JPH10287589A - 作用物質放出が制御される層状薬剤およびその製造方法 - Google Patents

作用物質放出が制御される層状薬剤およびその製造方法

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JPH10287589A
JPH10287589A JP10100965A JP10096598A JPH10287589A JP H10287589 A JPH10287589 A JP H10287589A JP 10100965 A JP10100965 A JP 10100965A JP 10096598 A JP10096598 A JP 10096598A JP H10287589 A JPH10287589 A JP H10287589A
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レーマン クラウス
Hans-Ulrich Petereit
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Roehm GmbH Darmstadt
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 作用物質を含有する核とフィルム外殻または
海綿状マトリックス構造からなる従来の薬剤に替わる、
新規の薬剤を提供する。 【解決手段】 作用物質を含有するポリマーフィルムを
巻かいた、または折り畳んだ層からなる層状薬剤が、巻
かれた、または折り畳まれた状態での表面積は最大でそ
の全表面積の２５％であり、かつ消化液中でその形を比
較的長い時間維持し、含有されている作用物質の少なく
とも３０％はその状態で放出されるように、層が互いに
接着していることを特徴とする、制御された作用物質放
出を有する層状薬剤により解決される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、作用物質を含有す
るポリマーフィルムを巻いた、または折り畳んだ層状薬
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】作用物質を含有するポリマーシートない
しはポリマーフィルムを巻き込んで薬剤を作ることは公
知である。欧州特許第０２０９２１２号明細書、同第０
０８６９９７号明細書および同第０１２２５７４号明細
書は、遅延される放出のために作用物質をポリマーフィ
ルムに埋め込むことを記載しているが、しかし該フィル
ムは個々にまたは粉砕した形でカプセルに、あるいはプ
レスにより錠剤に加工される。遅延は実質的にフィルム
の種類およびその表面積の大きさにより決定される。こ
こでは作用物質放出の開始時に直ちに全てのフィルム表
面が消化液と接触し、かつこのことにより作用物質放出
に供される。
【０００３】欧州特許出願公開第０１０９８７号明細書
は、反芻動物の場合の獣医学的薬剤の投与のために、作
用物質を含有するフィルムの巻き上げを記載しており、
この場合、１次的な形が投与後に展開し、かつ広がって
拡大された２次的な形になる。容積拡大の目的は、この
ことにより比較的長い時間、薬剤をルーメン中に残留さ
せることである。従って作用物質放出はここでもまた全
面で、消化液に達する全てのフィルム表面から起こる。
欧州特許出願公開第３６３１８７号明細書によれば圧力
に敏感な接着剤で製造されるラミネートは同様な働きを
する。このこともまた欧州特許出願公開第３５０１８８
号明細書に記載されている。
【０００４】巻いた、作用物質含有フィルムを、殊に例
えば中耳炎の治療のために体腔に入れる（欧州特許出願
公開第４４７７１９号明細書）こと、または日本抄録８
２−９０９６７（特願昭５７−９０９６７）（Derwent)
によれば避妊薬としての殺精子剤の膣内投与もまた提案
されている。これらの場合には単に局所的な作用物質放
出を目的としており、この場合にその出発点とすること
ができるのは、フィルムロールが直ちに水分吸収により
膨張し、かつ作用物質が弛緩したフィルムロールから放
出されることである。
【０００５】胃の中で浮遊する薬剤は欧州特許出願公開
第３２６８１６号明細書に記載されている。この場合作
