MXPA96006146A - Portador de substancia activa para la liberacion controlada de substancias activas en el tracto gastrointestinal con un paso retardado por el piloro - Google Patents

Abstract

La presente invenciçon se refiere:Un substrato similar a lámina, en forma de red, provisto con aberturas y cargado con substancia activa, se utiliza como material de partida para la manufactura de un portador de substancias activa para la liberación controlada de substancias activas en el tracto gastrointestinal que tiene un paso retardado por el píloro.

Description

Portador de substancia activa para ia liberación controlada de substancias activas en el tracto gastrointestinal con un paso retardado por ei píloro La presente invención se refiere al uso de un substrato similar a lámina, en forma de red, provisto con aberturas y cargado con substancia activa. Los portadores y formas de administración de substancia activa teniendo un tiempo prolongado de retención en el estómago, se utilizan para hacer posible una terapia local de enfermedades del estómago. Además, permiten la liberación de substancias activas durante un período el cual, en conjunto, es más largo que el de las formas de administración peroral convencionales de tal manera que se puede reducir ia frecuencia de consumo. Las formas de administración que tienen una densidad particularmente baja al igual que flotan en el jugo gástrico o no pueden pasar el piloro debido a su tamaño o volumen, proveen un tiempo prolongado de residencia en el estómago. Por ejemplo, las formas de administración flotantes, son aquellas que tienen una porción grande de substancias lipofílicas de baja densidad (DE 26 11 041). Además, hay descripciones de la forma en que ia tableta de acción retardada o cápsula se pueden hacer flotar por medio de una pluralidad de inclusiones de aire (EP-A 0 297 978, DE-A 38 03 482) Finalmente, ¡as substancias o mezclas que producen gas, por ejemplo, mezclas efervescentes que producen CO2, se pueden incorporar en una forma de administración cerrada; al mismo tiempo, esto da como resultado una expansión de dicho dispositivo después de la aplicación (US 4996058). Una gran desventaja de las formas de administración flotantes, es su retención gástrica no confiable. Mientras que no se impida su paso por el píloro debido a su tamaño (EP-A 0 308 904), la flotabilidad se presenta solamente en personas sentadas o paradas. En el caso de personas acostadas, es probable que el píloro entre en contacto con la superficie del jugo gástrico, la forma de administración flotante siendo transportada preferencialmente en el intestino delgado (A.J. Moés, Crit. Rev. Therap. Drub Carrier Syst. 10, 143, 1992). Además, la flotación de dichos dispositivos requiere la presencia de una cantidad mínima de jugo gástrico, sin embargo, esto no se puede suponer siempre en pacientes. Durante largo tiempo, también se han conocido ias formas de administración retenidas en el estómago debido a su tamaño o volumen. Dado que la forma de administración se tiene que hinchar y por lo tanto no debe exceder una cierta dimensión máxima, se describen los mecanismos diferentes usados para alargar el dispositivo en el estómago después de su aplicación. Por ejemplo, esto se puede lograr proveyendo una fase gaseosa en el dispositivo después del contacto con líquido acuoso (US 4 996 058), o por el hinchamiento de componentes hidrofílicos en el jugo gástrico (EP 0 425 154, US 5 147 646, EP 0 310 326, US 4 207 890, US 4434 153) La desventaja de estas formas de administración, yace principalmente en el hecho de que tanto pueden tener una estabilidad insuficiente para resistir las fuerzas contráctiles producidas por la musculatura de la pared del estómago o bien, en el caso de que tengan esta resistencia, implican el riesgo de dar como resultado una obstrucción indeseada y probablemente peligrosa del píloro que evita el transporte adicional del contenido gástrico restante. También, de manera diferente, se conocen los dispositivos voluminosos portadores de substancia activa, los cuales, con fines de aplicación, están presentes en una primera forma comprimida o contraída. En esta conexión, el estado comprimido o contraído generalmente se fija por medio de envolturas, tales como cápsulas, hasta que se desintegran en el jugo gástrico. Después de la desintegración de la envoltura, las fuerzas de recuperación o la presión del hinchamiento de los componentes hidrofílicos ocasionan que las estructuras voluminosas vuelvan a su configuración original (US 4735804, EP O 202 159, US 5 002 772, EPA 0415671). Mientras su estabilidad mecánica sea suficiente para resistir la contracción gástrica, pueden ser más adecuados como formas de administración de retención gástrica dado que se evita confiablemente ei paso por ei píioro y no se impide que se vacie el contenido que queda en el estómago. Al contrario de aspectos de construcción de varios sistemas de retención gástrica, los aspectos con respecto a ia ingeniería de producción solamente se describen de manera escasa en ¡a técnica.

