ES2258019T3 - Perparacion que contiene principios activos y/o materiales y sustancias auxiliares, con liberacion controlada de los mismos asi como su aplicacion y fabricacion. - Google Patents

Abstract

Preparación que contiene principios activos y/o sustancias auxiliares para la liberación controlada de estas sustancias, en el tiempo y/o en cuanto a la dosis, que contiene un laminado formado por lo menos por dos capas (1, 2) de forma plegada o enrollada, caracterizada porque a) la primera capa contiene por lo menos un principio activo o sustancia auxiliar, es continua por lo menos en algunos tramos y por lo menos uno de los parámetros, anchura y concentración del principio activo y/o de la sustancia auxiliar de esta capa no es constante, y b) la segunda capa es continua y posee una permeabilidad a la humedad menor que la primera capa.

Description

Preparación que contiene principios activos y/o materiales y sustancias auxiliares, con liberación controlada de los mismos así como su aplicación y fabricación.

La invención se refiere a preparaciones que contienen principios activos y/o sustancias auxiliares para la liberación controlada, en el tiempo y/o en cuanto a la dosis, de estas sustancias, donde los preparados contienen por lo menos dos capas enrolladas o plegadas según la reivindicación 1.

Las preparaciones que contienen principio activo, independientemente de su forma de aplicación, suelen aportar su principio activo por difusión o disgregación, resultando por lo general una cinética de liberación no lineal. Las formas de realización de estos sistemas pueden aplicarse en forma oral, rectal o vaginal, y si es necesario también como implante.

Un requisito frecuente que se suele pedir para la forma de aplicación es la liberación lineal del principio activo a partir de la preparación. Puede ser también sin embargo deseable modular el perfil de liberación en la forma deseada, teniendo en cuenta requisitos específicos de una forma de terapia. Las preparaciones para esta emisión controlada, por ejemplo lineal, de principio activo suelen tener una estructura complicada y ser caras de fabricar.

En el estado de la técnica, se conoce toda una serie de preparaciones que contienen principio activo y/o sustancias auxiliares, en particular con liberación retardada de las sustancias que contienen.

El documento DE 43 41 442 describe una forma de aplicación oral constituida por una capa central, que contiene principio activo, no erosionable y otra capa que envuelve la primera, mayormente libre de principio activo, erosionable. La liberación de principio activo se realiza por difusión pasiva desde la capa central, expuesta al medio de liberación con una superficie definida. La reducción de la cantidad de principio activo liberada por difusión por unidad de tiempo se compensa con la sustancia activa liberada adicionalmente desde la capa exterior como consecuencia de la erosión de las superficies que se van liberando del núcleo. El principio de aportación de nuevas superficies "no consumidas" debido a la erosión de amplias capas de recubrimiento libres de principio activo permite una amplia modulación de la cinética de liberación mediante la elección adecuada de geometrías del núcleo y/o de la capa exterior. La parte central de la invención del documento antes citado comprende la aportación sucesiva de nuevas superficies de capas que contienen principio activo.

El documento US 3,625,214 describe una forma de aplicación superficial, enrollada en espiral, que comprende dos capas, donde la capa orientada hacia el exterior es una lámina soluble en agua, aunque impermeable, libre de principio activo, recubierta con una matriz enrollada hacia adentro, soluble en agua y que contiene principio activo, pudiendo presentar dicha matriz a lo largo de su extensión un perfil de grosor.

Si esta forma de aplicación se expone a un líquido corporal, se erosiona o se disuelve la capa exterior, dejando libre de este modo material de la matriz que contiene principio activo. Éste se disuelve en el liquido corporal y libera de este modo principio activo. Debido al arrollamiento en espiral, las zonas interiores se liberan de forma retardada, produciéndose una liberación retardante de principio activo que, debido al grosor diferente de la matriz que contiene principio activo, puede presentar un carácter modulador de dosis. El control de la liberación de principio activo se produce aquí por tanto con el tiempo al liberarse nuevas superficies y con respecto a la dosis, debido a los grosores diferentes de la capa que lleva principio activo.