用物質濃度の高いポリマーフィルムを加工して種々の形
にするが、しかし多孔質材料の併用または空気の封入に
より胃の中での比較的長い滞留時間を有する。明らかに
この考えをさらに発展させて、ドイツ国特許第４４１９
８１８号明細書には巻いたフィルムもまた記載されてお
り、該フィルムは胃の中で展開することにより比較的長
い時間滞留し、かつ５ｃｍ2よりも大きいその寸法のた
めに幽門通過に達しにくい。ここでは同様に展開ないし
は拡大の後でフィルムの全ての表面が作用物質放出のた
めに利用される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、作用物質を含有する核とフィルム外殻または海綿状
マトリックス構造からなる従来の薬剤に替わる薬剤を提
供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記課題は、製薬学的作
用物質を含有するポリマーフィルム層（１、図１〜３を
参照のこと）を巻いた、または折り畳んだ、作用物質放
出が制御される層状薬剤により解決され、該薬剤の特徴
は、作用物質含有ポリマーフィルムの、消化液に達する
外側の表面積が、巻かれた、または折り畳まれた状態で
最大でもその全表面積の２５％であり、かつ巻いた、ま
たは折り畳んだ層は、層状薬剤が米国薬局方２３、方法
Ａ、装置２により人工胃液中３７℃および５０ｒｐｍで
の放出試験において、その巻かれた、または折り畳まれ
た形を少なくとも１時間にわたり維持し、かつ含有され
ている作用物質の少なくとも３０％が、巻かれた、また
は折り畳まれた状態で放出されることである。
【０００８】本発明の原理は、薬剤の層状構造により極
めて均一な構造が生じ、この場合作用物質ポリマーフィ
ルムのわずかな表面が消化液と接触するのみである。層
状構造により、消化液への作用物質の拡散は実質的に切
断へりにおいて、および層中で、およびここから出て比
較的長い拡散経路を経由して起こるにすぎない一方で、
層と層との間で拡散は起こらないか、またはわずかのみ
である。従って作用物質の拡散は層状構造に従い、この
ことにより種々の方法で、遅延され、制御された作用物
質放出を調整することが可能である。
【０００９】有利な実施態様では作用物質含有ポリマー
フィルムは、該フィルムを巻く、または折り畳む前にさ
らに１つまたは２つのその他の層を有する。この場合そ
の他の層は中間層（３、図３を参照のこと）として作用
物質含有層間の拡散を減少するか、または防止する機能
を果たすことができ、かつこうして、制御された作用物
質放出を制御する。またもう一つ別の層は、巻き込みま
たは折り畳みの条件下でポリマーフィルムが十分に互い
に接着しない場合には、付加的に接着機能（２、図３を
参照のこと）を果たすこともあり、該層が消化液の存在
下で層状薬剤を比較的長い時間にわたり結合させる。
【００１０】本発明によるその他の実施態様では、層状
薬剤が包帯を有しており、該包帯は一方では層状薬剤を
結合させ、かつ他方では一番外側のポリマーフィルム層
からの作用物質の拡散を十分に阻止する。
【００１１】作用物質を含有する核と作用物質放出を制
御するフィルム外殻とを有する通常の薬剤に対して、よ
り容易で極めて均一な構造およびより容易な加工性の利
点が生じ、これによりコーティング、押し出し、「ホッ
トメルト」法による近年極めて幅広く発展した、合理的
なシート製造ないしはフィルム製造の方法に、例えば経
皮吸収薬剤の製造の際に大いに適用される。核を完全に
省略できる。同様にコストがかかり、かつ臨界のコーテ
ィング法も不要である。
【００１２】本発明を以下の図により詳細に説明する
が、しかしこれは記載される実施態様に限定されるもの
ではない。図面において、
【００１３】図１は、巻かれた作用物質含有ポリマーフ
ィルム１からなる層状薬剤を表す略図、
【００１４】図２は、折り畳まれた作用物質含有ポリマ
ーフィルム１からなる層状薬剤を表す略図、
【００１５】図３は、作用物質含有ポリマーフィルム
１、接着層２および中間層３を有する、巻かれた層状薬
剤を表す略図である。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の意味におけるポリマーフ
ィルムとは、巻くこと、または折り畳むことが可能な、
