MXPA99006536A - Sistema terapeutico gastro-retentivo, expandible con sustancia activa de liberacion controlada en el tracto gastro-intestinal - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo para la liberación controlada de sustancias activas en el tracto gastrointestinal con paso retardado por el píloro, con un componente expandible en contacto con el jugo gástrico, rodeado por una envoltura de polímero permeable al jugo gástrico y a las sustancias activas. El dispositivo contiene por lo menos una sustancia activa, que se encuentra en un preparado multi-partículas, que libera de forma retardada la sustancia activa en el jugo gástrico. Comparado con las formas farmacéuticas habituales con paso retardado por el píloro, la liberación de sustancia activa se puede controlar mejor desde un dispositivo según la invención;El dispositivo se puede asímismo enrollar o plegar fácilmente e introducir sin problema en cápsulas.

Description

"SISTEMA TERAPÉUTICO GASTRO-RETENTIVO EXPANDIBLE CON SUSTANCIA ACTIVA DE LIBERACIÓN CONTROLADA EN EL TRACTO GASTRO-INTESTINAL" DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un dispositivo para la liberación controla-da de sustancias activas en el tracto gastrointestinal con paso retardado por el píloro, con un componente que se expande en contacto con el jugo gástrico, rodeado por una envoltura de polímero permeable al jugo gástrico y las sustají cias activas. Se refiere en particular a un dispositivo que, debido a la expansión reversible de un componente contenido en el mismo, en contacto con el jugo gástrico, experimenta una dilatación que retrasa el paso por el píloro y hace que permanezca durante más tiempo en el estómago. En la US-PS 4,207,890 se describe un dispositivo para la liberación -controlada de sustancias activas que, debido a su expansión, experimenta una retención local en el estómago y permanece por lo tanto más tiempo en el mis-mo. El dispositivo presente (a) una envoltura de polímero, colapsada antes -de la aplicación. La envoltura de polímero no posee en cambio ningún orificio y está constituida por un material prácticamente no hidratable, aunque --permeable a los líquidos corporales y las sustancias activas. El dispositivo presenta además, (b) un elemento que controla la liberación de sustancia acti va. Este elemento puede ser, según la reivindicación 2, la envoltura de poH mero misma. El otro elemento que posee el dispositivo es (c) un componente --que se expande en contacto con los líquidos corporales. Sin embargo, permanecen sin resolver importantes problemas de la presentación. En particular, el escrito de la patente no indica de forma concre ta la preparación de la sustancia activa ni la forma en que se introduce en - REF.: 30815 el dispositivo. En la descripción de la invención (columna 5 arriba) se -propone introducir y sellar la sustancia activa en una pequeña bolsa, que -se colocará a su vez en una cápsula antes de introducirse en el dispositivo. Una solución de este tipo presenta desventajas importentes. Habida cuenta del hecho de que las dimensiones del dispositivo deben permitir su aplicación oral, no se considera posible introducir en el mismo un elemento expandible y una cápsula que contiene una bolsa con sustancia activa. También debe presentar grandes dificultades la fabricación industrial, rellenado y sellado de una bolsa de sustancia activa tan pequeña, así como su ijn troducción en una pequeña cápsula. Por otra parte, por la EP 0 307904 Al se conoce una realización muy especial de un dispositivo gastroretentivo con un componente expandible (4), que contiene sustancia activa y cuya expansión es debida al desarrollo de -C02. Además, se ha previsto una envoltura de polímero (b) a base de pol nilalcohol en forma de saquito así como (c) un recubrimiento adicional que se deshace en el jugo gástrico, por ejemplo una cápsula. Esta EP 307 904 tampoco ofrece ninguna solución practicable para la introducción de la sustancia activa. Según los ejemplos de realización, -el polvo de la sustancia activa se introduce manualmente en el recubrimien-to de polivinilalcohol. Resulta particularmente desventajoso que la sustancia activa y el producto alcalino que produce C02 se combinen en un elemento, aunque se sabe que muchas sustancias activas son incompatibles con aditivos alcalinos, considerándose algunas de ellas como preferidas en la patente (por ejemplo ASS). Tanto la EP 307904 Al como la US-PS 4,207,890 no dan ninguna pista acerca de como se tiene que controlar la velocidad de liberación, independientemente de la permeabilidad de la envoltura de polímero prevista, algo que resulta particularmente importante si se quiere administrar