JP2003510270A - 活性および／または補助物質を含み、該物質を制御放出する製剤、ならびに、その使用および製造 - Google Patents
活性および／または補助物質を含み、該物質を制御放出する製剤、ならびに、その使用および製造Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は１種類または数種類の活性成分および／または補助剤を含み、これらの物質の放出を時間的または／および用量的に制御することができる製剤に関する。該製剤は、巻かれたまたは折り畳まれた形態の少なくとも２層（１、２）を含む。本製剤は、ａ）第１層が少なくとも１種類の活性成分または補助剤を含み、少なくとも部分的に連続しており、本層の厚さ、幅および活性成分または補助剤の濃度のパラメータの少なくとも１つが一定ではないこと、および、ｂ）第２層が連続しており、第１層よりも透湿性が低いこと、を特徴とする。
Description
【０００１】
本発明は活性および／または補助物質を含み、該物質を時間的および／または
量的に制御放出するための製剤で、該製剤が巻かれたまたは折り畳まれた形の少
なくとも２層を含むものに関する。 活性物質を含むいかなる投与形態の製剤も、一般的に拡散または分解により活
性物質を放出し、その結果、一般には非線形の放出動態を示す。このようなシス
テムの態様は、経口、経直腸または経膣投与形態として、または必要ならばイン
プラントとして適用できる。 ここで、適用形態についてしばしばなされる要求は、製剤からの活性物質の線
形的な放出である。しかし、また、治療形態に対する特定の要求に応じて放出特
徴を自由に調節することも望ましいかも知れない。このように、活性物質の放出
を、例えば線形的に、制御するための製剤の大部分は、構造が複雑で、製造は高
価である。
量的に制御放出するための製剤で、該製剤が巻かれたまたは折り畳まれた形の少
なくとも２層を含むものに関する。 活性物質を含むいかなる投与形態の製剤も、一般的に拡散または分解により活
性物質を放出し、その結果、一般には非線形の放出動態を示す。このようなシス
テムの態様は、経口、経直腸または経膣投与形態として、または必要ならばイン
プラントとして適用できる。 ここで、適用形態についてしばしばなされる要求は、製剤からの活性物質の線
形的な放出である。しかし、また、治療形態に対する特定の要求に応じて放出特
徴を自由に調節することも望ましいかも知れない。このように、活性物質の放出
を、例えば線形的に、制御するための製剤の大部分は、構造が複雑で、製造は高
価である。
【０００２】
現行技術の中で、活性および補助物質を含んだ多くの製剤、特に成分の徐放を
伴う製剤が知られている。 DE 43 41 442には、中心の活性物質を含む非侵食層と、該層を包む、ほとんど活
性物質を含まない、被侵食性のさらなる層からなる経口投与形態が記載されてい
る。活性物質の放出は中心層からの受動拡散により行われ、中心層は、決まった
範囲で放出媒体にさらされている。単位時間当たりの活性物質放出量の減少は、
侵食の結果コーティング層からさらに放出される活性物質によって補われる。ほ
とんど活性物質を含まない被覆層の侵食により、新たな、「なくならない」表面
を提供する原理は、中心およびコーティング層の幾何形状を狙い通りに選択する
ことにより、放出動態のさらなる調節を可能にしている。前記文献の発明の核心
は、したがって、活性物質含有層に新たな表面を連続して提供することを含む。
伴う製剤が知られている。 DE 43 41 442には、中心の活性物質を含む非侵食層と、該層を包む、ほとんど活
性物質を含まない、被侵食性のさらなる層からなる経口投与形態が記載されてい
る。活性物質の放出は中心層からの受動拡散により行われ、中心層は、決まった
範囲で放出媒体にさらされている。単位時間当たりの活性物質放出量の減少は、
侵食の結果コーティング層からさらに放出される活性物質によって補われる。ほ
とんど活性物質を含まない被覆層の侵食により、新たな、「なくならない」表面
を提供する原理は、中心およびコーティング層の幾何形状を狙い通りに選択する
ことにより、放出動態のさらなる調節を可能にしている。前記文献の発明の核心
は、したがって、活性物質含有層に新たな表面を連続して提供することを含む。
【０００３】
US 3,625,214には、２つの層を含む平面状、ヘリカル状、巻かれた形状の投与
形態：外部に面した層は、活性物質を含まない、水に可溶だが不浸透性のフィル
ムで、内側に巻いた活性物質を含む水溶性マトリクスで覆われており、該マトリ
クスがその延長部分に沿って厚みのある断面を有することが可能なもの、が記載
されている。この投与形態が体液にさらされると、外層が侵食または溶解され、
これにより、活性物質含有マトリクス材料が露出する。これが体液中に溶解し、
それにより、活性剤が放出される。ヘリカル巻のため、内部が遅れて露出される
ことにより、活性物質が遅延して放出され、その放出は、活性物質含有マトリク
スの厚さを変えることにより、用量を調整する特徴を有するかも知れない。した
がって、この場合、活性物質の放出の制御は、時間に関しては新たな表面の露出
により、そして、用量に関しては活性剤キャリア層の厚さの違いにより行われて
いる。
形態：外部に面した層は、活性物質を含まない、水に可溶だが不浸透性のフィル
ムで、内側に巻いた活性物質を含む水溶性マトリクスで覆われており、該マトリ
クスがその延長部分に沿って厚みのある断面を有することが可能なもの、が記載
されている。この投与形態が体液にさらされると、外層が侵食または溶解され、
これにより、活性物質含有マトリクス材料が露出する。これが体液中に溶解し、
それにより、活性剤が放出される。ヘリカル巻のため、内部が遅れて露出される
ことにより、活性物質が遅延して放出され、その放出は、活性物質含有マトリク