合成、半合成または天然ポリマーからなる、つまりプラ
スチックまたは化学的に変性された天然物質、例えばセ
ルロースエーテルまたはセルロースエステル、あるいは
また例えば紙またはタンパク質（例えばカゼイン、ゼラ
チンまたは誘導体）からなる、わずかな厚みのフィルム
と解釈する。該フィルムはまた種々のポリマーの混合物
からなっていてもよい。
【００１７】層状薬剤はその巻かれたまたは折り畳まれ
た形を、消化液、胃液および／または腸液の存在下で比
較的長い時間にわたり維持するべきである。比較的長い
時間とは、含有されている作用物質の主要量が既に実質
的に外側の表面の層状の層を介して放出された時点で初
めて、展開するかまたは広がるべきであることと解釈す
る。
【００１８】この条件は意図される治療上の適用に依存
する。前記の比較的長い時間の大まかな基準値として、
通常の食物摂取の場合の胃通過時間が約１〜２時間を超
えるべきではなく、かつこの比較的長い時間の間、巻か
れたまたは折り畳まれた形を維持し、含有されている作
用物質の３０％よりも多くが放出されるべきであること
が該当する。しかし有利にはこの比較的長い時間は、３
〜６時間の範囲か、またはそれ以上であり、かつ実質的
に「層状」に放出される作用物質の量は少なくとも５０
％、特に少なくとも６０％である。
【００１９】この生体内条件を満足したと見なすことが
できるのは、層状薬剤が米国薬局方２３（１９９４、第
１７９５ページ以降）、方法Ａ、装置２（「パドル」、
第１７９２ページを参照のこと）により、人工胃液
（０．１Ｍ ＨＣｌ）中３７℃および５０ｒｐｍでの試
験管内放出試験において、その巻かれた、または畳まれ
た形を少なくとも１時間、有利には少なくとも２時間に
わたり維持し、かつ含有されている作用物質の少なくと
も３０％、有利には少なくとも５０％、特に有利には少
なくとも６０％が、巻かれた、または折り畳まれた状態
で放出される場合である。
【００２０】層状薬剤は決して、服用直後に展開する、
または広がるべきではない、というのはそのような場合
には、遅延されかつ制御された作用物質放出の原理が十
分に存在しないことになる（そしてその場合には従来技
術の容易な薬剤でもまた実現可能なはずである）からで
ある。治療上の適用に応じて、まず作用物質の放出が比
較的長い時間にわたって実質的に「層状」に行われる
が、しかし次いで作用物質の残量は層状薬剤が展開する
かまたは溶解することにより放出されることが望ましい
場合もある。
【００２１】層状薬剤の構造に適切なポリマーは、フィ
ルムの形で使用できるか、または製造でき、かつ巻いた
り折り畳んだりする際に破れたり裂けたりしないように
十分な柔軟性を有することを基準にして、極めて一般的
に選択することができる。もちろん該ポリマー材料は製
薬学的な適用に適切で、かつ作用物質のための十分な吸
収能を有していなくてはならない。既成の使用可能なフ
ィルムとして、例えば紙またはポリビニルアセテートか
らなるフィルムが挙げられる。数多くのその他のポリマ
ー材料は固体として、例えば顆粒として、あるいは溶液
または分散液の形で得られ、これらを担体フィルムのコ
ーティング、押し出しまたは「ホットメルト」法により
フィルムにすることができる（このために例えば欧州特
許出願公開第７０４２０７号明細書、同第７０４２０８
号明細書、同第７２７２０５号明細書または同第７０４
２０５号明細書を参照のこと）。
【００２２】有利には消化管の条件下で最終的に溶解す
るか、または分解するポリマー材料を使用する。このた
めに、薬剤の被覆に適切であることが実証済みのポリマ
ーを使用してもよい。これは胃液に溶解するポリ（メ
タ）アクリレート、例えばメチルメタクリレート２５重
量％、ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチル
アミノエチルメタクリレート５０重量％からなるコポリ
マー（EUDRAGIT(R) E100タイプ）であり、これはｐＨ５
未満で消化管中で溶解し、かつｐＨ５以上で膨潤可能
で、かつ透過性である。さらに耐胃液性であるが、しか
し腸液に溶解するメタクリル酸のコポリマー、例えばエ
チルアクリレートまたはメチルメタクリレート５０重量
％およびメタクリル酸５０重量％からなるコポリマー
