MXPA01004294A - Sistema de terapia gastroretentiva expandible que tiene un tiempo prolongado de residencia gastrica - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un dispositivo para retrasar el paso al píloro de formas de medicamentos administrados;dicho dispositivo comprende un componente que se expande al contacto con los jugos gástricos y un recubrimiento polimérico que es permeable a los líquidos pero no a los gases;el dispositivo puede contener una sustancia activa cuya liberación en los jugos gástricos se controla principalmente por la forma de medicamento en la cual se encuentra incorporada;a diferencia de las formas de medicamentos convencionales con paso al pílororetrasado, la liberación de la sustancia activa no depende tanto del tipo y estructura de recubrimiento polimérico sino que se determina principalmente por la forma de medicamento incorporada;el dispositivo de la invención puede enrollarse o doblarse fácilmente y puede introducirse en cápsulas.

Description

SISTEMA DE TERAPIA GASTRORETENTIVA EXPANDIBLE QUE TIENE UN TIEMPO PROLONGADO DE RESIDENCIA GÁSTRICA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención describe un dispositivo para retrasar el paso pilórico de formas farmacéuticas oralmente asimilables que tiene un componente que es expandible al contacto con los jugos gástricos y un recubrimiento polimérico que es permeable a los líquidos pero hermético a gases. El dispositivo puede contener un compuesto activo que se libera principalmente en los jugos gástricos de una manera controlada por la forma farmacéutica incorporada. Comparado con las formas farmacéuticas convencionales que tienen un paso pilórico retrasado, la liberación del compuesto activo es menos dependiente de la naturaleza y composición del recubrimiento polimérico y se determina principalmente por la forma incorporada. El dispositivo de conformidad con la invención puede enrollarse o doblarse fácilmente y puede introducirse en cápsulas. La patente de E.U.A. 4,207,890 describe un dispositivo para la liberación controlada de compuestos activos, que debido a su expansión experimenta una retención local en el estómago y por lo tanto tiene un tiempo de residencia prolongado en el estómago. El dispositivo tiene (a) un recubrimiento polimérico que está presente en forma colapsada antes de la administración. El recubrimiento polimérico por sí mismo no tiene aberturas y consiste de un material que es virtualmente no hidratable, pero es permeable a los fluidos corporales. El dispositivo tiene adicionalmente (b) un elemento que controla la liberación del compuesto activo. De acuerdo con la reivindicación 2, este elemento puede ser el propio recubrimiento polimérico. Como otro elemento (c), el dispositivo tiene un componente que es expandible al contacto con los fluidos corporales. El principio conductor de la acción retentiva es osmosis, siendo el elemento (c) una sustancia osmóticamente activa que lleva agua a través del recubrimiento polimérico (a) y con lo cual provoca la formación de una solución en el dispositivo. De este modo el dispositivo contendrá una solución acuosa en estado expandido y a cuenta de las condiciones de concentración hará posible una dispersión del compuesto activo del dispositivo, pero corresponderá aproximadamente al quimo en su densidad aparente. De este modo el dispositivo flotará o se hundirá en el quimo. El principio retentivo es exclusivamente del tamaño del dispositivo. Un mecanismo de desinflamiento posible no se describe, por lo tanto no se aclara la remoción del dispositivo del estómago y su eliminación después de la administración del compuesto activo. Una modificación del principio de retención se muestra en el documento EP 0 307 904 A1 y en la patente de E.U.A. 4,996,058. Los componentes expandibles indicados son sustancias que, bajo la admisión de ácido, forman componentes gaseosos como dióxido de carbono o nitrógeno que inflan el recubrimiento polimérico (a) y de este modo forman un dispositivo que puede hacerse flotar en el quimo. El principio de retención (véase patente de E.U.A. 4,996,058, columna 3, línea 6 a 7) está flotando en el quimo y de este modo se evita que el dispositivo se salga del estómago a través del píloro. Estos dispositivos tienen desventajas cruciales. En ambos casos, el control de la liberación del compuesto activo se da esencialmente a través del recubrimiento polimérico. Al mismo tiempo, la cinética del inflamiento del dispositivo está limitada básicamente por el recubrimiento polimérico, ya que el agua y los iones de hidronio deben esparcirse a través del recubrimiento polimérico, pero por otro lado las moléculas del compuesto activo deben esparcirse en la dirección opuesta. La constante de dispersión en el recubrimiento polimérico es un parámetro crucial. En el caso de daños al recubrimiento polimérico relativamente delgado y por lo tanto sensible por una acción mecánica o química, existe el peligro de una liberación súbita del compuesto activo en el sentido de descarga de dosis. El grado de cantidad en expansión de gas producido depende, entre otras cosas, fuertemente en la acidez del medio ambiente y por lo tanto, de la composición del quimo y de la secreción de ácido gástrico. En el caso de un ambiente fuertemente ácido y por lo tanto de una alta producción de gas, el esfuerzo mecánico en ios dispositivos no debe llegar al límite máximo, por otra parte, en el caso de un ambiente menos ácido, debe alcanzarse una producción de gas adecuada. Este dilema conduce a estados muy variables de los dispositivos como resultado de las variaciones circadianas en la acidez gástrica.