El documento DE 197 15 794 C1 describe una presentación laminar y un método para su fabricación. La invención para la liberación controlada de principio activo comprende unas capas enrolladas en espiral o plegadas sobre una lamina de polímero que contiene un principio activo farmacéutico. La invención se caracterizada porque la superficie exterior, accesible a los jugos de la digestión, de la lámina de polímero que contiene principio activo, enrollada o plegada, constituye como máximo el 25% de su superficie total y las capas enrolladas o plegadas se adhieren de tal forma la una a la otra que la forma de administración laminar, en el test de liberación según USP 23, Método A, Aparato 2, a 37ºC y 50 rpm en jugo gástrico artificial, conserva su forma enrollada en espiral o plegada durante por lo menos una hora y se libera por lo menos el 30% del principio activo contenido en estado enrollado o plegado.

El documento US 4,767,627 describe una preparación que suministra principio activo con tiempo de permanencia prolongada en el estómago, que comprende la configuración superficial de un polímero erosionable que libera un principio activo contenido en el mismo durante un período de tiempo controlado, determinable previamente y prolongado.

El documento US 4,268,497 describe una preparación para la administración oral en medicina veterinaria que contiene un medicamento en una lámina erosionable. La lámina presenta una primera forma, que permite la administración oral y una segunda en el estómago que lo retiene.

Partiendo del estado de la técnica antes citado, lo que se pretende con la presente invención es presentar una forma de aplicación para una preparación que contiene principio activo, cuya fabricación sea menos complicada y que permita, con unos medios simples y baratos, una liberación modulable a voluntad.

Para resolver el problema, se propone una preparación que presenta las características mencionadas en la parte genérica de la reivindicación principal, que contiene, según la invención, en la primera capa al menos un principio activo o sustancia auxiliar, capa que es al menos en ciertos tramos, continua y donde por lo menos uno de los parámetros anchura/espectro y concentración del principio activo o de la sustancia auxiliar de esta capa no es constante. Además, las preparaciones según la invención se caracterizan porque la segunda capa es continua y presenta una permeabilidad a la humedad inferior a la de la primera
capa.

Según lo anterior, la invención se refiere a una preparación que contiene principio activo y/o sustancia auxiliar con las características mencionadas, para la liberación controlable en el tiempo y/o con respecto a la dosis, de estas sustancias, donde esta preparación contiene por lo menos dos capas (1, 2) en forma enrollada o doblada, según la reivindicación 1.

La capa de soporte (1) puede estar recubierta en toda su longitud por una capa matriz (2) que contiene principio activo, aunque puede presentar también, en sentido longitudinal unas zonas libres de principio activo, de forma que se alternen a cierta distancia las zonas que contienen principio activo y las que no lo contienen. Además, la capa de soporte puede presentar en su sentido longitudinal también unas zonas con capas-matriz que contienen diversos principios activos y/o sustancia auxiliares.

Particularmente ventajosas resultan las formas de realización que presentan por lo menos una capa continua y prácticamente impermeable a la humedad. Esta capa también puede contener, si se considera ventajoso, principios activos o sustancias auxiliares, o ambos.

A través de esta capa impermeable a la humedad, se produce la difusión de agua o de líquidos corporales y la destrucción consiguiente de la capa por erosión, disolución, etc. de forma más lenta a lo que ocurre con capas que contienen principio activo, de modo que en estas últimas la destrucción de la capa y por tanto la liberación del principio activo se produce más rápidamente.

Otra configuración prevé que por lo menos una de las capas (2) del laminado sea soluble en líquido corporal o erosionable, y otra capa (1) sea menos soluble o más difícilmente erosionable o incluso insoluble o no erosionable.

Aquí hay que tener en cuenta que existe una interacción entre la solubilidad y la posibilidad de disgregación de una parte y el grosor del material de otra parte. Así por ejemplo, un material prácticamente insoluble puede configurarse de forma relativamente fina mientras que por el contrario, si se utilizan materiales permeables a la humedad, fácilmente solubles, erosionables o biodegradables, las capas tienen que ser más gruesas en consonancia.

Por lo general, la concentración de principio activo en el sentido longitudinal de la capa que contiene principio activo es igual en todas partes. No obstante, puede resultar ventajoso, en una forma de realización preferida de la invención, modificar la concentración del principio activo o de los principios activos a lo largo de la o las capas que contienen principio activo. Las diferencias de concentración se pueden establecer aquí de preferencia en forma de gradiente de concentración o en forma de otro perfil de concentración variable.