（EUDRAGIT(R)L/S-タイプ）が挙げられる。同様にまた
コポリマーベースの膨潤可能なポリメタクリレート、２
−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートが考え
られる。ここでは例えばエチルアクリレート５ ３０重
量％または２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリ
レート１０重量％および残りの割合のメチルメタクリレ
ートからなるポリマーが挙げられる（EUDRAGIT(R) RS,
EUDRAGIT(R) RL)。さらに適切なものはメチルアクリレ
ート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸からな
るコポリマーである（例えば欧州特許出願公開第７０４
２０７号明細書、同第７０４２０８号明細書を参照のこ
と）。
【００２３】それ以外にまた同様な特性を有するセルロ
ース誘導体、例えばセルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルセルロースおよびｐＨ５以上で腸管内で可
溶な類似の化合物が使用可能である。ポリビニルアセテ
ートフタレートも同様である。しかし該フィルム層はま
た水で膨潤可能であってもよく、かつ水溶性ポリマー、
例えばセルロース、セルロースエーテル（メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび類似
の誘導体）、ならびにまた段階的な水膨化能ないしは水
溶性を有するポリビニルアルコールおよび混合されたポ
リビニルアルコール化合物、ポリビニルアセテート化合
物を含有していてもよい。場合により可塑剤および結合
剤の添加により十分に安定したフィルム層を形成するよ
うに配合するべきデンプン（可溶性にした、ダイカスト
可能なデンプン）、ゼラチン、コラーゲン、カゼインお
よび誘導体もまた適切である。
【００２４】本発明による薬剤を製造するために、まず
作用物質含有ポリマーフィルムを製造する必要がある。
これは自体公知の方法で行うことができる。該ポリマー
は例えば有機溶液に、または水性分散液に存在していて
もよい。次いで作用物質を直接、場合によりその他の助
剤、例えば可塑剤と共に添加してもよい。作用物質を含
有する懸濁液ないしは溶液を分配して薄い層にし、かつ
溶剤の蒸発後に厚さ０．０３〜１ｍｍ、有利には０．１
〜０．５ｍｍの範囲の薄いフィルムを形成させる。この
場合層の厚さは基準値として、約０．１５ｍｍ以下の薄
いポリマーフィルムの場合にはできる限り＋／−２５％
より大きく、および比較的厚いフィルムの場合には約＋
／−１０％より大きく変動しないほうがよい。
【００２５】ポリマーフィルムとしてセルロースを紙の
形で使用する場合には、紙を例えば作用物質の水溶液で
含浸し、かつ該作用物質を乾燥により紙に定着させるこ
とができる。紙のポリマーフィルムは接着層を有してい
てもよく、かつ原則としてポリ（メタ）アクリレートか
らなるポリマーフィルムと同じ方法で折り畳むかまたは
巻くことにより層状薬剤にしてもよい。
【００２６】あるいは、場合によりさらに流れ向上剤、
例えばワックス、セチルアルコールなどを含有するポリ
マーを、該ポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で
液化し、かつ薄いフィルムとして広げるか、または押し
出すことにより、作用物質含有ポリマーフィルムを溶剤
不含でポリマー溶融物からいわゆる「ホットメルト」法
で得ることもできる（このためには例えば欧州特許出願
公開第７２７２０５号明細書、同第７０４２０５号明細
書を参照のこと）。
【００２７】作用物質を含有するフィルムは最も容易な
場合には、直接巻くか、または折り畳んで層状薬剤にし
てもよい。このための前提は、作用物質を含有するポリ
マーフィルム自体が十分な接着性を有し、消化液の存在
下での展開または拡大が早すぎないことである。このた
めに適切なポリマーは、例えばエチルアクリレートとメ
チルメタクリレート２：１の比からなるコポリマーであ
る（EUDRAGIT(R) NE)。
【００２８】この最も容易な層状薬剤の形の場合に考慮
するべきことは、作用物質の拡散は確かに実質的に層状