Debido a la forma compleja de las formas de administración de retención gástrica, la producción industrial en serie de dichos sistemas, implica un esfuerzo considerable y un gran costo. Aún no se han descrito los procesos continuos. Las formas de administración de retención gástrica, frecuentemente comprenden diferentes componentes que sirven tanto para la conservación de la forma como para la liberación de la substancia activa. Tampoco hay métodos farmacéuticos de prueba que aseguren la calidad de estas formas de administración durante la producción. Es difícil fabricar estructuras grandes y no manejables que tienen una alta estabilidad mecánica; además, existe la desventaja de que pueden ocasionar irritaciones en el estómago. El objetivo de la presente invención, es proveer un portador de substancia activa para la liberación controlada de substancias activas en el tracto gastrointestinal con un paso retardado por el píloro que evita, o más aún, supera las desventajas y dificultades mencionadas antes, permite un tiempo de retención considerablemente prolongado en el estómago bajo liberación de substancias activas durante una terapia iocal dei estómago o ia membrana de mucosa gástrica, facilita la aplicación oral a un grado muy alto, y es adecuado para una producción en serie económicamente eficiente. Para resolver este objetivo, ¡a presente invención propone ei uso de un portador de substancia activa en forma de red, provisto con aberturas y un substrato cargado con substancia activa como material de partida para la producción de un vehículo de substancia activa para la liberación controlada de substancias activas en el tracto gastrointestinal y que exhibe un paso retardado por el piloro El material de vehículo de substancia activa es muy ventajoso en muchos aspectos Permite una producción económica usando procedimientos continuos conocidos para procesar el material similar a lámina en forma de red, tal como devanado hacia arriba y hacia afuera, revistiendo y perforando, asi como envolviendo con un material que promueve la coherencia Las modalidades de retención gástrica que se pueden producir, por lo tanto, tienen propiedades adicionales ventajosas Por ejemplo, debido al diseño similar a lámina del portador de substancia activa, no se esperan irritaciones de ia mucosa gástrica, o únicamente a un grado muy ligero, esto se presenta cuando se usan estructuras voluminosas tridimensionales conocidas, que son retenidas en el estomago debido a su tamaño o volumen En particular, cuando el dispositivo que se desdobla en el jugo gástrico después de erosión del alojamiento, tiene una estabilidad mecánica suficiente, se debe esperar una alta confiabilidad con respecto a la retención gástrica A una expansión mínima que se puede obtener de 5 cm¿, el portador de substancia activa es mayor que la abertura del piioro numano, con ia expansión máxima hasta de 8 cmi proveyendo una certeza aun mayor para evitar el paso por el piloro Comparado con la mayoría de los sistemas previos, en donde el paso a través del piloro toma lugar tan pronto como ia musculatura aei estomago logra reaucir el dispositivo a un grado suficiente, se logra mejor ajuste del tiempo de residencia pretendido del portador de substancia activa en el estómago. Dado que el grado de contracciones del estomago dependen de una gran variedad de factores que difícilmente se pueden controlar en la práctica, por ejemplo, el estado de actividad del sistema nervioso autónomo, en particular el del sistema nervioso parasimpatétco, el tiempo de retención de las formas de administración propuestas, bien pueden someterse a un alto grado de variabilidad individual cuando se utilizan. En contraste con esto, el tiempo de retención del portador de substancia activa de acuerdo con la presente invención, se puede ajustar con una confiabilidad considerablemente superior por medio de la formulación galénica: la composición determina la velocidad a la cual el dispositivo en el jugo gástrico, principalmente por medio de erosión, pierde las propiedades ocasionando su retención. El hecho de que el portador de substancia activa esté provisto con aberturas, contrarresta el peligro no intencional de una obstrucción en el píloro. Como regla, el píloro permite el paso de material líquido teniendo una viscosidad de baja a media y de material en partículas que tiene un tamaño de partículas de hasta aproximadamente 2 mm. Por ejemplo, si el portador de substancia activa tiene aberturas de 3 