JPH11139993A - 口で摂取するための剤、その生産及び使用 - Google Patents

口で摂取するための剤、その生産及び使用

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JPH11139993A
JPH11139993A JP10248418A JP24841898A JPH11139993A JP H11139993 A JPH11139993 A JP H11139993A JP 10248418 A JP10248418 A JP 10248418A JP 24841898 A JP24841898 A JP 24841898A JP H11139993 A JPH11139993 A JP H11139993A
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    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063Proteins, e.g. gelatin

Abstract

(57)【要約】 【課題】 食欲抑制のため及び医薬等を投与するための
剤を提供すること。 【解決手段】 胃の中で膨張した後、海綿様構造を有す
ることにより、少くとも部分的に破壊され、破壊され
得、又は消化管を通して排除されもしくは排除され得る
少くとも1の圧縮された非毒性担体を含む口で摂取する
ための剤であって、該担体が少くとも部分的にコラーゲ
ン構造を有することを特徴とする剤及びその製造方法、
使用等を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、胃の中で膨張した
後に海綿様構造を有することにより、消化管により少く
とも部分的に破壊及び/又は排除される少くとも1の圧
縮された非毒性の担体を含む口で摂取するための剤に関
する。本発明の他の対象は、上述の剤の生産並びに栄養
供給物としての食欲制御のため、及び美容剤又は医薬を
投与するための前記剤の使用である。
【0002】
【従来の技術】文献は、例えば生化学的手段により食物
摂取に対する嫌悪感(食欲の欠如)を誘導するアンフェ
タミンのようないくつかのいわゆる医薬食欲阻害剤を開
示する。いくつかの化学的に関連のある化合物も食欲阻
害剤として用いられる。これは、間接的に活性な交感神
経興奮剤の1つであり、結果として間接的なグリコーゲ
ン分解及び脂肪分解効果も有する。全ての患者が食欲阻
害剤に応答するわけではなく、最初の効能の場合でさ
え、これはすぐに静まる。更に、これらの剤は、通常、
副作用、例えばアミノレックスの場合、肺高張、並びに
精神運動刺激及び様々な嗜癖への習慣形成を有するの
で、それらは、特定の適用のため、例えば食物治療を始
めるために用いることができるだけである。
【0003】これらの医薬として活性な食欲阻害剤をテ
ストすることに加えて、消化管により少くとも部分的に
破壊及び/又は排除され、それにより胃の中で膨張して
満腹感を作り出し、これにより飽きた感覚を作り出す圧
縮された非毒性の担体で、食欲の適切な阻害を達成する
ことを目的とした多数の実験もある。EP−A−0,3
17,079は、その構成物が、圧縮形態であるが、そ
れ自体、実際にカプセル内に入れられ、又は錠剤内にプ
レスされた剤を開示する。消化された後、そのカプセル
又は圧縮錠剤は胃の中で溶け、その構成物は、胃の中に
存在する液体に結合し消化管により破壊又は排除される
膨張した塊を形成する。その剤はいずれのカロリー値も
有さないが、同時に、胃の中に存在する膨張した塊のた
め、体に満足感を与えるので、体重を減らす目的のため
に多大な努力をすることなく、食物摂取をやめ、又は減
らすことができる。その膨張した塊は本質的に結合しな
いので、それは胃から消化管に比較的迅速に通過し、そ
の結果として、作り出された満足感は比較的短い期間し
か続かない。
【0004】EP−A−0,043,317は、水に結
合する特性を有し、治療及び美容的適用も予定するポリ
ウレタンポリオールに基づく親水性物質を開示する。し
かしながら、上述の理由のため、この物質は体重を減ら
す目的には適さない。更に、US−A−4,401,6
82及びWO−90/01,879は、他の成分が添加
されたセルロース繊維に基づく剤を開示する。これらの
セルロース繊維+追加物質は、細かい粉末に細かく砕か
れ、ゼラチンと混合されて、消化に基づき、この剤は胃
の中の不定の空間的構造のゲル様の塊を形成し、それは
比較的迅速に破壊される。このことは、要求される満足
感を作り出すためには、比較的大量のこの剤が比較的短
い間隔で消化されなければならないことを意味する。こ
れは、コストの問題及び処理量の増加に関連する副作用
の危険の大きさの両方のため、不適切である。
【0005】米国特許第4,735,214号は、水に
溶け、その内容物を放出するゼラチンから作られたカプ
セルにおける口で摂取するための剤に関する。ここでそ
の内容物は、圧縮形態でカプセル内に入れられ、そのカ
プセルによりこの形態が維持される海綿様構造を有する
胴体からなることにより、放出されるとその容量が増加
する非毒性の低カロリー物質、この場合、親水性の閉じ
たセルのポリウレタン泡体である。この剤は、柔軟性の
あるひもにより胃に挿入され、スミヤー試料を収集した
後、再び除去される。それは、胃腸管内の診断手順を行
うため、即ち胃癌を検出するためのカプセルとして機能
する。
【0006】経口的に投与することができ、包装材とし
