JPH0335285B2

JPH0335285B2 -

Info

Publication number: JPH0335285B2
Application number: JP19581187A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Sawai; Hitoshi Takayanagi; Kazue Ookubo; Jun Tanaka; Etsuhisa Kuwabara
Original assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-08-05
Filing date: 1987-08-05
Publication date: 1991-05-27
Also published as: JPS6440423A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、トリアムシノロンアセトニドを含有
し、これにアスコルビン酸またはアスコルビン酸
エステルを含む口腔内粘膜貼付剤に関するもので
ある。（従来の技術）口内炎の治療を目的とした従来の製剤には、液
剤、軟膏剤及び錠剤等がある。そのうち液剤や軟
膏剤は患部へ塗布後、口腔内において唾液や体温
等により製剤自体が溶解し、薬物が放出しきらな
いうちに製剤が流出するため、長時間の薬効が期
待できない可能性がある。また一回の投与量が特
定しにくいことから、一定の効果を期待すること
が困難である。一方、錠剤では用量の特定の問題は改善し得る
が、厚みが伴なうことから貼付後に異物感が生
じ、剥離したくなる衝動感を与えるなど、使用感
において充分とは言えない。（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、これらの欠点を改善すべく、厚
みが20〜300μｍの水溶性フイルムで積層フイル
ムからなる口腔内粘膜貼付剤をすでに開発した
（特開昭61−280423）。しかしながら、この口腔内
粘膜貼付剤において、主薬としてトリアムシノロ
ンアセトニドを含有する製剤は、経時変化がある
ため主薬の安定性が充分でなく、市場に供する製
剤として満足すべき安定性が得られない。一般に、薬物と高分子化合物を溶媒に溶かした
後、溶媒を留去した生成物において、薬物は非常
に微細化した固体状態で分散するか、また高エネ
ルギー状態である順安定形や非晶質となつて存在
することが知られている（Kolloid−Z.polym.，
203，130（1965））。またこれらの生成物において、
薬物は容易に分解するものを使用できることが報
告されている（J.Pharm.Sci，67，1631（1978））。前記のトリアムシノロンアセトニドを含有する
製剤及び本発明による製剤は、トリアムシノロン
アセトニド及び水溶性高分子化合物について、溶
媒を用いた類似の方法でで製することから、トリ
アムシノロンアセトニドはフイルム内で極めて微
細な固体状態で存在するか、またはフイルムに可
塑性を与えるために配合される軟化剤に溶解した
状態で存在しているものとみられる。とすれば、
常法により製造されるトリアムシノロンアセトニ
ドを含有した通常の固形製剤とは安定性が異な
り、主薬は不安定な現象に直面しているから、こ
れを改善するための工夫が必要とされることにな
る。また、トリアムシノロンアセトニドの製剤中で
の安定性に関する詳細な検討はなされていない
（J.Pharm.Sci.，72，1453（1983））。そこで本発明者らは、トリアムシノロンアセト
ニドを含有する口腔内粘膜貼付剤について、主薬
の安定化に関する研究を鋭意重ねたところ、アス
コルビン酸またはアスコルビン酸エステルを配合
することにより、優れた安定性を有するトリアム
シノロンアセトニド口腔内粘膜貼付剤が得られる
ことを見出し本発明を完成した。従つて本発明の目的は前記の知見に基づいたト
リアムシノロンアセトニドを主薬とする口腔内粘
膜貼付剤であつて、アスコルビン酸またはアスコ
ルビン酸エステルを配合したものを提供すること
にある。（技術的手段）即ち前記目的は、トリアムシノロンアセトニ
ドを含有し、かつアスコルビン酸またはアスコ
ルビン酸エステルを、水溶性フイルム中に含有
させて成る口腔内粘膜貼付剤により達成され
る。本発明において、水溶性フイルムは、ポリビ
ニルピロリドン（PVP）、ゼラチン、ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、デンプン、キサン
タンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウ
ム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリ
マー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（HPC）等から選ばれた１種または２種以
上を主成分として構成され、片面が口腔内の粘
膜層に接着するのを防止する目的で、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート
（HPMCP）、酢酸フタル酸セルロース（CAP）
及びカルボキシメチルエチルセルロース
（CMEC）等が使用される。水溶性フイルムの厚さは、フイルムの溶解速
度、薬効の持続及び貼付後の違和感などから決
められるが、20〜300μｍ、好ましくは30〜
200μmである。20μm未満であるとフイルムの
溶解が速くなり、薬効の持続性の調節が困難に
なる一方300μmを越えるとフイルムが硬くなり
違和感を与えるからである。本発明で使用されるアスコルビン酸またはア
スコルビン酸エステルの配合量は、0.01〜2.0
重量部になるようにするのがよい。0.01重量部
未満では安定剤としての効果が見られず、2.0
重量部を越えて含有させても効果は変わらない
からである。上記アスコルビン酸エステルの具
体例としては、アスコルビン酸ステアレート、
アスコルビン酸パルミテート等があげられる。（発明の作用）かくしてトリアムシノロンアセトニドを含有
し、これにアスコルビン酸またはアスコルビン酸
エステルを含む本発明の口腔内粘膜貼付剤は、市
場に供すに適した安定な医薬品となすことがで
き、製剤の安定性並びに有効性の面からも所期の