スの厚さを変えることにより、用量を調整する特徴を有するかも知れない。した
がって、この場合、活性物質の放出の制御は、時間に関しては新たな表面の露出
により、そして、用量に関しては活性剤キャリア層の厚さの違いにより行われて
いる。
【０００４】
DE 197 15 794 C1には、層状の薬剤形態、および、その製造方法が記載されて
いる。活性剤を制御放出するこの発明は、薬学的活性剤を含むポリマーフィルム
上のヘリカル状に巻かれた、または、折り畳まれた層からなる。この発明は、表
面に消化液が到達可能な、巻かれたまたは折り畳まれた状態の活性物質含有ポリ
マーフィルムの外表面が、その総表面積の多くとも２５％を占め、巻かれたまた
は折り畳まれた層が、互いに貼り合わさっており、USP 23、方法Ａ、装置２、３
７℃、５０ｒｐｍによる放出試験において、層状医薬形態が、合成胃液中で、そ
のらせんコイル状の形状または折り畳まれた形状を少なくとも１時間維持し、巻
かれたまたは折り畳まれた状態で、含有する活性物質の少なくとも３０％が放出
されたことを特徴とする。
いる。活性剤を制御放出するこの発明は、薬学的活性剤を含むポリマーフィルム
上のヘリカル状に巻かれた、または、折り畳まれた層からなる。この発明は、表
面に消化液が到達可能な、巻かれたまたは折り畳まれた状態の活性物質含有ポリ
マーフィルムの外表面が、その総表面積の多くとも２５％を占め、巻かれたまた
は折り畳まれた層が、互いに貼り合わさっており、USP 23、方法Ａ、装置２、３
７℃、５０ｒｐｍによる放出試験において、層状医薬形態が、合成胃液中で、そ
のらせんコイル状の形状または折り畳まれた形状を少なくとも１時間維持し、巻
かれたまたは折り畳まれた状態で、含有する活性物質の少なくとも３０％が放出
されたことを特徴とする。
【０００５】
US 4,767,627には、被侵食性ポリマーの平面形体を含み、それに含まれた活性
物質が、制御された、予測可能な、長い時間にわたり放出される、胃内での滞留
時間が長い活性物質輸送製剤が記載されている。 US 4,268,497には、被侵食性フィルム中に医薬を含む獣医学における経口投与
製剤が記載されている。該フィルムは、経口投与可能な第１形状と、滞留をもた
らす胃内での第２形状を有する。
物質が、制御された、予測可能な、長い時間にわたり放出される、胃内での滞留
時間が長い活性物質輸送製剤が記載されている。 US 4,268,497には、被侵食性フィルム中に医薬を含む獣医学における経口投与
製剤が記載されている。該フィルムは、経口投与可能な第１形状と、滞留をもた
らす胃内での第２形状を有する。
【０００６】
上記の現行技術から出発し、本発明は、製造がより複雑でなく、簡単かつ安価
な方法で放出を自由に調節できる活性物質含有製剤の適用形態を提供することを
目的とする。 この目的を達成するために、本発明では、メインクレームの導入部分に記載さ
れている、少なくとも１つの活性または補助物質を第１層に含み、該層が少なく
ともその断面において連続しており、この層の厚さ、幅および活性または補助物
質の濃度のパラメータのうち少なくとも１つが一定ではないという特徴を有する
製剤を提案する。さらに、本発明の製剤は、第２層が連続しており、第１層に比
べてより低い透湿性を有することを特徴とする。
な方法で放出を自由に調節できる活性物質含有製剤の適用形態を提供することを
目的とする。 この目的を達成するために、本発明では、メインクレームの導入部分に記載さ
れている、少なくとも１つの活性または補助物質を第１層に含み、該層が少なく
ともその断面において連続しており、この層の厚さ、幅および活性または補助物
質の濃度のパラメータのうち少なくとも１つが一定ではないという特徴を有する
製剤を提案する。さらに、本発明の製剤は、第２層が連続しており、第１層に比
べてより低い透湿性を有することを特徴とする。
【０００７】
上記に関して、本発明は、上記の特徴を有する活性および／または補助物質を
含み、該物質の放出が時間的および／または用量的に制御され、該製剤が少なく
とも巻かれたまたは折り畳まれた形態の２層（１、２）を含む製剤に関する。 キャリア層（１）は、その全長にわたって活性剤を含有しないマトリクス層（
２）で被覆されていてもよいが、また、活性剤含有領域および活性剤を含有しな
い領域が間隔を置いて交互に並ぶように、活性剤含有領域を縦方向に有していて
もよい。さらにまた、キャリア層は、縦方向に異なる活性および／または補助物
質を含むマトリクス層の領域を有してもよい。
含み、該物質の放出が時間的および／または用量的に制御され、該製剤が少なく
とも巻かれたまたは折り畳まれた形態の２層（１、２）を含む製剤に関する。 キャリア層（１）は、その全長にわたって活性剤を含有しないマトリクス層（
２）で被覆されていてもよいが、また、活性剤含有領域および活性剤を含有しな
い領域が間隔を置いて交互に並ぶように、活性剤含有領域を縦方向に有していて
もよい。さらにまた、キャリア層は、縦方向に異なる活性および／または補助物
質を含むマトリクス層の領域を有してもよい。
【０００８】
とりわけ有利なのは、少なくとも１つの連続した、殆ど不透湿性の層を有する
態様である。この層は、有利と思われるならば、活性物質または補助物質、また
は、同時に両方を含んでもよい。 この不透湿層を介し、水または体液の拡散−およびそれに伴う侵食、溶解など
による層の分解−が活性物質含有層よりも遅いペースで生じ、後者において、層
の分解、および、それによる活性物質の放出が早期に開始される。
態様である。この層は、有利と思われるならば、活性物質または補助物質、また
は、同時に両方を含んでもよい。 この不透湿層を介し、水または体液の拡散−およびそれに伴う侵食、溶解など
による層の分解−が活性物質含有層よりも遅いペースで生じ、後者において、層