てのゼラチンカプセルと共に圧縮されたポリウレタンを
含む他の剤が米国特許第3,688,763号の対象で
ある。しかしながら、このカプセルは、セルロースアセ
テートフタレートから作られた外部コーティングも有す
るので、そのカプセルは、ポリウレタン海綿体を放出す
る場所である大腸ばかりでなく胃の中でも溶けない。
【0007】欧州特許出願0,202,159号は、不
溶性ポリマーが水不溶性型のとりわけ、セルロースから
選択されることにより、胃の中で溶ける少くとも1のポ
リマー及び胃の中で溶けない少くとも1のポリマーから
なるものを記載する。欧州特許出願0,344,939
号は、図1によれば、そのコアが、解離、加水分解又は
酵素分解の結果としてそのコンシステンシーを失う微孔
性ポリマーから作られることにより、胃内で保持される
遅延作用を有するシステムに関する。これは、特に、特
に改良された型のセルロースを含む、このシステムのア
ームは、とりわけ、セルロースエステルからなり得る。
【0008】米国特許第4,434,153号は、その
活性物質が親水性ポリマー、例えば動物もしくは植物源
又は合成のヒドロゲル内に埋め込まれている徐放性調製
物に関する。JP−2−121919Aの概要である日
本の特許要約C−742(1990年7月18日、第1
4巻、334号)は、同様の方法の圧縮、及び次の短い
熱処理により、10重量%〜50重量%のゼラチンを、
5重量%〜20重量%のグリセリン、5重量%〜40重
量%のポリアクリル酸及び0.03重量%〜60重量%
の医薬剤と混合することにより作られる錠剤に関する。
これにより作られた錠剤は消化管内で優れた遅延放出特
性を有する。しかしながら、この技術は、コラーゲンか
ら作られた担体を用いること及び海綿様構造についてい
ずれの情報も供さない。
【0009】EP−A−235,363は、変性した卵
白アルブミン及び好ましくはコーティング剤と共に特別
の活性成分を含み、上述の2つの構成物を乾燥混合し、
湿らせ、乾燥し、そして錠剤化し、次に少くとも60℃
(140°F)の温度で熱処理することにより得られる
徐放効果を有する錠剤に関する。この出版物は、海綿様
構造を有するコラーゲンから作られた担体に関するいず
れの情報も供さない。
【0010】DE−C 3202255は、1又は複数
のポリペプチド、1又は複数のタンパク質及び/又は1
又は複数の生理的に活性な物質からなるシステムを最初
に凍結状態ですり砕き、機械的に一緒に混合すること、
並びに次のステップにおいて、その材料を圧縮したブラ
ンクに処理することにおいて得られる徐放性調製物の生
産のための方法に関する。好ましくは、これは、次に電
磁放射線での処理が行われる。この出版物において、ポ
リペプチドという用語は、コラム3、第20〜31行目
に定義される特別のポリペプチドをいう。タンパク質
は、コラム3、第32〜45行目に定義される特別の物
質をいう。更に、後に電磁波で照射することが本発明に
必要でないものである圧縮されたブランクの表面を変性
させる目的を有することに加えて、圧力下でポリペプチ
ド及びタンパク質を加熱することにより見かけのフィル
ムを形成することがこの特許に本質的なもののようであ
る。
【0011】EP−A−0,471,217(優先権の
基礎である部分的に対応するDE−A 402591
2)は、胃の中で溶け、その内容物を放出する包装材を
伴う口で摂取するための剤に関し;この包装材は、放出
されることによりその容量が増加する非毒性の低カロリ
ー物質で満たされ、この物質は消化管内で分解するか、
又はそれを通して排除され得る。これは、この物質が圧
縮された形態で包装材内に入れられ、その包装材により
この形態に保持される海綿体であることによる。前記低
カロリー物質は、好ましくは、セルロース海綿体又はポ
リウレタン発泡体である。しかしながら、この上述の方
法は、圧縮された膨張性物質としてのポリウレタン発泡
体の使用が、ヨーロッパ共同体における添加物に関する
全般的指令(General Directive on Additives)89/
107/EEC又は他の添加物に関する指令により、ド
イツ及びいくつかの他の国において許容されないので、
実際にはあまり実行できない。更に、後の出願において
最初に特に言及される海綿体セルロース又は歯槽様セル
ロースは、少くとも食品ガイドラインにより許容されな
い。なぜなら、これらのガイドラインは、微結晶性セル
ロース及び粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルエチルセルロース及びカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを排他的に許容するからであ
る。また、上述の特許出願に記載される剤はその欠くこ
とのできない構成物が包装材、即ち胃の中で溶け、その
内容物を放出する硬質ゼラチンカプセルである点で技術
的に複雑である。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、胃の中で膨
張した後に海綿様構造を有することにより、消化管によ
り少くとも部分的に破壊及び/又は消化される少くとも
1の圧縮された非毒性の担体を有する口で摂取するため
の剤を作ること、十分に長い時間、胃の中にとどまり、
消化管内で少くとも部分的に破壊され、特に食品に用い
ることが認可される、上述の単純な膨張性の塊又は海綿
体の形態の膨張性の塊より技術的に容易に製造される剤
を作ることを目的とする。
【0013】
【課題を解決するための手段】この目的は、特別のタン
