる炭水化物の生産および利用の代謝的欠陥を
特徴とする。これらの欠陥の結果は、上昇した血糖すな
わち高血糖症である。糖尿病の治療の研究は、絶食およ
び食後の血中グルコース濃度を規準に合わせる試みを中
心にしてきた。現行の治療としては、外因性インスリン
の投与、薬物の経口投与および食事療法がある。

【０００４】真性糖尿病には２種類の主要な型が認めら
れている。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病
は、炭水化物利用を調節するホルモンであるインスリン
の絶対的不足の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非イ
ンスリン依存性糖尿病は、しばしば、正常なまたは高濃
度のインスリンでも起こり、インスリンに対して組織が
適切に反応することができない結果であると考えられ
る。ＩＩ型糖尿病の大部分は肥満でもある。

【０００５】本発明の化合物およびそれらの薬学的に許
容しうる塩は、高血糖症または糖尿病の哺乳動物に対し
て投与された場合に血中グルコース濃度を効果的に低下
させる。

【０００６】本発明の化合物は、更に、動物に対して投
与された場合に体重を減少させるかまたは体重増加を減
少させる。体重増加に影響を与えるこれらの化合物の能
力は、脂肪組織の代謝を刺激するβ₃−アドレナリン作
動性受容体の活性化に依る。

【０００７】β−アドレナリン作動性受容体は、β
₁−、β₂−およびβ₃−サブタイプに分類されている。
β−受容体のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性
化を促進する。β₁−受容体の活性化は心拍数の増加を
引き起こすが、β₂−受容体の活性化は、血圧の降下お
よび平滑筋振せんの開始を生じる骨格筋組織の弛緩を引
き起こす。β₃−受容体の活性化は、脂肪分解（脂肪組
織トリグリセリドのグリセロールおよび遊離脂肪酸への
分解）および代謝速度（エネルギー消費）を刺激し、そ
れによって脂肪質量の減少を促進することが知られてい
る。β₃−受容体を刺激する化合物は、したがって、抗
肥満薬として有用であり、そして動物において脂肪のな
い肉の含量を増加させるのに用いることもできる。更
に、β₃−受容体アゴニストである化合物は、高血糖症
活性または抗糖尿病活性を有するが、この作用の機序は
不明である。

【０００８】最近まで、β₃−アドレナリン作動性受容
体は、主として脂肪組織中で見出されると考えられてい
た。現在、β₃−受容体は、腸管（J.Clin.Invest.,91,3
44(1993)）および脳（Eur.J.Pharm.,219,193(1992)）な
どの様々な組織中にあることが知られている。β₃−受
容体の刺激は、結腸、気管および気管支において平滑筋
の弛緩を引き起こすことが実証された。Life Sciences,
44(19),1411(1989)；Br.J.Pharm.,112,55(1994)；Br.J.
Pharmacol.,110,1311(1993)。例えば、β₃−受容体の刺
激は、ヒスタミンで収縮されたモルモット回腸の弛緩を
引き起こすことが判った。J.Pharm.Exp.Ther.,260,1,19
2(1992）。

【０００９】β₃−受容体はまた、ヒト前立腺において
発現される。β₃−受容体の刺激は、β₃−受容体を発現
することが判っている平滑筋（例えば、腸管）の弛緩を
引き起こすので、当業者は、前立腺平滑筋の弛緩を予想
するであろう。したがって、β₃−アゴニストは、前立
腺疾患の治療または予防に有用である。

【００１０】米国特許第5,061,727号明細書は、抗糖尿
病および／または抗高血糖症および／または抗肥満性を
有すると開示されている若干の置換５−（２−（（２−
アリール−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピ
ル）−１，３−ベンゾジオキソールに関する。

【００１１】１９９２年１２月２日公開の欧州特許公開
第516,349号明細書は、抗肥満、高血糖症および関連の
有用性を有する若干の２−ヒドロキシフェネチルアミン
に関する。

【００１２】米国特許第4,358,455号明細書は、緑内障
および心臓血管障害を治療するのに有用な、式Ｈｅｔ−
ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＮＨ−アラルキルを有する若干の複
素環式化合物に関する。

【００１３】米国特許第5,030,640号明細書は、成長促
進剤、気管支拡張薬、抗うつ薬および抗肥満薬として有
用な若干のα−複素環式エタノールアミノアルキルイン
ドールに関する。

【００１４】米国特許第5,019,578号明細書は、成長促
進剤として有用な若干のα−複素環式エタノールアミン
に関する。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、式Ｉ

【化４】 （式中、Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル；フェ
ノキシ部分が場合により置換され、そのアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を有するフェノキシアルキル；場合
により置換されたピリジニル、場合により置換されたピ
リミジル、場合により置換されたチアゾリルまたは場合
により置換されたオキサゾリルであり；Ｒ¹の場合によ
り置換された部分が、場合により、１〜３個の置換基で
置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、フルオ
ロ、クロロ、ヨード、ブロモ、ニトロ、ＣＦ₃、シア
ノ、スルホンアミド；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、
場合により１個またはそれ以上のハロ原子で独立して置
換されるもの；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであって、場合
により１個またはそれ以上のハロ原子で置換されるも
の：カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、スル
ホニル、スルフィニル、−ＮＸ¹Ｘ²、−ＮＨ−ＣＯ−
（ＣＨ₂）_a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_a−（フェニ
ル）および−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルから
成る群より独立して選択され；それぞれの場合のａは、
独立して、０、１、２、３または４であり；それぞれの
場合のＸ¹およびＸ²は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであ
り、またはＸ¹およびＸ²は、それらが結合している窒素
原子と一緒になって且つ３〜７個の炭素原子を有する飽
和複素環式環を形成し、その場合、該飽和複素環式環の
該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素または硫
黄で置換されていて；Ｒ²は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルであり；Ｒ³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原
子で置換され；Ｒ⁴は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原子
で置換され；そしてＲ⁵は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルである）を有する化合物、該化合物のラセミ−鏡
像異性体混合物および光学異性体、それらのプロドラッ
グ並びにそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。

【００１６】本発明は、更に、本明細書中で開示された
症状、疾患および／または障害のいずれかを含めた哺乳
動物における症状、疾患および／または障害を治療する
のに有用な薬剤組成物であって、該症状、疾患および／
または障害を治療するのに有効な量の本明細書中に定義
の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグ、または該化
合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩およ
び薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に関す
る。このような組成物で治療可能である具体的な症状、
疾患および／または障害としては、糖尿病、高血糖症、
肥満、腸管運動障害、気道炎症性疾患、うつ病、前立腺
疾患および異脂血症がある。

【００１７】本発明は、更に、ヒトまたは動物において
β₃−アドレナリン作動性受容体を選択的に活性化する
方法であって、このような活性化を必要としている該ヒ
トまたは動物に対して、本明細書中上記で定義の式
（Ｉ）を有する化合物の有効量を投与することを含む上
記方法に関する。前述の方法の好ましい方法は、式
（Ｉ）の化合物を投与される動物がイヌであることであ
る。

【００１８】「グループＡ」と称する好ましい化合物
は、Ｒ¹が、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有す
るフェノキシアルキルであり、その任意の置換基は本明
細書中上記に定義の通りであり且つＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵が本明細書中上記に定義の通りである、本明細書
中上記に定義の式Ｉを有する化合物である。

【００１９】「グループＢ」と称する、グループＡ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ²が水素であるグループ
Ａの化合物である。

【００２０】「グループＣ」と称する、グループＢ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルであるグループＢの化合物である。

【００２１】「グループＤ」と称する、グループＣ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ⁴が、水素、メチルまた
はエチルであるグループＣの化合物である。

【００２２】「グループＥ」と称する、グループＤ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ¹がフェノキシメチレン
であるグループＤの化合物である。

【００２３】「グループＦ」と称する、グループＥ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ³がメチルであるグルー
プＥの化合物である。

【００２４】「グループＧ」と称する、グループＦ化合
物の中で好ましい化合物は、Ｒ⁵が、水素またはメチル
であるグループＦの化合物である。

【００２５】最も好ましい化合物は、下記の式

【化５】 を有する化合物である。

【００２６】別の最も好ましい化合物は、下記、

【化６】 の化合物である。

【００２７】上記化合物の塩の形もまた好ましい。

【００２８】本発明は、更に、哺乳動物の糖尿病、高血
糖症および肥満症から成る群より選択される症状を治療
する方法であって、このような治療を必要としている哺
乳動物に対して、式Ｉを有する化合物またはそのプロド
ラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグの薬学的
に許容しうる塩の有効量を投与することを含む上記方法
に関する。

【００２９】本発明は、更に、動物において脂肪のない
肉の含量を増加させるのに有用な組成物であって、該脂
肪のない肉含量を増加させるのに有効な量の式Ｉを有す
る化合物またはそのプロドラッグ、または該化合物若し
くはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および薬学的
に許容しうる担体を含む上記組成物に関する。

【００３０】本発明は、更に、式Ｉを有する化合物また
はそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラ
ッグの薬学的に許容しうる塩および１種類またはそれ以
上の担体を含む飼料プレミックスに関する。

【００３１】本発明は、更に、式Ｉを有する化合物また
はそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラ
ッグの薬学的に許容しうる塩および１種類またはそれ以
上の担体を含む高効力濃厚物を提供する。

【００３２】本発明は、更に、動物において脂肪のない
肉の含量を増加させる方法であって、動物に対して、式
Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグ、または該化
合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩の有
効量を投与することを含む上記方法に関する。

【００３３】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トの前立腺疾患を治療する方法であって、このような治
療を必要としている哺乳動物に対して、式Ｉを有する化
合物またはそのプロドラッグ、または該化合物若しくは
プロドラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与す
ることを含む上記方法に関する。

【００３４】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トの刺激腸症候群、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十
二指腸炎などの腸管運動障害、（Ｈ．ピロリ（pyroli）
によって引き起こされるものを含む）、腸潰瘍（炎症性
腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含
む）および胃腸潰瘍から成る群より選択される症状を治
療する方法であって、このような治療を必要としている
哺乳動物に対して、式Ｉを有する化合物またはそのプロ
ドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグの薬学
的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む上記方
法に関する。

【００３５】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トのうつ病を治療する方法であって、このような治療を
必要としている哺乳動物に対して、式Ｉを有する化合物
またはそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロ
ドラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与するこ
とを含む上記方法に関する。

【００３６】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
トの異脂血症を治療する方法であって、このような治療
を必要としている哺乳動物に対して、式Ｉを有する化合
物またはそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプ
ロドラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与する
ことを含む上記方法に関する。

【００３７】本発明は、更に、気道炎症性疾患、特に、
喘息を治療する方法であって、このような治療を必要と
している哺乳動物に対して、式Ｉを有する化合物または
そのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッ
グの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含
む上記方法に関する。