Por lo tanto la solución se basa en el objetivo de hacer disponible un sistema gastroretentivo que evite estas desventajas de los sistemas conocidos en la técnica anterior. De acuerdo con la invención, estos problemas se resuelven con un dispositivo gastroretentivo que contiene los siguientes elementos: (a) un recubrimiento polimérico de membrana microporosa o membrana parcialmente microporosa o una combinación de ambas con otro polímero no poroso tipo película. La producción de los poros puede realizarse de acuerdo con la invención por medio de cualquier procedimiento deseado, por ejemplo, por estiramiento de película, uso de sistemas multifásicos y evaporación de una parte del sistema, polimerización controlada, por ejemplo, en forma de ionómeros, o procedimientos mecánicos como cristalización en agujas, por procedimientos térmicos como láser, o por radiación con radiación ionizante y grabación al agua fuerte subsecuente etc. Los materiales que pueden utilizarse de acuerdo con la invención para la membrana microporosa son: poliuretanos, polipropileno, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico y sus derivados, ácido polimetilmetacrílico y sus derivados, poiicarbonatos, difluoruro de polivinilideno, politetrafluoroetileno y cualquier otro polímero deseado que pueda proveerse con poros de tamaño adecuado. De acuerdo con la invención, el tamaño de estos poros es entre 0.1 y 20 µm, preferiblemente entre 0.3 y 10 µm, y particularmente preferiblemente entre 0.5 y 1 µm. Si se considera adecuado, a fin de hacer los poros más humectables, las membranas de acuerdo con la invención pueden impregnarse con agentes humectantes u otros componentes hidrofílicos. b) Un componente expandible que produce un gas como por ejemplo, dióxido de carbono o nitrógeno al contacto con los jugos gástricos, en particular bajo la acción de un ácido. Ejemplos de éstos, utilizados de acuerdo con la invención son por ejemplo, carbonato, y bicarbonatos de los metales álcali y metales férreos alcalinos, cationes de amonio o azida de sodio o sus mezclas. Estos componentes expandibles pueden modificarse opcionalmente para la modificación de la cinética de producción de gas, por ejemplo recubriéndolos con o encrustándolos en componentes lipofílicos como ceras o grasas o recubrimientos adecuados como polimetacrilatos o polimetilmetacrilatos y sus derivados o sustancias similares conocidas por el experto en la técnica. De acuerdo con la invención, el componente expandible también puede ser formador de espuma, por ejemplo como resultado de la incorporación en alcohol polivinílico, o en forma de una preparación tipo ungüento semisólido, con el fin de controlar la cinética de desinflamiento. (c) Un componente que contiene el compuesto activo como, por ejemplo, preparaciones de multipartícula, tabletas, cápsulas o preparaciones tipo ungüento semisólido o espumas. Los componentes activos posibles son básicamente todas las sustancias que tienen una acción fisiológica, en particular fármacos para medicina humana o veterinaria, preferiblemente aquéllos que son absorbidos por la mucosa gástrica o actúan en la superficie de la mucosa gástrica. Dichos compuestos activos farmacéuticos son conocidos por el experto en la técnica. Los componentes (b) y (c) también pueden estar presentes en una preparación conjunta. El dispositivo puede introducirse en un contenedor hecho de material fisiológicamente aceptable, por ejemplo en una cápsula de gelatina dura, con el fin de facilitar su administración y manejo. La forma inflada del dispositivo es preferiblemente la de un triángulo inflado con el fin de tener una estructura plana de volumen máximo. Debido a su planicidad, en el estado flotando en el quimo, son estables dos posiciones preferidas, las cuales permiten el paso del quimo, pasado el dispositivo gastroretentivo, de manera que el quimo no puede forzar la forma inflada a través del píloro. Entre las formas planac, la forma de un triángulo es una buena solución de voluminosidad y rigidez de la estructura en estado inflado y por ello se propone para el dispositivo de retención. En el estómago, la estructura voluminosa se mete entre las paredes del estómago y permite que el quimo escape a través del píloro. La obstrucción en la abertura sólo tiene que soportar la resistencia de flujo en el quimo. Mientras más esférico sea el dispositivo, es más posible un sello en forma de bulbo en la salida del estómago, dando como resultado que la presión de vaciado empuje el dispositivo a través del píloro. Sin embargo, de acuerdo con la invención, también