パク質構造を完全に又は部分的に有する担体を用いるこ
とにより達成される。これにより、本発明は、担体が胃
の中で膨張した後に海綿体様構造を有することにより、
少くとも部分的に破壊され、破壊され得、又は消化管を
通して排除され、もしくは排除され得る少くとも1の圧
縮された非毒性の担体を含む口で摂取するための剤であ
って、前記担体が少くとも部分的にコラーゲン構造を有
し、その担体構造が特にコラーゲンからなることを特徴
とする剤に関する。
【0014】
【発明の実施の形態】本発明により用いられるコラーゲ
ン構造は、繊維タンパク質、間質タンパク質又は構造タ
ンパク質という名称でも知られており、純粋な間質又は
支持機能を有する水不溶性の繊維性の動物タンパク質の
群を構成するいわゆる硬タンパク質を本質的に含む。コ
ラーゲンは、支持組織又は結合組織、皮膚、骨及び軟骨
から得られる。
【0015】本発明による剤の他の好ましい実施形態に
おいて、担体は、アミノ酸グリシン及びヒドロキシプロ
リンを、好ましくはトリペプチド配列Gly Xy(ここで、
Xはいずれかの要求されるアミノ酸を表わし、ヒドロキ
シプロリンがしばしばyのかわりに現れる)と共に含
む。他の好ましい実施形態によれば、担体は、ポリフェ
ラ(Porifera)門、特にデモスポンギアエ(Demospongi
ae)の綱由来である。これは、海綿動物として一般に呼
ばれる水生動物の群の動物学的名前である。これらの海
の生息動物は、方解石又はケイ酸の骨片が析出したコラ
ーゲン−(スポンギン)繊維からなる骨格により形成さ
れた、対称はないが、クラスター、クラスト、じょうご
及びボウルとして、及びキノコ及び枝角として極性的に
組織化した形状を有する。海綿動物は通常、3つの層を
有し、その最も大きな中間層、即ちメソヒル(mesohyl
)はコラーゲン繊維を含むゼラチンマトリックスから
なる。例えば、登録“Sponges ”下の“Lexikon der Bi
ologie" 〔Encyclopedia of biology 〕(volume 7, Fre
iburg, Germany)及び登録“Spongia", "Spongin" 下の
前掲の第8巻を参照のこと。
【0016】ポリフェラ門はカルカレア(Calcarea
綱、即ち方解石析出を伴う海綿動物、ヘキサクチネルリ
ダ (Hexactinellida)綱、即ち特有のケイ酸析出を伴う
もの、及び繊維又はケイ酸からなる骨格を伴うものを含
むデモスポンギアエ綱に分けられる。好ましい綱である
“デモスポンギアエ”は、例えばホーンシリシアス (ho
rn siliceous)海綿動物(Cornacu-Spongia )、淡水海
綿動物、並びに大きな穴のある副次種 Levantine海綿動
物 (Spongia officinalis mollissima)、ジモッカ (zi
mocca ) 海綿動物(Spongia officinalis zimocca ) 、
エレファント−イアー(elephant-ear)海綿動物(Spon
gia officinalis lamella )及びホース (horse )海綿
動物(Hippospongia communis )を含むバス(bath)海
綿動物(Spongia officinalis )を含む。
【0017】水から収集された海綿動物は、周知の方法
で、即ち酸での消化により無機構成物をなくし、本発明
による剤の基本的構成物としてコラーゲン担体を単離す
ることを可能にする。他の好ましい実施形態によれば、
本発明により用いられる剤中の担体は天然の動物由来の
コラーゲンである。その使用が好ましいこれらのコラー
ゲン繊維ネットワーク又はコラーゲン海綿体の生産は、
例えばドイツの公開された出願1811290号、ドイ
ツの公開された出願2625289号、ドイツ特許27
34503から、特に本出願人のドイツの公開された出
願3203957号からの周知の方法である。
【0018】他の好ましい実施形態によれば、圧縮手順
の後、本発明による剤は、0.005g/cm3 〜1.0
g/cm3 、好ましくは0.01g/cm3 〜0.1g/cm
3 の範囲の密度の海綿様担体を有する。言及される密度
はドイツ標準DIN53420に従って測定される。他
の好ましい実施形態において、本発明による剤中の担体
はカプセル内に入れず、むしろ圧縮ブランクの形態であ
る。この文脈において、我々は、 Ms. Schoeffling-Kra
use ("Arzneimittelformenlehre"〔Treatise on drug d
elivery systems 〕, Stuttgart, Germany 1987, ペー
ジ 131〜154 による論文並びにそこに記載される生産方
法及び機械に、並びにRudolf Voigt ("Pharmazeutische
Technologie fur Studium und Beruf" 〔Pharmaceutic
al technology for students and professionals〕,
(Ullstein Mosby, Berlin, Germany 1993, ページ205 f
f.)) による本の“Tablets ”章並びにそこに記載され
る生産方法及び機械に言及した。錠剤圧縮に供される材
料は、材料の機能として改良される。
【0019】他の好ましい実施形態によれば、本発明に
よる剤における担体は錠剤の形態である。もう一度、我
々はSchoeffling-Krauseによる論文に言及したい。その