【００３８】本発明は、遊離アミノ基、アミド基、ヒド
ロキシ基またはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物の
プロドラッグを包含する。プロドラッグは、１個のアミ
ノ酸残基を含むかまたは、式Ｉの化合物の遊離アミノ
基、ヒドロキシ基若しくはカルボン酸基に対してペプチ
ド結合によって共有結合している２個若しくはそれ以上
（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基を有
するポリペプチド鎖を含むと理解される。アミノ酸残基
には、三文字記号で一般的に表示される２０個の天然に
存在するアミノ酸が含まれ、そして更に、例として、制
限されるものではないが、４−ヒドロキシプロリン、ヒ
ドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチル
ヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪
酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニ
チンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッ
グは、更に、式Ｉの上記置換基に対してカルボニル炭素
プロドラッグ側鎖によって共有結合している炭酸塩、カ
ルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルを含むと
理解される。プロドラッグは、更に、第二アミンおよび
そのβ−ヒドロキシが一緒になって、式

【化７】 （式中、Ｒ¹およびＲ³は、式Ｉで定義の通りであり、ｑ
は０または１〜６の整数であり、そしてＵおよびＶは、
それぞれ独立して、カルボニル、メチレン、ＳＯ₂また
はＳＯ₃であり、但し、メチレンは、場合によりヒドロ
キシで置換されている）を有する基を形成する化合物を
包含する。

【００３９】Ｒ⁴およびＲ⁵残基のどちらかまたは両方が
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、したがって、カルボン酸
エステル残基である式Ｉを有する若干の化合物は、活性
化合物でもプロドラッグでもあるということは注目され
る。すなわち、前述のエステルは活性化合物である。そ
れらはまた、生体中で加水分解されて対応する（遊離）
カルボン酸を生じ、それら自体もまた活性化合物であ
る。このような加水分解は、遊離酸がβ₃−サブタイプ
アドレナリン作動性受容体に選択的であるので望ましい
ことがありうる。β₃選択性は、増加した心拍数、平滑
筋振せんおよび低下した血圧などの、β₁−および／ま
たはβ₂−アゴニズムと一緒に存在しうる望ましくない
作用を減少させるかまたは回避する。

【００４０】式Ｉの化合物が、少なくとも１個のキラル
中心を有し、そしてＲ³が水素でない場合、おそらくは
２個のキラル中心を有することは当業者に理解されるで
あろう。したがって、式Ｉの化合物は、光学活性体およ
びラセミ体で存在しうるし且つ単離されうる。若干の化
合物は、多形性を示すことがある。本発明が、本明細書
中で記載の疾患または症状の治療において有用な性質を
有するラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性
体、またはそれらの混合物をいずれも包含することは理
解されるべきであり、光学活性体を製造する方法（例え
ば、再結晶技術によるラセミ体の分割による、光学活性
出発物質からの合成による、キラル合成による、または
キラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）
および以下に記載の標準的な試験によって前記の有用な
治療の効力を決定する方法は、当該技術分野において周
知である。

【００４１】本明細書中において、「アルキル」および
「アルコキシ」という用語は、直鎖および分岐状鎖基両
方を包含するが、「プロピル」または「プロポキシ」な
どの個々の基の意味は、直鎖（「ノルマル」）基のみを
包含し、「イソプロピル」または「イソプロポキシ」な
どの分岐状鎖異性体は具体的に論及される。

【００４２】本明細書中で用いられる「ハロ」という用
語は、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモお
よびヨードを包含する。

【００４３】本明細書中で用いられる「治療する」とい
う用語は、予防的並びに疾患緩和治療を包含する。

【００４４】（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの具体的な意味に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
およびヘキシルが含まれる。

【００４５】（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルコキシの具体的な意味には、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
およびヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシが含ま
れる。

【００４６】（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルの具体的な意
味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが含まれる。

【００４７】（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの更に具体的な意味
には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを
含めた（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルの意味が含まれる。

【００４８】（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの更に具体的な意
味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプ
ロポキシを含めた（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシの意味が含ま
れる。

【００４９】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、以下
のスキームＩで示された反応順序にしたがって容易に製
造される。

【００５０】「反応不活性溶媒」という表現は、出発物
質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の反応
または収率に悪影響を与えるように相互作用しない任意
の溶媒を意味する。

【化８】

【００５１】工程Ａ：ベンジル化 Ｒが、式（Ｉ）の化合物について上記に定義のＲ⁴また
はカルボン酸保護基である式（ｉ）のインドールのベン
ジル化は、臭化４−ニトロベンジルかまたは塩化４−ニ
トロベンジルと、ナトリウムおよびアンモニア、水素化
ナトリウム若しくはカリウム、またはトリエチルアミン
とをＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼンまたはアセ
トニトリル中において約０〜１００℃で用いて行われ、
好ましい条件はＤＭＳＯ中の水素化ナトリウムである。

【００５２】工程Ｂ：ブロモインドールに対する反応 式（ｉｉ）のブロモインドールを、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびＲ³ＣＯＣＨ₂
Ｓｎ（Ｂｕ）₃と反応させ、それは、トルエン、ベンゼ
ンまたはヘキサンなどの非極性溶媒中において約１０〜
１５０℃でのトリブチルスズメトキシドおよびＡｃＯＣ
＝ＣＨ₂Ｒ³（例えば、Ｒ³＝Ｍｅ，酢酸イソプロペニ
ル）の反応によって現場で製造される。好ましくは、反
応は、トルエン中において約９５℃で行われる。

【００５３】工程Ｃ：還元的アミノ化 式（ｉｉｉ）のアルデヒド（Ｒ³＝Ｈ）またはケトン
（Ｒ³＝（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）を、以下の還元条件、
すなわち、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素および金属触媒、亜鉛および塩酸、ギ酸、また
はボランジメチルスルフィドのいずれかを用いてアミン
（Ｒ²＝Ｈの場合は第一、Ｒ²＝（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル場
合は第二）と結合させた後、ギ酸で処理する。溶媒は、
アルコール、酢酸エチル、酢酸、塩素化炭化水素または
ＴＨＦから選択することができ、そして温度は約−６０
℃〜５０℃である。好ましくは、反応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中
において室温で、酢酸および水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムを用いて行われる。

【００５４】工程Ｄ：ＮＯ₂の還元 式（ｉｖ）のニトロベンジル化合物の式（ｖ）のベンジ
ルアミンへの還元は、パラジウム、白金またはラニーニ
ッケル触媒による水素化、フェニルヒドラジンなどの試
薬による転位水素化、およびエステルなどの他の官能性
残基に影響を及ぼさない溶解性金属還元（リチウムコバ
ルトフタロシアニンまたは鉄）を含めた種々の還元条件
下において行われる。これらの還元は、ベンゼン、トル
エン、ジオキサン、酢酸エチル、アルコール、ＤＭＦま
たはＴＨＦなどの溶媒中で行われる。好ましい還元条件
は、ＴＨＦ中の１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化を含む。

【００５５】工程Ｅ：スルホニル化 式（ｖ）のベンジルアミンのスルホニル化は、塩素化炭
化水素、ＴＨＦ、トルエンまたはアセトニトリルなどの
溶媒中において、トリエチルアミン、ハニグ（Hunig'
s）塩基、モルホリンまたはピリジンなどのアミンの存
在下で適当な塩化スルホニルを用いて行われ、温度は約
−７８℃〜５０℃である。好ましくは、反応は、ＣＨ₂
Ｃｌ₂中においてトリエチルアミンを用い、約−７８℃
で出発した後、周囲温度まで加温する。

【００５６】当業者に知られている慣用的な精製および
分離方法および／または技術を用いて、本発明の化合物
を単離することができる。このような技術としては、ク
ロマトグラフィーの全種類（ＨＰＬＣ、シリカゲルなど
の一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーお
よび薄層クロマトグラフィー）、再結晶および分別（す
なわち、液−液）抽出技術がある。

【００５７】式Ｉを有する若干の化合物、例えば、遊離
カルボン酸官能性を有するものは、その遊離酸の形を、
補助溶剤中において通常は１当量の適当な塩基と反応さ
せることによって、薬学的に許容しうる陽イオン塩を生
成する。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウ
ム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミンである。その塩は、
濃縮乾固によってまたは非溶媒の添加によって単離され
る。多くの場合、塩は、好ましくは、所望の陽イオン塩
が沈殿する溶媒（酢酸エチル）を用いて、、酸の溶液
と、陽イオンの別の塩の溶液（エチルヘキサン酸ナトリ
ウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）とを混
合することによって製造されるか、またはさもなけれ
ば、濃縮および／または非溶媒の添加によって単離する
ことができる。

【００５８】本発明の化合物の酸付加塩は、その塩基の
形を適当な酸と反応させることによって容易に製造され
る。その塩が、一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の
水素型（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩
基酸の二水素型（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸
塩）から成る場合、少なくとも１モル当量の、通常はモ
ル過剰の酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、半コハク
酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩などの塩が望まれる
場合、概して、適当なおよび正確な化学当量の酸が用い
られる。通常、遊離塩基および酸を、所望の塩が沈殿す
る補助溶剤中で混合するか、またはさもなければ、濃縮
および／または非溶媒の添加によって単離することがで
きる。

【００５９】本発明のアミノ酸プロドラッグは、式Ｉの
化合物の遊離アミノ基またはカルボキシル基を、アミノ
酸またはポリペプチド、例えば、ジペプチド鎖と結合す
る慣用的なペプチドカップリング反応によって製造する
ことができる。カップリング反応は、概して、約−３０
℃〜約８０℃、好ましくは、約０℃〜約２５℃の温度で
行われる。通常、ジシクロヘキシルカルボジイミドとヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメ
チルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドとＨ
ＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾールとＨＢ
Ｔ、またはジエチルホスホリルシアニドなどの適当なカ
ップリング試薬が存在する。反応は、概して、アセトニ
トリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン若しくは水などの不活性溶媒、または２種類若し
くはそれ以上のこれら溶媒の混合物中で行われる。

【００６０】本発明のエステル、炭酸塩およびカルバミ
ン酸塩プロドラッグは、式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシ
ル基またはアミノ基と、塩化アセチルまたはクロロギ酸
エチルなどの分子を含有する活性カルボニルとの反応に
よって製造することができる。反応は、そのままでかま
たは、塩化メチレンなどの反応不活性溶媒の存在下にお
いて約−７８℃〜約１００℃の温度でで行うことができ
る。アルコールはまた、ルイス酸の存在下において塩化
シアンと反応してカルバミン酸塩を生成することができ
る。

【００６１】第二アミンおよびそのβ−ヒドロキシが一
緒になって、式

【化９】 を有する基を形成するプロドラッグは、米国特許第4,59
3,023号明細書、１９８４年７月２１日公開の欧州特許
出願第170,135A号明細書および米国特許第4,607,033号
明細書で記載されたのと同様の方法によって生成され
る。

