KR100499898B1 - 유문통과가지연된위장관에서활성물질조절방출하는활성물질담체 - Google Patents

Abstract

구멍들을 가지고 활성물질이 주입된 웨브 형상의 시트형 기재는 지연된 유문 통로를 갖는 위장관의 활성물질 방출 조절을 위한 활성물질 담체 제조용 출발물질로서 사용된다.

Description

유문통과가 지연된 위장관에서 활성물질 조절방출하는 활성물질담체

본 발명은 다량의 활성물질을 함유하고 구멍(opening)들을 가지는 웨브(WEB) 형상의 시트형 기재(substrate)에 관한 것이다.

위에서의 체류시간이 긴 활성물질 담체(carrier) 및 투여형태(administration form)는 위질환의 국소요법에 사용될 수 있다. 또한, 이것들로 인해, 종래의 경구투여형태에서보다 긴 기간에 걸쳐서 활성물질이 방출되므로 섭취빈도수가 감소될 수 있다.

위에서의 긴 체류시간은 특히 저밀도를 가지고 위액상에서 부유하거나, 또는 이들의 크기나 부피로 인해 유문을 통과할 수 없는 투여형태에 의해 나타난다.

예를 들면, 부유성 투여형태는 지방친화성 저밀도 물질을 갖고 있는 투여형태이다(DE 26 11 041). 또한, 지연성 정제 또는 캡슐이 다수의 공기 함유물에 의해 어떻게 부유될 수 있는 가에 대해 기재되어 있다(EP-A 0 297 978, DE-A 38 03 482). 결국, 가스발생물질 또는 혼합물, 예를 들면, CO₂ 발생 발포제는 봉입형 투여형태에 혼입될 수 있으며, 동시에 사용 후 이러한 형태가 팽창된다(US 4 996 058).

부유성 투여형태의 커다란 단점은 신뢰성이 결여된 위체류성을 나타낸다는 것이다. 또한 유문을 통한 이것의 통과가 이것의 크기에 의해 방해를 받지 않는 한(EP-A 0 308 904), 앉아 있거나 똑바로 서있는 사람에게서만 부유현상이 일어난다. 누워있는 사람의 경우에는, 소장으로 우선적으로 운반되는 부유성 투여형태의 사용으로 유문은 위액면과 접촉하기가 쉽다(A.J. Moёs, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. 10, 143, 1993). 또한, 이러한 형태의 부유현상은 최소량의 위액을 필요로 하나, 항상 환자에 있어서 필요조건이 될 수는 없다.

크기 또는 부피로 인해 위속에 보유되도록 하는 투여형태는 이미 오랫동안 알려져 왔다. 투여형태가 삼켜져서 특정한 최대 크기를 초과해서는 안되기 때문에, 사용후 위속에서 형태를 확대시키는데 이용되는 메카니즘에 대해 기술되어 있다. 예를 들면, 이는 수성 액체와 접촉시킨 후에 형태에 가스상을 부여(US 4 996 058)하거나, 위액 중의 친수성 성분의 팽윤(EP 0 425 154, US 5 147 646, EP 0 310 326, US 4 207 890, US 4 434 153)에 의해 달성될 수 있다. 이와 같은 투여형태의 단점은 주로 위벽의 근육조직에 의해 발생된 수축력에 저항하기에 불충분한 안정성을 갖거나, 이들이 이러한 강도를 갖는 경우에는 남아있는 위내용물을 추가로 운반하는 것을 저지하는 원하지 않은 위험한 유문 폐색증을 유발하는 위험성을 내포하고 있다는데 있다.

또한, 사용 목적을 위해 처음에 압축 형태(compressed form) 또는 수축 형태(contracted form)로 존재하는 상이한 형상을 지닌 부피가 큰 활성물질함유형태가 공지되어 있다. 이와 관련하여, 압축 또는 수축 상태는 일반적으로 위액에서 붕괴될 때까지 캡슐과 같은 봉입체에 의해 고정되어 있다. 봉입체의 붕괴후에 친수성 성분의 복원력 또는 팽윤압력에 의해 부피가 큰 구조체가 원래의 형상으로 되돌아 간다(US 4 735 804, EP 0 202 159, US 5 002 772, EPA 0 415 671). 이들의 역학적 안정성이 위수축력에 충분히 저항하는 한, 유문 통과가 신뢰할 만하게 저지되고 남아있는 위내용물을 비우는 것이 방해되지 않기 때문에 위체류성 투여형태로서 가장 적합할 것이다.

각종 위체류성 시스템의 구조특성과는 대조적으로, 제조공학적 측면은 당해 기술분야에 겨우 알려져 있을 정도이다. 공지된 위체류성 투여형태의 복잡한 형상으로 인해, 이러한 시스템의 산업계열생산은 상당한 노력과 자본을 요한다. 연속공정은 아직 기술되어 있지 않다. 위체류성 투여형태는 종종 형상을 보존하거나 활성물질을 방출하는 상이한 성분으로 되어 있다. 또한, 제조시에 이들 투여형태의 품질을 보장하는 약제학적 시험법은 없다. 역학적 안정성이 높은 큰 다루기 힘든 구조체는 제조하기가 힘들고, 또한, 위자극의 원인이 되는 단점을 지니고 있다.