生産条件により、この錠剤は、(マトリックス)鋳型放
出剤の形態において少くとも1の滑剤の、剤の100g
に対して0.001g〜5g、好ましくは0.2g〜1
gを含む。この例は、シリコン化タルク、セチルタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、PEG4000〜60
00、ステアリン酸、セチルアルコール、パラフィン、
みつろう、水和脂肪及び油並びに他の生理的に許容され
る離型剤である。この概略は“Tablets ”のタイトルの
章のRudolf Voigtによる論文において見い出すことがで
きる。ここで、横長の錠剤の使用が特に好ましい。
【0020】他の好ましい実施形態において、錠剤は、
その錠剤を囲う可溶性コーティングを有する。この文脈
において、Schoeffling-Krause、ページ144〜148
による論文を参照のこと。このコーティングは、剤10
0gに対して0.1g〜50g、好ましくは1g〜20
gの量で通常、適用され、例えば胃液中で溶けるフィル
ム形成性コーティング、例えばヒドロゲルもしくはコー
ティング粉末に基づくコーティングシロップ、着色染料
懸濁液、円滑シロップ又は硬質ワックス溶液もしくは懸
濁液からなり得る。唾液に耐性であるが、胃液に可溶性
であるポリマー、例えばポリアクリレートでのフィルム
コーティングも用いられる。他のフィルムコーティング
は可溶性セルロース誘導体、並びにヒドロキシプロピル
セルロースである。適切なフィルム形成物質の概略は、
ページ261の“Dragees ”のタイトルの章で Voigtに
よる論文に見い出される。他の適切なコーティングは、
同様に Voigtによる論文の“Dragees ”のタイトルの章
に見ることができる糖剤を作るために用いられる方法に
よって製造されたものである。
【0021】他の好ましい実施形態によれば、本発明に
よる剤中の担体は被包され、即ち胃液中で可溶性である
カプセル、例えば軟質ゼラチンカプセル、ゼラチン硬質
シェルカプセル又は活性成分の放出が改良されたカプセ
ルの形態に含まれる。この文脈において、我々は、Scho
effling-Krause ("Arzneimittelformenlehre" 〔Treati
se on drug delivery systems 〕, Stuttgart, German
y 1987, ページ 118〜130 )による論文並びにそれに記
載される生産方法及び機械に、並びにRudolf Voigt(
"Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beru
f"〔Pharmaceutical technology for students and pro
fessionals〕, (Ullstein Mosby, Berlin,Germany 199
3)) による本の“Capsules”のタイトルの章並びにそこ
に記載される生産方法及び機械に言及したい。
【0022】他の好ましい実施形態によれば、本発明に
よる剤の担体は、少くとも1の活性成分及び/又は添加
物を含む。活性成分は海綿体様担体材料の製造の間の種
々の時点で添加される。添加物の例は、認可された着色
料、例えばカロテノイド又はビタミン、例えばビタミン
2 である。活性成分、例えばオメプラゾールも、種々
の時点で、例えば海綿体を圧縮する前に添加することが
できる。
【0023】本発明による剤の他の好ましい実施形態に
よれば、活性成分は、マトリックス、包装材、ベッデン
ィグ及び/又は他の放出を制御する担体材料内に含まれ
る。これは、膜拡散、孔拡散、膨張、腐食、マトリック
スからの孔拡散、拡散を伴う膨張、及び分解を伴う膨張
により活性成分の放出を実現する。ここで、R. Voigtに
よる論文 ( "Peroral depot drug delivery system" の
章)を参照のこと。特に、この場合に放出を制御する担
体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースが用
いられる。
【0024】本発明は、上述の剤の生産のための方法を
提供する目的も有する。それゆえ、本発明は、上述の剤
を生産するための方法であって、任意に、圧縮手順の前
に少くとも1の活性成分及び/又は添加物で、及び任意
に離型剤の使用でも処理されている、コラーゲンからな
り、0.0005g/cm3 〜1.0g/cm3 の範囲の密
度を有する微孔海綿体を、もとの大きさの半分〜50分
の1、好ましくは3分の1〜50分の1に圧縮し、そし
て任意に、胃液に可溶性であるカプセルで包むことを特
徴とする方法にも関する。
【0025】本発明による方法の他の好ましい実施形態
において、微孔海綿体は少くとも1の活性成分のための
担体層と組み合わせられる。層状の錠剤のための生産方
法によれば、担体層は予め圧縮された海綿体に圧縮され
る。本発明による方法の他の好ましい実施形態によれ
ば、微孔海綿体は、少くとも1のステップからなる圧縮
手順の前又は間に、少くとも1の活性成分及び/又は添
加物で処理される。これは、好ましくは、活性成分及び
/又は添加物を、海綿体の形態の、例えば溶媒に溶かし
た純粋な形態又はエマルジョンもしくは懸濁液の形態の
分散液として担体に周知の方法で適用することで行われ
る。
【0026】海綿体の生産及び圧縮は、例えば偏心プレ
スにおいた後に海綿体を成形した後、錠剤製造に一般に
用いられるロアパンチ及びアッパーパンチと共に、及び
適切なマトリックス(例えば横長形態、1.8cm×0.
