JPH10500974A - 幽門通過遅延を伴って消化管内で活性物質を制御して放出するための活性物質担体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開口部が設けられ、かつ活性物質が担持された、ウェブ形状でシート状の基質が、幽門通過遅延を伴う、消化管内で活性物質を制御して放出するための活性物質担体を製造するための出発材料として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 幽門通過遅延を伴って消化管内で活性物質を制御して放出するための 活性物質担体 本発明は、開口部が設けられ、かつ活性物質が担持された、ウェブ形状でシー ト状の基質の使用に関する。 胃内での滞留時間が長い活性物質担体及び投与剤型（form）は、胃疾患の局所 治療を可能にするために用いられる。さらに、それらは、従来の経口投与剤型（ form）より長い期間、活性物質を放出させ、そのため、摂取回数を減らすことが できる。 胃内での長い滞留時間は、特に密度が低くて、胃液上に浮上するか、またはそ の大きさもしくはかさばりのために幽門を通過できない投与剤型（form）によっ てもたらされる。 例えば、浮上投与剤型（form）は、親油性で低密度の物質が大部分であるもの (DE 26 11 041)である。さらに、遅発効果のある錠剤またはカプセルに空気を含 ませるという手段により、これらを浮上させることができることについての記載 がある(EP-A 0 297 978，DE-A 38 03 482)。最後に、気体発生物質または混合物 、例えばＣＯ₂発生起泡性混合物を封入投与剤型（form）に組み入れることがで きる。これは、同時に、適用後にそのようなデバイスの膨脹をもたらす(US 4 99 6 058)。 浮上投与剤型（form）の大きな欠点は、その胃滞留性に信頼性がないことであ る。幽門通過がその大きさによってさらに妨げられない限り(EP-A 0 308 904)、 浮上は、座っているか、または真っ直ぐに立っている人にしか起こらない。横に なっている人の場合、幽門が胃液表面と接触する可能性が高く、浮上投与剤型 （form）が優先的に小腸に輸送される(エィ・ジェイ・モース(A.J．Moes)、『ク リティカル・レビュー・セラピー・ドラッグ・キャリア・システム(Crit．Rev． Therap．Drug Carrier Syst.)』10，143，1993)。さらに、そのようなデバイス の浮上は、最小量の胃液が存在することを必要とするが、これは、患者に常に期 待できない。 その大きさまたはかさばりによって胃内で滞留する投与剤型（form）も、長い 間知られている。その投与剤型（form）が、飲み込まれるものであり、従って、 一定の最大寸法を超えることができないため、適用後、胃内でデバイスを拡大さ せるために様々な機構が用いられる。例えば、これは、水性液体との接触後、デ バイス内に気体相を供給するか（US 4 996 058）、または胃液中で親水性成分が 膨潤することによって（EP 0 425 154，US 5 147 646，EP 0 310 326，US 4 207 890，US 4 434 153）、達成することができる。これら投与剤型（form）の欠点 は、主として、胃壁の筋肉組織によって生じる収縮力に抵抗するには安定性が不 十分であること、または、その投与剤型（form）がこの強度を有する場合、多分 に危険で望ましくない幽門閉塞を引き起こすおそれがあることであり、前記幽門 閉塞は胃残留物のさらなる輸送を妨害する。 また、異なった形状でかさばった活性物質担体デバイスも知られている。これ は、適用のために、最初は圧縮または収縮された形態で存在する。これに関連し て、圧縮または収縮された状態は、一般に、カプセルなどの封入容器によって、 その容器が胃液中で分解するまで固定される。封入容器の分解後、回復力または 親水性成分の膨潤圧力により、かさばった構造が元の形状に戻る（US 4 735 804 ，EP 0 202 159，US 5 002 772，EPA 0 415 671）。その機械的安定性が胃収縮 に抵抗するのに十分である限り、それらは胃滞留性投与剤型（form）として最も 適しているであろう。