目的を達成することが可能となつた。本発明にお
いて、トリアムシノロンアセトニドは水溶性フイ
ルム内に含有されていることから、このフイルム
が口腔内で溶けるにしたがい貼付された口腔内患
部に直接作用する。また本発明に係る製剤は薄い
フイルム状構造を有することから、錠剤に比して
患部に貼付後に知覚する異物感が少なく、かつ軟
膏や液剤等に比しても貼付後に薬剤が唾液により
流出することが少ない構造的特徴を有し、患部に
おいて安定した効果発揮を期待できるものであ
る。（実施例）次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれに
特定されるものではない。まず図面について本発明に係る貼付剤構造例を
説明すると、第１図は基本となる例で後述するト
リアムシノロンアセトニド、アスコルビン酸また
はアスコルビン酸ステアレートを混合した単層フ
イルムから成り、１は水溶性フイルム、２はその
中に分散混合ないし溶解させた上記薬物で、層厚
さは30〜150μmが良い。第２図は外面に腸溶性フ
イルム３を積層した例であり、該フイルム３は薬
物を含有せず、層厚さは２〜20μmが良い。第１
図の例では粘膜に付着しない外表面からも溶解が
生じるだけ持続性は低くなるが、第２図において
はそのおそれがない。第３図の例は水溶性フイル
ム１を遅発溶解性フイルム１_aと、速発溶解性フ
イルム１_bの積層フイルム構造とし、夫々に薬物
Ａ、Ｂを混合、分散したもので、速発溶解性フイ
ルム１_bにより粘膜への初期接着性が高められ、
かつ遅発溶解性フイルム１_aにより溶解を抑制し
持続性を高めることができる。なおフイルム１_b
の層厚さは５〜30μmが良い。以上の３例によれ
ば、本発明貼付剤の厚さは最小30μm、最大でも
200μmに抑えることができる。以下第１表にも示した実施例１乃至６について
説明する。実施例１エタノール500重量部にPVP50重量部、HPC−
L40重量部を攪拌溶解させ、またプロピレングリ
コール9.7重量部にトリアムシノロンアセトニド
0.1重量部及びアルコルビン酸0.2重量部を加えて
加温溶解させ、両溶解液を攪拌混合均一な液状物
を得て、これを剥離紙上に展延し、乾燥して厚さ
約150μmの貼付剤を製造した。実施例２エタノール500重量部にPVP50重量部、HPC−
L40重量部を攪拌溶解させ、またプロピレングリ
コール9.7重量部にトリアムシノロンアセトニド
0.1重量部及びアスコルビン酸ステアレート0.2重
量部を加えて加温溶解させ、両溶解液を攪拌混合
し均一な液状物を得て、これを剥離紙上に展延
し、乾燥して厚さ約150μmの貼付剤を製造した。実施例３エタノール1000重量部にPVP50重量部、HPC
−Ｈ及びHPC−Ｌをそれぞれ20重量部を加えて
加温溶解させる。別に、ポリエチレングリコール
400 8.9重量部にトリアムシノロンアセトニド0.1
重量部及びアスコルビン酸1.0重量部を加えて加
温溶解させ、両溶解物を攪拌混合し、均一な液状
物を得る。他にエタノール250重量部にHPMCP
−90重量部及びグリセリン脂肪酸エステル10重量
部加え分散後、塩化メチレン250重量部を加えて
混合溶解させ均一な支持体用液状物を得た。次い
で支持体用液状物を剥離紙上に展延し、乾燥さ
せ、厚さ20μm支持体層を形成し、その上にトリ
アムシノロンアセトニドを含む液状物を展延、乾
燥させ厚さ約150μmの２層貼付剤を製造した。な
お、支持体層とは腸溶性フイルム３のことであ
る。実施例４エタノール1000重量部にPVP50重量部、HPC
−H40重量部を加えて加温溶解させる。別にプロ
ピレングリコール8.9重量部にトリアムシノロン
アセトニド0.1重量部及びアスコルビン酸ステア
レート1.0重量部を加えて加温溶解させ、両溶解
物を攪拌混合し、均一な液状物を得る。他にエタ
ノール250重量部にCAP90重量部及びトリアセチ
ン10重量部を加えて分散後、塩化メチレン250重
量部を加えて混合液解させ、均一な支持体用液状
物を得た。以下、実施例３に従い、２層貼付剤を
得た。実施例５支持体層としてHPMCP90重量部、トリアセチ
ン10重量部、エタノール250重量部及び塩化メチ
レン250重量部混合液解し、展延乾燥後、約20μm
の腸溶性フイルムを形成した。遅発溶解性フイルム内の薬物として、トリアム
シノロンアセトニド0.1重量部、、アスコルビン酸
1.5重量部、プロピレングリコール8.4重量部、
PVP50重量部、HPC−Ｈ及びHPC−Ｌをそれぞ
れ30、10重量部及びエタノール1000重量部を混合
液解させ、腸溶性フイルム上に展延、乾燥し、約
120μmの２層フイルムを形成する。一方、速発溶
解性フイルム内の薬物としてトリアムシノロンア
セトニド0.1重量部、アスコルビン酸1.5重量部、
プロピレングリコール8.4重量部、PVP50重量部、
HPC−L40重量部、エタノール500重量部を混合
溶解させ、これを遅発溶解性フイルム上に展延乾
燥して約130μmの３層フイルムを製造した。実施例６支持体層としてHPMCP90重量部、グリセリン
脂肪酸エステル10重量部について、以下実施例５
に従い、腸溶性フイルムを形成した。遅発溶解性フイルム内の薬物としてトリアムシ
ノロンアセトニド0.1重量部、アスコルビン酸ス
テアレート1.5重量部、ポリエチレングリコール
400 8.4重量部、PVP50重量部、HPC―Ｈ及び
HPC−Ｌをそれぞれ20重量部について、以下実
施例５に従い遅発溶解性フイルムを作成した。一
方、速発溶解性フイルム内の薬物としてトリアム
シノロンアセトニド0.1重量部、アスコルビン酸
ステアレート1.5重量部、ポリエチレングリコー
ル400 8.4重量部、PVP50重量部、HPC−Ｌを40
重量部について、以下実施例５に従い速発溶解性
フイルムを作成し、３層フイルムを製造した。実験例前述した実施例１に示す製法に従い、アスコル
ビン酸またはアスコルビン酸エステルを含まない
口腔内粘膜貼付剤を製造し、これを比較例として
対照する。本発明に係る製剤と上記比較例のものとの安定
性を試験により比較し、その結果を第２表、第３
表に示す。以上により本発明に係る口腔内粘膜貼付剤は非
常に優れた安定性を発揮するものであることが理
解される。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