9cm)と共に、圧縮具を用いて行われる。パンチング
で、予め成形された海綿体は圧縮されて、4mmの厚さを
有する錠剤を形成する。活性成分は凍結乾燥過程の前
に、コラーゲン分散物に組み込むこともできる。
【0027】本発明の文脈において、生物学的に活性な
物質、例えば美容剤又は医薬は、特に胃の中に存在する
間、放出され得る活性成分として用いることができる。
美容的に活性な物質の例は、皮膚の再生又は皮膚の日焼
けに関して皮膚に美容的に有利な効果を全身的に有し得
るβ−カロチン又は脂肪酸のようなビタミンである。
【0028】これに加えて、このような活性成分として
ミネラル及び微量因子も用いることができる。本発明の
他の対象は、本発明によるコラーゲンベースの圧縮され
た非毒性担体を含む食欲抑制剤、又は食欲抑制の目的の
ための上述の剤の使用である。これは、好ましくは、栄
養補給物、特にビタミン、ミネラル、脂肪酸及び/又は
食物繊維をこれらの担体に加え又は組み込むことにおい
ても行われる。
【0029】このような栄養補給物の例はビタミンであ
り、これは、脂溶性ビタミン、例えばレチノール、レチ
ノイン酸、レチナール、カルシフェロール、即ちビタミ
ンD、トコフェロールもしくはビタミンE及びビタミン
Kもしくはフィロキノンに分けられることが知られてい
る。ビタミンA欠乏は夜盲症を引きおこし、ビタミンD
欠乏はくる病を引きおこし、そしてビタミンE欠乏は酸
化物溶血の傾向を増加させ、溶血性貧血、水腫を引きお
こし、被刺激性を増加させる。ビタミンK欠乏は血液凝
固を減じ、出血を引きおこす。
【0030】栄養補給物において本発明により用いるこ
とができる他の群は、水溶性ビタミン、例えばB群のビ
タミン、例えばビタミンB1 、チアミン、リボフラビ
ン、ピロキシジン、ニコチン酸、コリノイド、葉酸、及
び他の群として、アスコルビン酸又はビタミンCを含
む。チアミン欠乏は脚気を導き、リボフラビン欠乏は角
膜の炎症を引きおこし、血管新生を増加させ得る。ビタ
ミンB6 欠乏は脂漏性皮膚炎、低色素性貧血、末梢神経
炎及び脳痙攣を引きおこし得る。妊娠の間及び放射線治
療の間、ビタミンB6 についての必要性がある。ニコチ
ン酸の欠乏はペラグラを導き、コリノイドの不足は悪性
貧血又は索性脊髄症さえも引きおこす。葉酸の欠乏は妊
娠の間に問題を引きおこす。不十分なアスコルビン酸は
壊血病及びメラーバロウ病を導く。
【0031】本発明による剤によるビタミンの毎日の摂
取は、例えばGerman Society for Nutrution(DGE)
により推薦されるような補給物の摂取のための推奨から
生ずる。ビタミンの典型的な1日の摂取は、例えば For
thによる論文 ("Pharmakologie und Toxikologie" 〔Ph
armacology and Toxicology 〕, 4tn edition, 1983,
ページ 401)にも言及される。
【0032】栄養補給物としての本発明による経口剤の
他の典型的な構成物は、予防又は治療の目的のために供
給されるべきミネラル又は微量要素であり得る。これら
の例は、ヒトの体の必須要素としての鉄、亜鉛、銅、マ
ンガン、モリブデン、ヨウ素、コバルト及びセレンであ
る。典型的な1日の要求量になる場合は、 Forthによる
上述の論文のページ416の表を参照のこと。
【0033】ヒトの体のための必須要素に加えて、多く
の場合、骨及び細胞構造に必要なばかりでなく体の全体
の代謝のためにも必要であるカルシウムを補給すること
も必要である。通常、食物から得られるカルシウムの量
は必ずしも必要性に合致しない。カルシウムは骨及び歯
に強度を与える。本発明により補給され得る他の必須要
素は、細胞内で浸透圧の制御に活性的役割を演ずるカリ
ウムである。カリウムは胃及び腸の消化管の構成物であ
り迅速に再吸収される。
【0034】栄養補給のための他の必須構成物は、筋肉
機能に影響を与えるマグネシウムである。マグネシウム
はほとんど全ての細胞に存在し、エネルギー代謝に関す
る酵素の活性化を制御する必須栄養素である。更に、本
発明による剤は、少くとも1の少くとも部分的に可溶性
の薬理的に活性な物質、特に局所的又は全身的効果を伴
うものを投与するのにも用いることができる。これは、
例えば中枢神経系に作用する薬理的に活性な物質、例え
ば抑制薬、催眠薬、鎮静剤、精神安定薬、筋肉弛緩薬、
抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗高血圧剤、化学療法剤、