【００６２】本明細書中前記で開示された症状、障害お
よび／または疾患のいずれかを治療する場合、納得のい
く結果は、概して、式Ｉを有する化合物、プロドラッグ
またはそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、活性成分
または活性化合物とも称する）を、ヒトを含めた哺乳動
物に対して経口かまたは非経口経路によって投与される
場合に得られる。経口経路による投与は、ヒトおよび動
物において好ましく、一層好都合であり、そして起こり
うる注射の痛みおよび刺激を回避する。しかしながら、
患者が薬剤を飲み込むことができないかまたは、経口投
与後の吸収が疾患または他の異常などによって損なわれ
ている場合、薬物を非経口投与することが不可欠であ
る。どちらの経路によっても、投与量は、１回でかまた
は分割用量として投与される約０．０１〜約２０ｍｇ／
ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは、約０．１〜約１
０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲内である。しかしなが
ら、治療される個々の対象に最適な投与量は、治療責任
者によって決定され、概して、より少ない用量を最初に
投与した後に増量して、最も適当な投与量を決定するで
あろう。これは、用いられる具体的な化合物および治療
される対象によって異なるであろう。

【００６３】本発明の化合物は、薬学的に許容しうる担
体または希釈剤と一緒に、薬剤組成物として用いること
ができる。適当な薬学的に許容しうる担体としては、不
活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有
機溶液がある。活性化合物は、このような薬剤組成物中
に、上記の範囲内の所望の投与量を与えるのに充分な量
で存在するであろう。したがって、経口投与用には、化
合物を適当な固形または液状担体または希釈剤と組合わ
せて、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、水剤、懸
濁剤等を生成することができる。薬剤組成物は、所望な
らば、着香剤、甘味料、賦形剤等の追加成分を含むこと
ができる。

【００６４】錠剤、丸剤、カプセル剤等は、更に、トラ
ガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼ
ラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形
剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸
などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢
剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンな
どの甘味剤を含むことができる。単位剤形がカプセルで
ある場合、それは、上記種類の材料に加えて、脂肪油な
どの液状担体を含むことができる。

【００６５】種々の他の材料は、コーティングとしてま
たは投与量単位の物理的形態を変更するように存在しう
る。例えば、錠剤は、セラック、砂糖または両方でコー
ティングすることができる。シロップまたはエリキシル
は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存
剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素並びにチ
ェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含むこ
とができる。

【００６６】これらの活性化合物もまた、非経口で、例
えば、筋肉内、静脈内または皮下に投与することができ
る。非経口投与用には、化合物を、滅菌水性または有機
基剤と混合して、注射用の水剤若しくは懸濁剤または滅
菌水溶液を生成することができ、それらは、他の物質、
例えば、溶液を等張にするのに充分な塩類またはグルコ
ースを含んでいてよい。これら活性化合物の水剤または
懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活
性剤と適当に混合された水中で製造することができる。
分散剤は、更に、ゴマ油またはピーナッツ油、エタノー
ル、水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、そ
れらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、
ポリビニルピロリドンおよびその油中混合物、並びに化
合物の水溶性の薬学的に許容しうる塩の水溶液中で製造
することができる。貯蔵および使用の通常の条件下にお
いて、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げる保存剤を
含む。次に、この方法で製造された注射用水剤を、静脈
内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができ、
筋肉内投与はヒトおよび愛玩動物において好ましい非経
口経路である。

【００６７】注射使用に適当な剤形としては、滅菌水性
液剤または分散剤および滅菌注射用水剤または分散剤の
即席製造用の滅菌散剤がある。いずれの場合にも、剤形
は滅菌であるべきであり且つ容易に注入できる程度に流
体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下
において安定であるべきであり且つ細菌および真菌など
の微生物の汚染作用から保護されるべきである。

【００６８】用いられる活性成分の有効量は、用いられ
る具体的な化合物、投与方式、治療される症状および治
療される症状の重症度に応じて異なることがある。

【００６９】体脂肪を減少させるそれらの作用（脂肪分
解）の結果として、本発明の化合物は、家禽並びにブ
タ、ウシ、ヒツジおよびヤギなどの有蹄類動物を含めた
動物において脂肪のない肉の蓄積を増加させるおよび／
または脂肪のない肉対脂肪比率を改善するのに有用であ
る。式Ｉの化合物は、更に、肥満した家庭用ペット、例
えば、イヌおよびネコなどの愛玩動物の治療に用いるこ
とができ、イヌの治療は特に好ましい。式Ｉの化合物の
投与は、経口でまたは非経口で行うことができる。式Ｉ
の化合物の量は、有効量が与えられるように投与され、
概して、１日用量は、動物に対して経口投与される場
合、通常、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好まし
くは、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。好都
合に、投薬は飲料水中で行うことができるので、薬剤の
治療的用量は、毎日の給水で摂取される。薬剤は、好ま
しくは、液状水溶性濃厚物（水溶性塩の水溶液など）の
形で、飲料水中に直接的に計量することができる。

【００７０】好都合に、活性成分は、そのままでかまた
はプレミックス若しくは濃厚物とも称される動物用飼料
補足物の形で飼料に直接的に加えることもできる。治療
薬の担体中プレミックスまたは濃厚物は、飼料中に薬剤
を包含させるためにより一般的に用いられる。適当な担
体は、水、アルファル粉、ダイズ粉、綿実油かす、亜麻
仁油かす、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉な
どの各種ひきわり粉、糖蜜、尿素、骨粉、並びに家禽飼
料に一般的に用いられるような鉱物配合物などの所望の
液体または固体である。特に有効な担体は、それぞれの
動物飼料そのもの、すなわち、少量のそのような飼料で
ある。担体は、プレミックスが混合される最終飼料中で
の活性物質の均一な分布を容易にする。化合物がプレミ
ックス中に完全に混合され、そして引き続き飼料中に完
全に混合されることは重要である。この点で、薬剤は、
ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油等の適当な油状ビヒ
クル中にまたは揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ
た後に、担体と混合することができる。最終飼料中の活
性化合物の量は、適当な割合のプレミックスと飼料とを
混合して所望の量の活性化合物を得ることによって調整
することができるので、濃厚物中の活性化合物の割合が
広く変化しうることは理解されるであろう。

【００７１】高効力濃厚物は、飼料製造者によって、ダ
イズ油かすおよび上記の他のひきわり粉などのタンパク
質担体と混合されて、動物に対して直接的に供給するの
に適している濃厚補足物を製造することができる。この
ような場合、動物は、通常の飼料を消費することができ
る。或いは、このような濃厚補足物を飼料に直接的に加
えて、治療的有効量の本発明による活性化合物を含有す
る栄養的に平均のとれた最終飼料を製造することができ
る。混合物は、Ｖ形ブレンダー中などで標準法によって
完全に混合されて、確実に均一にされる。

【００７２】補足物を飼料の表面仕上げ材料として用い
る場合、それは、同様に、仕上げ処理された飼料の表面
を通る活性化合物の分布を確実に均一にするのに役立
つ。

【００７３】愛玩動物用には、活性化合物をその飼料と
混合するかまたはペットフード中に入れることができ
る。

【００７４】脂肪のない肉の蓄積を増加させ且つ脂肪の
ない肉対脂肪比率を改善するのに有効な投薬された飲料
水および飼料は、概して、本発明の化合物と、飼料また
は水中に約１０^-3〜５００ｐｐｍの化合物を与えるのに
充分な量の動物用飼料または水とを混合することによっ
て製造される。

【００７５】ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用の好まし
い投薬された飼料は、概して、飼料１トンにつき活性成
分１〜４００グラムを含み、これらの動物の最適量は、
通常、飼料１トンにつき約５０〜３００グラムである。

【００７６】家禽および家庭用ペットの好ましい飼料
は、通常、飼料１トンにつき活性成分約１〜４００グラ
ム、好ましくは、１０〜４００グラムを含む。

【００７７】動物に非経口投与するために、本発明の化
合物は、ペーストまたはペレットの形で製造され、そし
て植込み錠として、通常、脂肪のない肉の蓄積の増加お
よび脂肪のない肉対脂肪比率の改善が求められている動
物の頭部または耳の皮下に投与されることができる。

【００７８】概して、非経口投与は、活性成分０．０１
〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を動物に与えるのに充分
な量の本発明の化合物の注射を含む。家禽、ブタ、ウ
シ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに好ましい用量
は、活性成分０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の
範囲内である。

【００７９】ペースト製剤は、本発明の化合物を、ピー
ナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油等の薬学的に許容し
うる油中に分散させることによって製造することができ
る。

【００８０】有効量の本発明の化合物を含有するペレッ
トは、本発明の化合物を、カーボワックス、カルナウバ
ロウ等の希釈剤と混合することによって製造することが
でき、しかもステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ムなどの滑沢剤を加えて、ペレット成形工程を改善する
ことができる。

【００８１】当然ながら、２種類以上のペレットを動物
に対して投与して、所望の脂肪のない肉の蓄積の増加お
よび脂肪のない肉対脂肪比率の改善を提供する所望の用
量水準に達することができることは理解される。更に、
植込みは、動物体内で活性化合物の適当量を維持するた
めに、動物の治療期間中に定期的に行うこともできるこ
とが判っている。

【００８２】本発明は、いくつかの好都合な獣医学的特
徴を有する。ペット自身または脂肪のない肉を増加させ
且つペット動物から望ましくない脂肪を除去することを
望む獣医のために、本発明は、これを達成することがで
きる手段を提供する。家禽およびブタの飼養者にとっ
て、本発明の方法を用いることは、食肉産業においてよ
り高価格になる脂肪のない動物をもたらす。

【００８３】本発明の化合物は、以下の手順にしたがっ
て並びに他の化合物および標準と比較した場合の用量を
決定する助けとして、高血糖症活性について試験するこ
とができる。

