JP2005514966A - 放出制御型薬剤の計量およびパッケージング - Google Patents

放出制御型薬剤の計量およびパッケージング Download PDF

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Abstract

本発明においては、制御された量の粉末薬剤が、静電計量技術を使用して、放出制御型パッケージ内において形成される。また、単一の搬送パッケージ内において２種以上の有効薬剤が互いに隔離されているような、２種以上の薬剤の組合せに基づく治療のための搬送パッケージが提供される。本発明は、同じ病気の治療や複数の病気の同時的治療のために２種以上の薬剤を組み合わせる場合の計量およびパッケージングに好適に使用され、以下においては、このような用途に関連して説明される。ただし、本発明は、他の用途にも使用することができる。

Description

本発明は、医療用途の薬剤の正確な量を計量してパッケージングすることに関するものである。本発明は、同じ病気の治療や複数の病気の同時的治療のために２種以上の薬剤を組み合わせる場合の計量およびパッケージングに好適に使用され、以下においては、このような用途に関連して説明される。ただし、本発明は、他の用途にも使用することができる。
１回分の投与量を規則的な時間間隔でもって複数回にわたって投与を行うことと比較しての、選択箇所において長期間にわたって制御された態様でもって複数の有効成分を放出するような単一の薬剤投与を行うことの便利さは、薬剤分野において、長年にわたって認識されている。血液中における薬剤濃度が長期間にわたって一定して一様であることが患者や医者に対してもたらす利点も、同様に認識されている。最も重要であるようないくつかの利点としては、（１）薬剤の接触時間が増大し、胃や小腸や結腸や他の活性部位における局所的活性度が増大すること；（２）特定の吸収部位を有している薬剤の吸収量および吸収効率が増大すること；（３）所定時間あたりの投与回数を低減できること；（４）薬剤の合計使用量を低減できること；（５）局所的なおよび／または付随的な副作用を最小化できることあるいは除去できること；（６）慢性的薬剤投与に関連した薬剤集積を最小化できること；（７）処置の有効性および安全性を改良できること；（８）薬剤濃度の変動を低減できること；（９）全体的な病状管理に対して患者のコンプライアンスを良好なものとすること；がある。
本発明においては、（ａ）単一の搬送パッケージ内において組み合わされており、かつ、（ｂ）そのパッケージ内において互いに分離されているような、互いに異なる２種以上の活性薬剤成分をそれぞれ所定投与量でもって含有している薬剤搬送パッケージが提供される。
加えて、多くの専門家は、放出制御型薬剤を使用することによって、休職日数の低減や入院日数の低減や通院回数の低減といった観点からの患者の経済的救済も含めた多くの非治療的利点が得られることを、認識している。
適切な薬剤搬送のためにいくつかの設計パラメータが重要であることが、知られている。典型的には、そのようなパラメータとしては、（１）ターゲット組織に対しての薬剤の搬送；（２）所定期間にわたっての薬剤供給；（３）所望の空間的および時間的パターンでもって薬剤を供給するような搬送システムの形成；がある。放出制御型薬剤搬送システムは、従来的な薬剤投与と比較しての上記利点が得られるようにこれらパラメータを使用することを意図している。
従来より、基体上への薬剤の直接的配置は、一般に、大量投与量の医療的配置に制限されており、基体すなわちマトリクスに対して有効薬剤成分を混合することにより時間差搬送をもたらすような技術やあるいは所望の放出特性を有した材料によってコーティングするような技術を必要としていた。
ここでの『放出制御』という用語は、有効成分を所定条件でもってすなわち時間的にとか空間的にとかといった意味での所定条件でもって患者に対して作用させるためのシステムすなわち方法および材料を意味するために使用される。放出制御は、瞬時的放出や、遅延放出や、継続放出、がある。『瞬時放出』とは、患者に対して即座に放出することを意味している。『遅延放出』とは、投与後に所定時間を経過するまでは、有効成分を作用させないことを意味している。典型的には、投与は、経口摂取によって管理される。しかしながら、本発明においては、他の投与形態を使用することもできる。『継続放出』とは、患者に対して作用する有効成分の濃度を所定期間にわたってある濃度に維持するような、有効成分の放出態様を意味している。各放出タイプをもたらすための方法は、様々なものとすることができる。例えば、有効成分を、所定の拡散特性や溶解特性や腐食特性や破壊特性を有した半透膜上に配置することができる。
これに代えて、コーティングやラミネート等によって、有効成分をマスキングすることができる。所望の放出パターンをもたらす方法の如何によらず、本発明は、１つまたは複数の『放出』方法および材料を使用した放出制御型システムの搬送を想定している。さらに、本発明は、有利には、複数の様々な放出システムの開発に応じて使用することができる。
様々な継続放出（sustained release,ＳＲ）方法および材料に関しては、特許文献や科学文献が十分に存在する。ＳＲシステムを得るための共通方法に関しては、“Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,”Robinson,Joseph R., Ed., PP 138-171, 1978, Marcel Dekker, Inc. New York, NY. を参照されたい。例えば、治療薬を含有した固体や液体や懸濁液やゲルでもってポリマーカプセルを充填することによって、カプセル壁を通しての拡散により治療薬を徐々に放出することが公知である。例えば錠剤に圧縮されたような不均一マトリクスは、拡散やマトリクスの腐食やあるいはこれらの双方によって、治療薬の放出を制御する。他のＳＲシステムは、ポリマー材料と治療薬とが積層されてなるラミネートの形成を使用しており、この場合には、様々な拡散速度や腐食速度に基づいて、治療薬の放出が制御される。治療薬の放出制御において有効なものとしては、ポリマーの粘性シロップ状溶液内における液体と液体とのカプセル詰めが、また、公知である。加えて、水膨潤可能水素マトリクス中における治療薬の不均一分散液または不均一溶液が、マトリクスの表面から中心に向けてのゆっくりとした膨潤およびその後のマトリクスの水膨潤部分を通しての治療薬の拡散に基づいた治療薬放出の制御において有効であることは、一般的に公知である。