なぜなら、幽門通過を確実に妨げ、胃残留物を空にするこ とを妨げないからである。 この技術において、様々な胃滞留性システムの構造特徴とは対照的に、製造工 学に関する局面は、ほとんど記載がない。既知の胃滞留性投与剤型（form）の複 雑な形状のため、そのようなシステムの工業的連続製造は、かなりの努力及び資 本コストを伴う。連続工程については、これまでのところ記載がない。胃滞留性 投与剤型（form）は、形状の維持、または活性物質の放出のいずれかに役立つ異 なる成分を含むことが多い。また、製造における、これら投与剤型（form）の質 を確実にする薬学的テスト方法がない。機械的安定性が高く、大きくて扱いにく い構造は、その製造が困難であり、さらに、胃刺激を引き起こすおそれがあり、 不利である。 本発明の目的は、幽門通過遅延を伴って消化管内で活性物質を制御して放出す るための活性物質担体を提供することである。これは、前記欠点及び困難を回避 または克服し、胃もしくは胃粘膜の局所治療の間、活性物質を放出する状態で、 胃内での滞留時間をかなり長くすることができ、経口適用を非常に容易にし、経 済的に効果のある連続製造に適している。 前記目的を解決するために、本発明は、幽門通過遅延を示し、消化管内で活性 物質を制御して放出するための活性物質担体を製造するための出発材料として、 開口部が設けられたウェブ形態の活性物質担体と、活性物質が担持された基質の 使用を提案する。 活性物質担体の材料は、多くの点で非常に有利である。それは、ウェブ形状で シート状の材料を製造するための既知の連続工程、例えば、巻くこと及びほぐす こと、コーティング、並びに穴あけ、同様に結合促進材料とともに入れることな どにより、経済的に製造可能である。それにより製造することができる胃滞留性 実施態様は、さらに有利な特性を有する。例えば、活性物質担体をシート状に設 計することで、胃粘膜の刺激が予期されないか、または予期されても非常に僅か な程度しかない。この刺激は、胃内で滞留するための既知の３次元的なかさばり 構造が用いられると、その大きさまたはかさばりが原因で起こる。特に、ケーシ ングの浸食後、胃液中で広がるデバイスが十分な機械的安定性を有する場合、胃 滞留性に関して高い信頼性が予期されるはずである。得られる５cm²の最小膨脹 では、活性物質担体は、人間の幽門の開口部より大きく、幽門通過を妨げるのを さらに確実する８cm²までの最大膨脹がある。胃筋肉組織がデバイスを十分な程 度に小さくした直後幽門通過が起こる大多数の以前のシステムと比較すると、本 発明では、胃内での活性物質担体の意図された滞留時間をより良く調整できる。 胃収縮の程度が、実際にはほとんど制御することができない様々な要因、例えば 自律神経系の活動状態、特に副交感神経系の活動状態によるので、これまで提案 されている投与剤型（form）の滞留時間は、使用の際に非常に個々のばらつきが あるであろう。これとは対照的に、本発明による活性物質担体の滞留時間は、ガ レノス派医術的な処方によって、かなり高い信頼性を伴って調整することができ る。すなわち、その組成が、胃液中のデバイスが主として浸食によりその滞留を 引き起こす特性を失う速度を決定する。 活性物質担体に開口部が設けられていることにより、非意図的な幽門閉塞の危 険が阻止される。一般に、幽門は、低粘度から中間粘度の液体材料と、約２ｍｍ までの粒子サイズの粒子状材料を通過させる。例えば、活性物質担体が直径３ｍ ｍ以上の開口部を有している場合、望まれない幽門閉塞は確実に起こり得ない。 万一、デバイスが幽門の開口部の上にある場合でさえ、単にスクリーニング効果 を引き起こすだけであろう。 本発明の一実施態様によれば、活性物質担体は、胃内で局所効果を生じさせる 少なくとも１つの活性物質を含む。これは、好ましくは胃粘膜によって吸収され る活性物質であってもよい。しかし、そのために吸収窓が小腸の上部に存在する 、活性物質であってもよい。従って、本発明の対象物は、小腸の上部内で効果を 生じさせる活性物質の投与にも適している。これまでのところ、従来の経口貯留 物剤型（form）は、小腸の上部領域を出てから、服用量の大部分を放出するので 、この目的には適していなかった。