の分解、および、それによる活性物質の放出が早期に開始される。
【０００９】
さらなる態様は、積層の層（２）の少なくとも一つが、体液に対し可溶性また
は被侵食性で、もう１層（１）がより溶解しにくくまたは侵食されがたく、また
は、侵食されないかまたは不溶性ですらあることを提供する。 ここで、一方で溶解性または分解性と、他方で材料の厚さとの間に相互作用が
あることに注目する必要がある。これにより、殆どの不溶性の材料は、比較的薄
く構成してもよいが、一方、透湿性で、より容易に溶解し、侵食され、または、
生分解する材料の場合は、層を相応に厚くしなければならない。
は被侵食性で、もう１層（１）がより溶解しにくくまたは侵食されがたく、また
は、侵食されないかまたは不溶性ですらあることを提供する。 ここで、一方で溶解性または分解性と、他方で材料の厚さとの間に相互作用が
あることに注目する必要がある。これにより、殆どの不溶性の材料は、比較的薄
く構成してもよいが、一方、透湿性で、より容易に溶解し、侵食され、または、
生分解する材料の場合は、層を相応に厚くしなければならない。
【００１０】
通常、活性剤の濃度は、活性剤含有層の縦方向の延長上どこでも同じである。
しかし、本発明の好ましい態様によると、活性物質の濃度または活性物質が、活
性物質含有層（単数または複数）の縦方向の延長に関して異なっていることが有
利となるかも知れない。この場合、濃度の違いは、濃度勾配の形で、または、そ
の他の可変的な濃度特徴の形で構成することが好ましいかも知れない。 なお、少なくとも１層が感圧接着剤である特徴を利用してもよい。 活性物質層は、マトリクスとも呼ばれるが、全長にわたって均一の厚さを有して
もよい；この場合、該層の幅は、縦方向の延長で変化してもよい。この結果がい
わゆる幅特徴（width profile）である。
しかし、本発明の好ましい態様によると、活性物質の濃度または活性物質が、活
性物質含有層（単数または複数）の縦方向の延長に関して異なっていることが有
利となるかも知れない。この場合、濃度の違いは、濃度勾配の形で、または、そ
の他の可変的な濃度特徴の形で構成することが好ましいかも知れない。 なお、少なくとも１層が感圧接着剤である特徴を利用してもよい。 活性物質層は、マトリクスとも呼ばれるが、全長にわたって均一の厚さを有して
もよい；この場合、該層の幅は、縦方向の延長で変化してもよい。この結果がい
わゆる幅特徴（width profile）である。
【００１１】
本発明の態様の１つにおいて、巻かれた積層の場合、外層は活性剤および／ま
たは補助剤を含んでもよい。 しかし、別の態様においては、感圧接着性で、液体に可溶な活性物質層が、ら
せんの内側に提供され、これにより、ほとんど活性剤を含有しないキャリア層が
、活性剤の早期の放出を防ぐことも可能である。このらせん状に巻回した製剤が
体液にさらされると、活性物質含有接着剤が溶解し、このシステムを部分的に展
開する。その時点でのさらされた表面積に応じて、活性物質は該層から拡散また
は溶解により体液に入ることができる。従って、放出特徴は、活性物質層の幾何
形状によって制御される。この過程において、システムが緩慢に展開することに
より、新たな活性物質含有表面が連続して露出し、したがって、放出特徴は、層
の幾何形状と展開の速度によりもたらされる。
たは補助剤を含んでもよい。 しかし、別の態様においては、感圧接着性で、液体に可溶な活性物質層が、ら
せんの内側に提供され、これにより、ほとんど活性剤を含有しないキャリア層が
、活性剤の早期の放出を防ぐことも可能である。このらせん状に巻回した製剤が
体液にさらされると、活性物質含有接着剤が溶解し、このシステムを部分的に展
開する。その時点でのさらされた表面積に応じて、活性物質は該層から拡散また
は溶解により体液に入ることができる。従って、放出特徴は、活性物質層の幾何
形状によって制御される。この過程において、システムが緩慢に展開することに
より、新たな活性物質含有表面が連続して露出し、したがって、放出特徴は、層
の幾何形状と展開の速度によりもたらされる。
【００１２】
本発明のさらなる態様として、活性物質含有層をスパイラルの外側に配置する
方法をとり、らせんの内側がキャリア層から形成されているものを提供してもよ
い。 この態様の利点は、活性物質を含有するらせんの外側から初期用量が提供され
ることである。
方法をとり、らせんの内側がキャリア層から形成されているものを提供してもよ
い。 この態様の利点は、活性物質を含有するらせんの外側から初期用量が提供され
ることである。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、成分および／または溶解度、接着力または侵食特性
について異なった、活性および／または補助剤を含む層領域を提供する。 この結果、放出特徴はさらに追加的に調節することができ、そして、特に、用量
を調節するように方法中に組み込むことができる。この態様における活性物質の
放出の制御は、異なる活性および補助物質を含む異なる表面の露出による、経時
的に連続した「パルス」により行われている。 本発明はこれにより、異なる活性剤を活性物質動態を違えて放出することができ
る。例えば、活性物質層を異なる活性物質を保持する２つの領域、該領域の１つ
がパルス放出を提供し、もう１つの領域が活性物質の連続的な放出を可能にする
領域で形成することができる。
について異なった、活性および／または補助剤を含む層領域を提供する。 この結果、放出特徴はさらに追加的に調節することができ、そして、特に、用量
を調節するように方法中に組み込むことができる。この態様における活性物質の
放出の制御は、異なる活性および補助物質を含む異なる表面の露出による、経時
的に連続した「パルス」により行われている。 本発明はこれにより、異なる活性剤を活性物質動態を違えて放出することができ