放出制御型マトリクス錠剤の溶解時には、投与形態は、通常、非崩壊性のゆっくりとした腐食体のままであり、この腐食体から、拡散制御プロセスによって、治療剤が浸出する。従来のＳＲ手法は、通常、普通は８〜２４時間といったような長時間にわたって有効成分を放出するように構成されている。従来のＳＲ手法においては、有効成分の放出を延長するための一次キャリアとしてワックスまたは親水性ガムを使用している。
澱粉ＵＳＰ（ジャガイモまたはトウモロコシ）は、従来の錠剤や硬質シェルカプセルの成分として、通常的に使用される。
現存の継続放出技術は、通常、比較的ソフトな組成物を使用し、多くの場合、正確な制御が困難かつ高価であるような製造プロセスを使用する。例えば、周知なＳＲ搬送システムの１つである、Alza Corporationから販売されている OROS においては、錠剤コアからの薬剤の放出のための通路を形成するために、レーザー穿孔を使用する。放出制御技術においては、制御された放出パターンとされた有効成分を、劣化させることなく、単一投与ユニット内に有することができることが望ましい。さらに、投与ユニットは、放出パターンを妨害することなく、システムを搬送できるべきである。
製造時や取扱い時や使用時に搬送システムを壊すことなく患者に対して放出制御システムを搬送できるための様々な方法が提案されてきた。例えば、放出制御システムは、経口投与のためのゼラチンカプセル内に収容されたビーズまたは粒子の形態とされる。放出制御システムのこの搬送方法は、ビーズ上のコーティングに対する損傷を防止する。
さらに、放出制御型有効成分が圧縮カプセル内に収容されている場合には、大部分の人にとっては、そのような錠剤を飲み込むことが困難である。その上、高圧縮錠剤の溶解は、多くの場合、ゆっくりとしていて不安定なものであり、有効成分の集中的な放出が引き起こされる局所的なホットスポットを、消化管内に形成してしまう。このシステムであると、同じベース基板面上に配置される、単一パケットや層状パケットや複数パケットといったような様々な基体上へと、粉末薬剤を正確な量でもって堆積させることができない。本発明は、様々な放出制御システムにおいて有効成分（活性薬剤）を組み込むための単純かつ安価な手段を提供することによって、従来技術の欠点を克服する。
１９９７年１２月２３日付けで付与された本出願人による米国特許明細書第５，６９９，６４９号において、本出願人は、静電式光技術手法を使用して例えば薬剤といったような微細粉末のマイクログラム量をパッケージングするための方法および装置を開示している。より詳細には、この米国特許明細書第５，６９９，６４９号に開示されているように、有利には、粉末が電荷を受領し得ることを利用して粉末のマイクログラム量が正確に測定され、その後、このような正確なマイクログラム量が個々の容器内に配置され、最後に容器がシールされる。
静電帯電を使用することによって、表面に対して、所定量の粉末を吸着することができる。これの例は、レーザープリンタや静電式コピーデバイスであり、これらにおいては、ドラムを帯電させ、トナー粒子を引きつけて、電荷に基づく所定位置にトナー粒子を保持する。ドラム上の電荷は、引きつけられたトナー粉末によって中性化され、これにより、ドラム上の帯電像に応じてトナー量が制限されるようになっている。本出願人による上記米国特許明細書第５，６９９，６４９号においては、静電帯電技術を使用して、所定強度および所定面積の電荷を付帯した例えばドラムといったようなキャリアまたは中間部材に対しての、所定量の微粉末薬剤の転送を行う。この場合、帯電したドラム表面を回転させて乾燥粉末によって電荷を中性化させるよう表面上に所定量の粉末薬剤を携行させる。そして、さらにドラムを転送ステーションにまで回転させ、転送ステーションにおいて、パッケージに対して乾燥粉末を転送する。その後、パッケージをシールする。ドラムに代えて、ベルトや他の可動表面を、局所領域内が所定電位となるように帯電させることもできる。これに代えて、静電帯電技術を使用して、所定量の粉末薬剤を、パッケージ内に直接的に堆積させることができる。
所定量の粉末薬剤をパッケージングするに際しては、電荷の量および面積を、薬剤の各投与量に対してまた各粒子サイズ分布に対して、実験的に決定することができる。これは、電荷密度を一定として帯電領域を制御することにより、あるいは、個々の帯電面積上における合計静電荷を制御することにより、行うことができる。これら条件は、転写箇所において転写される薬剤の量が実質的に特定の正確な所望量隣るように、調節することができる。
本出願人による米国特許出願第０９／０９７，１０４号において、本出願人は、錠剤やカプセルといったような容易に摂取可能な形態で１回分の投与量の薬剤を計量してパッケージングするために使用可能であるような、他の静電帯電技術を記載している。記載されたこの技術によっても、薬剤の再現性のある正確な計量およびパッケージングが可能であり、再検証を必要とすることなく、実験室レベルからパイロットプラントレベルへとさらには製品製造レベルへとスケールアップすることができる。
米国特許明細書第５，６９９，６４９号 米国特許出願第０９／０９７，１０４号 "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,"Robinson,Joseph R., Ed., PP 138-171, 1978, Marcel Dekker, Inc. New York, NY.