抗炎症剤、ホルモン、避妊薬、交感神経興奮剤、利尿
薬、抗寄生虫剤、高血糖の治療のための剤、電解質、心
臓血管剤を含む。
【0035】本発明による剤により遅れた放出性で送り
出され得る水溶性医薬の例は、硫酸鉄、アミノカプロン
酸、塩化カリウム、メカミルアミンヒドロクロライド、
プロカインヒドロクロライド、アンフェタミンスルフェ
ート、メタンフェタミンヒドロクロライド、フェンメト
ラジンヒドロクロライド、ベタネコールクロライド、ア
トロピンスルフェート、メタスコポラミンブロマイド、
イソプロパミドイオジド、トリジヘキセチルクロライ
ド、オキソプレノロンヒドロクロライド、メトロプロロ
ンヒドロクロライド、ジメチジンヒドロクロライド等を
含む。
【0036】本発明による剤により放出され得る水に限
られた可溶性を有する薬理的に活性な物質の例は、メシ
チンヒドロクロライド、フェノキシベンズアミン、チエ
チルペラジンマレエート、アニシンドン、レセルピン、
アセトールアミド、メタゾールアミド、クロロプロパミ
ド、トルアジミド、クロロマジノンアセテート、アスピ
リン、プロゲスチン、コルチコステロイド等である。本
発明による剤により放出され得る医療剤の例について
は、 "Pharmazeutische Stoffliste"(〔Pharmaceutic
al substance list 〕, 7th edition, Frankfurt am M
ain, Germany, 1989) を参照のこと。このような担体に
組み込むことができる医療剤の典型例は、アシクロビ
ル、レボドパ及びリボフラビンである。
【0037】最後に、本発明は、改良された活性成分の
放出の目的のための上述の剤の使用に関する。本発明に
よる剤は、例えば約4.0kJ又は約1.0kcalの平均生
理カロリー値、即ち本発明の剤1g当り18kJ又は約
4.4kcalに相当するユニット当り0.22gの動物タ
ンパク質コラーゲンを含む。
【0038】本発明による剤の推奨される1日の投与量
は、一般に、食事前30分に、1日当り3回、10ユニ
ットまで、好ましくは6〜9ユニットである。
【0039】
【実施例】本発明は、製造及び適用例により、以下によ
り詳細に説明され、そして従来技術と比較されよう。以
下に言及される全ての部は重量部である。製造例1(活性成分のない経口剤) 12.8gの重さのコラーゲン海綿体(46cmの長さ、
8cmの幅、1.3cmの厚さ)を、1.5cmの幅の気圧プ
レスにより予め成形し、これによりストリップ(46cm
の長さ、1.5cmの幅及び1.3cmの厚さ)を製造す
る。
【0040】出発材料は以下の特徴的データを有する: ○ 水吸収力 >3000%; ○ 89%±5%の乾燥重量; ○ 灰含量 <3%; ○ 3.2±0.2のpH値;及び ○ 30mg/cm3 ±10%の密度。
【0041】そのストリップをセグメント内で、偏心プ
レス(錠剤プレスEKO,Korschcompany of Berlin, G
ermanyにより製造) に入れ、その材料をロアパンチ及び
アッパーパンチ並びにマトリックスを用いて打ち出し
て、頂部及び底部に各々4つのノッチを有する横長の錠
剤(19mm×8mm)を形成する。その錠剤は約400mg
の重量で4mmの厚さを有する。その錠剤は圧縮作業の
後、寸法的に安定である。その圧縮したブランクは37
℃〔98.6°F〕の温度で水の中で膨張し、最大5分
以内で水を吸収して海綿体(1.9cm×0.8cm×8c
m)を形成する。
【0042】これにより得られた経口剤は、湿気のある
雰囲気内に少くとも2ケ月間、保存した後でさえ、いず
れの体積の増加も示さなかった。製造例2(離型剤を含む経口剤) コラーゲン海綿体を製造例1に記載されるように、予め
成形してストリップを形成する。そのストリップの頂部
及び底部を、圧縮作業の前に、微粉状離型剤ステアリン
酸マグネシウムでコートする。この例においてストリッ
プ当り65mgのステアリン酸マグネシウムを用いる。各
々の錠剤はその表面上に約2mgの離型剤を含む。疎水性
離型剤の結果として、その最初の1分以内の海綿体の最
初の膨張が遅れる。37℃〔98.6°F〕の温度の水
の中で、圧縮したブランクは膨張して5分以内に水を吸
収して海綿体(1.9cm×0.8cm×8cm)を形成す
る。
【0043】これにより得られた経口剤は湿気のある雰
囲気下に少くとも2ケ月間、保存した後でもいずれの体