durante ba^ tante tiempo una sustancia activa rápidamente penetrante. Lo que se pretende por lo tanto con la presente invención es crear una forma de medicamento gastroretentiva,con las ventajas de un disposit^ vo expandible según US-PS 4,207,890, que suponga sin embargo una mejora en el sentido de la técnica de fabricación, de la estabilidad de la sustancia activa y del control de la velocidad de liberación de la sustancia activa, independientemente de las propiedades de la envoltura de polímero que mantiene la integridad. Este problema se resuelve de la forma más general con un dispositivo para la liberación controlada de sustancias activas, en el tracto gastro intestinal, con paso retardado por el píloro, con un componente expandible en contacto con el jugo gástrico, rodeado por una envoltura de polímero per meable al jugo gástrico y las sustancias activas, y que contiene por lo menos una sustancia activa en forma de un preparado ulti-partículas, que H bera la sustancia activa de forma retardada en el jugo gástrico. Las particularidades de la invención se podrán ver en las sub-reivindicaciones así como en la siguiente descripción. Un dispositivo según la invención ofrece la posibilidad de controlar la velocidad de liberación de la sustancia activa o de las sustancias activas, de forma relativamente independiente de la permeabilidad de la envoltura de polímero, debido al tipo y a la composición del preparado multi-partículas. La envoltura de polímero puede optimizarse con relación a - -otras propiedades importantes como estabilidad, sellabilidad, flexibilidad y permeabilidad al jugo gástrico y no debe ajustarse en primer lugar con --vista a controlar la velocidad de liberación. Así por ejemplo, se puede --utilizar la misma envoltura de polímero para diversos productos, con dife— rentes sustancias activas o diferentes preparados multi-partículas de sustancias activas. Además esto permite administrar de forma combinada dos --sustancias activas con permeabilidades diferentes, utilizando un solo dispo sitivo, incorporando en el mismo dispositivo de cada sustancia activa un --preparado multi-partícula con un perfil de liberación correspondiente. La posibilidad de control de la velocidad de liberación, en gran --parte independiente de la envoltura de polímero, resulta particularmente im portante, ya que esta envoltura con membrana debe cumplir el requisito de -que en contacto con el jugo gástrico absorbe agua muy rápidamente o permite la introducción y difusión de agua que debe conducir, en poco tiempo, a ac-tivar el mecanismo de expansión del dispositivo. La absorción y difusión -de agua rápida no va acompañada sin embargo de una hidrofilia particularmen te elevada y por lo general de una rápida difusión de las sustancias disuej_ tas, propiedades que posiblemente se oponen a un control de la liberación -de sustancia activa a través de la membrana durante un período de horas. In versamente, las membranas de polímero que liberan sustancias activas disuel tas lentamente no dejan pasar agua al dispositivo de forma suficientemente rápida, de modo que en un dispositivo con una membrana de este tipo existe el peligro de que pase por el píloro antes de que se pueda activar su mecanismo de expansión. Por lo tanto, un preparado multi-partículas con libera ción de sustancia activa controlada permite una posibilidad de realización particularmente ventajosa y variada, de sistemas gastroretentivos expansivos. La ventaja del mejor control de la velocidad de liberación, en un dispositivo según la invención, se combina con la ventaja de una mejor ijp troducción de la sustancia activa en la fabricación, y de una mejor maneja^ bilidad del dispositivo después de introducir la sustancia activa. Así --queda en particular garantizada la posibilidad de enrollar, plegar o comprimir el dispositivo para su introducción en las cápsulas de gelatina dura. Igualmente ventajosa resulta la separación espacial de la sustancia -activa y los agentes esponjantes que favorecen la expansión en el dispositivo, ya que disminuye el riesgo de incompatibilidades. En el sentido de la presente invención, el concepto de preparado -multi-partículas que libera de forma retardada la sustancia activa en el -jugo gástrico, comprende todas las formas multi-partículas retardadas cono cidas en la tecnología farmacéutica. Se trata de formas de preparación en las cuales una multiplicidad de partículas definen una unidad de dosis de la sustancia activa y en las cuales el mecanismo retardador está relaciona do con la estructura o formulación de las partículas individuales. Los preparados de este tipo pueden tener por ejemplo la forma de