本発明に従う活性物質担体は、分解した剤型 （form）の放出された活性物質が、長い期間、一様な態様で小腸の上部に供給さ れるのを確実にできる。 本発明は、治療上の利点をいくつか有する。一方、本発明は、従来の投与剤型 （form）と比較して、胃疾患の局所治療をかなり改善することができる。これら は、特に、胃酸過多症、微生物感染、胃炎、及び潰瘍を含む。効能のある薬物が 、これら及び他の胃疾患の治療に利用できる。その効果及び治療指標は、薬物が 、本発明に従う活性物質担体によって投与されることによって、それぞれ増大す る。それにより、適用された活性物質の服用量の特に大きい部分が、患部組織と 直接接触する。局所が効果的な薬物濃度にさらされる期間が長くなる。そのよう な活性物質の例は、鉱物性制酸薬、シメチジン(cimetidine)、ラニチジン(ranit idine)、ファモチジン(famotidine)、ニザチジン(nizatidine)、ロキサチジン(r oxatidine)、及びその塩類などのＨ₂受容体遮断薬、ピレンジピン(pirenzipine) などのムスカリン受容体遮断薬、オメプラゾール(omeprazol)及びミソプロスト ール(misoprostol)などのいわゆるプロトンポンプ、プログルミド(proglumide) 及びカルベノキソロン(carbenoxolone)などの、ピロリ菌(heliobacter pylorii) 及び他の微生物的毒物(microbial noxae)に対して効果的な薬物を含む。 一実施態様によれば、活性物質担体は、１未満の相対密度を有する、気体物質 、気体発生物質及び混合物、および液体物質及び固体物質並びに／またはそれら の混合物をさらに含む。これは、活性物質担体が、その領域の大きさに加えて、 浮上デバイスになることによって、胃内で滞留することを助ける。 本発明に従うと、活性物質担体は、生物的液体中で浸食可能な材料からなるか 、またはこれを含む。用いられる材料の組成が、胃内での胃滞留性デバイスの滞 留時間を実質的に決定する。それは、１つまたは複数の生理学的に受入れ可能な ポリマーと、さらに、薬学的助剤、例えば、軟化剤、湿潤剤、親水化剤、安定剤 、染料、はく離剤、バッファー塩類などからなることが好ましい。用いられるポ リマーの例は、ガム、デンプン、セルロース誘導体などの多糖類、ポリアクリル 酸エステル及びポリメタクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポ リオキシエチレン、及びポリオキシプロピレン、タンパク質、ポリビニルアルコ ール、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、またはポリビニルピロリドン、シリコ ーンエラストマー及びコポリマーを含む。適切な混合物を用いることによって、 意図された胃内での滞留時間を達成する浸食速度を調整することができる。この 期間の終わりに、本発明に従って製造されたデバイスは、胃収縮によるサイズ縮 小を可能にし、従って幽門通過を可能にする程度まで、その機械的安定性を失っ ている。この期間の終わりに、本発明に従って製造された活性物質担体は、胃収 縮によるサイズ縮小を可能にし、したがって幽門通過を可能にする程度まで、そ の機械的安定性を失っている。 本発明に従って製造することができる活性物質担体の寸法は、経口適用に適す るような態様で、活性物質単体を巻くか、または折り畳むことによって、変更さ れる。これは、シート状の材料が、柔軟性があり、もろくないことを示唆する。 巻くか、または折り畳んだ後、デバイスには、適用されるまでこの状態に保つ適 切な封入容器が供給されることが好ましい。例えば、堅いゼラチンカプセルがそ のようなケーシングであるが、デバイスを巻くか、または折り畳んだ状態で保持 し、胃液中で分解し、生理学的に受入れ可能である、その他の容器も適用できる 。 全体として、活性物質担体は、大変様々な利点によって、現状の最高水準より 優れている。これら利点は、活性物質担体が、長期治療において、服用回数を、 従来の持続された放出剤型（form）の服用回数にはるかにまさる程度まで減らす のを可能にすることを含む。