【００８４】５〜８週令の C57BL/6J-ob/ob マウス（ジ
ャクソン・ラボラトリー（JacksonLaboratory），バー
・ハーバー，メーン）を、標準的な動物管理実施下にお
いてケージ当たり５匹収容する。１週間の順応期間後、
被験動物の体重を測定し、そして何等かの処置をする前
に、眼出血によって血液２５マイクロリットルを採取す
る。血液試料を、２％ヘパリンナトリウム含有食塩水で
速やかに１：５に希釈し、そしてグルコース分析用に氷
上で保持する。次に、動物を、５匹／ケージの群に再度
グループ分けして、それらのグループの平均グルコース
値が同様であるようにし、試験化合物（０．０１〜２０
ｍｇ／ｋｇ）、エングリタゾン若しくはシグリタゾンな
どの正対照（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）（米国特許第4,46
7,902号明細書；ソーダ（Sohda）ら，Chem.Pharm.Bul
l.，32巻，4460-4465頁，1984年）またはビヒクルを５
日間毎日投与する。化合物は全て、０．２５％ｗ／ｖメ
チルセルロースから成るビヒクル中で経口強制飼養によ
って投与される。５日目に、被験動物を再度体重測定
し、そして血中グルコース濃度用に（眼経路によって）
採血する。新鮮な採取試料を、室温において１０，００
０ｘｇで２分間遠心分離する。上澄みのグルコースにつ
いて、例えば、ABA 200 Bichromatic Analyzer^TM（アボ
ット・ラボラトリーズ・ダイアグノスティクス・ディビ
ジョン（Abbott Laboratories,Diagnostics Divisio
n），820 ミッション・ストリート，サウス・パサデ
ナ，ＣＡ 91030 の登録商標）で、A-gent^TMグルコース
ＵＶ試薬システム（ヘキソキナーゼ法）（リヒテリッヒ
（Richterrich）およびダウワルダー（Dauwalder），Sc
hweizerische Medizinsche Wochenschrift,101,860(197
1)の変法）を用い、２０、６０および１００ｍｇ／ｄｌ
の標準を用いて分析する。次に、血漿中グルコースを、
等式 血漿中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ５ｘ１．６
７＝８．３５ｘ試料値 （式中、５は希釈率であり且つ１．６７は血漿ヘマトク
リット調整（ヘマトクリットは４０％であると仮定す
る）である）によって計算する。

【００８５】ビヒクルを投与された動物は、ほとんど未
変化の高血糖症グルコース濃度（例えば、２５０ｍｇ／
ｄｌ）を維持するが、正対照動物は、低下したグルコー
ス濃度（例えば、１３０ｍｇ／ｄｌ）を有する。試験化
合物のグルコース低下活性は、グルコース％規格化によ
って表わされる。例えば、正対照と同様であるグルコー
ス濃度は１００％として表わされる。

【００８６】β₂−およびβ₁−受容体にまさるβ₃−受
容体に対する化合物の選択性は、下記の手順を用いて確
認することができる。

【００８７】in vitro 選択性は、チャイニーズハムス
ター卵巣細胞におけるサイクリックアデノシン一リン酸
（ｃＡＭＰ）蓄積の測定によって確認することができ
る。ヒトβ₁−、β₂−またはβ₃−受容体の遺伝子で独
特にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵
巣細胞（グランネマン（Granneman），Mol.Pharmacol.1
991,40,895-899頁）を、１０％ウシ胎児血清、ジェネテ
ィシン（Geneticin）５００ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１
００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ、
および American Type Culture Collection Catalogue
of Cell Lines and Hybridomas，第７版，1992年，36頁
で記載の手順による菌叢，ATCC CCL 61 CHO-K1 ２５０
ｎｇ／ｍｌを含有する Ham's F12 培地（ギブコＢＲＬ
ライフ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド（Gibc
o BRL,Life Technologies,Inc.），グランド・アイラン
ド，N.Y.）中で密集するまで増殖させる。化合物は、Ｄ
ＭＳＯ（０．１％ＤＭＳＯ，最終濃度）中で１０ｍＭ原
液として製造され、Ham's F12 培地中で希釈され、そし
て細胞に対して１０^-10〜１０^-5Ｍで、ホスホジエステ
ラーゼ活性を阻害する１０^-3Ｍイソブチルメチルキサン
チンと一緒に加えられる。次に、培地および細胞を３７
℃で５分間インキュベートする。この時間の終りに、培
地を吸引し、そして細胞を０．０１Ｎ ＨＣｌ中で溶解
させる。次に、ｃＡＭＰの細胞含量を、ラジオイムノア
ッセイ（ＲＩＡ）によって、ニュー・イングランド・ヌ
クレア（New England Nuclear）（バーリントン，Ｍ
Ａ）製のキットを用いて測定することができる。ｃＡＭ
Ｐの細胞含量とβ₁−、β₂−またはβ₃−受容体のアゴ
ニズムとの間には直接的相関関係がある。非選択的アド
レナリン作動性アゴニストであるノルエピネフリンは、
１０^-5Ｍで正対照として含まれる。データは、基礎量を
越える倍率増加として表わされる。

【００８８】イヌにおけるβ₃−アゴニスト選択性およ
び脂肪分解に対する式Ｉの化合物のin vitro 活性は、
下記の手順にしたがって確認することができる。参考文
献：タオウィス（Taouis），Ｍ．；バーラン（Berla
n），Ｍ．；モンタストラク（Montastruc），Ｐ．；ラ
フォンタン（Lafontan），Ｍ．，J.Pharmacol.Exp.The
r.1987,242,1041-1049。タオウィス，Ｍ．；バリット
（Ｖａｌｅｔ），Ｐ．；エスタン（Ｅｓｔａｎ），
Ｌ．；ラフォンタン，Ｍ．；モンタストラク，Ｐ．；バ
ーラン，Ｍ．，J.Pharmacol.Exp.Ther.1989,250,1061-1
066。ガリツキー（Galitzky），Ｊ．；リベルテ（Rever
te），Ｍ．；ポルティロ（Portillo），Ｍ．；カーペン
（Carpene），Ｃ．；ラフォンタン，Ｍ．；バーラン，
Ｍ．，Am.J.Physiol.1993,264,E403-E412。

【００８９】イヌ脂肪細胞の単離。脂肪組織（概して、
大網脂肪組織）の生検を、麻酔されたイヌで行う。その
組織を小片に切断し、そしてグルコース（１ｍｇ／ｍ
ｌ）およびアルブミン（４０ｍｇ／ｍｌ）を含み、粗製
コラゲナーゼ（０．５ｍｇ／ｍｌ）を補足されたインキ
ュベーション用緩衝液（クレブス・リンガー重炭酸塩
（ＫＲＢＡ）緩衝液，ｐＨ７．４）が入っているプラス
チック製バイアル中に移す。組織を、振とう水浴中にお
いて（６０〜８０ストローク／分）約３７℃で４０〜５
０分間インキュベートする。脂肪細胞を、ナイロンフィ
ルター上での濾過によって支質から分離する。そのフィ
ルターを、１容量のコラゲナーゼ不含アルブミン緩衝液
で洗浄する。細胞を、それらの分離と同様の手順を用い
て、ＫＲＢＡ緩衝液で３〜４回洗浄する。最後の洗浄
後、それらは、脂肪分解検定に用いられるように用意さ
れる。

【００９０】イヌ脂肪細胞に対するβ₃−アゴニストの
脂肪分解作用についての in vitro検定。ＫＲＢＡは、
脂肪分解実験に用いられるが、しかしながら、大部分の
生理学的緩衝液を代用することができる。脂肪分解を阻
害することがありうる遊離脂肪酸の細胞内蓄積を妨げる
ために、緩衝液にアルブミンを補足する必要がある。最
も一般的に用いられるアルブミン標品は、ウシ血清アル
ブミン、フラクションＶ（シグマ（Sigma））である。
グリセロール放出速度は、脂肪分解を刺激するまたは阻
害する薬剤含有または不含において、１０〜２０分間ほ
ぼ直線である。

【００９１】単離後に得られた脂肪細胞の原液を希釈
し、そしてプラスチック製試験管中に分配する（全脂肪
細胞脂質１０〜１５ｍｇを含む５０ｍｌアリコート）。
薬理学的物質、すなわち、アゴニストおよび／またはア
ンタゴニストは、少量（１０ｍｌ）で、適当な濃度（１
０^-10〜１０^-4Ｍ）（濃厚原液の希釈によって得られ
る）で加えられる。試験管を振とう水浴中において約３
７℃で約１時間維持した後、プラスチック製試験管を氷
上に置くことによって脂肪分解を停止させる。

【００９２】グリセロール放出は、脂肪分解速度の計算
に用いられる。それは、脂肪細胞トリアシルグリセロー
ルの加水分解が完全である場合にのみ有効な指数であ
る。グリセロールキナーゼ活性は脂肪組織中において無
視しうると考えられるので、グリセロールは脂肪細胞に
よって全く再利用されない。グリセロールは、インキュ
ベーション用培地中で直接的に測定される。

【００９３】グリセロールは、酵素的（ウィーランド
（Wieland）,O.H．，Methods of Enzymatic Analysis，
ベルグマイヤー（Bergmeyer）,H.U．監修，VI巻1984
年，504-510頁中，フェアラーク・ケミー（Verlag Chem
ie），ワインハイム）または放射線測定技術（ブラドリ
ー（Bradley）,D.C．およびカスロウ（Kaslow）,H.
R．，Anal.Biochem.,1989,180:11-16）を用いて、イン
キュベーション用培地の５〜２００ｍｌアリコート中で
測定される。インキュベーションバイアル中の脂質含量
は、比重測定によって測定される。結果は、１時間当た
り全脂肪細胞脂質１００ｍｇにつき放出されるグリセロ
ールのミリモルとして表わされる。

【００９４】in vivo 効力は、雄スプラグー・ドーリー
（Sprague-Dawley）ラット（チャールズ・リバー（Char
les River），ウィルミントン，ＭＡ）での酸素消費量
および移動活性の測定によって確認することができる。
動物全体の酸素消費量は、開放回路間接熱量計（Oxymax
^TM，コロンブス・インスツルメンツ（Columbus Instrum
ents），コロンブス，オハイオ製）を用いて測定するこ
とができる。Oxymaxガスセンサーは、それぞれの実験の
前に、窒素（Ｎ₂）ガスおよびガス混合物（０．５％二
酸化炭素、２０．５％酸素、７９％窒素；ＡＢＣＯイン
ダストリアル・サプライズ（Industrial Supplies），
ウォーターフォード，ＣＴ）で検量される。ラット
（雄，スプラグー・ドーリー，体重３００〜３８０ｇ）
を、熱量計の密閉室（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）中に入
れ、その室を活性モニター中に入れる。その室を通る空
気流速を、１．６〜１．７ｌ／分で設定する。Oxymax
熱量計ソフトウェアは、室を通る空気の流速並びに入口
および出口での酸素消費量の差に基づいて酸素消費量
（ｍｌ／ｋｇ／時）を算出する。活性モニターは、各軸
上に１インチ間隔で１５本の赤外光線を有し；移動活性
は、２本の連続ビームが遮断される場合に記録され（同
一ビームの反復遮断は記録されない）、そして結果は計
数として記録される。基礎酸素消費量および移動活性
は、１０分毎に２．５〜３時間測定することができる。
基礎時間の終りに、室を開放し、そして試験化合物
（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，水または他の適当なビヒ
クル中で製造された）または等容量のビヒクルを経口強
制飼養によって投与する。酸素消費量および移動活性
は、投与後、１０分毎に更に３時間測定することができ
る。酸素消費量の変化パーセントは、２．５時間の投与
後値を平均し、そして基礎酸素消費量（最初の１時間を
除く投与前値の平均）で割ることによって計算すること
ができる。移動活性が計数１００を越える期間中に得ら
れた酸素消費量値は、計算から除外される。したがっ
て、その値は、静止酸素消費量の変化％を表わす。