pellets, pol-vo, granulado, microcápsulas, nanopartículas, etc., con tamaños de partículas inferiores a 3 mm de diámetro, de preferencia de tamaños de partícula de hasta 2 mm de diámetro. El retraso en la liberación de la sustancia activa puede deberse a que se envuelven las partículas con una lámina de -polímero o una sustancia similar a la grasa o a la cera o a que se incorpora la sustancia activa en un material de soporte adecuado que no se deshace -rápidamente en el jugo gástrico. Los materiales de soporte adecuados contienen por lo tanto generalmente materiales auxiliares lipófilos difícilmeñ te y/o lentamente solubles. Un dispositivo con sustancia activa, en forma de preparado multi-partículas, cuyas partículas presentan un revestimiento que controla la liberación de sustancia activa o que contiene incorporada la sustancia activa, en forma de matriz, en un material que controla la liberación, puede tener por ejemplo la estructura que aparece en las figuras adjuntas. Dentro de la envoltura de polímero 1 permeable al jugo gástrico y a la sustancia activa disuelta se encuentra un depósito 2 de componentes ex— pandibles así como una cantidad 3, con una multiplicidad de partículas cons tituidas por sustancia activa y un material 5 que retrasa la liberación, --con la particularidad de que la sustancia activa 4 está incorporada en este material 5, tal como se muestra en la figura 2 o recubierta por este, tal -como se indica en la figura 3. Alternativamente, como se muestra en la figura 4, el preparado multi-partículas 3 de la sustancia activa está incorporado en el material, que tiene la forma de recubrimiento polímero 1. Esto puede resultar adecuado -cuando la dosis de la sustancia activa y, por consiguiente, la cantidad de preparado por dispositivo es reducida, por ejemplo cuando la dosis es inferior a aproximadamente 10 mg y la cantidad de preparado inferior aproximad^ mente a 30 mg, y cuando se requieren al mismo tiempo medidas especiales para la separación espacial de los agentes expansores y el preparado de sustancia activa. Como en otras presentaciones con liberación controlada de sustancia activa puede ser deseable hacer que actúe rápidamente una parte de la sustancia activa, como dosis inicial y liberar de forma controlada la parte --restante de la sustancia activa para mantener el efecto durante bastante --tiempo. Esto se puede conseguir según la invención haciendo que la prop? ción de sustancia activa que debe servir de dosis inicial se encuentre en el dispositivo en forma de preparado que se libera rápidamente preparado que deberá tener la forma de multi-partículas, para garantizar un manejo sin pro blemas y una ulterior elaboración del dispositivo. En el caso más sencillo, el preparado de liberación rápida en el sentido de la invención puede ser -polvo de sustancia activa puro. Sin embargo, muchas veces será necesario -utilizar un preparado a base de sustancias farmacéuticas habituales como --agentes reticulantes, aglutinantes, reguladores de la viscosidad, acelerado res de disgregación, etc.. Para que el paciente pueda tragar mejor y de forma más agradable -un dispositivo según la invención, es conveniente que se encuentre rodeado de otra envoltura que se deshace rápidamente en el jugo gástrico. Aquí se utiliza de preferencia, según la invención, una cápsula de gelatina dura, -lo cual no excluye la utilización de otros recubrimientos,como por ejemplo cápsulas de almidón. Como mecanismo de expansión de los componentes expandibles del dispositivo se dá preferencia a la generación de gas al entrar en contacto con el jugo gástrico. Si bien diversos gases resultan adecuados desde el punto de vista fisiológico, como por ejemplo también el nitrógeno, el gas i laran te, el metano y otros gases, se prefiere realizar la expansión con dióxido de carbono, ya que éste se puede liberar fácilmente y en cantidades relativamen te grandes utilizando agentes expansores inofensivos. Como sustancias a partir de las cuales se puede liberar el dióxido de carbono, resultan adecuados en principio diversos carbonatos y bicarbonatos, por su buena cor a tibilidad aunque se prefiere por su gran rendimiento, según la invención, un bicarbonato como por ejemplo bicarbonato sódico. De este modo, se puede decidir en cada caso si la liberación de dióxido de carbono se tiene que conseguir con la sola reacción del bicarbonato o del carbonato con el jugo gástrico ácido, o si el agente expansor debe contener a su vez un componente ácido que, al entrar el agua, produzca los gases. Por las mismas razones indicadas más arriba para el preparado de la sustancia activa se dispone también de un agente expansor según la invención, en forma de preparado