る。例えば、活性物質層を異なる活性物質を保持する２つの領域、該領域の１つ
がパルス放出を提供し、もう１つの領域が活性物質の連続的な放出を可能にする
領域で形成することができる。
【００１４】
本発明は、さらに、シート様の形状をした積層をらせん芯上に巻回し、巻回が
完了してからこの芯を除き、中央に空隙ができるようにする可能性を含む。この
空隙は、直径０．５〜３０ｍｍ、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜
５ｍｍであってもよい。 さらに、らせん芯は、製剤の構成要素としてシステムに残存していてもよい；
該らせん芯は中身が詰まっていてもよく、または、中空、つまり、リングとして
構成されていてもよく、活性物質を含んでもよく、または、活性物質を殆ど含ま
ないように構成されていてもよい。なお、らせん芯の幅は、積層の最大幅を超過
してもよい。該らせん芯の直径は０．５ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは１〜１０ｍ
ｍ、そして、より好ましくは２〜５ｍｍである。
完了してからこの芯を除き、中央に空隙ができるようにする可能性を含む。この
空隙は、直径０．５〜３０ｍｍ、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜
５ｍｍであってもよい。 さらに、らせん芯は、製剤の構成要素としてシステムに残存していてもよい；
該らせん芯は中身が詰まっていてもよく、または、中空、つまり、リングとして
構成されていてもよく、活性物質を含んでもよく、または、活性物質を殆ど含ま
ないように構成されていてもよい。なお、らせん芯の幅は、積層の最大幅を超過
してもよい。該らせん芯の直径は０．５ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは１〜１０ｍ
ｍ、そして、より好ましくは２〜５ｍｍである。
【００１５】
活性物質の放出は、酸性および／または塩基性環境で殆ど不溶な活性物質層か
らの活性物質の拡散および／または溶解、または、酸性および／または塩基性環
境で可溶な活性物質層の分解または溶解によりもたらされる。 事前に設定した活性物質放出特徴を実現するには、層の厚さが１μｍ〜５００
μｍ、好ましくは５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜３０μｍであ
ることが有利かも知れない。活性剤含有層の幅は、１ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましく
は１ｍｍ〜３０ｍｍ、より好ましくは１０ｍｍ〜３０ｍｍであってもよい。 なお、本発明に関して有利なのは、活性物質層の部分が、キャリア層に比べて、
１〜９９％、好ましくは１０〜８０％、より好ましくは３０〜７０％の範囲にあ
ることである。全システムの巻回されていない長さが、５ｍｍ〜３００ｍｍ、好
ましくは１０ｍｍ〜２００ｍｍ、より好ましくは１０ｍｍ〜５０ｍｍの範囲にあ
ることが有利かも知れない。
らの活性物質の拡散および／または溶解、または、酸性および／または塩基性環
境で可溶な活性物質層の分解または溶解によりもたらされる。 事前に設定した活性物質放出特徴を実現するには、層の厚さが１μｍ〜５００
μｍ、好ましくは５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜３０μｍであ
ることが有利かも知れない。活性剤含有層の幅は、１ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましく
は１ｍｍ〜３０ｍｍ、より好ましくは１０ｍｍ〜３０ｍｍであってもよい。 なお、本発明に関して有利なのは、活性物質層の部分が、キャリア層に比べて、
１〜９９％、好ましくは１０〜８０％、より好ましくは３０〜７０％の範囲にあ
ることである。全システムの巻回されていない長さが、５ｍｍ〜３００ｍｍ、好
ましくは１０ｍｍ〜２００ｍｍ、より好ましくは１０ｍｍ〜５０ｍｍの範囲にあ
ることが有利かも知れない。
【００１６】
放出特徴に関して、本発明のこのような態様は、線形の放出を特徴とすること
が特に好ましい。さらに、これらの態様は、初期用量を放出する能力を有するこ
とがとりわけ好ましい。初期用量は、例えば、活性物質を含む外側らせんにより
提供されてもよい。 また、本発明の巻かれたまたは折り畳まれた製剤を、それぞれの層の縦側面に
該当するその側面に、追加の被覆層を付加して提供することも有利である。これ
は、水または体液による攻撃に対する防御を創出する。該側面被覆層は、殆ど不
透湿性の材料を含むことが好ましい。
が特に好ましい。さらに、これらの態様は、初期用量を放出する能力を有するこ
とがとりわけ好ましい。初期用量は、例えば、活性物質を含む外側らせんにより
提供されてもよい。 また、本発明の巻かれたまたは折り畳まれた製剤を、それぞれの層の縦側面に
該当するその側面に、追加の被覆層を付加して提供することも有利である。これ
は、水または体液による攻撃に対する防御を創出する。該側面被覆層は、殆ど不
透湿性の材料を含むことが好ましい。
【００１７】
好適な投与形態の製造において、本発明の巻かれたまたは折り畳まれた製剤は
、酸性または塩基性の媒体に可溶な物質で構成された、例えば硬質または軟質の
ゼラチンカプセルの形の基質に埋め込まれていることが好ましい。 本発明の製剤の使用は、胃液領域における活性物質の制御可能な放出を提供す
る。しかし、これはまた、胃腸管、特に小腸における活性物質の制御可能な放出
を提供してもよい。このような違いは、それ自体知られているように、一方では
胃内における酸性領域にある体液のｐＨ値、または、他方では小腸における中性