積増加も示さなかった。製造例3(食欲阻害剤を含む経口剤) 製造例1の通り製造を行う。その剤100gに対して全
部で5gのミリスチン酸、ミリスチン酸ナトリウム、ミ
リスチン酸アンモニウム、ミリスチン酸トリエタノール
アミン又は他の脂肪酸の誘導体を海綿体に加える。これ
により得られた経口剤を食欲阻害剤として用いることが
できる。
【0044】これにより得られた経口剤は食欲阻害剤と
して用いることができ、湿気のある雰囲気下で少くとも
2ケ月保存した後でもいずれの体積増加も示さない。製造例4(経口栄養補給剤) 剤100gに対して更に5gの天然のビタミンEを加え
て、製造例1をくり返した。
【0045】これにより得られた栄養補給剤は、湿気の
ある雰囲気下に少くとも2ケ月間、保存した後でもいず
れの体積増加も示さなかった。製造例5(経口美容剤) 剤100gに対して美容に有効な物質β−カロチン5g
を加えたことを除いて、製造例1をくり返した。
【0046】これにより得られた経口美容剤は、湿気の
ある雰囲気下に少くとも2ケ月間、保存した後でもいず
れの体積増加も示さなかった。製造例6(医薬物質を含む経口剤) 剤100gに対して20gの薬剤レボドパ(L−ジ−オ
キシフェニルアラニン)を、出発材料として用いた微孔
コラーゲン海綿体に加えた他は製造例1をくり返した。
【0047】これにより得られた経口医薬剤は湿気のあ
る雰囲気に少くとも2ケ月間、保存した後でさえいずれ
の体積増加も示さなかった。製造例7(改良された活性成分放出を有する経口剤) 改良した活性成分放出システムとして、圧縮したコラー
ゲン海綿体に、貯蔵(ディポット)薬剤のための担体と
して約100mgのレボドパ及び25mgのベンセラジド
(1−DL−セリン−2−(2,3,4−トリヒドロキ
シベンジル)ヒドラジド)を含む200mgのヒドロキシ
プロピルメチルセルロースからなる他の層を組み合わせ
ることにより、製造例1をくり返した。活性成分の放出
は10時間以内に試験管内でおこる。
【0048】これにより得られた経口剤は湿気のある雰
囲気下に少くとも2ケ月間、保存した後でさえ、いずれ
の体積増加も示さなかった。適用例1(試験管内) 製造例1に記載される圧縮したブランクを、ペプシンを
添加したUSP XXIIIに従う合成胃液内に入れることに
より、消化管内でのその分解性について37℃〔98.
6°F〕でテストした。この実験は、コラーゲン海綿体
のデグラデーションが240分後に始まることを示し
た。その胃液を、パンクリアチンを加えたUSP XXIII
に従う合成腸液に置換した後、そのコラーゲン海綿体は
5.5時間後に完全に分解した。また、合成腸液に入れ
た場合、コラーゲンは6〜8時間内に完全に溶けた。
【0049】適用例2(試験管内) 製造例4に従う圧縮したコラーゲン海綿体からのリボフ
ラビン(ビタミンB2)の放出を37℃〔98.6°
F〕において0.01Nの塩酸溶液において研究した。
リボフラビンは18時間を超える期間にわたって放出さ
れた。1時間後に3mgのリボフラビンが放出された。こ
の値は2時間後に5.5mg、3時間後に7mg、4時間後
に8.2mg、5時間後に9.2mg、10時間後に12.
9mg、そして15時間後に16.4mgであった。
【0050】適用例3(胃に滞在する時間の生体内研
究) コラーゲン海綿体100gに対して10gのリボフラビ
ンを充填した製造例4による2つのコラーゲン海綿体
を、一晩の断食の後の食事の前又は食事のかわりに20
0mlの水道水と共に12のテスト患者に与えた。標準化
した食事時間を、摂取後30分並びに4又は8時間後と
してセットした(組成:1の全粒小麦粉ロールパン、1
0gのバター、40gのチーズ)。リボフラビンの分析
のため十分な量の尿素を確実にするため、毎時間、20
0gの水をテスト患者に与えた。
【0051】医薬調製物に一般に用いられる十分に確立
された非侵入性検査法を用いて、胃の中のリボフラビン
の停留時間をリボフラビンの腎臓のクリアランスをとる
ことで時間に基づき間接的に確認することにより、胃内
のコラーゲン海綿体の停留時間を研究した。リボフラビ
ンは小腸の上部セグメントでのみ体により吸収される。
胃の中で放出されることにより、溶けたリボフラビンは
大腸に達し、そこで活性吸収メカニズムにより吸収され
る。リボフラビンの腎臓クリアランスの持続時間を、胃
の中の経口的に投与された剤の残留時間との相関関係を
算定する。リボフラビンの腎臓クリアランス、即ち0.