一般に、活性物質が身体から非常に迅速に、すなわ ち、約１０〜２０時間未満の除去半減期で除去される場合、貯留物薬物が、長期 治療において有用である。摂取回数を持続された放出剤型（form）によって減ら すことができる場合、血液レベルの極端なばらつき及びそれに伴う望まれない副 作用を避けることができ、患者の承諾を増すことができる。本発明による活性物 質担体が用いられる場合、多くの活性物質の摂取回数を１日１回の服用に減らす ことができ、これは、治療上の安全における別の進展を表している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月２８日 【補正内容】 請求の範囲 １． 幽門通過遅延を伴って消化管内で活性物質を制御して放出するための、開 口部が設けられたシート状の活性物質担体を製造するための出発材料としての、 開口部が設けられ、かつ活性物質が担持された、ウェブ形状でシート状の基質の 使用。 ２． 胃内で局所作用を生じさせる少なくとも１つの活性物質を含むことを特徴 とする請求項１に記載の活性物質担体を製造するための出発材料。 ３． 好ましくは胃粘膜によって吸収される少なくとも１つの活性物質を含むこ とを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質担体を製造するための出発材 料。 ４． そのために小腸の上部領域内に吸収窓が存在する、少なくとも１つの活性 物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の活性物質担体。 ５． １未満の相対密度を有する、気体物質、気体発生物質、もしくは物質混合 物、または液体物質及び固体物質ならびに／またはそれらの混合物をさらに含む ことを特徴とする請求項１から４のいずれかまたは複数項に記載の活性物質担体 。 ６． 生物的液体中で浸食可能な材料からなるか、またはこれを含むことを特徴 とする請求項１から５のいずれかまたは複数項に記載の活性物質担体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 幽門通過遅延を伴って消化管内で活性物質を制御して放出するための活性 物質担体を製造するための出発材料としての、開口部が設けられ、かつ活性物質 が担持された、ウェブ形状でシート状の基質の使用。 ２． 胃内で局所作用を生じさせる少なくとも１つの活性物質を含むことを特徴 とする請求項１に記載の活性物質担体を製造するための出発材料。 ３． 好ましくは胃粘膜によって吸収される少なくとも１つの活性物質を含むこ とを特徴とする請求項１または２に記載の活性物質担体を製造するための出発材 料。 ４． そのために小腸の上部領域内に吸収窓が存在する、少なくとも１つの活性 物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の活性物質担体。 ５． １未満の相対密度を有する、気体物質、気体発生物質、もしくは物質混合 物、または液体物質及び固体物質および／またはそれらの混合物をさらに含むこ とを特徴とする請求項１から４のいずれかまたは複数項に記載の活性物質担体。 ６． 生物的液体中で浸食可能な材料からなるか、またはこれを含むことを特徴 とする請求項１から５のいずれかまたは複数項に記載の活性物質担体。 ７． 巻かれるか、または折り畳まれて、圧縮されたものとして、経口適用可能 なコンパクト形態で形成されることを特徴とする請求項１から６のいずれかまた は複数項に記載の活性物質担体。 ８． そのコンパクト形態が、胃液中で急速に分解するケーシング、例えばカプ セルによって取り囲まれていることを特徴とする請求項１から７のいずれかまた は複数項に記載の活性物質担体。 ９． 巻かれていないか、または折り畳まれていない状態で少なくとも５cm²の 領域を有することを特徴とする請求項１から８のいずれかまたは複数項に記載の 活性物質担体。 １０． 開口部が設けられた、ウェブ形状でシート状の材料を用いる、請求項２ から９のいずれかまたは複数項に記載の活性物質担体を製造するための工程。 １１． 連続工程であることを特徴とする請求項１０に記載の工程。