またはアルカリ性領域にある体液のｐＨ値に依存している。本製剤は、好ましく
は活性物質の放出を自由に調節可能に制御すること、特に、線形に制御すること
に役立つ。最後に、活性物質の放出は、また、大腸で提供されてもよい。
、酸性または塩基性の媒体に可溶な物質で構成された、例えば硬質または軟質の
ゼラチンカプセルの形の基質に埋め込まれていることが好ましい。 本発明の製剤の使用は、胃液領域における活性物質の制御可能な放出を提供す
る。しかし、これはまた、胃腸管、特に小腸における活性物質の制御可能な放出
を提供してもよい。このような違いは、それ自体知られているように、一方では
胃内における酸性領域にある体液のｐＨ値、または、他方では小腸における中性
またはアルカリ性領域にある体液のｐＨ値に依存している。本製剤は、好ましく
は活性物質の放出を自由に調節可能に制御すること、特に、線形に制御すること
に役立つ。最後に、活性物質の放出は、また、大腸で提供されてもよい。
【００１８】
最後に、本製剤は、例えば肛門および膣領域における坐剤、または、インプラ
ントなどの成形品の形で、活性剤および補助剤の制御可能な放出に使用してもよ
い。 好適な活性剤は、副交感神経遮断薬（例えばスコポラミン、アトロピン、ベル
ラクチジン（berlactyzine））、コリン作働薬（例えばフィゾスチグミン、ニコ
チン）、神経弛緩薬（例えばクロルプロマジン、ハロペリドール）、モノアミン
オキシダーゼ阻害剤（例えばトラニルシプロミン、セレジリン）、交感神経刺激
剤（例えばエフェドリン、ｄ−ノル偽エフェドリン、サルブタモール、フェンフ
ルラミン）、交感神経遮断薬および抗交感神経緊張剤（anti-sympathotonics）
（例えばプロパノール、チモロール、ブプラノロール、クロニジン、ジヒドロエ
ルゴタミン、ナファゾリン）、抗不安薬（例えばジアゼパム、トリアゾラム）、
局所麻酔薬（例えばリドカイン）、中枢麻酔薬（例えばフェンタニル、スフェン
タニル）、抗リウマチ薬（例えばインドメタシン、ピロキシカム、ロルノキシカ
ム）、冠疾患治療薬（例えば三硝酸グリセロール、二硝酸イソソルビド）、エス
トロジェン、ジェスタジェンおよびアンドロジェン、抗ヒスタミン薬（例えばジ
フェンヒドラミン、クレマスチン、テルフェナジン）、プロスタグランジン誘導
体、ビタミン（例えばビタミンＥ、コレカルシフェロール）、抗腫瘍剤、および
、例えばジギトキシンおよびジゴキシンなどの心臓作用性配糖体の活性物質群に
見出される。
ントなどの成形品の形で、活性剤および補助剤の制御可能な放出に使用してもよ
い。 好適な活性剤は、副交感神経遮断薬（例えばスコポラミン、アトロピン、ベル
ラクチジン（berlactyzine））、コリン作働薬（例えばフィゾスチグミン、ニコ
チン）、神経弛緩薬（例えばクロルプロマジン、ハロペリドール）、モノアミン
オキシダーゼ阻害剤（例えばトラニルシプロミン、セレジリン）、交感神経刺激
剤（例えばエフェドリン、ｄ−ノル偽エフェドリン、サルブタモール、フェンフ
ルラミン）、交感神経遮断薬および抗交感神経緊張剤（anti-sympathotonics）
（例えばプロパノール、チモロール、ブプラノロール、クロニジン、ジヒドロエ
ルゴタミン、ナファゾリン）、抗不安薬（例えばジアゼパム、トリアゾラム）、
局所麻酔薬（例えばリドカイン）、中枢麻酔薬（例えばフェンタニル、スフェン
タニル）、抗リウマチ薬（例えばインドメタシン、ピロキシカム、ロルノキシカ
ム）、冠疾患治療薬（例えば三硝酸グリセロール、二硝酸イソソルビド）、エス
トロジェン、ジェスタジェンおよびアンドロジェン、抗ヒスタミン薬（例えばジ
フェンヒドラミン、クレマスチン、テルフェナジン）、プロスタグランジン誘導
体、ビタミン（例えばビタミンＥ、コレカルシフェロール）、抗腫瘍剤、および
、例えばジギトキシンおよびジゴキシンなどの心臓作用性配糖体の活性物質群に
見出される。
【００１９】
活性物質含有層の原材料に含まれる構成要素として、ポリイソブチレン、ポリ
ビニルアルコールのエステル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびポリメ
チルメタクリル酸およびそれらの誘導体、天然ゴム、スチレン、イソプレンおよ
びスチレン−ブタジエンの重合物（polymerisates）またはシリコンポリマーな
どのポリマー、飽和および不飽和炭化水素樹脂、アビエチルアルコールおよびβ
−ピネンの誘導体などの樹脂成分、フタル酸エステル、トリグリセライドおよび
脂肪酸などの軟化剤、ならびに、当業者に知られたその他多くの物質を用いても
よい。 不溶性に構成された層については、ほとんどの材料、特に医薬品に許容される
材料が一般に好適である：少数の例をあげれば、ポリビニルアルコール、スチレ
ン−ジエンブロックコポリマー、ポリウレタン、塩化ポリビニル、ポリメタクリ
レート、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリメチルメタクリレー
トおよびその誘導体、ポリオレフィン、ならびに、ポリエステルである。
ビニルアルコールのエステル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびポリメ
チルメタクリル酸およびそれらの誘導体、天然ゴム、スチレン、イソプレンおよ
びスチレン−ブタジエンの重合物（polymerisates）またはシリコンポリマーな
どのポリマー、飽和および不飽和炭化水素樹脂、アビエチルアルコールおよびβ
−ピネンの誘導体などの樹脂成分、フタル酸エステル、トリグリセライドおよび
脂肪酸などの軟化剤、ならびに、当業者に知られたその他多くの物質を用いても
よい。 不溶性に構成された層については、ほとんどの材料、特に医薬品に許容される
材料が一般に好適である：少数の例をあげれば、ポリビニルアルコール、スチレ