に、つまり内側の層に沿って起こるが、しかし直接の拡
散も最後の巻きの最外層の表面を介して起こり、かつま
た常に一定の割合の作用物質が内部で層から層へと拡散
することである。時として望ましくないこの効果はもち
ろん層の数およびその包装密度、使用したポリマーおよ
び使用した作用物質に依存する。しかし多くの場合この
効果は無視することができるほどわずかであるか、また
は大したことはない。
【００２９】表面の最外部に存在する層を介した拡散ま
たは作用物質を含有する層間の拡散を減少したい場合に
は、作用物質を含有するポリマーフィルムの上にさらに
片面に、または両面に１つないしは２つのその他の層を
施与してもよい。該層は作用物質を含有する層のための
中間層または分離層の機能を果たすか、または層状薬剤
を比較的長い時間にわたり消化液の存在下で結合させる
か、または結合を補助する接着層の機能を有する。
【００３０】層状薬剤の製造の際、作用物質を含有する
ポリマーフィルムを通常まずその全製造幅にわたり折り
畳むかまたは巻く。これは層が密接に互いに接触するよ
うに、つまり例えばわずかに圧力をかけて行うべきであ
る。その後、得られたロールまたは折り畳んだものは、
直径ないしは高さ例えば約０．５〜５ｃｍ、有利には約
２〜４ｃｍを有していてもよく、これを輪切りにして多
くの薄片状の個別量を作る。完成した層状薬剤の幅は例
えば０．５〜２ｃｍの範囲であってもよく、かつさらに
切断へり対内部のフィルム表面の面積比により著しく作
用物質放出速度を決定する。
【００３１】所望の放出速度を可能にするために、作用
物質を含有するポリマーフィルムの、消化液に達する外
側の表面は、巻かれた、または折り畳まれた状態でポリ
マーフィルムの表面の最大２５％、有利には最大５％で
ある必要がある。表面積の減少はポリマーフィルムの層
の厚さ対巻きないしは折り畳みの数の比およびその大き
さ（ロールの直径ないしは折り畳んだものの高さ）によ
り行う。巻いた、または折り畳んだ層は、層状薬剤が消
化液の存在下で、その巻かれた、または折り畳まれた形
を比較的長い時間にわたり維持し、そのために作用物質
は実質的に「層状」に切断へりの外側の表面を介して放
出されるように、互いに接着されなくてはならない。
【００３２】ラミネート自体の接着が十分でないか、ま
たは接着層なしで単に付加的に安定させる場合には、該
ロールないしは折り畳んだものを、外側を囲み、かつし
っかり付着する包帯により固定してもよい。このための
材料として例えばメタクリレートコポリマーまたは接着
層を有するフィルムストリップを使用してもよい。
【００３３】本発明によるもう１つの実施態様では、作
用物質を含有するポリマーフィルムは、該フィルムを折
り畳むまたは巻く前に、さらに１つあるいはまた複数の
付加的な層を有していてもよい。該層は接着層および／
または作用物質放出の制御のための層の機能を果たす。
またその他の層を場合により使用して、層状薬剤が後に
崩壊するのを制御してもよい。
【００３４】もう１つ他の層は中間層として、作用物質
が作用物質含有層から流出するのを抑制する、ないしは
制御してもよい。該層が例えば強疎水性である場合に
は、溶解している親水性の作用物質の侵入および浸透が
困難になる。該層が親水性、水中で膨潤可能であるか、
またはそれどころか水溶性である場合には、作用物質放
出は加速され、薬剤は全て崩壊するか、ないしは溶解す
る。適切な中間層はまた、例えばセルロースアセテー
ト、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールまた
はポリエチレンからなる、既成のフィルムからなってい
てもよく、次いで該層の上に作用物質を含有するポリマ
ー層を施与する。
【００３５】もう１つ他の層は例えば接着層であっても
よく、該層は例えば作用物質を含有するポリマーフィル
ム同士の、または他の中間層との接着が不十分である場
合に、層状薬剤を結合させるか、または少なくとも結合
を補助する。適切な接着層は例えばジメチルポリシロキ
サンから、または例えばブチルアクリレートおよびエチ
ルヘキシルアクリレートのコポリマーからなっていても
よい。その他の適切な接着層は、皮膚感圧接着剤または
経皮プラスターのための組成物に由来する（例えば欧州