本発明の一見地においては、制御された量の粉末薬剤が、静電計量技術を使用して、放出制御型パッケージ内において形成される。他の見地においては、本発明は、複数の有効成分が互いに隔離されているような、複数の薬剤の組合せからなる薬剤搬送システムを提供する。
本発明の他の特徴点および目的は、添付図面を参照した以下の詳細な説明により、明瞭となるであろう。添付図面においては、同様の部材には、同じ符号が付されている。
図１は、粉末供給から始めて、錠剤またはパッケージ内に特定量の薬剤を含有しているような、パッケージングされた薬剤すなわち放出制御型錠剤を形成するに対しての全プロセスを行うために必要とされる様々な設備要素を概略的に示すフロー図である。ステップ（１６）は、薬剤粉末の供給を示している。薬剤粉末は、粉末エアロゾルを形成するためのデバイス（１８）内へと供給される。次に、粉末粒子は、ステップ（２０）においてイオン化される。後述するように、これらステップや設備要素は、組み合わせることができる。符号（２４）は、表面上に空間電荷を維持し得るようなキャリア表面を示している。キャリア表面（２４）は、プラスチック製ベルトとすることができ、例えば、 Xerox（登録商標）光学式コピー機において使用されているタイプのセレン製ドラムとすることができる。このキャリア表面（２４）は、帯電ステーション（２５）を通過する。帯電ステーション（２５）においては、所定の静電電荷（２５Ａ）（静電『像』）が、転写表面の所定領域上に形成される。この帯電表面（２５Ａ）は、キャリア表面が付帯している電荷を中性化し得るような十分な量（２６Ａ）の粉末を堆積させるというステップ（２６）を通過する。その後、表面上に所定量（２６Ａ）の粉末を付帯しているキャリア表面は、表面（２４）からメンブラン（２９）上へと粉末（２６Ａ）を放出するという粉末放出デバイス（３０）へと到達する。これに代えて、粉末を、メンブラン（２９）上へと直接的に配置することができる。所定量の粉末（２６Ａ）を付帯したメンブラン（２９）は、その後、シールステップ（３２）を通過する。シールステップ（３２）においては、多孔質とも透過性とも半透過性ともすることができる第２メンブラン（３４）が、メンブラン（２９）上の粉末（２６Ａ）をカバーしてシールされる。これにより、半透過性または透過性のメンブラン（２９，３４）の間に粉末薬剤（２６Ａ）が介装されてなる個別の薬剤が形成される。
介装された材料は、その後、カットステーション（３８）へと到達し、このカットステーション（３８）において、個別錠剤または個別ウェハ（３６）（図２）へとカットされる。
図１に関して上述したように、静電電荷を有したキャリア表面は、表面上に既知量の電荷を付帯し、この電荷の極性は、チャンバ内に収容された粉末粒子の極性とは逆極性である。帯電粒子は、電荷が逆極性であることによる引力のために、帯電表面に向けて移動する。この粒子移動は、キャリア表面上の電荷が中性化されるまで継続する。
キャリア表面に対して移送される実際の粉末の量は、帯電粒子の電荷質量比の関数である。質量と実際の電荷量との間において線形関係を得ることは困難ではあるけれども、粉末粒子の表面積と粉末粒子の電荷飽和時における電荷との間において一定関係を確立することはできる。しかしながら、異なるサイズおよび形状を有した複数の粉末粒子の混合からなるグループの表面積を数学的に計算することは、極めて困難である。特に、形状が不規則である場合（例えば、非球状、微結晶、等）には、極めて困難である。上述したように、所望重量の粒子を引きつけるための電荷の量および面積を決定するための最も単純な方法は、面積および電荷を正確に評価し、その後、キャリア表面（２４）上の評価面積に対して評価電荷を適用し、このような選択された帯電面積を、イオン化ステップにおいて既にイオン化された粉末に対して露出することである。この場合、堆積する粉末量は、放出ステップにおいて容易に測定することができる。その後、帯電ステーション（２５）において表面に対して適用される帯電面積のサイズまたは電荷量を、逆極性に帯電した粉末の所望重量を採取するに際して面積と帯電強度との双方において適切な帯電量が得られるように、増減調整することができる。同様に、現在係属中の本出願人による米国特許出願第０９／０９７，１０４号における技術を使用して、より大量の薬剤を堆積させることもできる。
本発明の特徴および利点は、放出制御型の薬剤を、注意深く制御された量でもって製造することである。上述したような静電式計量およびパッケージングによれば、正確な量を得ることができる。個々の粉末薬剤をカプセル詰めするための選択された多孔性または透過性または半透過性のメンブランを使用することにより、メンブラン材料および／またはメンブラン厚さを調節することによって、薬剤放出速度および薬剤放出サイトを、決定することができる。
メンブランは、薬剤の制御された放出を可能とし得るよう、消化管内の１つまたは複数の選択サイトにおける流体に対しての選択的透過多孔性を有した摂取可能な材料から形成することができる。例示するならば、メンブラン（２９，３４）の一方または双方は、胃内において薬剤を放出することが要望された場合には、酸溶解性材料とすることができる。あるいは、メンブラン（２９，３４）は、腸内における選択箇所内において薬剤を放出することが要望された場合には、異なるｐＨに関してのアルカリ溶解性材料とすることができる。多孔度、メンブラン厚さ、等は、興味のあるサイトにおける所望溶解速度をもたらし得るように選択することができる。
本発明に対して、変形を加えることができる。例えば、図３および図４においては、第２の粉末薬剤供給放出ステーション（全体的に符号（４０）によって示されている）を追加するという変形例が示されており、この場合には、制御された放出を同時に行い得るよう、メンブラン（２９，３４）の間においてカプセル詰めされた２つの異なる粉末薬剤（５０，５２）を有した２成分放出制御型錠剤（４８）（図４参照）を、形成することができる。
これに代えて、図５に示すように、メンブラン（６４）を介して、２つの異なる薬剤（６０，６２）を互いに積層することができる。この場合、２つの薬剤は、同じ場所において順次的に放出することができる。あるいは、消化管内の異なる場所において順次的に放出することができる。詳細に後述するように、図４および図５の複数薬剤錠剤の他の特徴および利点は、通常は互いに不適合な２つの薬剤を、単一錠剤中において安全にパッケージングすることができることである。
本発明に対して、変形を加えることができる。例えば、個々の薬剤を、米国特許明細書第５，７１４，００７号に開示されているように静電成膜によって形成することができる。
他の変形も可能である。例えば、図６においては、錠剤（７０）は、粘膜接着剤といったような接着層（７２）を備えることができる。接着層（７２）は、酸またはアルカリ溶解性保護メンブラン（７４）によってカバーされる。溶解性保護メンブラン（７４）は、選択されたサイトにおいて溶解し、これにより、例えば消化管壁といったような壁に対して接着層が付着することができる。このため、選択箇所における薬剤の滞留時間を増大させることができる。これに代えて、酸またはアルカリによって活性化される接着剤を、錠剤の外表面に対して適用することができる。さらに他の可能性においては、メンブランは、消化管内における酸またはアルカリに対しての接着時に膨張することによって多孔度を増大させるような材料とすることができる。これにより、消化管内の選択箇所における徐放性の薬剤放出を行うことができる。