ン−ジエンブロックコポリマー、ポリウレタン、塩化ポリビニル、ポリメタクリ
レート、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリメチルメタクリレー
トおよびその誘導体、ポリオレフィン、ならびに、ポリエステルである。
【００２０】
本発明の製剤の製造方法は、請求項２０に列挙した工程を特徴とする。本方法
の１つの態様は、積層の縦方向の延長の活性および／または補助物質層の適用部
位を除去または添加した後に、所望する放出プログラムの達成を提供する。また
、さらなる活性層を積層に積層することもできる。最後に、方法の最終的な工程
で、製剤は基質に埋め込まれる。 本発明のさらなる詳細、特徴および利点は、図中に模式的に表現されたいくつ
かの態様に関する以下の図で明らかになる。 図１ａ／ｂ、図２ａ−ｇ、図３および４、図５ａ／ｂならびに図６ａ／ｂは、
側面図または平面図として、これらの製剤を含む基質中の本発明の製剤を示して
いる。
の１つの態様は、積層の縦方向の延長の活性および／または補助物質層の適用部
位を除去または添加した後に、所望する放出プログラムの達成を提供する。また
、さらなる活性層を積層に積層することもできる。最後に、方法の最終的な工程
で、製剤は基質に埋め込まれる。 本発明のさらなる詳細、特徴および利点は、図中に模式的に表現されたいくつ
かの態様に関する以下の図で明らかになる。 図１ａ／ｂ、図２ａ−ｇ、図３および４、図５ａ／ｂならびに図６ａ／ｂは、
側面図または平面図として、これらの製剤を含む基質中の本発明の製剤を示して
いる。
【００２１】
図１ａの態様は、らせん内側の感圧接着性の水溶性活性物質層（２）とともに
、活性剤の早期の放出を妨げている活性物質を含まないキャリア層（１）を示し
ている。 この巻かれた製剤が体液にさらされると、活性物質含有接着剤が溶解し、シス
テムを部分的に展開し、この過程の間、活性物質は、拡散または溶解によって、
層（２）から、その時点で配置された表面積に一致して、体液中に入ることがで
きる。したがって放出特徴は、活性物質層の幾何形状、活性物質を含む新たな表
面を連続的に露出するシステムの緩慢な展開、および、層の幾何形状と展開速度
に起因する放出特徴により制御される。
、活性剤の早期の放出を妨げている活性物質を含まないキャリア層（１）を示し
ている。 この巻かれた製剤が体液にさらされると、活性物質含有接着剤が溶解し、シス
テムを部分的に展開し、この過程の間、活性物質は、拡散または溶解によって、
層（２）から、その時点で配置された表面積に一致して、体液中に入ることがで
きる。したがって放出特徴は、活性物質層の幾何形状、活性物質を含む新たな表
面を連続的に露出するシステムの緩慢な展開、および、層の幾何形状と展開速度
に起因する放出特徴により制御される。
【００２２】
図１ｂでは、活性物質含有層（２）がスパイラルの外側に位置しており、一方
内側のらせんはキャリア層で形成されている。この態様の利点は、初期用量が活
性剤を含む外側のらせんから提供されることである。 図２ａ、ｄ、ｆ、ｇはそれぞれ部分的に展開したシステムの異なる態様の平面
図を示し、一方、図２ｂ、ｃ、ｅはこれらの態様の側面図を示している。 図２ａ、ｂのシステムは、活性物質を時間的にパルス状に放出することができ
、一方、態様２ｄ、ｅは、放出の調節された増大または縮小をもたらす。図２ｆ
は活性物質の緩慢な増加または減少を提供する態様に関する。図２ｇは、薬剤学
においてゼロ次放出として知られている、活性物質の一定した放出を提供する異
なった態様を示している。
内側のらせんはキャリア層で形成されている。この態様の利点は、初期用量が活
性剤を含む外側のらせんから提供されることである。 図２ａ、ｄ、ｆ、ｇはそれぞれ部分的に展開したシステムの異なる態様の平面
図を示し、一方、図２ｂ、ｃ、ｅはこれらの態様の側面図を示している。 図２ａ、ｂのシステムは、活性物質を時間的にパルス状に放出することができ
、一方、態様２ｄ、ｅは、放出の調節された増大または縮小をもたらす。図２ｆ
は活性物質の緩慢な増加または減少を提供する態様に関する。図２ｇは、薬剤学
においてゼロ次放出として知られている、活性物質の一定した放出を提供する異
なった態様を示している。
【００２３】
本発明はさらにまた、異なる放出動態の異なる活性物質の放出を許容する。例
えば、図３は、活性物質を保持する二つの異なる領域（図３、２、３）から形成
される活性物質層；このケースにおける領域２はパルス状の放出を提供し、一方
、領域３は活性剤の連続的な放出を可能にする領域を有するこの種の態様を示し
ている。 図４の態様もまた二つの領域を含む：領域２は活性物質を含む水溶性接着剤と
して、これに対し、領域３はほとんど活性物質を含まないかまたは活性物質を含
むが、水不溶性のシール領域として構成されている。辺縁の水不溶性シール領域
は、このバリアなしでは活性物質が、展開した状態で、側面から早期に放出され
てしまうことから、保護的な機能を有している。このケースにおける巻かれた製
剤の安定性は、領域２の、中央に適用された接着剤により実現されており、バリ
ア領域によってはわずかにしか実現されていない。ここでは、活性物質が専ら、
展開し露出された部分を介して放出されることが保証される。しかし、また、こ
の目的のために、巻かれたシステムの端面が接着剤で付着またはシールされてお
り、この付着またはシールが緩慢に溶解可能であるように行うこともできる。
えば、図３は、活性物質を保持する二つの異なる領域（図３、２、３）から形成
される活性物質層；このケースにおける領域２はパルス状の放出を提供し、一方
、領域３は活性剤の連続的な放出を可能にする領域を有するこの種の態様を示し
ている。 図４の態様もまた二つの領域を含む：領域２は活性物質を含む水溶性接着剤と