multi-partículas. También aquí puede resultar necesa^ rio utilizar una parte del agente expansor o la totalidad como preparado de retardo cuyas partículas presentan un recubrimiento que controla la libera-ción de gas o que contiene una sustancia generadora de gas en contacto con el jugo gástrico, en forma de matriz, incorporada en un material lipófilo, difícil o lentamente soluble o lentamente erosionable. Los mismos principios galénicos y sustancias auxiliares utilizados en el retraso en la liberación de la sustancia activa pueden resultar útiles para el control de la liberación de dióxido de carbono. Para una expansión rápida después del -contacto con el jugo gástrico, el dispositivo puede contener también en --parte un preparado del agente expansor con rápida liberación de dióxido -de carbono. En el caso más sencillo un preparado de liberación rápida está constituido por una sustancia que libera dióxido de carbono al reaccio-nar con el jugo gástrico. En otro caso, se trata de un preparado formado utilizando los habituales agentes auxiliares farmacéuticos. La envoltura de polímero del dispositivo está constituida por material a base de un polímero hidrófilo. La hidrofilia del polímero debe ser suficiente para permitir la absorción del agua así como la difusión del agua y de las sustancias disueltas. Así mismo es indispensable para que funcione el dispositivo, que la envoltura de polímero o la membrana de polímero -sea insoluble en el jugo gástrico a la temperatura del cuerpo, es decir a -temperaturas de hasta 40° C. Muchos polímeros con hidrófilia suficiente re sultán por lo tanto inadecuados ya que en la mayoría de los casos son solu-bles en las condiciones antes citadas. Resultan adecuados, entre otros, --aquellos polímeros que, debido a un gran número de grupos funcionales, resultan hidrófilos, pero que presentan al mismo tiempo una estructura crista lina, parcialmente cristalina o reticulada como por ejemplo varios poliure-tanos o polivinilalcoholes altamente hidrolizados. Para el ajuste óptimo de las propiedades mecánicas y físico-químicas necesarias de la membrana de polímero como consistencia, sellabilidad, flexibilidad, hidrofilia, etc., puede contener además del polímero exigido --otro polímero modificador u otras sustancias auxiliares habituales. Como -ejemplo de sustancias auxiliares que pueden resultar necesarias sa pueden -mencionar suavizantes, reticulantes, productos para opacificar, estabilizadores, antioxidantes, colorantes. Los especialistas pueden elegir el tipo y cantidad de producto necesario de estas sustancias auxiliares habituales. Otra variante según la invención de la envoltura de polímero presejp ta una estructura de varias capas, Una estructura de este tipo puede ser -debida a que la combinación de las propiedades necesarias se puede realizar mejor en dos capas de composición diferente. De otra parte, puede resultar ventajoso por razones de técnica de fabricación, o incluso necesario, que -la envoltura de polímero conste de varias capas. En algún caso particular puede resultar también necesario o viable que la envoltura de polímero tenga en algunas zonas una estructura o una --composición diferente. Por ejemplo, se puede pensar en una envoltura de polímero en forma de saquito formado por la unión por sellado de dos membranas de polímero diferentes, donde una membrana de polímero presenta una par te de la propiedad necesaria y la otra las demás propiedades. Así por ejem pío, la permeabilidad de la membrana al jugo gástrico y a las sustancias ac tivas disueltas no tiene porque ser igual en todas las zonas; Por otra par te, se puede utilizar también de este modo una membrana barata, mecánicamen te estable y fina, si se combina con otra. Se puede variar si es preciso la estructura misma del dispositivo -de forma que solo contenga un compartimento en el que están contenidos tanto el componente expansivo como el preparado de la o las sustancias activas. En la realización según la invención con varios compartimentos, por ejemplo para la separación espacial de preparados incompatibles, lo único que hay -que pedir es que por lo menos uno de los compartimentos contenga un compo— nente expansible con el fin de que se retrase el paso por el píloro. Los dispositivos según la invención pueden utilizarse para diversos fines terapéuticos. Los tres campos de utilización más importantes son la aplicación de sustancias activas para terapia local del estómago, la prolon gación de la denominada fase de invasión tras la aplicación peroral de una-sustancia activa, y la aplicación de sustancias activas con las denominadas ventanas de resorción en el est0mago o en una zona superior del intestino.