特許出願公開第３１５２１８号明細書、同第６１７９７
２号明細書を参照のこと）。欧州特許出願公開第４１５
０５５号明細書は例えば接着層として適切な、有機カル
ボン酸、例えばアジピン酸またはラウリン酸を有する陽
イオン性（メタ）アクリレートコポリマーからなる皮膚
感圧接着剤を記載している。
【００３６】巻いた層状薬剤は、さらに中間層および／
または接着層を有していてもよい作用物質含有ポリマー
フィルムから薬局で手作りしてもよい。このために例え
ば５０×５０ｃｍの大きさで厚さが例えば０．２ｍｍで
あってもよいフィルムを、平坦な表面上で上から押され
る平坦なプレートを用いてわずかに圧力をかけて巻き込
み、直径が例えば０．２〜１ｃｍを有する幅５０ｃｍの
ロールを作ってもよい。次いで切断して例えば幅０．５
〜１ｃｍの切片にすることができる。
【００３７】工業規模では巻き上げ法(Aufrollverfahre
n)が種々の方法でフィルムの製造および大量生産の際に
使用されている。小さいコンデンサの製造の際にもまた
高い精密度を有するフィルムから小さなロールを作って
いる。そのような公知の巻き上げ法ないしはこのために
適切な装置は、製造するべき層状薬剤に適合させる、な
いしは設計することができるので、巻き込み工程および
ロールの切断を機械で行うことができる。類似の方法
で、折り畳んだ層状薬剤もまた手で、または機械で製造
することができる。
【００３８】場合により層状薬剤の結合は、用量への切
断を熱いワイヤまたはナイフを用いて、あるいはまたレ
ーザー光線を用いて行い、ポリマーの切断へりがわずか
に半融することにより改善することができる。包帯を有
する場合には、これを同様に手で、または機械で取り外
してもよい。
【００３９】
【実施例】以下の例は本発明を詳細に説明するものであ
る。
【００４０】例１：
【００４１】テオフィリン粉末３ｇ（グラムないしはミ
リグラムに対してｇまたはｍｇ）を水性プラスチック分
散液３０ｇに混入する。該プラスチック分散液はメチル
アクリレート６５重量％、メチルメタクリレート２５重
量％およびメタクリル酸１０重量％からなるコポリマー
９ｇを含有する。該混合物にさらに可塑剤としてトリエ
チルシトレート０．４５ｇおよび水１２ｇを添加する。
さらに５分撹拌し、かつ次いで該混合物を、ポリエチレ
ンフィルムで内張りした、表面積１６ｃｍ×１６ｃｍの
槽に入れ、かつ完全なフィルムになるまで５０℃で乾燥
させ、厚さ約０．５ｍｍのフィルムを作る。
【００４２】該フィルムを幅２．５ｃｍおよび長さ１０
ｃｍのストリップに切断し、かつ次いで該フィルム上に
両面を接着剤で被覆した、厚さ１ｍｍのフォームプラス
チックシートをプレスする。次いで接着させたフィルム
をわずかに圧力をかけて巻き、幅２．５ｃｍ、直径約１
２ｍｍのロールにし、かつ固定するために最後にさらに
包帯として片側に被覆したテーザフィルム(Tesafilm)で
巻いて接着させる。
【００４３】切れ味のよいナイフでロールを輪切りにし
て厚さ６ｍｍの薄片にし、該薄片をこの形で遅延薬剤と
して服用することができる。１つの薄片はテオフィリン
７２ｍｇを含有し、かつ１００回転／分およびリン酸緩
衝液中３７℃、ｐＨ７．５で米国薬局方（パドル装置）
による試験管内放出テストにおいて作用物質を３時間後
に１０％、６時間後に５８％および９時間後に８５％放
出する。
【００４４】例２：
【００４５】例１と同様に製造した、テオフィリン３ｇ
および例１に記載のプラスチック分散液３０ｇの懸濁液
を、可塑剤としてトリエチルシトレート０．４５ｇおよ
び希釈剤として水１２ｇと一緒に前記の通りにさらに５
分撹拌したが、ただしこの場合、次いで５００μｍのス
リット開口部を有するドクターで引き延ばし、５０℃で
５時間乾燥した後に層の厚さ約２００μｍのフィルムが
生じる。該フィルム上に約５０μｍの層でトリクロロフ
ルオロエチレン中ジメチルポリシロキサンからなる接着
溶液（Medical Adhesive Dow Corning 355)を塗布す
る。約３０分後に室温で接着層を乾燥させ、かつ次いで
該フィルムを幅２．５ｃｍおよび長さ３０ｃｍのストリ
ップとしてさらに切断する。巻いた後に切れ味のよいナ
イフでわずかに圧力をかけて輪切りにして楕円形の薄片
にし、該薄片は上から見ると直径５〜１０ｍｍの楕円の