して、これに対し、領域３はほとんど活性物質を含まないかまたは活性物質を含
むが、水不溶性のシール領域として構成されている。辺縁の水不溶性シール領域
は、このバリアなしでは活性物質が、展開した状態で、側面から早期に放出され
てしまうことから、保護的な機能を有している。このケースにおける巻かれた製
剤の安定性は、領域２の、中央に適用された接着剤により実現されており、バリ
ア領域によってはわずかにしか実現されていない。ここでは、活性物質が専ら、
展開し露出された部分を介して放出されることが保証される。しかし、また、こ
の目的のために、巻かれたシステムの端面が接着剤で付着またはシールされてお
り、この付着またはシールが緩慢に溶解可能であるように行うこともできる。
【００２４】
さらに、システムがさらなる層、例えば、感圧接着特性を有する層を含むこと
も有利かも知れない。 図５ａ、ｂはこのような態様の例を、それぞれ平面図および側面図で示したも
のである。該層は活性剤を含むようにまたは活性剤を含まないように適用しても
よく、水に可溶または不溶であってもよい。
も有利かも知れない。 図５ａ、ｂはこのような態様の例を、それぞれ平面図および側面図で示したも
のである。該層は活性剤を含むようにまたは活性剤を含まないように適用しても
よく、水に可溶または不溶であってもよい。
【００２５】
図６ａ、ｂは、本発明の製剤を含む、基質５中の該製剤を、それぞれ、平面図
および側面図で示しており、この基質は酸性および／または塩基性媒体に可溶な
物質からなっている。 本発明のこのような構成は、キャリア層が水に対し被侵食性または可溶性である
場合に有利かも知れない。 さらにまた、感圧接着性接着層は不溶性であってもよい。 図６は、本発明の製剤を被包する基質５を、平面図（６ａ）および側面図（６
ｂ）でそれぞれ示している。本製剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセルとし
て構成することができるが、坐剤の形で提示してもよい。 本発明は、複雑ではない方法で実現することができ、最初に提示した課題の最
適な解決法である。
および側面図で示しており、この基質は酸性および／または塩基性媒体に可溶な
物質からなっている。 本発明のこのような構成は、キャリア層が水に対し被侵食性または可溶性である
場合に有利かも知れない。 さらにまた、感圧接着性接着層は不溶性であってもよい。 図６は、本発明の製剤を被包する基質５を、平面図（６ａ）および側面図（６
ｂ）でそれぞれ示している。本製剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセルとし
て構成することができるが、坐剤の形で提示してもよい。 本発明は、複雑ではない方法で実現することができ、最初に提示した課題の最
適な解決法である。
【図１】ａの態様は、らせん内側の感圧接着性の水溶性活性物質層（２）とと
もに、活性剤の早期の放出を妨げている活性物質を含まないキャリア層（１）を
示し、ｂの態様は、活性物質含有層（２）がスパイラルの外側に位置しており、
一方内側のらせんはキャリア層で形成されたものを示す。
もに、活性剤の早期の放出を妨げている活性物質を含まないキャリア層（１）を
示し、ｂの態様は、活性物質含有層（２）がスパイラルの外側に位置しており、
一方内側のらせんはキャリア層で形成されたものを示す。
【図２】ａ、ｄ、ｆ、ｇはそれぞれ部分的に展開したシステムの異なる態様の
平面図を示し、一方、図２ｂ、ｃ、ｅはこれらの態様の側面図を示している。
平面図を示し、一方、図２ｂ、ｃ、ｅはこれらの態様の側面図を示している。
【図３】活性物質を保持する二つの異なる領域（２、３）から形成される活性
物質層；このケースにおける領域２はパルス状の放出を提供し、一方、領域３は
活性剤の連続的な放出を可能にする領域を有するこの種の態様を示している。
物質層；このケースにおける領域２はパルス状の放出を提供し、一方、領域３は
活性剤の連続的な放出を可能にする領域を有するこの種の態様を示している。
【図４】二つの領域を含む：領域２は活性物質を含む水溶性接着剤として、こ
れに対し、領域３はほとんど活性物質を含まないかまたは活性物質を含むが、水
不溶性のシール領域として構成されたものを示す。
れに対し、領域３はほとんど活性物質を含まないかまたは活性物質を含むが、水
不溶性のシール領域として構成されたものを示す。
【図５】システムがさらなる層、例えば、感圧接着特性を有する層を含む態様
の例を、それぞれ平面図および側面図で示したものである。
の例を、それぞれ平面図および側面図で示したものである。
【図６】本発明の製剤を含む、基質５中の該製剤を、それぞれ、平面図および
側面図で示している。
側面図で示している。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月９日（２００１．１０．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32
47/34 47/34
Ｆターム(参考） 4C076 AA02 AA59 AA94 BB01 BB29
BB30 CC01 CC03 CC11 CC22
CC27 CC29 DD41 DD46 DD47
EE02 EE03 EE04 EE06 EE09
EE10 EE11 EE12 EE22 EE24
EE27 FF02 FF27 FF28 FF31
FF68 GG11 GG16
Claims (23)
- 【請求項１】 １または２以上の活性および／または補助物質を含み、該物
質を時間的および／または量的に制御放出するために巻かれたまたは折り畳まれ
た形の少なくとも２層（１、２）を含む製剤であって、 ａ）第１層が少なくとも１つの活性または補助物質を含み、少なくともその断面
において連続しており、この層の厚さ、幅および活性および／または補助物質の