Se puede además aprovechar la característica de que por lo menos una de las capas es autoadhesiva.

La capa de principio activo, también designada con el nombre de matriz, puede presentar en toda su longitud un grosor unitario, pudiendo variar la anchura de esta capa en el sentido longitudinal. Se obtiene de este modo el denominado perfil de anchuras.

En una forma de realización de la invención con un laminado enrollada, la capa exterior puede contener principio activo y/o sustancias auxiliares.

En otra forma de realización, puede haber también una capa de principio activo, soluble en líquido, autoadhesiva sobre la cara interior del arrollamiento con lo cual se impide una liberación prematura de principio activo con la superficie de soporte libre de principio activo. Si esta preparación enrollada en espiral se expone a la acción de un líquido corporal, se disuelve el adhesivo que contiene principio activo y desenrolla parcialmente el sistema. Según la superficie momentáneamente liberada, el principio activo puede pasar al líquido corporal por difusión o disolución desde la capa. El perfil de liberación se controla de este modo desde la geometría de la capa de principio activo. Desenrollando lentamente el sistema, se van liberando sucesivamente nuevas superficies que contienen principio activo de modo que el perfil de liberación es el resultado de la geometría de la capa y de la velocidad con que se desenrolla.

En otra configuración de la invención, se puede prever una medida que consiste en que la capa que contiene principio activo se encuentra sobre la cara exterior de la espiral, mientras que el arrollamiento interior está formado por la capa de soporte. La ventaja de esta realización la constituye la dosis inicial que se puede aportar a través del arrollamiento exterior que contiene principio activo.

Otra configuración de la invención prevé que existan zonas de la capa con principios activos y/o sustancias auxiliares que, según las sustancias, presentan características de solubilidad, fuerza adhesiva o erosión diferentes.

De este modo, se puede seguir modulando adicionalmente el perfil de modulación y en particular imprimir modulación a la dosis. El control de la liberación de principio activo se realiza, en esta configuración, en "empujes" sucesivos al dejar descubiertas superficies diferentes con principios activos y sustancias auxiliares diferentes.

La invención permite de este modo la liberación de principios activos diferentes con cinética de liberación diferenciada. Por ejemplo, la capa de principio activo puede estar formada por dos zonas que llevan principios activos diferentes, proporcionando una de estas zonas una emisión pulsada mientras que otra zona permite una emisión continua de principio activo.

La invención comprende además la posibilidad de enrollar sobre un núcleo el laminado superficial, que, una vez terminado, se quita para que se produzca una escotadura central. Esta puede tener un diámetro de 0,5 a 30 mm, de preferencia de 1 a 10 mm, particularmente de 2 a 5 mm.

Además, el núcleo, como componente de la preparación puede permanecer también en el sistema, pudiéndose realizar dicho núcleo de forma compacta o hueca, en forma de anillo y que contiene principio activo o prácticamente ninguno. Además, la anchura del núcleo puede superar la anchura máxima del laminado. El diámetro de este núcleo es de 0,5 a 30 mm, de preferencia de 1 a 10 mm y aún mejor de 2 a 5 mm.

La liberación de principio activo puede realizarse por difusión y/o disolución del principio activo desde una capa de principio activo en gran medida insoluble en un medio ácido y/o básico o por descomposición o disolución de una capa de principio activo soluble en medio ácido y/o básico.

Para conferir un perfil de liberación de principio activo determinado puede resultar ventajoso que el grosor de una capa oscile entre 1 \mum y 500 \mum, de preferencia entre 5 \mum y 150 \mum, y todavía mejor entre 10 \mum y 30 \mum. La anchura de una capa que contiene principio activo puede ser del orden de 1 mm a 50 mm, de preferencia 1 mm a 30 mm y todavía de 10 mm a 30 mm.

Puede resultar además ventajoso para la invención que relación entre la superficie de la capa de principio activo, y la capa de soporte oscile entre 1 y 99%, de preferencia en 10 y 80% y todavía mejor entre 30 y 70%. La longitud desenrollada de todo el sistema puede ser ventajosamente de 5 mm a 300 mm, de preferencia de 10 mm a 200 mm y todavía mejor de 10 mm a 50 mm.