上述したように、本発明による格別の特徴および利点は、単一錠剤内に、通常は互いに不適合であると考えられる２つ以上の異なる薬剤をパッケージングできることがある。ある種の薬剤は、第２薬剤に遭遇することによって、望ましくない副作用を引き起こすことが知られている。例えば、経口抗潰瘍剤として実質的に使用されるオメプラゾール１ は、また、食物内のタンパク質結合サイトからのビタミンＢ１２の解離を遮断するものとしても知られている。これは、悪性貧血を引き起こす可能性がある。本発明においては、例えば２６μｇ〜１ｍｇといったような適切な投与量でもってオメプラゾールとビタミンＢ１２とを時間差的に放出するようにパッケージングすることができる。この薬剤を摂取したときには、一方のメンブランが溶解し、ビタミンＢ１２の吸収を可能とする。これとともに、オメプラゾールを収容している他方のメンブランパッケージは、小腸にまで到達し、小腸において薬剤が放出されて吸収される。
本発明に対して、変形を加えることができる。例えば、双方のメンブランが、予成形された透過性または半透過性または多孔質の材料であるとして説明してきたけれども、一方または双方のメンブランを、適所においてゲルまたは液体から形成することができる。
本発明において、複数の基体上に１回分の薬剤を正確に配置するとともに他のメンブランによって１回分の薬剤をシールできることは、多くの様々な投与形態の形成を可能とする。つまり、基体とカプセル詰め材料とを変更することにより、単一ユニット投与形態を、様々なカバーやメンブランやバリア内に収容された複数の様々な薬剤によって製造することができる。このことは、各有効成分が適切な吸収サイトへと搬送される複数の有効成分を有しているような、単一投与形態をもたらす。これに代えて、２つ以上の活性薬剤を、２つ以上の成分を実際に混合することなく、丸剤やカプセルやカプレットといったような単一搬送容器内において組み合わせることができる。例えば、図７に示すように、２つの有効成分は、隔室に区切られたカプセル（１００）内において互いに隔離されている。これに代えて、それぞれがただ１つの有効成分を有しているような２つ以上の錠剤（１０２，１０４）を、より大きな吸収性カプセル内に配置することができる、あるいは、より大きな錠剤（１０６）内に収容することができる（図８）。あるいは、図９に示すように、２つ以上の有効成分の各々を、カプセル詰め粒子（１０８Ａ，１０８Ｂ）として形成し、これら粒子どうしの間の接触が不活性コーティングだけであるようなカプセル（１１０）内に配置することができる。
組み合わせることによって患者に恩恵をもたらす薬剤としては、多くのものがある。しかしながら、多くの有効成分に関し、化学的相互作用という問題点が存在する。よって、通常は、複数の薬剤が、個別の錠剤やカプセルとして処方される。このことは、例えばＴＢトリプル治療やＡＩＤＳ複数薬剤治療や抗感染等において、患者のコンプライアンスという観点から問題をもたらす。また、２つ以上の有効薬剤の搬送は、副作用を低減したり、治療応答を改良して必要投与量の低減化を可能としたり、する。
本発明における薬剤の組合せは、治療領域に関する多剤投与において、また、複数の病気の同時的治療に関する多剤投与において、グループ分けすることができる。以下、非限定的な例示を参照して、本発明について説明する。
（１）オメプラゾール１ および類似体および異性体の場合。上述したように、オメプラゾールは、胃の分泌物の阻害因子であり、例えばビタミンＢ１２といったような胃酸を必要とするある種の薬剤／化合物の吸収を阻害し、ビタミンＢ１２の欠乏により悪性貧血を引き起こす。オメプラゾールとビタミンＢ１２との組合せは、このような潜在的問題点を除去する。
（２）バルアシクロビル（Valacyclovir）２ および類似体の場合。これは、帯状ヘルペスに対して使用される。シメチジン３およびプロベネシド４という２つの薬剤のいずれもが、ＡＵＣ（曲線下の面積）とＣｍａｘを増大させることは、周知である。バルアシクロビルを含む組合せ薬剤は、効率を向上させるために、これら化合物の一方または双方を組み合わせることによって構成することができる。
（３）エナラプリル５ および類似体および異性体の場合。これは、高血圧の治療のために使用されるＡＣＥ阻害因子である。この薬剤は、以下の化合物および類似体および異性体と組み合わせて、診療的に重大な副作用を起こすことなく、使用される。ベータアドレナリン遮断薬、メチルドパ、硝酸塩、カルシウム遮断薬、ヒドラジン６、プラゾシン７、および、ジゴキシン８ 。これら薬剤の１つまたは複数のものは、高血圧等の心臓病を有した患者のコンプライアンスを改良するために、エナラプリルと組み合わせることができる。
（４）ケトコナゾール９ および類似体および異性体の場合。これは、真菌感染の治療のために使用される。副作用の１つは、テストステロンの減少である。この副作用は、テストステロンおよび類似体および異性体と組み合わせることによって、克服することができる。
（５）オメプラゾール１ および類似体および異性体の場合。これは、潰瘍治療のために、クラリソロマイシン１０と組み合わせて使用される。これら２つの薬剤は、患者のコンプライアンスのために、単一投与薬剤として組み合わせることができる。
（６）タモキシフェン１１および類似体および異性体の場合。これは、重量増加が５％超であって入射水保持率が＋／−３０％であるような乳ガンの治療に使用される。これは、複数の障害病を有した患者にとっては、障害となり得る。利尿剤を添加してすなわち利尿剤と組み合わせて単一投与薬剤を形成することにより、副作用が低減され、コンプライアンスが得られる。
（７）イソトレチノイン１２および類似体および異性体の場合。これは、嚢腫性挫瘡の治療に使用されるものであって、妊婦に適用された場合には非常に危険である。経口避妊薬と組み合わせることにより、薬剤を摂取した際の妊娠可能性が除去される。
（８）メトホルミンＨＣｌ１３および類似体および異性体の場合。これは、低血糖剤であり、タイプ２の糖尿病を治療するためのスルホニル尿素１４および類似体および異性体と組み合わせて使用される。これら２つの薬剤は、グルコース濃度の低減に関して、異なった態様で作用する。この組合せは、糖尿病に対しての積極的な経口治療を必要とする患者にとって、有効である。
（９）以下の例は、高血圧の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
高血圧の処置に関する組合せには、以下のものがある。
［組合せ＃１］利尿薬＋アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥインヒビター）
この例は、以下の分類の利尿剤を有している。
１．炭酸脱水酵素阻害薬、例えばジクロロフェンアミド１５。
２．ループ利尿薬、例えばフロセミド１６。
３．カリウム保持性利尿薬、例えばアルダクトン１７。
４．チアシド系の薬剤および関連薬剤、例えば、ヒドロクロロチアジド１８や、クロロチアジド１９。
５．組合せ利尿薬として既に組成されている利尿薬、例えば、アルダクタジドや、スピロノラクトンの組合せ２０（カリウムが少ない利尿薬＋ヒドロクロロチアジド）。この組合せは、例えば、マレイン酸エナラプリル２１や、塩化フォシノプリル２２や、リシノプリル２３といったような、ＡＣＥインヒビターからバリアによって隔離された２つの異なる利尿剤の相異なる作用を利用することができる。