濃度のパラメータの少なくとも１つが一定していないこと、および ｂ）第２層が連続しており、第１層より低い透湿性を有することを特徴とする、
前記製剤。 - 【請求項２】 キャリア層（１）の縦方向において、マトリクス層（２）の
活性物質含有領域が、キャリア層（１）の活性物質を含まない領域と間隔をおい
て交互に並ぶことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 少なくとも１つの連続した実質的に不透湿性の層を含むこと
を特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。 - 【請求項４】 実質的に不透湿性の層が、１または２以上の活性物質および
／または補助物質を含むことを特徴とする、請求項３に記載の製剤。 - 【請求項５】 積層の層（２）の少なくとも一つが体液に可溶性または被侵
食性で、もう一方の層（１）がより溶解しにくいかまたはより侵食されにくい、
または、侵食されないかまたは不溶性ですらあることを特徴とする、請求項１〜
４のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項６】 １または２以上の活性物質の濃度が、１または２以上の活性
物質含有層の縦方向の延長について、好ましくは濃度勾配またはその他の可変的
な濃度特徴で変化することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤
。 - 【請求項７】 少なくとも１つの層、特にマトリクス（２）が感圧接着剤で
あることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項８】 スパイラル状に巻かれた積層において、外層（２）が活性お
よび／または補助物質を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載
の製剤。 - 【請求項９】 スパイラル状に巻かれた積層において、内層（２）が活性お
よび／または補助物質を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載
の製剤。 - 【請求項１０】 １つの層が活性および／または補助物質を含む領域を有し
、それらの領域が溶解度、接着力または侵食特性について異なることを特徴とす
る、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１１】 らせん形に構成された場合、体液に任意に可溶または不溶
である材料からなるらせん芯（winding core）を含むことを特徴とする、請求項
１〜１０のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１２】 らせんの中心に直径が少なくとも０．５ｍｍのチューブ様
の空隙が形成されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤
。 - 【請求項１３】 製剤が活性物質の線形放出を実現することを特徴とする、
請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１４】 製剤が初期用量の放出を実現することを特徴とする、請求
項１〜１３のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１５】 それぞれの層の縦側面に該当する、スパイラル状に巻かれ
たまたは折り畳まれた製剤のこれらの側面に、追加の被覆層が提供され、該被覆
層が好ましくは実質的に不透湿性の材料を含むことを特徴とする、請求項１〜１
４のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１６】 製剤が、好ましくは酸性または塩基性環境で可溶な物質か
らなる基質（５）に埋め込まれていることを特徴とする、請求項１〜１５のいず
れかに記載の製剤。 - 【請求項１７】 例えば肛門部または膣部における活性および／または補助
物質の制御放出のための巻かれた形状の製品の形での、または、インプラントと
しての、本製剤の使用。 - 【請求項１８】 胃腸管内、とりわけ小腸または大腸内において活性および
／または補助物質を放出するための経口適用への、本製剤の使用。 - 【請求項１９】 活性および／または補助物質を胃液領域で放出するための
経口適用への、本製剤の使用。 - 【請求項２０】 本製剤の製造方法であって、 −キャリア層（１）を提供する工程、 −活性および／または補助物質を含む少なくとも１層の活性層（２）で該キャリ
ア層を被覆し、積層を形成する工程、 −積層を乾燥する工程、 −事前に決定可能な放出動態を実現するために要求されたとおりに調整できる、
厚さおよび／または幅の特徴を積層の縦方向の延長に沿って適用する工程、 −本製剤を巻くかまたは折り畳み、適用形態を形成する工程、 −最終包装工程、 を特徴とする、前記製造方法。 - 【請求項２１】 適用後の所望の放出計画を達成するために、活性および／
または補助物質層（２）の各部分が積層の縦方向の延長上で除去または付加され
ることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 さらに活性層（３、４）が積層に積層されることを特徴と
する、請求項２０または２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 製剤が基質（５）の中に埋め込まれていることを特徴とす
る請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
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