En cuanto al perfil de liberación, se prefieren particularmente aquellas formas de realización de la invención que se caracterizan por un recorrido lineal de liberación. Además, se prefieren particularmente las formas de realización que presentan la posibilidad de liberar una dosis inicial.

La dosis inicial puede aportarse por ejemplo a través de un arrollamiento exterior que contiene principio activo.

Puede resultar también ventajoso que las preparaciones plegadas o enrolladas según la invención vayan provistas de capas de recubrimiento adicionales en los laterales que corresponden a los laterales longitudinales de las capas correspondientes. De este modo, se crea una protección frente al ataque del agua o de líquidos corporales. De preferencia, estas capas de recubrimiento laterales contienen materiales prácticamente impermeables a la humedad.

Para la fabricación de formas de aplicación adecuadas se incrustan las preparaciones plegadas o enrolladas según la invención de preferencia en un sustrato que puede estar constituido por una sustancia soluble en medio ácido o básico, por ejemplo en forma de cápsulas de gelatina dura o blanda.

Se ha previsto aplicar la preparación según la invención para la liberación controlable de principio activo en la zona de jugo gástrico. Pero también se puede prever para la liberación controlable de principio activo en el tracto gastrointestinal, particularmente en el intestino delgado. Como es bien sabido, existe una diferencia en función del pH del líquido corporal de una parte en la zona ácida del estómago, o de otra parte en la zona neutra o básica del intestino delgado. De preferencia, la preparación sirve para el control modulable y particularmente para el control lineal de la liberación de principio activo. Finalmente, la liberación de principio activo también se puede prever en el intestino grueso.

Finalmente la preparación se puede utilizar para la liberación controlable de principio activo y sustancias auxiliares, por ejemplo en forma de supositorios, en la zona anal o vaginal o también como implante.

Se pueden encontrar principios activos adecuados en los grupos de para-simpaticolíticos (p. ej. escopolamina, atropina, berlacticina), los colonérgicos (p. ej. fisostigmina, nicotina), los neurolépticos (p. ej. cloropromacina, haloperidol), los inhibidores de la mono aminoxidasa (p. ej. tranilciprimina, seleginina), los simpático-miméticos (p. ej. efredina, D-norpseudo efredina), salbutamol, fenfluramina), los simpaticoliticos y anti-simpaticolíticos (p. ej. propanolol, timolol, bupranolol, Clonidina, dihidroergotamina, nafazolina), los ansiolíticos (p. ej. diazepam, triazolam), los anestésicos locales (p. ej. lidocaina), los analgésicos centrales (p. ej. fentanil, sufentanil), los anti-reumáticos (p. ej. indometacina, piroxicam, lornoxicam), los terapéuticos coronarios (p. ej. glicerol trinitrato, isoorbi dinitrato), los estrógenos, gestágenos y andrógenos, los antihistamínicos (p. ej. difenhidramina, clemastina, terfenadina), los derivados prostaglandina, las vitaminas (p. ej. la vitamina E, cholecalciferol), los citostáticos y glucósidos cardiacos, como p. ej. digitoxina y digoxina.

Como componentes del material básico de las capas que contienen principio activo se pueden utilizar sustancias como: polímeros como poli isobutileno, éster del polivinil alcohol, ácido poliacril-, polimetacril- y polimetil metacrílico y sus derivados, caucho natural, estirol, isopreno y polímeros de estirol-butadieno o polímeros de silicona, componentes de resina como resinas de hidrocarburos saturados e insaturados, derivados del abietil alcohol y del \beta-pineno, plastificante como éster del ácido ftálico, triglicéridos y ácidos grasos así como toda una serie de otras sustancias conocidas por el experto en la materia.

Para las capas insolubles se pueden citar en principio varios materiales particularmente aceptables para productos farmacéuticos como: polivinil alcohol, copolímero en bloque de estirol-dieno, poliuretano, policloruro de vinilo, polimetacrilato, poliacrilato, polimetil acrilato, polimetil metacrilato y derivados, poliolefinas así como poliéster, para dar solamente unos pocos ejemplos.

Un método para la fabricación de una preparación según la invención se caracteriza por las etapas de trabajo mencionadas en la reivindicación 20. Una configuración del método prevé que para lograr un programa de liberación deseado después de la aplicación se quitan ciertas partes de la capa de principio activo y/o de sustancia auxiliar en el sentido longitudinal del laminado o se añaden otras. También se puede recubrir el laminado con otras capas activas. Finalmente, en una última etapa del método se prevé la incrustación de la preparación en un sustrato.