例えば Zestoretic AstraZeneca といったような組合せ利尿剤や、リシノプリル２３１０または２０ｍｇとヒドロクロロチアジド１８１２．５または２５ｍｇとの組合せは、錠剤の形態で存在し、丸薬や錠剤の中で有効成分が混合されている。本発明は、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとを分離する。
本発明においては、例えば１０ｍｇおよび２０ｍｇのリシノプリル２３丸薬と、１２．５および２５ｍｇのヒドロクロロチアジド１８丸薬と、を形成し、その後、これら２つの有効成分の間にバリアを配置した状態で、これら成分を結合させる。丸薬は、錠剤や丸薬やカプセルや他の固体経口投与の形態とすることができる。
［組合せ＃２］利尿薬＋アンギオテンシンII受容体拮抗薬
組合せ薬剤＃１において上述した様々な利尿剤と、例えばロサルタンポタシウム２４および／またはバルサルタン２５といったようなアンギオテンシンII受容体拮抗薬と、の組合せである。
このような組合せは、また、直接接触状態では許容不可能な反応を引き起こしてしまうような２つ以上の薬剤の投与を、可能とする。
［組合せ＃３］利尿薬＋ベータ抗アドレナリン作用薬
組合せ薬剤＃１において上述した様々な利尿剤と、例えばフマル酸ビオプロロル２６またはコハク酸メトプロロル２７といったようなベータ抗アドレナリン作用薬と、の組合せである。
［組合せ＃４］利尿薬＋カルシウムチャネル遮断薬
組合せ薬剤＃１において上述した様々な利尿剤と、例えばアムロジピン２８またはナイフジピン２９といったようなカルシウムチャネル遮断薬と、の組合せである。
［組合せ＃５］利尿薬＋末梢抗アドレナリン作用薬
組合せ薬剤＃１において上述した様々な利尿剤と、例えば塩酸プラゾシン７ といったような末梢抗アドレナリン作用薬と、の組合せである。
［組合せ＃６］利尿薬＋中枢アドレナリン誘発剤
組合せ薬剤＃１において上述した様々な利尿剤と、例えばメチルドーパ３０またはクロニジン３１といったような中枢アドレナリン誘発剤と、の組合せである。
［組合せ＃７］利尿薬＋エンドセリンＡ
これは、新規な分類の薬剤である。
本発明による薬剤バリアシステムは、例えば、カルシウムチャネル遮断薬と、ベータ阻害剤やＡＣＥインヒビターや長期型硝酸塩やジゴキシン８ や経口低血糖症薬剤や多数の組合せと、といったような薬剤組合せを可能とする。また、利尿薬と、組合せ薬剤＃２，３，４，または他の上述した化合物と、の組合せを可能とする。
［組合せ＃８］ＡＣＥインヒビター＋ベータ遮断薬
本発明による薬剤バリアシステムは、また、例えば、ＡＣＥインヒビターと、ベータ阻害剤やメチルドーパニトレートやカルシウムチャネル遮断薬やヒドラジン６やプラゾシン７ジゴキシン８ と、といったような薬剤組合せを可能とする。また、利尿薬と、組合せ薬剤＃２，３，４，または他の上述した化合物と、の組合せを可能とする。
（１０）以下の例は、糖尿病の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃９］
例えばメタフォルミン１３といったようなビグアナイド剤と、例えばグリピジド３２といったようなスルホニル尿素と、の組合せ。
［組合せ＃１０］
例えばメタフォルミン１３といったようなビグアナイド剤と、例えばマレイン酸ロシグリタゾーン３３といったようなチアゾリジンジオンと、の組合せ。
［組合せ＃１１］
メタフォルミン１３と、例えばセリバスタチン３４といったようなアルファグルコシダーゼ阻害剤と、の組合せ。
［組合せ＃１２］
短期作用型経口インシュリンと、徐放型経口インシュリンと、の組合せ。
（１１）以下の例は、高脂血症の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃１３］
例えばシムバスタチン３５やアトールバスタチン３６やプラバスタチン３７といったようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、例えば塩酸コレスティポル３８といったような胆汁酸金属イオン封鎖剤と、の組合せ。
［組合せ＃１４］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、ナイアシン化合物と、の組合せ。
［組合せ＃１５］
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターまたは組合せ＃１４と、例えばゲムフィブロジル３９といったような低リポ蛋白血症剤と、の組合せ。
（１２）以下の例は、鬱血性心不全の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃１６］
ジギタリスと、ＡＣＥインヒビターと、の組合せ。利尿剤を併用することも、併用しないことも、できる。付加的には、ベータ遮断薬が使用される。
［組合せ＃１７］
ジギタリスと、薬剤組合せ＃１〜＃７の中のいずれかと、の組合せ。
（１３）以下の例は、喘息／アレルギーの処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃１８］
早期作用性の抗ヒスタミン剤と、徐放型の抗ヒスタミン剤と、の組合せ。
［組合せ＃１９］
抗ヒスタミン剤と、例えばロラタジン４０やモンテルカスト４１といったようなロイコトリエン派生物と、の組合せ。
（１４）以下の例は、片頭痛の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２０］
例えば塩酸ナラトリプチン４２といったような早期作用性の５−ＴＨ１受容体拮抗薬と、例えばスマトリプタン４３といったような長期作用性の５−ＴＨ１受容体拮抗薬と、の組合せ。
（１５）以下の例は、手術後／化学療法後の吐き気の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２１］
例えばドペリドール４４といったような抗嘔吐剤と、例えばデキサメタゾン４５といったようなステロイドと、の組合せ。
（１６）以下の例は、胃潰瘍／十二指腸潰瘍の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２２］
例えばファモチジン４６といったような早期作用性のＨブロッカーと、例えばオメプラゾール１ といったようなプロトンポンプインヒビターと、の組合せ。
［組合せ＃２３］
例えばフルオキセチン（プロザック４７）といったような選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）と、例えばバプトピオン４８といったようなアミノケトンと、の組合せ。
（１７）以下の例は、ＨＩＶの処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２４］
例えばインジナビール（クリクシバン４９）といったようなプロテアーゼインヒビターと、例えばエファビレンツ（サスティバ５０）といったような原子核逆転写酵素インヒビターと、例えばジデュブジン５１やアジドチミジン５２といったようなさらなる原子核逆転写酵素インヒビターと、の組合せ。
（１８）以下の例は、臓器移植後における拒絶防止カクテル療法の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２５］
シクロスポリン５３と、例えばプレドニソン５４といったようなステロイドと、の組合せ。
［組合せ＃２６］
組合せ薬剤＃２５と、例えばオメプラゾール１ といったような潰瘍防止のためのＰＰＩ／Ｈ２と、の組合せ。
（１９）以下の例は、例えば結核といったような、組合せ療法の場合の感染症の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２７］