形を有する。該薄片の厚さは２．５ｍｍであり、かつ１
用量単位当たり作用物質２４．３ｍｇを含有していた。
パドル法を用いた米国薬局方による放出テストでは人工
胃液中１００ｒｐｍおよび３７℃で１時間後に９％の作
用物質放出が見られ、人工腸液（リン酸緩衝液、ｐＨ
７．５）への交換およびさらに５時間の撹拌後には作用
物質の３９％および２４時間後には８３％が放出され
た。厚さ５．０ｍｍの薄片は作用物質５０ｍｇを含有し
ており、かつ同様のテストで人工胃液中１時間後に５％
およびさらに５時間後に２３％、またはリン酸緩衝液
（ｐＨ７．５）中で２４時間後に６０％の作用物質放出
を示した。該フィルムロールは最終的に十分に溶解し
た。
【００４６】例３：
【００４７】ビサコジル６００ｍｇを水１２ｇに懸濁さ
せ、ユードラジット(EUDRAGIT) ＮＥ ３０ Ｄの水性
分散液（エチルアクリレートおよびメチルメタクリレー
ト２：１からなるコポリマー９ｇを含有する）と混合し
た。ここから５０℃での乾燥により１４×２０ｃｍの平
面上で厚さ０．２ｍｍのフィルムを製造した。ここから
長さ１４ｃｍおよび幅５ｃｍのストリップを切断し、か
つそれぞれ１２ｍｍの層（＝Ｌ）に交互に折り畳み、高
さ（＝Ｈ）２．５ｍｍにした（図２の折り畳みの原理を
参照のこと）。該フィルムはその他の接着剤添加なしで
互いに接着する。フィルムの最後の３ｃｍを最後に積層
の周りに包帯として巻いた。次いで全部で幅５ｃｍの該
積層を輪切りにして幅（＝Ｂ）１ｃｍの切片を作り、薬
剤のために以下の寸法となった：Ｌ＝１２ｍｍ、Ｂ＝１
０ｍｍおよびＨ＝２．５ｍｍ。積層切片の重量は２９５
〜３２５ｍｇであり、かつそれぞれ作用物質２０ｍｇを
含有していた。米国薬局方のパドル装置中で人工胃液中
の放出テストの際に、作用物質を１時間後に１８％、３
時間後に２９％、８時間後に４０％および２４時間後に
８０％以上放出した。
【００４８】例４：
【００４９】フェニルプロパノールアミンヒドロクロリ
ド６００ｍｇを水１２ｇに溶解し、かつエチルアクリレ
ートとメチルメタクリレート２：１からなるコポリマー
９ｇを含有する水性分散液と混合する。５０℃で乾燥し
た、長さ１５ｃｍ、幅４ｃｍおよび厚さ０．２ｍｍのフ
ィルムストリップに、ジメチルポリシロキサンをベース
とする接着剤溶液（Dow Medical Adhesive)２ｍｌを塗
布し、かつ再度縦に切断し、幅２ｃｍおよび合計で長さ
３０ｃｍの帯状フィルムが得られた。該フィルムを相次
いで巻き上げ、ロールの直径は９ｍｍとなった。次いで
切れ味のよいナイフで切断して厚さ４．３〜５ｍｍの薄
片を作り、該薄片は重量３０２〜３１６ｍｇを有し、か
つ作用物質１９．０〜２０．０ｍｇを含有していた。作
用物質は米国薬局方による放出テストで、前記の例のよ
うに、連続的に、および６時間以内に実質的に完全に放
出された。
【００５０】例５：
【００５１】フェニルプロパノールアミンヒドロクロリ
ド３ｇを水１２ｇに溶解し、かつ面積１８×１８ｃｍお
よび厚さ０．１ｍｍの紙フリースに塗布した。その際に
該紙はフェニルプロパノールアミン２ｇに相当する溶液
９ｇを吸収する。該紙を５０℃で９０分乾燥させ、かつ
例４に記載した接着剤を用いて、同じ面積で厚さ０．１
ｍｍのポリエチレンフィルム上に接着させた。作用物質
を含有する紙層に再度接着剤を塗布し、かつ次いで該複
合フィルムを巻いた。幅５ｃｍのロールは内部に直径２
ｍｍの円筒形の空隙を有し、かつ全直径は１０ｍｍであ
った。厚さ１０ｍｍの薄片に切断し、かつ該薄片は１用
量単位当たり作用物質８０ｍｇを含有していた。
【００５２】例６：
【００５３】エチルアクリレート３０重量％、メチルメ
タクリレート６５重量％および２−トリメチルアンモニ
ウムメチルメタクリレート−クロリド５重量％からなる
コポリマー（EUDRAGIT (R) RS 30 D)の３０％分散液１
５０ｇに、水６．５ｇ中に可塑剤としてトリエチルシト
レート９ｇおよび安定剤としてポリソルベート(Polysol
bat)８０ ３．５ｇからなる前混合物を添加し、かつ５
分撹拌する。次いで微粒子状の顆粒としてポリビニルア
ルコール３ｇを徐々に撹拌下に導入し、かつさらに３時
間引き続き撹拌した。粘性の分散液をメッシュ幅０．１
ｍｍの粗い篩に通し、かつフィルム引き延ばし機(Filem