【００９５】β₁−およびβ₂−アドレナリン作動性受容
体に対する in vivo 選択性は、意識のあるカーテル挿
入されたラット（雄，スプラグー・ドーリー，体重３０
０〜３８０ｇ）で集められた心拍数、血圧および血漿カ
リウム濃度の測定値によって確認することができる。カ
テーテルを挿入するために、ラットをペントバルビター
ル（５０〜６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔し、そして
その左頸動脈にＰＥ５０管を用いてカニューレ挿入す
る。カテーテルを皮下にさし込み、頸部背面で露出さ
せ、ヘパリン処理した食塩水中のポリビニルピロリドン
の溶液を満たし、火炎密封し、そしてテーピングする。
実験は、外科手術後７日目に行われる。実験当日に、カ
テーテルのテープを剥がし、そして食塩水をかけて洗
う。少なくとも３０分後、カテーテルを圧力変換器に連
結することによって心拍数および血圧の基礎値を測定
し、その結果をグラス７型ポリグラフ（グラス・メディ
カル・インスツルメンツ（Grass Medical Instrument
s），クインジー，ＭＡ）で記録し、そして基礎血液試
料（０．５ｍｌ）を動脈カテーテルから得る。基礎値を
得た後、試験化合物またはビヒクルを経口強制飼養によ
って投与し、そして血圧（β₂活性の目安）および心拍
数（β₁活性の目安）測定値は１５分、３０分、４５分
および６０分に得られ、そしてカリウム測定（β₂）用
の血液試料は、３０分および６０分に得られる。非選択
的β−アゴニストであるイソプロテレノールは、０．０
０１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で正対照として試験すること
ができる（食塩水ビヒクル中で皮下注射される）。血漿
カリウムは、火炎分光測光法によって測定される。変化
を確認するために、基礎値を投与後値の平均から差し引
く。

【００９６】式Ｉの化合物はまた、腸管運動を低下させ
る作用を有し、したがって、刺激性腸症候群、消化性潰
瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、（Ｈ．ピロリによ
って引き起こされるものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾
患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）お
よび胃腸潰瘍などの種々の胃腸障害の治療の助けとして
有用である。非括約筋の平滑筋収縮の運動は、β₃−ア
ドレンリン作動性受容体での活性によって媒介されると
いうことが提案されている。β₁−およびβ₂−受容体で
ほとんど活性でないβ₃特異的アゴニストの利用可能性
は、心臓血管作用を同時に伴うことなく、腸管運動の薬
理学的制御を助けるであろう。

【００９７】腸管運動障害の治療または予防のための式
Ｉの化合物の in vivo 活性は、以下の手順にしたがっ
て測定することができる。１８時間絶食した雄のスプラ
グー・ドーリー由来の（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５
グラム）に、化合物またはビヒクル（蒸留水）０．０１
〜２０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。化合物を投与して３
０分後、そのラットに、約２０，０００ｃｐｍの⁵¹Ｃｒ
（比活性３５０ｍＣｉ／ｍｇＣｒ）を含有する０．９％
食塩水中のクロム酸ナトリウムの溶液０．２５ｍｌを経
口投与する。２０分後、ラットを屠殺した後、胃食道、
幽門および回盲移行部を結紮し、そして胃および小腸を
取出す。次に、小腸を１０等分の長さに分割し、そして
胃および各長さの小腸の放射能についてγカウンターで
検定する。次に、胃が空になる速度を、それぞれのラッ
トについて、腸管および胃の全体に相対する腸管の放射
能の量を比較することによって測定することができる。
更に続いて、放射性マーカーの分布の幾何学的中心を、
胃および腸管を介する全通過速度の尺度として用いる。
その幾何学的中心は、各切片での⁵¹Ｃｒの分数に切片番
号を掛けた積を合計することによって計算される。すな
わち、幾何学的中心＝Ｓ（（切片ごとの⁵¹Ｃｒの分数）
ｘ（切片番号））。これらの計算のために、胃を切片番
号０として、１０個の腸切片を番号１〜１０としてよ
い。したがって、幾何学的中心０．０は、⁵¹Ｃｒの全添
加量が胃の中に残っていることを示すと考えられる。二
つの実験からのデータをプールすることができ、そして
統計的評価は、デュネット（Dunnett's）多重比較試験
を用いて行うことができる。

【００９８】或いは、８匹の群において、一晩絶食した
雄のスプラグー・ドーリー（ＣＤ）ラット（１７５〜２
２５グラム）をメトキシフルランで麻酔することができ
る。次に、僅かに腹部切開を行い、幽門を結紮する。結
紮直後に、化合物溶液またはビヒクル（蒸留水）を十二
指腸の近位に注射する。用いられる化合物の用量は、
０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであるべきである。次に、切
開部を閉じることができ、そしてラットを麻酔から回復
させることができる。結紮から２時間後に、ラットを屠
殺し、そして胃液を採取し且つ遠心分離によって透明に
する。分泌物の全容量は重量で測定することができ、そ
して酸性度は、自動滴定装置（RadiometerTTT85）を用
いる０．１Ｎ ＮａＯＨでのｐＨ７．０に対する滴定に
よって測定することができる。次に、二つの実験からの
データをプールする。抗分泌性ヒスタミンＨ₂−受容体
アンタゴニストであるシメチジン１０ｍｇ／ｋｇで処理
されたラットの群は、それぞれの実験において正対照と
して包含されうる。統計的評価は、スチューデントｔ検
定を用いて行うことができる。

【００９９】単離されたモルモット回腸からの収縮した
回腸の弛緩についての in vitro 活性は、以下の手順に
したがって測定することができる。モルモット回腸の新
鮮な単離切片（約１．５ｃｍ長さ）を、タイロードの生
理学的塩溶液が入っている約３０℃の組織浴中に固定
し、そしてＯ₂：ＣＯ₂（９５％：５％）を絶えず通気す
る。次に、組織を、安定なベースラインに達しさせるた
めに、４．０ｇの張力下で６０〜９０分間平衡させる。
次に、浴に対してヒスタミンを累積方式において１ｎＭ
〜１０ｍＭの濃度で加える。ヒスタミンをそれぞれ加え
た後に生じた最大張力は、グラス・フィジオグラフ（Gr
ass Physiograph）（グラス・メディカル・インスツル
メンツ，クインジー，ＭＡ）で記録される。次に、組織
をタイロード液で数回洗浄し、基礎張力を４．０グラム
に再調整することができ、そして続いて安定なベースラ
インが再度得られる。次に、それぞれの組織を単一濃度
の化合物（１ｎＭ〜１０ｍＭの範囲）またはビヒクルに
対して暴露することができ、そして３０分間の平衡時間
後、ヒスタミン用量反応曲線を繰り返すことができる。
多重実験からの結果を、対照組織の最大反応に対して規
格化し（０〜１００％）、そして化合物の不存在下およ
び存在下におけるヒスタミン濃度の対数に対する最大張
力パーセントとしてプロットする。

【０１００】式Ｉの化合物は、in vivo での抗うつ活性
について、以下の手順にしたがって評価することができ
る。

【０１０１】体重２０〜２５ｇの雄ＣＤ１マウスおよび
体重２００〜２５０ｇのスプラグー・ドーリーラット
は、チャールズ・リバー（ウィルミントン，ＭＡ）から
入手することができる。式Ｉの化合物を水中に溶解させ
る。その化合物を、マウスに対して１０ｍｌ ｋｇ^-1の
容量で、そしてラットに対しては２ｍｌ ｋｇ^-1の容量
で投与する。対照動物にはビヒクルを与える。下記のパ
ラメーターに関する正の試験結果は、抗うつ活性を示し
ている。

【０１０２】Ｉ． レセルピンによって引き起こされる
低体温の拮抗作用：マウスにレセルピンを与える（２．
５ｍｇ ｋｇ^-1，腹腔内，１％クエン酸中に溶解させ
た）。それらの直腸温度を、３．５時間後に測定するこ
とができる。次に、マウスを別々の群に分けて、各群が
同様の平均直腸温度になるようにすることができる。半
時間後（すなわち、レセルピンから４時間後）、マウス
にビヒクルまたは化合物を与える。直腸温度を９０分後
（すなわち、レセルピンの注射から５時間３０分後）に
再度測定することができる（ブーリン（Bourin）ら，Th
e Value of the Reserpine Test in Psychopharmacolog
y,Arzneim.Forsch.33,1173,(1983））。

【０１０３】ＩＩ． アポモルフィンによって引き起こ
される低体温の拮抗作用：マウスを別々のケージに入れ
て半時間後に、それらの直腸温度を記録する。被験動物
は、各群が同様の平均直腸温度になるように配分される
べきである。アポモルフィン（１６ｍｇ ｋｇ^-1，皮
下）は、化合物またはそのビヒクルから３０分後に与え
ることができる。アポモルフィン処置の３０分後に、直
腸温度を再度測定することができる（プエチ（Puech）
ら，Antagonism of Hypothermia And Behavioral Respo
nse To Apomorphine;A Simple,Rapid And Discriminati
ng TestFor Screening Antidepressants And Neurolept
ics,Psychopharmacology 75,84,(1981)）。

【０１０４】ＩＩＩ． 学習された無力行動に対する作
用：この試験は、基本的にはジラル（Giral）ら，Rever
sal Of Helpless BehaviorIn Rats By Putative 5-HT^1A
Agonists.Biol.Psychiat.23,237.(1988）によって記載
されたように行われる。Plexiglass（登録商標）壁およ
び蓋を備えた室（２０Ｘ１０Ｘ１０ｃｍ）中に入れられ
た雄の白子スプラグー・ドーリーラットに、電気フート
ショックを加える。床はステンレス鋼製格子（１．５ｃ
ｍメッシュ）から成る。定電流ショックは、６０種類の
スクランブルされたランダムな逃れられないショックと
して（１５秒間，０．８ｍＡ，毎６０＋１５秒）格子床
に加えられる。次に、対照ラットを同一室内に１時間入
れるが、ショックは与えない。予め準備された試験は全
て、１日目の午前９時〜午前１１時に行われる。回避
（avoidance）訓練は、逃亡（escape）欠如を評価する
ために、Plexiglass（登録商標）壁および１．０ｃｍ間
隔のステンレス鋼製ロッドから成る床を備えた自動二方
向シャトルボックス（６０Ｘ２１Ｘ３０ｃｍ）中におい
て、逃れられないショックから４８時間（３日）後に開
始される。それぞれのシャトルボックスは、ステンレス
鋼製隔壁によって等寸法の２室に分けられ、７ｃｍＸ７
ｃｍの空間によって隣の室へ出入りできるゲートを有す
る。シャトルボックス期間は、連続して３日間（３日
目、４日目および５日目）行われる。被験動物を別々に
シャトルボックス中に入れ、そしてその環境に５分間慣
らした後（最初の期間のみ）、試験を３０回施す。試験
間隔は３０秒間であるべきである。条件付きの刺激とし
て用いられる光刺激は、各試験の最初の３秒間に与えら
れる。この「条件付き刺激のみ」の期間中にボックスの
別の室へとゲートを抜けることで（回避反応と称す
る）、ラットはショックを免れる。条件付き刺激と電気
フートショック（０．８ｍＡ）の期間は、回避反応が起
こらない場合に与えられることができる。この条件付き
刺激とショックの期間中に別の室へとゲートを抜けるこ
とを、逃亡反応と称する。３秒間の条件付き刺激とショ
ックの期間中の逃亡反応の不存在は、逃亡失敗であると
考えるべきである。