La terapia local del estómago, por ejemplo de las mucosas estomacales inflamadas, erosionadas o infectadas requería hasta la fecha la admini^ tración frecuente de dosis de sustancia activa relativamente elevadas. Es-to se explica por el hecho de que debido al breve tiempo de actuación local de las presentaciones no retentivas, las sustancias activas son llevadas --hasta el lugar previsto tras la absorción sistémica y una considerable diluí ción a través de la sangre. Se pueden conseguir las mismas concentraciones de sustancia activa, utilizando un dispositivo gastro-retentivo según la in^ vención, debido a la larga permanencia directa en el lugar o cerca del lugar de aplicación y con dosis mucho más reducidas. El efecto de dilución solo se produce una vez que la sustancia acti_ va ya ha pasado o ha infiltrado el lugar de aplicación, por lo que además -de una mejor eficacia es de esperar también una mejor compatibilidad, ya --que las concentraciones de sustancia activa en los demás tejidos corporales han quedado reducidas. La prolongación de la fase de invasión resulta interesante y venta josa para todas las sustancias activas, en las que la administración como -preparado retardado resulta en principio razonable y en cuya reabsorción en las zonas distales del intestino como el intestino grueso resulta desconoci_ da o insuficiente. Esto se aplica a la mayoría de las sustancias activas -que se utilizan como preparados de acción retardada. Por lo general no se puede esperar una reabsorción fiable de la sustancia activa más allá del --intestino delgado, por lo que para la concepción de las formas habituales -de acción retardada se ha tomado como base el tiempo habitual de paso de --las presentaciones, desde la aplicación hasta que abandonan el intestino dej_ gado - es decir aproximadamente de 6 a 8 horas - . Durante este tiempo debe liberarse por lo tanto la sustancia activa y reabsorberse, por lo que por -lo general los preparados de acción retardada se tienen que tomar por lo me-nos dos veces al día. Los dispositivos según la invención poseen, debido a su mecanismo de retención que se activa en el estómago, un tiempo de paso --prolongado hasta que abandonan el intestino delgado, por lo que resultan ade cuados como preparados de acción retardada con una liberación de sustancia -activa superior a las 8 horas. De este modo, es posible crear presentacio— nes que solo se tienen que tomar una vez al día o menos. Los tiempos de retención necesarios de un dispositivo según la invejí ción quedan garantizados por el tipo, la composición y la cantidad suficiente del preparado del agente expansor productor de gases, aunque también por la composición y la estructura de la membrana de polímero. Así por ejemplo, no solamente se tiene que generar la cantidad de gas necesaria para la expar] sión del dispositivo sino además la cantidad que se pierde hacia el exterior debido a la difusión del gas a través de la membrana. Si un dispositivo que 2 posee en estado expandido, un volumen de 4 cm pierde, debido a su recubrí 2 miento de polímero, 2 cm de gas por hora, y si se tiene que mantener el es-tado expandido durante quince horas, el preparado del agente expansor debe - 2 ooder generar por lo menos 34 cm de gas durante un período de tiempo co- -rrespondiente. Se conocen además sustancias activas que poseen un comportamiento de reabsorción atípico, en el sentido de una denominada ventana de reabsorción. Estas sustancias activas solo son absorbidas en el cuerpo en proporción apre ciable en una zona muy corta, estrechamente delimitada del tracto gastroiji testinal. La riboflavina es un ejemplo de sustancia que solamente se reab sorbe en la parte superior del intestino delgado. Las presentaciones habi_ tuales resultan poco adecuadas para una administración de este tipo de sus tancias; en particular con formas de acción retardada, aparecen grandes déficits de biodisponibilidad, debidos a que la forma farmacéutica ya ha pasado la ventana de reabsorción cuando todavía no se han liberado gran --parte de las sustancias activas. Para estas sustancias activas resultan -asimismo muy adecuados los dispositivos según la invención, ya que van li-* berando una solución de sustancias activas durante mucho tiempo desde una posición superior en el tracto gastrointestinal; queda excluida la posib lidad de que la sustancia activa no disuelta pase de largo por la ventana de reabsorción. Además, el dispositivo según la invención resulta adecuado para la aplicación de aquellas sustancias activas