Se podrán apreciar más detalles, características y ventajas de la invención en la siguiente descripción de alguno de los ejemplos de realización representados esquemáticamente en las figuras.

Las figuras I a/b, figura II a-g, las figuras III y IV, la figura V a/b así como las figuras VI a/b muestran, en vista lateral o en planta preparaciones según la invención en un sustrato que contiene estas preparaciones.

La forma de realización de la figura Ia, muestra una capa de principio activo (2), soluble en agua, autoadhesiva sobre la cara interior del arrollamiento, en la que la capa de soporte libre de principio activo (1) impide una emisión anticipada de principio activo. Si se pone en contacto esta preparación enrollada con líquidos corporales, se disuelve el adhesivo que contiene principio activo y se desenrolla parcialmente el sistema. En este caso, según la superficie que quede libre, podrá pasar por difusión o disolución de la capa (2) principio activo al líquido corporal. El perfil de liberación se controla de este modo mediante la geometría de la capa de principio activo, y desenrollando lentamente el sistema se van liberando sucesivamente nuevas superficies que contienen principio activo, obteniéndose un perfil de liberación que depende de la geometría de la capa y de la velocidad con que se desenrolla.

Según la figura I, la capa que contiene principio activo (2) se encuentra sobre la cara exterior de la espiral mientras que el arrollamiento interior está formado por la capa de soporte. La ventaja de esta forma de realización es la dosis inicial que se puede aportar a través del arrollamiento exterior que contiene principio activo.

Las figuras II a, d, f muestran diversas formas de realización del sistema desenrollado parcialmente, en vista en planta, mientras que las figuras II d, c, e representan las formas de realización en vista lateral.

El sistema de la figura II a, b permite una emisión de principio activo, pulsada en el tiempo, mientras que las formas de realización II d, e tienen como consecuencia un aumento o una disminución modulada de la emisión.

La figura II f, se refiere a una configuración que proporciona un aumento o una disminución del principio activo. La figura II g muestra una forma de realización, no según la invención, en la cual se aporta una emisión constante del principio activo como la que se conoce en farmacia como liberación de orden cero.

La invención permite además la liberación de principios activos diversos con cinética de liberación diferente. Por ejemplo, la figura III muestra una realización de este tipo, en la cual la capa de principio activo está formada por dos zonas diferentes, que llevan principio activo (figura III, 2, 3) y en este caso la zona 2 proporciona una emisión pulsada mientras que la zona 3 permite una emisión continua de principio activo.

La forma de realización de la figura IV comprende asimismo dos zonas: la zona 2 se ha realizado aquí como adhesivo soluble en agua, que contiene principio activo y la zona 3 en cambio como zona hermética, aunque insoluble en agua, que contiene o no principio activo. Aquí la zona hermética, insoluble en agua ejerce en los bordes una función de protección ya que sin esta barrera, cuando está desenrollado liberaría prematuramente principio activo por los laterales. La estabilidad de la preparación enrollada se debe en este caso al adhesivo aplicado centralmente en la zona 2 y solo mínimamente a la zona de barrera. De este modo se garantiza que el principio activo únicamente se libere por las superficies desenrolladas y liberadas. También existe la posibilidad de que las superficies frontales de un sistema enrolado se encolen o sellen.

También puede presentar ventajas incorporar al sistema otra capa que proporciona p. ej. la propiedad autoadhesiva.

La figura V a, e muestra un ejemplo de esta forma de realización. En vista en planta o lateral. Esa capa puede contener o no principio activo y ser soluble o insoluble en agua.

La figura VI a, b muestra en vista en planta o lateral la preparación según la invención en un sustrato 5, que contiene dicha preparación, constituida por una sustancia soluble en medio ácido y/o básico.

Este tipo de realización de la invención puede presentar ventajas si la capa de soporte es erosionable o soluble en agua. Además, la capa autoadhesiva puede ser insoluble.

La figura VI muestra el sustrato 5 que recubre la preparación según la invención en vista en planta (VI a) o en vista lateral (VI b). La preparación puede presentarse en forma de cápsula de gelatina dura o blanda y también en forma de supositorio.