【０１０５】ラット（ｎ＝１０匹／群）は、以下のプロ
トコルの一つにしたがって無作為に処置されるべきであ
る。対照試料は、ショックを与えられず且つビヒクルを
与えられ；逃れられないショックを与えられる実験動物
は、ビヒクルまたは化合物で毎日処置される。動物は、
連続して５日間にわたって、すなわち、１日目にショッ
ク前処置の６時間後、続いて朝に半量（シャトルボック
スの３０分前）および午後に半量（５日目を除く）の１
日２回、経口によって処置されるべきである。統計的分
析は、逃亡失敗の平均数について、分散の二方分析（対
象Ｘ期間）に続いてデュネット試験を用いて行うことが
できる。

【０１０６】式Ｉの化合物はまた、気管支弛緩および増
加した毛様体運動の作用を有し、したがって、喘息およ
び閉塞性肺疾患などの気道炎症性疾患の治療に有用であ
りうる。気道炎症性疾患の治療に関する化合物の in vi
tro 活性は、以下の手順にしたがって、モルモット気管
支リング弛緩の測定によって確認することができる。

【０１０７】モルモットの主な気管支リングは、ウレタ
ン（１．２５ｇ ｋｇ^-1，腹腔内）で麻酔された両性の
３色モルモット（２５０〜３５０ｇ）から得られ、そし
て９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂を通気された３７℃のクレブス
溶液中に２．０ｇの初期張力下で懸濁される。約１時間
の平衡後、モルモット気管支リングをアセチルコリン
（１０^-3Ｍ）で収縮させ、そしてテオフィリン（３ｘ１
０^-3Ｍ）で最大弛緩まで弛緩させた後、それらをクレブ
ス溶液で１５分ごとに洗浄しながら、更に６０分間平衡
させる。

【０１０８】張力の変化は、歪ゲージおよび増幅器を用
いて等尺性測定され、そして記録計で表示される。クレ
ブス溶液の組成は（ｍＭ）、ＮａＣｌ １１８．０，Ｋ
Ｃｌ５．４，ＣａＣｌ₂ ２．５，ＫＨ₂ＰＯ₄ １．
２，ＭｇＳＯ₄ １．２，ＮａＨＣＯ₃ ２５．０および
グルコース１１．７である。

【０１０９】静止張力に対する化合物の作用を調べるた
めに、試験化合物（１０^-9〜１０^-6Ｍ）を１０〜２０分
ごとに、プラトーに達するまで加えることによって、累
積濃度−反応曲線を得る。化合物の弛緩作用は、テオフ
ィリン（３ｘ１０^-3Ｍ）によって引き起こされた最大弛
緩の百分率として表わされる。

【０１１０】前立腺疾患に関する化合物の in vitro 活
性は、以下の手順にしたがって測定することができる。

【０１１１】ジエチルエーテルで麻酔された雄のスプラ
グー・ドーリーラット（３００〜４００ｇ）の腹側前立
腺を速やかに切取り、そして酸素添加されたグレブス溶
液中に入れる。この緩衝液中において室温で維持しなが
ら、付着した脂肪および結合組織を除去する。次に、前
立腺を、３７℃まで加温されたクレブス溶液が入ってい
る１０ｍｌ臓器浴中に懸濁させ、そして９５％Ｏ₂およ
び５％ＣＯ₂の混合物を通気する。クレブス溶液の組成
は、１１８．４ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，
１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄，２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂，１
１．１ｍＭデキストロース，２５．０ｍＭ ＮａＨＣＯ
₃および１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄であり、蒸留され且つ
脱ミネラルされた水中に溶解される。組織を等尺性力置
換変換器に連結し、そして等尺性収縮を０．５ｇの負荷
張力下で記録する。平衡は、試験化合物を加える１〜２
時間前に行われる。最初に、１ｘ１０^-6Ｍの反復濃度の
フェニレフリンによって、一定の反応が得られるまで最
大に近い収縮を引き起こす。対照および試験化合物処置
実験は、種々の標品で行われる。フェニレフリンまたは
アセチルコリン（１０^-9〜１０^-4Ｍ）の濃度を蓄積する
濃度−反応曲線を決定する。試験化合物に関して、フェ
ニレフリンまたはアセチルコリンに対する濃度反応曲線
は、化合物（１または１０μＭ）の存在下で決定され
る。

【０１１２】式Ｉの化合物の in vitro 活性は、以下の
通り、ヒト前立腺での特異な効力についても測定するこ
とができる。

【０１１３】前立腺組織検体は、開放前立腺除去術を受
けている症候性ＢＰＨの患者から得られる。単離された
ヒト前立腺組織を、５〜８片のストリップに切断する
（各ストリップの幅３ｍｍ、厚み３ｍｍおよび長さ１５
ｍｍ）。そのストリップを、以下の組成（ｍＭ）、すな
わち、ＮａＣｌ １１２，ＫＣｌ ５．９，ＭｇＣｌ₂
１．２，ＣａＣｌ₂ ２，ＮａＨＣＯ₃ ２５，ＮａＨＰ
Ｏ₄ １．２，グルコース１１．５のクレブス・ヘンゼ
ライト溶液２０ｍｌが入っている臓器浴中に垂直に固定
する。基剤を３７℃およびｐＨ７．４で維持し、そして
９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂から成る気体混合物で平衡さ
せる。０．５ｇの静止張力を加え、そして反応を力置換
変換器によって等尺的に記録する。標品は、実験を開始
する前に９０分間平衡にする。

【０１１４】フェニレフリンまたはアセチルコリン（１
０^-9〜１０^-4Ｍ）に関する濃度−反応曲線は、浴用基剤
に対して化合物を直接的に累積方式で加えることによっ
て決定される。試験化合物に関して、前立腺ストリップ
を化合物（１または１０μＭ）の存在下で先に３０分間
インキュベートした後、フェニレフリンまたはアセチル
コリンを基剤に対して累積方式で加えて、化合物の存在
下の濃度−反応曲線を得る。

【０１１５】式Ｉの化合物は、トリグリセリド濃度およ
びコレステロール濃度を低下させ且つ高密度リポタンパ
ク質濃度を上昇させ、したがって、このような低下（お
よび上昇）が有益であると考えられる医学的症状と戦う
のに有効である。したがって、式Ｉの化合物は、冠状動
脈、脳血管動脈および末梢動脈などのアテローム性動脈
硬化症、心臓血管疾患および関連症状の治療に加えて、
高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低
ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度の症状の治療にお
いて用いることができる。

【０１１６】化合物は、アテローム性動脈硬化症および
関連症状の治療において用いるための既知の他の活性成
分、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレート（be
zafibrate）およびジェムフィブロジル（gemfibrozil）
などのフィブレート；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤などのコレステロール生合成の阻害剤、例えば、ロバ
スタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastati
n）およびパラバスタチン（paravastatin）；コレステ
ロール吸収の阻害剤、例えば、β−シトステロールおよ
びアシルＣｏＡ；コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤、例えば、メリナミド（melinamide）；陰イ
オン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポー
ルまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル
誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその
塩；ビタミンＥ；および甲状腺模倣物（thyromimetic
s）と組合わせることができる。

【０１１７】異脂血症に関する式Ｉの化合物の活性は、
以下の手順にしたがって測定することができる。環境的
に管理された室内においてケージ当たり５匹収容された
C57BL/6J ob/ob マウス（雄，体重３０〜４０ｇ，ジャ
クソン・ラブ（Jackson Lab），バー・ハーバー，Ｍ
Ｅ）に、化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝１５
匹／群）またはビヒクル（食塩水）を経口強制飼養によ
って１日１回３週間投与することができる。それぞれの
マウスの体重を毎日測定することができるし且つケージ
ごとの食物摂取量を、餌入れに残された食物の量を秤量
することによって測定する。実験の終りに、化合物の最
終用量を与えてから２４時間後に、マウスを斬首によっ
て屠殺し且つ採血することができる。グルコース、遊離
脂肪酸およびトリグリセリドの血漿濃度は、ＶＰスーパ
ー・システム・オートアナライザー（Super System Aut
oanalyzer）（アボット（Abbott），アービング，Ｔ
Ｘ）で測定することができる。

【０１１８】体脂肪を減少させる式Ｉの化合物の活性
は、以下の手順にしたがって測定することができる。C5
7BL/6J ob/ob マウス（雄，体重３０〜４０ｇ，ジャク
ソン・ラブ，バー・ハーバー，ＭＥ）を、随意に利用可
能な食物（ペレットにされた齧歯類動物餌）および水を
備えた、環境的に管理された室内においてケージ当たり
５匹収容する。化合物またはビヒクル（水）を経口強制
飼養によって１日１回３週間投与することができる
（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝１５匹／群）。それ
ぞれのマウスの体重を毎日測定することができるし且つ
ケージごとの食物摂取量を、餌入れに残された食物の量
を秤量することによって測定する。実験の終りに、化合
物の最終用量を与えてから２４時間後に、マウスを計量
した後、頸部脱臼によって屠殺する。それぞれのマウス
からの精巣上体脂肪パッドを切取り且つ重さを計る。脂
肪対体重比率は、絶対体重および脂肪パッド重量を用い
てそれぞれのマウスについて決定される。脂肪パッド重
量の減少は、体脂肪全体の減少を示すものである。

【０１１９】式Ｉの化合物は、胃腸保護作用を有し、し
たがって、潰瘍の治療および／または予防において有用
である。胃潰瘍から保護する式Ｉの化合物の活性は、以
下の手順にしたがって測定することができる。