que presentan una estabilidad ex traordinariamente reducida en el centro del intestino delgado y/o del intestino grueso o que experimentan en menor medida la biodisponibilidad debido a la influencia de sustancias o microorganismos en el centro del intestino delgado y/o intestino grueso. Como ejemplo de una sustancia acti-va de este tipo, se puede citar el Captopril, que aplicándolo como forma-convencional de acción retardada resulta inestable en el intestino y cuya biodisponibilidad resulta fuertemente reducida por una aplicación de este tipo. Resulta asimismo adecuada la utilización del dispositivo para reáu cir el apetito o la sensación de hambre. La inhibición del apetito puede deberse a que el dispositivo expandido, de tamaño adecuado es registrado me cánicamente por el estómago igual que si fuese alimentación sólida, inhibí ni dose de este modo la sensación de hambre. Además la inhibición puede obtenerse aplicando una sustancia activa que reduce el apetito y que se libera_ desde el dispositivo. Un dispositivo según la invención se puede fabricar en varias etapas en la forma indicada a continuación; el especialista podrá en cada ca so realizar también simultáneamente varios de los pasos descritos o completar o modificar el método mediante otros pasos habituales en la fabrica ción de productos farmacéuticos, como por ejemplo la codificación de los -distintos dispositivos : En una etapa del proceso, se prepara el material en forma de lámina continua, a partir de la cual se formará la envoltura de polímero del -dispositivo. Puede tratarse de un material unitario o, como se describe -anteriormente, de láminas continuas de material diferente si se quiere obtener una estructura de este tipo. El material en forma de lámina continua se une de forma que dos capas del material se encuentren contiguas o super puestas. Utilizando un material unitario esto se puede realizar a partir de láminas continuas de material que se pliegan para obtener dos capas. En otra etapa se sellan entre sí las capas superpuestas, aplicando calor y presión de modo que se formen compartimentos, los cuales no deben estar cerrados del todo sino que deben mantener uno de sus lados sin sellar para poder rellenar cada compartimento. En otra etapa, se?dosifica en cada compartimento los preparados --multi-partículas de la o las sustancias activas y del agente expansor. Es to se puede realizar con los equipos habituales para dosificar polvo, granulados, pellets, por ejemplo dosificadoras por hélice. Debido al posiblemente reducido tamaño de los compartimentos, los equipos deberán modificarse, en algunos casos, de forma que se obtenga una disposición que ocupe muy poco espacio. Si se tienen que dosificar los preparados con tamaños de par tícula muy diferentes entre sí, como por ejemplo polvo y pellets, puede ser necesario utilizar para cada preparado un equipo de dosificación. Después de dosificar los preparados en los compartimentos, estos de ben sellarse en otra etapa del proceso. Los diferentes dispositivos se pue den separar seguidamente en otra etapa, cortando o recortando. Esta etapa puede también realizarse simultáneamente con el cierre de los compartimentos utilizando una herramienta combinada para el sellado y el recorte. En otra etapa del procedimiento, los dispositivos así obtenidos se llevan a una forma más compacta, y adecuada para la introducción en cápsu— las, plegando, enrollando, comprimiendo o realizando otras manipulaciones y se introducen en cápsulas, de preferencia en cápsulas de gelatina dura. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método cono cid ' por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención,;

Claims (21)

1. R E I V I N D I C AC I O N E S
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como pro piedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Dispositivo para la liberación controlada de sustancias activas en el tracto gastrointestinal con paso retardado por el píloro, con un compo nente expandible en contacto con el jugo gástrico, rodeado por una envoltura polímero permeable al jugo gástrico y a las sustancias activas, que se cara teriza por el hecho de que por lo menos existe una sustancia activa en un --preparado multi-partículas, que libera de forma retardada la sustancia activa en el jugo gástrico. 2.- Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que por lo menos una parte de las partículas individuales del prepara do multi-partículas presenta un revestimiento que controla la liberación de sustancia activa.