イソニアジド５５と、パイラジダミド５６と、リファムピン５７と、という３つの組合せ。
（２０）以下の例は、内科的合併疾患の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃２８］
糖尿病患者の８０％超は、高血圧でもある。したがって、糖尿病の制御のためのものである組合せ薬剤＃７〜＃１２のいずれかと、高血圧抑制のために使用される組合せ薬剤＃１〜＃７のいずれかあるいは高血圧抑制のために使用される単一成分薬剤と、の組合せ。
［組合せ＃２９］
高脂血症患者は、多くの場合、心臓病を併発している。したがって、組合せ薬剤＃１３〜＃１７のいずれかと、組合せ薬剤＃１〜＃７のいずれかと、の組合せ。
（２１）以下の例は、狭心症の処置に関する多剤投与をもたらす。
［組合せ＃３０］
例えばナイフジピン２９といったようなカルシウムチャネル遮断薬と、例えばニトログリセリンといったような血管拡張薬と、の組合せ。
（２２）以下の例は、てんかんの処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃３１］
例えばガバペンティン５８といったようなガンマアミノ酪酸あるいは例えばジバルプロエックスソーディウム５９といったようなガンマアミノ酪酸刺激剤と、例えばアルプラゾラム６０といったようなベンゾジアゼピンと、の組合せ。
（２３）以下の例は、オピオイドの苦痛や副作用の処置に関する様々な薬剤組合せをもたらす。
［組合せ＃３２］
オピオイドと、例えばコデインやアセトミノフィンといったような非オピオイド系鎮痛薬と、の組合せ。
［組合せ＃３３］
オピオイドと、抗嘔吐剤と、の組合せ。
［組合せ＃３４］
オピオイドと、腸柔軟剤すなわち排泄薬と、の組合せ。
（２４）以下の例は、一次薬によって引き起こされた胃の不快感を除去または低減させるための薬剤をもたらす。
［組合せ＃３５］
例えばセレコキシブ６１といったようなシクロオキシガナーゼ−２インヒビターと、オメプラゾール１ と、の組合せ。
［組合せ＃３６］
例えばナプロキセン６２といったような抗炎症剤と、オメプラゾール１ と、の組合せ。
（２５）以下の例は、プレドニソン５４の長期使用の副作用に対抗するための多剤投与をもたらす。
［組合せ＃３７］
プレドニソン５４と、筋肉質量減少を防止するためのテストステロンと、の組合せ。
［組合せ＃３８］
プレドニソン５４と、骨質量減少を防止するためのエストロゲンまたはプロゲステロンと、の組合せ。
また、徐放性の形態と早期作用性の形態との双方でもって同一の活性成分からなる２つ以上の薬剤をパッケージングすることができる。
（２６）以下の例は、不安症またはパニック障害の処置のための多剤投与をもたらす。
［組合せ＃３９］
例えばパロキセチン６３といったような選択的セロトニン再取込阻害薬と、例えばロラゼパム６４といったようなベンゾジアゼピンと、の組合せ。
［組合せ＃４０］
例えばバプロピオン６５といったようなアミノケトンと、ロラゼパム６４と、の組合せ。
上記様々な薬剤に関する種々の類似体や異性体を、使用することも、また有利である。
化学的相互作用が問題とはならない場合には、上述した組合せも含めて薬剤のある種の組合せを、単一錠剤または単一カプセル内において混合してパッケージングすることもできることに注意されたい。
本発明は、また、同じ有効成分を使用した異なる投与量の薬剤を迅速に製造することを可能とし、また、長期滞在期間を有した薬剤を開発することもできる。
Figure 2005514966
Figure 2005514966
Figure 2005514966
Figure 2005514966
Figure 2005514966
本発明の実施における様々なステップを示す概略的なフロー図である。 本発明に基づいて形成された放出制御型錠剤の一実施形態を拡大して示す断面図である。 図１と同様の図であって、本発明の実施における代替可能なステップを示している。 図２と同様の図であって、本発明に基づいて形成された放出制御型錠剤の代替可能な実施形態を示している。 図２と同様の図であって、本発明のさらに他の代替可能な実施形態を示している。 図２と同様の図であって、本発明のさらに他の実施形態を示している。 図２と同様の図であって、本発明のさらに他の実施形態を示している。 図２と同様の図であって、本発明のさらに他の実施形態を示している。 図２と同様の図であって、本発明のさらに他の実施形態を示している。
符号の説明
２６Ａ 粉末、薬剤粉末（薬剤）
２９ メンブラン
３４ 第２メンブラン（メンブラン）
３６ 個別錠剤（ユニット、薬剤搬送パッケージ）
４８ ２成分放出制御型錠剤（ユニット、薬剤搬送パッケージ）
５０ 粉末薬剤（薬剤）
５２ 粉末薬剤（薬剤）
６０ 薬剤
６２ 薬剤
６４ メンブラン
７０ 錠剤（ユニット、薬剤搬送パッケージ）
７２ 接着層（接着剤）
７４ 酸またはアルカリ溶解性保護メンブラン（メンブラン）
１００ カプセル（隔室化されたカプセル）
１０２ 錠剤
１０４ 錠剤
１０６ 錠剤（搬送パッケージ）
１０８Ａ カプセル詰め粒子
１０８Ｂ カプセル詰め粒子
１１０ カプセル（搬送パッケージ）

Claims (63)

  1. 放出制御型の薬剤搬送パッケージであって、
    多孔性または透過性または半透過性の摂取可能なメンブラン上に薬剤が静電的に堆積されてなる１回分投与量のユニットを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  2. 請求項１記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記メンブランが、酸溶解性材料を有していることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  3. 請求項１記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記メンブランが、アルカリ溶解性材料を有していることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  4. 請求項１記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    共に前記メンブラン上に堆積されかつ１つ以上のバリアまたはメンブランによって互いに隔離された、２つ以上の薬剤を備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  5. 請求項１記載の請求項１記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記メンブランの外面上に接着剤を備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  6. 請求項５記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記接着剤が、酸またはアルカリによって活性化されるものであることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  7. 請求項５記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記接着剤を被覆するとともに酸またはアルカリによって溶解可能とされたメンブランを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  8. 請求項１記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記メンブランが、消化管内において酸またはアルカリに接触したときに膨張するとともにこの膨張によって多孔度を増す材料を有していることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  9. 薬剤搬送パッケージであって、