【０１２０】体重７０〜１２０ｇの雌スプラグー・ドー
リーラット（チャールズ・リバー，ウィルミントン，Ｍ
Ａ）に、食物（水以外）を２４時間与えない。次に、９
０分間食物に接近できるようにする。次に、単一用量の
β−アドレノセプターアゴニスト（本発明の化合物）を
経口投与する（１ｍｌ １００ｇ^-1）。次に、インドメ
タシン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemic
al Co.），セント・ルイス，ＭＯ）（６０ｍｇ ｋ
ｇ^-1，１ｍｌ １００ｇ^-1（体重））を皮下注射する。
対照ラットは、インドメタシンの皮下注射およびβ−ア
ドレノセプターアゴニストのビヒクル（蒸留水中０．５
％メチルセルロース）の経口投与を与えられる。次に、
被験動物を、引き続き食物に接近できるようにさせる
が、水は取り除かれる。インドメタシンを投与して６時
間後に、被験動物を頸部脱臼によって屠殺する。胃を取
出し、大弯に沿って開き、そして０．９％食塩水中で洗
浄する。胃損傷の評価は、投薬計画を知らない観察者に
よって行われる。１ｍｍ²区画に区切られた透明プラス
チック格子を洞上に置き、そして肉眼で見える損傷の面
積を、可視病変の全面積としてｍｍ²で評価する。次
に、この値を、全洞面積の百分率として表わす。

【０１２１】本発明を、以下の実施例によって例証す
る。しかしながら、本発明がこれら実施例の具体的な詳
細に限定されないということは理解されるべきである。

【０１２２】

【実施例】実施例１ １−（４−カルボキシメタンスルホニルアミノベンジ
ル）−５−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
ロピルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 ５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ルアミノ）−プロピル］−１−［４−（２，２，２−ト
リフルオロエタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２７
７ｍｇ，０．４２８ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）
中溶液に対して、３Ｎ水酸化カリウム（１．５ｍｌ，
４．５ミリモル）を加えた。その溶液を約６０℃まで約
２時間加温し、冷却し、そして真空中で濃縮してメタノ
ールを除去した。アセトニトリルを加え、そしてその溶
液を再度濃縮した。水溶液のｐＨは、１Ｎ塩酸を注意深
く加えることによって５．５に調整された。沈殿を濾過
し、水で洗浄し、そして自然乾燥に続いて真空乾燥させ
て、標題化合物（１８５ｍｇ）を生じた。

【０１２３】標題化合物は、逆相高速液体クロマトグラ
フィーによって精製することができる。プロディジ（Pr
odigy）５０ｘ２５０ｍｍ １０ｕｍ Ｃ−１８（フェ
ノメネックス（Phenomenex），２３２０西２０５番街，
トランス，Ｃａ９０５０１）カラムを、蒸留脱イオン水
中０．１％ＴＦＡ ７５％および高速液体クロマトグラ
フィー銘柄アセトニトリル２５％で定常ベースラインま
で平衡させる。残留物は、ＴＦＡ数滴を加えられる移動
相２０ｍｌ中に溶解される。その試料をカラムに注入
し、そして緩衝液７５：アセトニトリル２５〜緩衝液６
５：アセトニトリル３５の勾配を用いて１００ｍｌ／分
で３０分以内に溶離する。所望のピークは２０．５〜２
５分以内に溶離する。これらの画分を合わせ且つ濃縮し
てアセトニトリルを除去し、そして凍結乾燥させて白色
粉末を生じる。

【０１２４】実施例２ ５−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）−プロピル］−１−（４−メトキシカルボニル
メタンスルホニルアミノベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 ２ａ． ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ，
５．７ミリモル）のエタノール／水（２：１，４５ｍ
ｌ）中室温撹拌溶液に対して、水酸化カリウム（０．９
６ｇ，１７．１ミリモル）を加えた。その溶液を還流す
るまで約３時間加温し、冷却し、そして大部分のエタノ
ールを減圧下で除去した。その残留物に対して、水、
０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩化メチレンを加え、
そしてその二相混合物を吸引濾過して、何等かの不溶性
材料を除去した。水性層を６Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性に
し、そして沈殿を濾去し、水で洗浄し、そして自然乾燥
させて、標題化合物（１．６６ｇ）を与えた。

【０１２５】２ｂ． ５−ブロモ−１−（４−ニトロベ
ンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
エステル ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（１．６６ｇ，４．４３ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（０．９３ｇ，１１．１ミ
リモル）の、窒素下室温の乾燥ジメチルホルムアミド中
混合物に対して、臭化ベンジル（２．２７５ｇ，１．５
８ｍｌ，１３．３ミリモル）を加えた。その反応混合物
を約６０℃まで約１６時間加温した後、その混合物を冷
却し、酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液お
よびプラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカ
（６０ｇ）上で２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって分離した。精製さ
れた生成物を熱トルエン／ヘプタン中に取り、そして徐
々に結晶化させた。淡褐色固体をヘプタンで洗浄し、そ
して自然乾燥に続いて真空乾燥させて、標題化合物
（１．７３ｇ）を生じた。

【０１２６】２ｃ． １−（４−ニトロベンジル）−５
−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．７３３
ｇ，３．７２ミリモル）、トリブチルスズメトキシド
（１．７９ｇ，１．６ｍｌ，５．５８ミリモル）、酢酸
イソプロペニル（０．５６ｇ，０．６１ｍｌ，５．５８
ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１．５ｍｇ，
０．１９ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン
（１１３ｍｇ，０．３７ミリモル）のトルエン（５ｍ
ｌ）中溶液を、窒素下の約９５℃で約６時間加熱した。
その反応溶液を冷却し、真空中で濃縮し、そしてシリカ
（１０５ｇ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）上のフラッ
シュクロマトグラフィーを施した。部分的に純粋な生成
物を、シリカ（１２ｇ，５０％塩化メチレン／ヘキサ
ン）上で再度クロマトグラフィーによって分離して、標
題化合物（５４７ｍｇ）を生じた。

【０１２７】２ｄ． ５−［２−（２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピルアミノ）−プロピル］−１
−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル １−（４−ニトロベンジル）−５−（２−オキソプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（５４０ｍｇ，１．２２ミリモル）および１−アミ
ノ−３−フェノキシプロパン−２（Ｓ）−オール（２４
５ｍｇ，１．４６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中溶液に対して、粉末硫酸ナトリウム（１．７３
ｇ，１２．２ミリモル）を加え、その混合物を窒素下の
室温で約１時間撹拌した。酢酸（８７．９ｍｇ，０．０
８４ｍｌ，１．４６ミリモル）および水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ，１．８３ミリモ
ル）を加えた。約６時間後、追加の水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ，０．９１５ミリモ
ル）、酢酸（０．２ｍｌ，３．５ミリモル）および１−
アミノ−３−フェノキシプロパン−２（Ｓ）−オール
（１２２ｍｇ，０．７３ミリモル）を加え、そしてその
混合物を窒素下の室温で約２日間撹拌した。次に、反応
を塩化メチレンで希釈し、希重炭酸ナトリウムおよびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を、５％メ
タノール／塩化メチレンで溶離するシリカ（５５ｇ）上
のフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標
題化合物（５００ｍｇ）をジアステレオマーの混合物と
して生じた。

【０１２８】２ｅ． ５−｛２−［ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル）−アミノ］−プロピル｝−１−（４−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエス
テル ５−［２−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
ロピルアミノ）−プロピル］−１−（４−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（４７６ｍｇ，０．８ミリモル）の、窒素下の室温
で撹拌している塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液に対し
て、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２１０ｍｇ，０．９
６ミリモル）を加えた。その反応を約２日間撹拌し、溶
媒を真空中で除去し、そしてその残留物に、シリカ（２
５ｇ，２２％酢酸エチル／ヘキサン）上のフラッシュク
ロマトグラフィーを施して、全５５４ｍｇのｔ−ＢＯＣ
保護ジアステレオマーを与えた（ジアステレオマーそれ
ぞれ２００ｍｇは純粋に単離され、残りの材料はジアス
テレオマーの混合物であった）。

【０１２９】２ｆ． １−（４−アミノベンジル）−５
−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピル）−アミノ］−プロピル｝−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル）−アミノ］−プロ
ピル｝−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸ベンジルエステル（１３４ｍｇ，
０．１９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に対し
て、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１４ｍｇを加えた。その反応混
合物をパー（Parr）シェーカーにおいて４５ｐｓｉで約
４時間水素化した後、濾過して触媒を除去した。濾液を
減圧下で濃縮して、黄色泡状物（１１２ｍｇ）を与え
た。ＡＰ−ＭＳ５７２。

【０１３０】２ｇ． ５−［２−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピルアミノ）−プロピル］−１−（４
−メトキシカルボニルメタンスルホニルアミノベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １−（４−アミノベンジル）−５−｛２−［ｔ−ブトキ
シカルボニル−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ピル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．１９ミリモル）の塩化
メチレン（１２ｍｌ）中の約−７８℃溶液に対して、ト
リエチルアミン（５９ｍｌ，０．４３ミリモル）および
クロロスルホニル酢酸メチルエステル（３９．９ｍｇ，
０．２３２ミリモル）を加えた。約１５分間撹拌し、続
いて周囲温度まで約１時間にわたって温めた後、その溶
液を水と塩化メチレンとに分配し、続いて有機層をブラ
インで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
した後、真空中で濃縮して泡状物（１２１ｍｇ）を与え
た。この泡状物を塩化メチレン（７．５ｍｌ）中に再溶
解させ、そして約０℃まで冷却した後に、（２５％ＴＦ
Ａ溶液を生じるように）ＴＦＡ ２．５ｍｌを加えた。
その反応混合物を室温で約１．５時間撹拌し、濃縮し、
そしてヘプタンと一緒に共沸させた。標題化合物は、実
施例１で記載の条件を用いる逆相高速液体クロマトグラ
フィーによって精製することができる。ＡＰ−ＭＳ６０
８。

【０１３１】製造例１ ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（２．６８ｇ，１０ミリモル，ＩＣＮ）の、窒
素下室温の乾燥ジメチルスルホキシド（４２ｍｌ）中撹
拌溶液に対して、水素化ナトリウム（２６４ｍｇ，１１
ミリモル）をヘキサン中スラリーとして４等分にして約
１０分間にわたって加えた。乾燥ジメチルスルホキシド
（１２ｍｌ）中の臭化４−ニトロベンジル（２．１６
ｇ，１０ミリモル）を約５分間にわたって滴加した。そ
の混合物を２時間撹拌し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そ
して酢酸エチルで抽出した。その溶液をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空
中で濃縮した。その残留物を、シリカゲル（１１０ｇ，
塩化メチレン）上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物（３．２８ｇ）を生じた。