pueden utilizarse estructuras cuadrangulares y poligonales así como aquéllas que tienen esquinas redondeadas. Como resultado del uso del recubrimiento poiimérico microporoso o poroso de conformidad con la invención pueden resolverse un número de problemas. Debido a la tensión superficial del líquido, en sistemas acuosos en particular, es necesaria una cierta presión para vaciar un poro lleno de líquido, lo cual depende básicamente del diámetro del poro, tensión superficial y tensión hiperfacial y el ángulo de contacto. Con la elección adecuada del diámetro de poro, puede establecerse una presión definida para un sistema dado, por debajo de la cual no pueden vaciarse los poros. La membrana queda así sellada contra gas. Sin embargo, los líquidos pueden fluir fácilmente por la membrana, el flujo es especificado por el número de poros y las dimensiones de los poros y también la viscosidad del medio. Utilizando membranas microporosas de un tamaño de poro definido, es posible de acuerdo con la invención producir un dispositivo que sea altamente permeable a los líquidos, pero impermeable a los gases por debajo de una presión definida. La presión interna en el dispositivo está por lo tanto limitada a un valor preespecificado. Al exceder el límite de presión, la membrana se vuelve permeable y evita, como un dispositivo de seguridad no destructivo, el esfuerzo mecánico en el dispositivo por encima de la presión máxima permisible. De este modo es posible con el dispositivo de conformidad con la invención lograr una presión interna casi constante por el período de uso del dispositivo. El período de uso del dispositivo es controlable por la naturaleza y cantidad del componente expandible. Por medio de capilaridades, las partículas que descansan sobre el interior de la membrana se humedecen y liberan el compuesto activo a través de la membrana microporosa con sólo un pequeño retraso.

Los sistemas de acuerdo con la invención pueden utilizarse en medicina humana y veterinaria.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la construcción de un sistema de acuerdo con la invención en un plano. La figura 2 muestra la construcción de otro sistema de acuerdo con la invención en un plano. La figura 3 muestra la vista lateral del sistema de la figura 1. La figura 4 muestra la vista lateral del sistema de la figura 2. La figura 5 muestra un sistema gastroretentivo en forma de tetrahedro en perspectiva. En las figuras, las áreas cuadriculadas corresponden a la membrana microporosa, las áreas no cuadriculadas corresponden a una película polimérica no porosa. Ya que se encuentran dentro del dispositivo, los componentes (b) y (c) no están visibles.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1- Un dispositivo gastroretentivo que comprende un componente que es expandible por formación de gas al contacto con los jugos gástricos, y un componente que contiene un compuesto activo caracterizado por estos componentes están rodeados completamente por una coraza polimérica que comprende una membrana microporosa o parcialmente microporosa. 2.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la forma del dispositivo es aproximadamente de un triánguo plano o estrella de tres picos plana, o de tetrahedro. 3.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque por lo menos una parte del componente expandible o por lo menos una parte del componente que contiene un compuesto activo o ambas están presentes en forma tipo ungüento semisólido. 4.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque por lo menos una parte del componente expandible y/o por lo menos una parte del componente que contiene un compuesto activo está presente en una preparación multiparticulada. 5.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque por lo menos una parte del componente expansible o por lo una parte del componente que contiene un compuesto activo o ambas están presentes en una preparación tipo espuma o espumante. 6.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque una parte del componente expandible y/o por lo menos una parte del componente que contiene un compuesto activo está presente en una forma cristalográfica lentamente soluble. 7.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se encuentra contenido en un recubrimiento que se desintegra rápidamente en los jugos gástricos, preferiblemente una cápsula de gelatina dura. 8.- El dispositivo gastroretentivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está doblado y fijo en la forma doblada por medio de un recubrimiento polimérico soluble en jugos gástricos.