3. 3.- Dispositivo según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza por el hecho de que las partículas individuales del preparado multi-partícu las contienen por lo menos una parte de la sustancia activa, en forma de ma triz, introducida en material lipófilo, difícil o lentamente soluble o len-ta ente erosionable.
4. 4.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que una parte de la sustancia activa se encuentra en un preparado multi-partículas, que la libera rápidamente.
5. 5.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que el preparado multi-partículas está total o parcialmente introducido en la envoltura del polímero.
6. 6.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que -se caracteriza por el hecho e que está colocado en una cápsula de gelatina dura por ejemplo con vistas a su colocación en una envoltura dura adicional que se deshace rápidamente en el jugo gástrico.
7. 7.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que contiene otro preparado multi-partículas que produce gas, en contacto con el jugo gástrico.
8. 8.- Dispositivo según la reivindicación 7, que se caracteriza por el hecho de que el otro preparado multi-partículas contiene bicarbonato --y/o produce dióxido de carbono en contacto con el jugo gástrico.
9. 9.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que por lo menos una parte de las partículas individuales del otro preparado multi-partículas presenta un recubrimiento que controla la liberación de gas.
10. 10.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que por lo menos una parte de las partículas individuales del otro preparado multi-partículas contiene una sustancia que produce gas en contacto con el jugo gástrico, en forma de matriz, introduci_ da en material lipófilo, difícil o lentamente soluble, o lentamente erosio nable.
11. 11.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que una sustancia productora de gas en contacto con el jugo gástrico se encuentra por lo menos parcialmente en un pre parado multi-partículas, que la libera rápidamente.
12. 12.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que la envoltura de polímero es de una o varias capas y se ha obtenido utilizando un polímero hidrófilo, que se hincha en líquidos acuosos, aunque prácticamente insolubles en temperaturas de has ta 409 C, o utilizando eventualmente otras sustancias.
13. 13.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que la estructura o la composición de la envoltura de polímero es diferente según las zonas.
14. 14.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que la envoltura de polímero está configurada de modo que forma varios compartimentos, uno de los cuales por lo menos es expandible.
15. 15.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos una sustancia acti_ va que actúa contra las afecciones del estómago.
16. 16.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos una sustancia activa que se absorbe en el estómago o en la zona superior del intestino delgado más rápidamente y/o en mayorc medida que en las demás zonas del tracto gastro intestinal.
17. 17.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que -se caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos una sustancia activa que presenta una estabilidad relativamente reducida en la parte central del intestino delgado y/o del intestino grueso, o que puede experimentar --una reducción de la biodisponibilidad debido a la incidencia de sustancias o microorganismos en la parte central del intestino delgado y/o intestino -grueso.
18. 18.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que en contacto con el jugo gástrico y debi-do a la composición y cantidad del preparado multi-partículas de la sustancia activa, la libera durante un período de al menos ocho horas.
19. 19.- Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que en contacto con el jugo gástrico, debido a la composición y cantidad del otro preparado multi-partículas así como de bido a la composición y estructura de la membrana de polímero experimenta una expansión durante por lo menos ocho horas.
20. 20.- Utilización de un dispositivo según una de las reivindicaciones adjuntas para la fabricación de un producto farmacéutico que, debido a su paso retardado por el píloro y a la sustancia activa que contiene, re— sulta adecuado para reducir el apetito y/o la sensación de hambre.
21. 21.- Método de varias etapas para la fabricación de un dispositivo según una de las reivindicaciones adjuntas, que se caracteriza por el -hecho de que - en una etapa del proceso, se prepara un material en forma de lámina con tínua para constituir la envoltura de polímero y se une de forma que dos capas del material continuo estén superpuestas o contiguas. - en otra parte del proceso, se forma mediante sellado entre las capas -unos compartimentos separados para recibir los preparados multi-partícu— las, aunque dichos compartimentos no deben estar cerrados del todo. - en otra etapa del proceso, se dosifican los preparados multi-partículas en los compartimentos. - en otra fase del proceso, se cierran los compartimentos sellándolos, - en otra etapa del proceso,se obtienen los dispositivos recortando o cor tando, - en otra fase del proceso y después de plegar, enrollar o comprimir se -introducen los dispositivos en unas cápsulas de gelatina dura.