    （ａ）単一の搬送パッケージ内において組み合わされかつ（ｂ）互いに隔離されている２つ以上の活性薬剤を具備し、
    前記単一の搬送パッケージが、使用者に対しての前記２つ以上の活性薬剤の所定量を繰返し的に投与し得るような一体化構造を備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  10. 請求項９記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記活性薬剤どうしが、隔室化されたカプセル内において互いに隔離されていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  11. 請求項９記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記活性薬剤どうしが、錠剤内において互いに隔離されていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  12. 請求項９記載の薬剤搬送パッケージにおいて、
    前記活性薬剤の各々がそれぞれの不活性コーティング内に収容された上で、複数の前記活性薬剤がカプセル詰めされていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  13. 薬剤搬送パッケージであって、
    ケトコナゾールとテストステロンとの組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  14. 薬剤搬送パッケージであって、
    バルアシクロビルと、シメチジンおよびプロベネシドの一方または双方と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  15. 薬剤搬送パッケージであって、
    エナラプリルと、ベータアドレナリン遮断薬、メチルドパ、硝酸塩、カルシウム遮断薬、ヒドラジン、プラゾシン、および、ジゴキシンの中の１つと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  16. 薬剤搬送パッケージであって、
    オメプラゾールとＢ１２との組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  17. 薬剤搬送パッケージであって、
    オメプラゾールとクラリソロマイシンとの組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  18. 薬剤搬送パッケージであって、
    タモキシフェンと利尿剤との組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  19. 薬剤搬送パッケージであって、
    イソトレチノインと経口避妊薬との組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  20. 薬剤搬送パッケージであって、
    メトホルミンＨＣｌとスルホニル尿素との組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  21. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿薬とアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥインヒビター）との組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  22. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿剤と、アンギオテンシンII受容体拮抗薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  23. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿剤と、ベータ抗アドレナリン作用薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  24. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿剤と、カルシウムチャネル遮断薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  25. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿剤と、末梢抗アドレナリン作用薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  26. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿剤と、中枢アドレナリン誘発剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  27. 薬剤搬送パッケージであって、
    利尿薬と、エンドセリンＡと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  28. 薬剤搬送パッケージであって、
    ＡＣＥインヒビターと、ベータ遮断薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  29. 薬剤搬送パッケージであって、
    ビグアナイド剤と、スルホニル尿素と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  30. 薬剤搬送パッケージであって、
    ビグアナイド剤と、チアゾリジンジオンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  31. 薬剤搬送パッケージであって、
    メタフォルミンと、アルファグルコシダーゼ阻害剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  32. 薬剤搬送パッケージであって、
    短期作用型経口インシュリンと、徐放型経口インシュリンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  33. 薬剤搬送パッケージであって、
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、胆汁酸金属イオン封鎖剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  34. 薬剤搬送パッケージであって、
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、ナイアシン化合物と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  35. 薬剤搬送パッケージであって、