ziehgeraet:Fa. Mathes, Type LTF 142691)でポリエチ
レンフィルム((R)Hostaphan, Type 931/8478, Fa. Renk
en GmbH)上に、層の厚さ４００μｍ、面積約２０×２０
ｃｍに塗布し、このために液体約３０ｍｌを消費した。
８０℃で３０分の乾燥後に層の厚さ約１０５μｍを有す
る透明なフィルムが生じ、該フィルムは、例２〜４の作
用物質を含有するフィルムを有する中間層として使用す
ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】巻かれた作用物質含有ポリマーフィルム（１）
からなる層状薬剤の図
【図２】折り重ねられた作用物質含有ポリマーフィルム
（１）からなる層状薬剤の図
【図３】作用物質含有ポリマーフィルム（１）、接着層
（２）および中間層（３）を有する、巻かれた層状薬剤
の図

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製薬学的作用物質を含有するポリマーフ
    ィルム（１）を巻いた、または折り畳んだ層からなる、
    作用物質放出が制御される層状薬剤において、作用物質
    を含有するポリマーフィルムの外側の、消化液に達する
    表面積が、巻かれた、または折り畳まれた状態で、最大
    で該フィルムの全表面積の２５％であり、かつ層状薬剤
    がＵＳＰ２３、方法Ａ、装置２による、人工胃液中３７
    ℃および５０ｒｐｍでの放出試験において、該フィルム
    を巻いた、または折り畳んだ形を少なくとも１時間にわ
    たり維持し、かつ含有されている作用物質の少なくとも
    ３０％が、巻かれた、または折り畳まれた状態で放出さ
    れるように、巻かれた、または折り畳まれた層が互いに
    接着していることを特徴とする、ポリマーフィルムを巻
    いた、または折り畳んだ層からなる、作用物質放出が制
    御される層状薬剤。
  2. 【請求項２】 作用物質を含有するポリマーフィルム
    （１）以外に、接着層（２）および／または中間層
    （３）を有する、請求項１記載の層状薬剤。
  3. 【請求項３】 包帯により包まれている、請求項１また
    は２記載の層状薬剤。
  4. 【請求項４】 作用物質を含有するポリマーフィルム
    （１）が（メタ）アクリレートコポリマー、セルロース
    アセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセ
    ルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、ポ
    リビニルアセテートフタレート、メチルセルロース、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、混合されたポリビニルアルコール化合物、ポリビ
    ニルアセテート化合物からなり、可塑剤または結合剤の
    添加剤を含有していてもよい、請求項１から３までのい
    ずれか１項記載の層状薬剤。
  5. 【請求項５】 作用物質を含有するポリマーフィルムが
    セルロース、デンプン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイ
    ンおよび誘導体からなる、請求項１から３までのいずれ
    か１項記載の層状薬剤。
  6. 【請求項６】 接着層としてジメチルポリシロキサン、
    アクリレート接着剤または天然物質をベースとする接着
    剤を使用する、請求項２記載の層状薬剤。
  7. 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか１項記載
    の層状薬剤を製造する方法において、作用物質を含有す
    るポリマーフィルムおよび場合により中間層および／ま
    たは接着層を巻くかまたは折り畳み、かつ切断面および
    端をその都度ホットカットにより半融することを特徴と
    する、層状薬剤を製造する方法。
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