【０１３２】製造例２ １−（４−ニトロベンジル）−５−（２−オキソプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル ５−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．２８ｇ，
８．１３ミリモル）、トリブチルスズメトキシド（３．
９２ｇ，３．５１ｍｌ，１２．２ミリモル）、酢酸イソ
プロペニル（１．２２ｇ，１．３４ｍｌ，１２．２ミリ
モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ，０．４１
ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２４８
ｍｇ，０．８１３ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中
溶液を、窒素下の約９５℃で約３時間加熱した。その反
応溶液を冷却し、真空中で濃縮し、そしてシリカ（２０
０ｇ，１０％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル
／ヘキサンの勾配）上でフラッシュクロマトグラフィー
を行った後、部分的に純粋な生成物をトルエン／ヘプタ
ンから再結晶させて、標題化合物（１．９１ｇ）を生じ
た。

【０１３３】製造例３ ５−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル
メチル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル １−（４−ニトロベンジル）−５−（２−オキソプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル（１．９１ｇ，５．０３ミリモル）、エチレングリコ
ール（４０６ｍｇ，０．３６５ｍｌ，６．５４ミリモ
ル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍ
ｇ，０．５８ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液
を、窒素下のディーン・スタークトラップ下において約
１５０℃まで２時間加熱した。その溶液を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウムおよびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして
減圧下で乾燥させて、粗製状態の標題化合物（２．４
ｇ）を生じ、それを更に精製することなく反応させた。

【０１３４】製造例４ １−（４−アミノベンジル）−５−（２−メチル−
［１．３］ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル ５−（２−メチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル
メチル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ，約５
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶
液を、パー装置中において炭上１０％パラジウム（２０
０ｍｇ）と一緒に４０ｐｓｉ水素下で約４時間振とうし
た。混合物を濾過し且つ減圧下で蒸発させて、標題化合
物（２．０３ｇ）を生じ、それを更に精製することなく
反応させた。

【０１３５】製造例５ １−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニ
ルアミノ）−ベンジル］−５−（２−メチル−［１．
３］ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル １−（４−アミノベンジル）−５−（２−メチル−
［１．３］ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル（２ｇ，約５
ミリモル）の、窒素下約−７８℃で撹拌している塩化メ
チレン（２５ｍｌ）中溶液に対して、トリエチルアミン
（１．２８ｇ，１．７６ｍｌ，１２．７ミリモル）を加
えた。その混合物を約２分間撹拌し、そして塩化２，
２，２−トリフルオロエタンスルホニル（２．０３ｇ，
１．２３ｍｌ，１２．７ミリモル）をシリンジによって
約５分間にわたって滴加した。その混合物を約−７８℃
で約４５分間撹拌した後、塩化メチレンおよび水で希釈
し、そして室温まで加温した。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮
して油状物とした。その油泡状物をメタノール（３０ｍ
ｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）中に取り且つ室
温で約２時間撹拌した。その混合物を半飽和塩化アンモ
ニウム中に注ぎ且つ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして蒸発させて、若干の不純物を含有する泡状
物として標題化合物（２．８５ｇ）を生じ、それを更に
精製することなく反応させた。

【０１３６】製造例６ １−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニ
ルアミノ）−ベンジル］−５−（２−オキソプロピル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル １−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニ
ルアミノ）−ベンジル］−５−（２−メチル−［１．
３］ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル（２．８５ｇ，約５
ミリモル）のアセトン（６０ｍｌ）中溶液に対して、濃
硫酸（０．６ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で約４５
分間撹拌し、そして大部分の溶媒を減圧下で除去した。
残留物を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮
した。その残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜４
０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ，１３０ｇ）によって精製
して、標題化合物（１．４８ｇ）を生じた。

【０１３７】製造例７ ５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ルアミノ）−プロピル］−１−［４−（２，２，２−ト
リフルオロエタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ルアミノ）−プロピル］−１−［４−（２，２，２−ト
リフルオロエタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．
４８ｇ，２．９８ミリモル）および１−アミノ−３−フ
ェノキシプロパン−２（Ｓ）−オール（６０２ｍｇ，
３．６ミリモル）のジクロロエタン（４０ｍｌ）中溶液
に対して、粉末硫酸ナトリウム（４．２３ｇ，２９．８
ミリモル）、酢酸（２１６ｍｇ，０．２０５ｍｌ，３．
６ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（９４７ｍｇ，４．５ミリモル）を加えた。その混
合物を窒素下の室温で約４時間撹拌した後、追加の１−
アミノ−３−フェノキシプロパン−２（Ｓ）−オール
（２００ｍｇ，１．２ミリモル）および水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（３００ｍｇ，１．４２ミリモ
ル）を加えた。混合物を約１６時間撹拌し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、
希炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除去
した。その残留物を、５％メタノール／塩化メチレンで
溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１０
５ｇ）によって精製して、標題化合物（１．２６ｇ）を
生じた。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年８月２９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル；フェ
ノキシ部分が場合により置換され、そのアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を有するフェノキシアルキル；場合
により置換されたピリジニル、場合により置換されたピ
リミジル、場合により置換されたチアゾリルまたは場合
により置換されたオキサゾリルであり；Ｒ¹の場合によ
り置換された部分が、場合により、１〜３個の置換基で
置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、フルオ
ロ、クロロ、ヨード、ブロモ、ニトロ、ＣＦ₃、シア
ノ、スルホンアミド；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、
場合により１個またはそれ以上のハロ原子で独立して置
換されるもの；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであって、場合
により１個またはそれ以上のハロ原子で置換されるも
の；カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、スル
ホニル、スルフィニル、−ＮＸ¹Ｘ²、−ＮＨ−ＣＯ−
（ＣＨ₂）_a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_a−（フェニ
ル）および−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルから
成る群より独立して選択され；それぞれの場合のａは、
独立して、０、１、２、３または４であり；それぞれの
場合のＸ¹およびＸ²は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであ
り、またはＸ¹およびＸ²は、それらが結合している窒素
原子と一緒になって且つ３〜７個の炭素原子を有する飽
和複素環式環を形成し、その場合、該飽和複素環式環の
該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素または硫
黄で置換されていて；Ｒ²は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルであり；Ｒ³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原
子で置換され；Ｒ⁴は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原子
で置換され；そしてＲ⁵は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルである）を有する化合物、該化合物のラセミ−鏡
像異性体混合物および光学異性体、それらのプロドラッ
グ並びにそれらの薬学的に許容しうる塩。

【化２】 を有する請求項１に記載の化合物。

【化３】 を有する請求項１に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ ＡＦＣ ＡＦＣ (72)発明者 クリスティン・マリー・ランディ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，メリディアン・ストリート・エ クステンション 600，アパートメント 631

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル；フェ
   ノキシ部分が場合により置換され、そのアルキル部分に
   １〜４個の炭素原子を有するフェノキシアルキル；場合
   により置換されたピリジニル、場合により置換されたピ
   リミジル、場合により置換されたチアゾリルまたは場合
   により置換されたオキサゾリルであり；Ｒ¹の場合によ
   り置換された部分が、場合により、１〜３個の置換基で
   置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、フルオ
   ロ、クロロ、ヨード、ブロモ、ニトロ、ＣＦ₃、シア
   ノ、スルホンアミド；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、
   場合により１個またはそれ以上のハロ原子で独立して置
   換されるもの；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであって、場合
   により１個またはそれ以上のハロ原子で置換されるも
   の；カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、スル
   ホニル、スルフィニル、−ＮＸ¹Ｘ²、−ＮＨ−ＣＯ−
   （ＣＨ₂）_a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_a−（フェニ
   ル）および−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルから
   成る群より独立して選択され；それぞれの場合のａは、
   独立して、０、１、２、３または４であり；それぞれの
   場合のＸ¹およびＸ²は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであ
   り、またはＸ¹およびＸ²は、それらが結合している窒素
   原子と一緒になって且つ３〜７個の炭素原子を有する飽
   和複素環式環を形成し、その場合、該飽和複素環式環の
   該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素または硫
   黄で置換されていて；Ｒ²は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキルであり；Ｒ³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原
   子で置換され；Ｒ⁴は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
   ルであって、場合により１個またはそれ以上のハロ原子
   で置換され；そしてＲ⁵は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキルである）を有する化合物、該化合物のラセミ−鏡
   像異性体混合物および光学異性体、それらのプロドラッ
   グ並びにそれらの薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、アルキル部分に１〜４個の炭素
   原子を有するフェノキシアルキルである請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素である請求項２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである請求
   項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が、水素、メチルまたはエチルであ
   る請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がフェノキシメチレンである請求項
   ５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³がメチルである請求項６に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｒ5が、水素またはメチルである請求項
   ７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式 【化２】 を有する請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式 【化３】 を有する請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物若しくはその
    プロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグの
    薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を
    含む薬剤組成物。
12. 【請求項１２】 ヒトまたは動物においてβ₃−アドレ
    ナリン作動性受容体を選択的に活性化する方法であっ
    て、このような活性化を必要としている該ヒトまたは動
    物に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物
    またはそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロ
    ドラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与するこ
    とを含む上記方法。
13. 【請求項１３】 動物がイヌである請求項１２に記載の
    方法。
14. 【請求項１４】 哺乳動物の糖尿病、高血糖症および肥
    満症から成る群より選択される症状を治療する方法であ
    って、このような治療を必要としている哺乳動物に対し
    て、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはそ
    のプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグ
    の薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む
    上記方法。
15. 【請求項１５】 動物において脂肪のない肉の含量を増
    加させる方法であって、動物に対して、請求項１に記載
    の式（Ｉ）を有する化合物またはそのプロドラッグ、ま
    たは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しう
    る塩の有効量を投与することを含む上記方法。
16. 【請求項１６】 哺乳動物の前立腺疾患を治療する方法
    であって、このような治療を必要としている哺乳動物に
    対して、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物また
    はそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラ
    ッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを
    含む上記方法。
17. 【請求項１７】 哺乳動物の腸管運動障害を治療する方
    法であって、このような治療を必要としている哺乳動物
    に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物ま
    たはそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロド
    ラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与すること
    を含む上記方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物のうつ病を治療する方法であ
    って、このような治療を必要としている哺乳動物に対し
    て、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはそ
    のプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグ
    の薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む
    上記方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物の異脂血症を治療する方法で
    あって、このような治療を必要としている哺乳動物に対
    して、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物または
    そのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッ
    グの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含
    む上記方法。
20. 【請求項２０】 哺乳動物の気道炎症性疾患を治療する
    方法であって、このような治療を必要としている哺乳動
    物に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物
    またはそのプロドラッグ、または該化合物若しくはプロ
    ドラッグの薬学的に許容しうる塩の有効量を投与するこ
    とを含む上記方法。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物またはそのプ
    ロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグの薬
    学的に許容しうる塩および１種類またはそれ以上の担体
    を含む飼料プレミックス。
22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物またはそのプ
    ロドラッグ、または該化合物若しくはプロドラッグの薬
    学的に許容しうる塩および１種類またはそれ以上の担体
    を含む高効力濃厚物。