図面は本発明に係るトリアムシノロンアセトニ
ド口腔内粘膜貼付剤の構造を示すもので第１図、
第２図、第３図は３例の断面図である。１……水溶性フイルム、２……トリアムシノロ
ンアセトニド含有の薬物層、３……腸溶性フイル
ム。

Claims

【特許請求の範囲】１トリアムシノロンアセトニドを含有し、かつ
アスコルビン酸またはアスコルビン酸エステル
を、水溶性フイルム中に含有させて成る口腔内粘
膜貼付剤。２トリアムシノロンアセトニドを0.05〜1.0重
量部含有する特許請求の範囲第１項記載の口腔内
粘膜貼付剤。３アスコルビン酸またはアスコルビン酸エステ
ルを0.01〜2.0重量部含有する特許請求の範囲第
１項記載の口腔内粘膜貼付剤。４水溶性フイルムは、ポリビニルピロリドン、
ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デ
ンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン
酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビ
ニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等から選ばれた１種または２種以上を主
とした特許請求の範囲第１項記載の口腔内粘膜貼
付剤。５水溶性フイルムが積層フイルムである特許請
求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の口
腔内粘膜貼付剤。６剤厚すなわちフイルムの厚さが20〜300μmで
ある特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか
に記載の口腔内粘膜貼付剤。