mm o más de diámetro, se asegura que no ocurra una obstrucción dei píioro no deseada. Aún en caso de que el dispositivo se tienda sobre la abertura del piloro, únicamente podría causar un efecto de tamizado De acuerdo con una modalidad de ia presente invención, el portador de substancia activa comprende por lo menos una substancia activa que desarrolla un efecto local en el estómago. Esta puede ser una substancia activa la cual preferiblemente se absorbe por ia mucosa gástrica. Sin embargo, también puede ser una substancia activa para la cual existe una ventana de absorción en la porción superior del intestino delgado. Por lo tanto, el objeto de la materia de la presente invención, también es adecuado para la administración de substancias activas que desarrollan su efecto en la porción superior del intestino delgado. Hasta ahora, no han sido adecuadas las formas de almacenamiento peroral convencionales, dado que liberan la mayor parte de la dosis no antes de salir de la región superior dei intestino delgado. El portador de substancia activa de acuerdo con la presente invención, puede asegurar que la substancia activa liberada en forma disuelta, se suministre al intestino delgado en una manera uniforme durante un tiempo prolongado. La presente invención tiene varias ventajas terapéuticas. Por un lado, permite un tratamiento local considerablemente mejorado de enfermedades estomacales, comparado con las formas de administración convencionales. Esto incluye particularmente ia hiperacidez, infecciones microbianas, la gastritis y la úlcera. Los fármacos eficaces están disponibles para el tratamiento de estas y otras enfermedades estomacales; su efectividad e índice terapéutico. respectivamente, se incrementa por ei hecho de que se administran por medio del portador de substancia activa de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, una porción particularmente grande de la dosis de substancia activa aplicada se pone en contacto inmediato con el tejido afectado. Se incrementa el período de exposición local de concentraciones de fármaco efectivo. Ejemplos de dichas substancias activas incluyen antiácidos minerales, bioqueadores de receptor de H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina, y sus sales; bloqueadores de receptor de muscarina, tales como pirezipina; bombas de protones así llamadas, tales como omeprazol y misoprostol; fármacos que son efectivos contra heiiobacterias dei píloro y otros microbios dañinos, tales como proglumida y carbenoxolona. De acuerdo con una modalidad, el vehículo de substancia activa comprende adicionalmente substancias gaseosas, substancias que producen gases y mezclas, o substancias líquidas y sólidas y/o sus mezclas, teniendo una densidad relativa de < 1. Esto apoya la retención del portador de substancia activa en el estomago debido a que, además del tamaño de esta área, se convierte en un dispositivo de flotación. De acuerdo con la presente invención, el portador de substancia activa consiste de o comprende un material el cual es comestible en líquidos biológicos. La composición del material que e utiliza, determina substanciaimente el tiempo de retención dei dispositivo de retención gástrica en el estomago. Se prefiere que consista de uno o varios polímeros fisiológicamente aceptables y auxiliares farmacéuticos adicionales, por ejempio, agentes suavizantes, agentes humectantes, agentes hidrofilizantes, colorantes, agentes de liberación, sales reguladoras de pH, y similares. Ejemplos de los polímeros que se van a usar incluyen polisacáridos, tales como gomas, derivados de almidón y celulosa; poliacrilatos y polimetacrilatos; poliláctidos, poliglicólidos, polioxietilenos y polioxipropilenos; proteínas, alcohol polivinílico, acetato polivinílico, cloruro polivinílico, o pirrolidona poli vinilica , elastómeros de silicón, y copolímeros. Usando mezclas adecuadas, se puede ajustar un régimen de erosión, el cual logra el tiempo de retención pretendido en el estómago. Al final de este período, un dispositivo manufacturado de acuerdo con la presente invención ha perdido su estabilidad mecánica a un grado que permite su reducción en tamaño por la contracción gástrica, y por lo tanto su paso a través del píloro. El final de esta período, un portador de substancia activa producido de acuerdo con la presente invención, ha perdido su estabilidad mecánica a un grado que permite su reducción en tamaño por contracciones gástricos y por lo tanto su paso a través del píloro.