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、低リポ蛋白血症剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  36. 薬剤搬送パッケージであって、
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと、ナイアシン化合物と、低リポ蛋白血症剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  37. 薬剤搬送パッケージであって、
    ジギタリスと、ＡＣＥインヒビターと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  38. 薬剤搬送パッケージであって、
    ジギタリスと、ＡＣＥインヒビターと、利尿剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  39. 薬剤搬送パッケージであって、
    ジギタリスと、ＡＣＥインヒビターと、利尿剤と、ベータ遮断薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  40. 薬剤搬送パッケージであって、
    早期作用性の抗ヒスタミン剤と、徐放型の抗ヒスタミン剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  41. 薬剤搬送パッケージであって、
    抗ヒスタミン剤と、例えばロラタジン４０やモンテルカスト４１といったようなロイコトリエン派生物と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  42. 薬剤搬送パッケージであって、
    早期作用性の５−ＴＨ１受容体拮抗薬と、長期作用性の５−ＴＨ１受容体拮抗薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  43. 薬剤搬送パッケージであって、
    抗嘔吐剤と、ステロイドと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  44. 薬剤搬送パッケージであって、
    早期作用性のＨブロッカーと、プロトンポンプインヒビターと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  45. 薬剤搬送パッケージであって、
    選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）フルオキセチンと、アミノケトンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  46. 薬剤搬送パッケージであって、
    プロテアーゼインヒビターと、原子核逆転写酵素インヒビターと、例えばジデュブジンやアジドチミジンといったようなさらなる原子核逆転写酵素インヒビターと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  47. 薬剤搬送パッケージであって、
    シクロスポリンと、ステロイドと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  48. 薬剤搬送パッケージであって、
    シクロスポリンと、ステロイドと、ＰＰＩ／Ｈ２と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  49. 薬剤搬送パッケージであって、
    イソニアジドと、パイラジダミドと、リファムピンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  50. 薬剤搬送パッケージであって、
    カルシウムチャネル遮断薬と、血管拡張薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  51. 薬剤搬送パッケージであって、
    ガンマアミノ酪酸類似体あるいはガンマアミノ酪酸刺激剤と、ベンゾジアゼピンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  52. 薬剤搬送パッケージであって、
    オピオイドと、非オピオイド系鎮痛薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  53. 薬剤搬送パッケージであって、
    オピオイドと、抗嘔吐剤と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  54. 薬剤搬送パッケージであって、
    オピオイドと、腸柔軟剤すなわち排泄薬と、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  55. 薬剤搬送パッケージであって、
    シクロオキシガナーゼ−２インヒビターと、オメプラゾールと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  56. 薬剤搬送パッケージであって、
    抗炎症剤と、オメプラゾールと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  57. 薬剤搬送パッケージであって、
    プレドニソンと、テストステロンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  58. 薬剤搬送パッケージであって、
    プレドニソンと、エストロゲンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  59. 薬剤搬送パッケージであって、
    選択的セロトニン再取込阻害薬と、ベンゾジアゼピンと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  60. 薬剤搬送パッケージであって、
    アミノケトンと、ロラゼパムと、の組合せを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  61. 請求項１３〜１９のいずれか１項に薬剤搬送パッケージにおいて、
    さらに、ジギタリスを備えていることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  62. 請求項２０〜２４のいずれか１項に薬剤搬送パッケージにおいて、
    さらに、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の組合せを含有していることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
  63. 請求項２５〜２９のいずれか１項に薬剤搬送パッケージにおいて、
    さらに、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の組合せを含有していることを特徴とする薬剤搬送パッケージ。
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