La invención se puede realizar sin complicación alguna y resuelve óptimamente el problema mencionado al inicio.

Claims (22)

1. Preparación que contiene principios activos y/o sustancias auxiliares para la liberación controlada de estas sustancias, en el tiempo y/o en cuanto a la dosis, que contiene un laminado formado por lo menos por dos capas (1, 2) de forma plegada o enrollada, caracterizada porque

a) la primera capa contiene por lo menos un principio activo o sustancia auxiliar, es continua por lo menos en algunos tramos y por lo menos uno de los parámetros, anchura y concentración del principio activo y/o de la sustancia auxiliar de esta capa no es constante, y

b) la segunda capa es continua y posee una permeabilidad a la humedad menor que la primera capa.

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque en el sentido longitudinal de la capa de soporte (1) se van alternando zonas de una capa matriz (2) que contienen principio activo, con zonas de la capa de soporte (1) libres de principio activo.

3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque presenta por lo menos una capa continua y prácticamente impermeable a la humedad.

4. Preparación según la reivindicación 3, caracterizada porque la capa prácticamente impermeable a la humedad contiene uno o varios principios activos y/o sustancias auxiliares.

5. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos una de las capas (2) del laminado se puede disolver y/o erosionar en líquido corporal y otra capa (1) es menos soluble o más difícilmente erosionable o incluso insoluble o no erosionable.

6. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración del o de los principios activos con respecto a la extensión longitudinal de la/las capa(s) que contiene(n) principio activo va variando, de preferencia en forma de un gradiente de concentración u otro perfil de concentración variable.

7. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque por lo menos una capa, en particular la capa matriz (2), es autoadhesiva.

8. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque en el laminado enrollado en espiral la capa exterior (2) contiene principio activo y/o una sustancia auxiliar.

9. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque en el laminado enrollado en espiral, la capa interior (2) contiene principio activo y/o una sustancia auxiliar.

10. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque una capa presenta zonas con principios activos y/o sustancias auxiliares, que se diferencian en cuanto a sus propiedades de solubilidad, fuerza adhesiva o erosión.

11. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque cuando está configurada como arrollamiento presenta un núcleo constituido opcionalmente por material soluble o insoluble en líquido corporal.

12. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque en el centro del arrollamiento se ha configurado una escotadura en forma tubo de por lo menos 0,5 mm de diáme-
tro.

13. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparación produce una liberación de principio activo lineal.

14. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la preparación produce la liberación de una dosis inicial.

15. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los laterales de la preparación plegada o enrollada en espiral que corresponden a los lados longitudinales de las capas correspondientes van provistos de capas adicionales de recubrimiento, capas de recubrimiento que contienen de preferencia materiales prácticamente impermeables a la humedad.

16. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparación está incrustada en un sustrato (5), constituido de preferencia por una sustancia soluble en un medio ácido o básico.

17. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1-16 en forma de aplicación anal, vaginal o de implante para la liberación de principio activo y/o sustancias auxiliares.

18. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1-16 en forma de aplicación oral para la liberación de principio activo y/o sustancia activa en el tracto gastro-intestinal, en particular en el intestino delgado o grueso.

19. reparación según una o varias de las reivindicaciones 1-16 en forma de una aplicación oral para la liberación de principio activo y/o sustancia auxiliar en la zona del jugo gástrico.

20. Método para la fabricación de una preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por las siguientes etapas de trabajo:

- Preparación de una capa de soporte (1),

- Recubrimiento de esta capa de soporte (1) con por lo menos una capa (2) activa que contiene principio activo y/o sustancia auxiliar, con formación de un laminado,

- Secado del laminado (6),

- Adición o eliminación de partes de la capa de principio activo y/o sustancia auxiliar (2) en la extensión longitudinal del laminado (6) para configurar un perfil de anchura en la extensión longitudinal de la capa de principio activo y/o sustancia auxiliar (2) del laminado (6) par conseguir un programa de liberación deseado según la aplicación,

- Formación de una forma de aplicación de la preparación enrollando o plegando,

- Envasado final.

21. Método según la reivindicación 20, caracterizado porque el laminado se recubre con otras capas activas (3, 4).

22. Método según la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque, la preparación se incrusta en un sustrato (5).