Las dimensiones de portadores de substancia activa que se pueden manufacturar de acuerdo con la presente invención, son cambiadas mediante el enrollado o doblado de las mismas en tai forma que se puedan volver adecuadas para una aplicación peroral. Esto implica que el material similar a lámina sea flexible y no frágil. Después de ser enrollados o doblados, los dispositivos preferiblemente son provistos con una envoltura adecuada que ios mantiene en este estado hasta su aplicación. Por ejemplo, una cápsula de gelatina dura, es un alojamiento; sin embargo, es adecuada cualquier otra envoltura que mantenga al dispositivo en su estado enrollado o doblado, se desintegre en el jugo gástrico, y sea fisiológicamente aceptable. En conjunto, el portador de substancia activa es superior al estado de la técnica por una gran variedad de ventajas. Estas incluyen ei hecho de que el portador de substancia activa, en una terapia a largo plazo, haga posible la reducción de la frecuencia de consumo a un grado que exceda cuando mucho el de las formas convencionales de liberación sostenida. En general, los fármacos de almacenamiento son útiles en la terapia a largo plazo si se elimina rápidamente la substancia activa del cuerpo, es decir, a una vida media de eliminación menor que aproximadamente 10-20 h. En el caso de que la frecuencia de consumo se pueda reducir por medio de formas de liberación sostenida, se pueden evitar variaciones extremas del nivel sanguínea y con los efectos laterales indeseados, y se puede mejorar el cumplimiento del paciente. Cuando se usa el portador de substancia activa de acuerdo con la presente invención, la frecuencia de consumo de varias substancias activas, se puede reducir a una dosis diaria, lo cual representa otro progreso en ¡a seguridad terapéutica.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. El empleo de un substrato en forma de banda, de tipo hoja delgada, constituido con orificios y cargado con una substancia activa, como material de partida para elaborar un portador de substancia activa, en forma de hoja delgada, constituido con orificios, para la liberación controlada de principios activos en el conducto gastrointestinal con paso retardado por el píloro.
2. 2. El material de partida para la elaboración de un portador de substancia activa según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene pro lo menos una substancia activa que despliega una acción local en el estómago.
3. 3. El material de partida para la elaboración de un portador de substancia activa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque contiene al menos una substancia activa que es de preferencia reabsorbida por la mucosa del estómago.
4. 4. El portador de substancia según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene al menos una substancia activa, para la cual existe una ventana de resorción en el área del intestino delgado superior.
5. 5. Ei portador de substancia activa según cualquiera o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque además contiene substancias gaseosas, substancias generadoras de gas o mezclas de substancias o también substancias líquidas o sólidas y/o sus mezclas con una densidad relativa menor de 1.
6. 6. El portador de substancia activa según cualquiera o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque consta de, o contiene, un material erosionable en líquidos biológicos.
7. 7. El portador de substancia activa según cualquiera o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque está formado con una forma compacta aplicable oralmente como un artículo enrollado o doblado comprimido.
8. 8. El portador de substancia activa según cualquiera o varias e las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque su forma compacta está rodeada por el alojamiento, v.gr., una cápsula, que se desintegra rápidamente en el jugo gástrico.
9. 9. El portador de substancia activa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque tiene un área de cuando menos 5 cm2 en el estado desenrollado o desdoblado.
10. 10. Un proceso para la producción de un portador de substancia activa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 2-9, usando material similar a lámina en forma de red, provisto con aberturas.
11. 11. El proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque es un proceso continuo.