2mg/hを超えるものが、9.9時間の平均時間にわた
っておこることが見い出された(算術的平均値)。
【0052】比較例1及びその適用(貯蔵錠剤での胃の
中の残留時間の生体内研究 上述の製造例4に従うコラーゲン海綿体のかわりに、直
径4mmの非膨張性リボフラビン貯蔵錠剤(マイクロタブ
レット)を研究した。各々のテスト患者に1日当り2の
錠剤を与えた。リボフラビンの腎臓クリアランス、即ち
0.2mg/hを超えるものは、5.6時間(数学的平均
値)の期間にわたってのみ維持された。即ちそれは4.
3時間短い。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成10年11月11日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルディガー グローニンク ドイツ連邦共和国,48159 ミュンステル, アイメルマヒェルベーク 14

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 胃の中で膨張した後、海綿様構造を有す
    ることにより、少くとも部分的に破壊され、破壊され
    得、又は消化管を通して排除されもしくは排除され得る
    少くとも1の圧縮された非毒性担体を含む口で摂取する
    ための剤であって、該担体が少くとも部分的にコラーゲ
    ン構造を有することを特徴とする剤。
  2. 【請求項2】 前記コラーゲン構造を有する担体が、ア
    ミノ酸グリシン及びヒドロキシプロリンを含むことを特
    徴とする請求項1に記載の剤。
  3. 【請求項3】 前記担体がポリフェラ(Porifera)門、
    特にデモスポンギアエ(Demospongiae)の綱の由来であ
    ることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の剤。
  4. 【請求項4】 圧縮される前に、前記海綿様担体が0.
    005g/cm3 〜1g/cm3 、好ましくは0.01g/
    cm3 〜0.1g/cm3 の範囲の密度を有することを特徴
    とする先の請求項のいずれかに記載の剤。
  5. 【請求項5】 前記担体がカプセル内に含まれないこと
    を特徴とする請求項1に記載の剤。
  6. 【請求項6】 前記担体が錠剤、好ましくは横長の錠剤
    の形態であることを特徴とする請求項1に記載の剤。
  7. 【請求項7】 前記錠剤が可溶性のコーティングを有す
    ることを特徴とする請求項6に記載の剤。
  8. 【請求項8】 前記担体が、少くとも1の活性成分及び
    /又は添加物も含むことを特徴とする先の請求項のいず
    れかに記載の剤。
  9. 【請求項9】 前記活性成分が、マトリックス、包装
    材、ベッディング及び/又は放出量を制御する他の担体
    材料内に含まれることを特徴とする請求項8に記載の
    剤。
  10. 【請求項10】 前記担体がカプセル内にあることを特
    徴とする請求項1〜4,8又は9のいずれかに記載の
    剤。
  11. 【請求項11】 前記1〜10のいずれかに記載の剤を
    生産するための方法であって、圧縮手順の前及び任意に
    離型剤の存在下で少くとも1の活性成分及び/又は添加
    物で任意に処理されている、コラーゲンからなり、0.
    005g/cm 3 〜1g/cm3 の範囲の密度を有する微孔
    海綿体を、もとの大きさの1/2〜1/50、好ましく
    は1/3〜1/30に圧縮し、そして任意に、胃液中で
    可溶性であるカプセルで包むことを特徴とする方法。
  12. 【請求項12】 前記圧縮手順が、少くとも1のステッ
    プ、好ましくは少くとも2のステップで行われることを
    特徴とする請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項13】 前記微孔海綿体に、少くとも1の活性
    成分のための担体層を供し、ここで前記担体層が、層状
    の錠剤の生産のための周知の方法で、予め成形された海
    綿体上に圧縮されることを特徴とする請求項11又は1
    2に記載の方法。
  14. 【請求項14】 食欲抑制の目的のための、請求項1〜
    10のいずれかに記載の剤、又は請求項11〜13のい
    ずれかに記載の方法により得ることができる剤の使用。
  15. 【請求項15】 栄養補給、特にビタミン、ミネラル、
    脂肪酸及び/又は食物繊維の栄養補給のための、請求項
    1〜10のいずれかに記載の剤、又は請求項11〜13
    のいずれかに記載の方法により得ることができる剤の使
    用。
  16. 【請求項16】 皮膚を直し又は再生する少くとも1の
    物質と任意に組み合わせて、少くとも1の美容に活性な
    物質を投与する目的のための、請求項1〜10のいずれ
    かに記載の剤、又は請求項11〜13のいずれかに記載
    の方法により得ることができる剤の使用。
  17. 【請求項17】 少くとも部分的に可溶性である少くと
    も1の薬理的に活性な物質、特に局所的又は全身的効果
    を有する物質を投与する目的のための、請求項1〜10
    のいずれかに記載の剤、又は請求項11〜13のいずれ
    かに記載の方法により得ることができる剤の使用。
  18. 【請求項18】 改良された活性成分放出の目的のため
    の、請求項1〜10のいずれかに記載の剤、又は請求項
    11〜13のいずれかに記載の方法により得ることがで
    きる剤の使用。
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