본 발명의 목적은 상술한 단점 및 난점을 극복하거나 해소하고, 위 또는 위점막의 국소요법시에 활성물질방출하에서 위에서의 체류시간이 상당히 길며, 경구투여를 고도로 촉진시키고, 경제적으로 효과적인 계열생산루트에 적합한 유문통과가 지연된 위장관내의 활성물질방출을 조절하기 위한 활성물질담체를 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유문통과가 지연된 위장관내의 활성물질방출을 조절하기 위한 활성물질담체 제조용 출발물질로서, 구멍들을 가지고 활성물질로 채워진 기재를 갖는 웨브형태의 활성물질담체의 용도를 제공한다.

활성물질담체의 재료는 다양한 측면에서 매우 유리하다. 와인딩 업 및 와인딩 오프, 코팅 및 펀칭과 같은 웨브형상의 시트형 재료를 처리하고 점착성을 향상시키는 재료로 포장하는 공지의 연속공정을 이용하여 경제적으로 생산할 수 있다. 이것에 의해 생산될 수 있는 위체류성 실시형태는 유리한 특성이 부가된다. 예를 들면, 활성물질담체의 시트형태로 인해, 위점막 자극은 예기되지 않거나 매우 가벼운 정도로만 일어나며, 이는 이들의 크기 또는 부피로 인해 공지된 큰 3차원 구조체가 사용되어 위에 보유되는 경우에 일어난다. 특히, 케이싱의 침식후에 위액에서 펴지는 형태가 역학적 안정성이 충분한 경우에는, 위체류성에 대해 고도의 신뢰성이 예기된다. 수득가능한 최소 팽창도 5㎠에서, 활성물질담체는 사람의 유문의 입구보다 크며, 유문 통과를 매우 확실하게 방지하는 최대 팽창도 8㎠이하를 갖는다. 위근육조직에 의해 형태가 충분한 범위까지 감소되자마자 유문 통과가 일어나는 대부분의 종래의 시스템과 비교하여, 위속에서의 활성물질담체의 체류시간을 훨씬 더 양호하게 조절할 수 있다. 위수축도가 실제로는 거의 조절이 불가능한 여러가지 요인, 예를 들면 자율신경계의 활성상태, 특히 부교감신경계의 활성상태에 의존하기 때문에, 지금까지 제안된 투여형태의 체류시간은 사용시에 고도의 개체변이성에 의존할 것이다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 활성물질담체의 체류시간은 생약제제를 써서 고도의 신뢰성을 가지고서 조절될 수 있으며, 조성물을 사용하여 주로 침식에 의해 위액 중의 형태가 체류를 일으키는 특성을 상실하는 비율을 측정한다.

활성물질담체는 구멍들을 갖고 있다는 점에서 의도하지 않은 유문 폐색증 위험을 없애준다. 일반적으로, 유문은 저에서 중간 정도의 점도를 갖는 액체물질 및 입자크기가 약 2㎜이하인 미립자를 통과시킨다. 예를 들면, 활성물질담체의 구멍들의 직경이 3㎜이상인 경우에는, 의도하지 않은 유문 폐색증을 확실히 방지할 수 있다. 이 형태물이 유문 입구에 대해 위치되는 경우에도, 다만 차폐효과를 가져올 것이다.

본 발명의 한 실시형태에 따르면, 활성물질담체는 위에서 국소효과를 나타내는 하나이상의 활성물질로 이루어져 있다. 이들은 바람직하게는 위점막에 의해 흡수되는 활성물질일 것이다. 그러나, 또한 소장의 상부에서 흡수되는 활성물질일 것이다. 그리하여, 본 발명은 또한 소장의 상부에서 이들의 효과를 나타내는 활성물질의 투여용으로 적합하다. 지금까지는, 이들이 소장의 상부에 남아 있을 때까지 대부분의 투여량을 방출하기 때문에, 종래의 경구용 축적질 형태는 상기 용도에는 적합하지 않다. 본 발명의 활성물질담체에 의해, 용융 형태의 방출된 활성물질이 장기간에 걸쳐서 동일한 방법으로 소장의 상부에 확실하게 공급될 수 있다.

본 발명은 각종 치료법의 이점을 지니고 있다. 한편, 종래의 투여형태와 비교하여, 위질환의 국소요법에 있어서 상당히 향상되었음을 보여준다. 이들은 특히 위산과다증, 세균감면, 위염 및 위궤양을 들 수 있다. 효능이 있는 약은 상기 질환 및 다른 위질환을 치료하는데 사용될 수 있으며, 각각 이들의 유효성 및 치료지수는 본 발명의 활성물질담체를 사용하여 투여되는 사실에 의해 증가된다. 이것에 의해, 사용된 활성물질 투여량 중 매우 큰 부분이 감염조직과 즉시 접촉하게 된다. 유효약물농도에 대한 국소노출시간은 증가된다. 이러한 활성물질의 예로는 광물성 제산제, H₂ 수용체 블로커(예 : 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘 및 이들의 염), 무스카린 수용체 블로커(예 : 피렌지핀), 소위 프로톤 펌프(예 : 오메프라졸 및 미소프로스톨), 헬리오박테르 팍일로리이(Heliobacter pylorii) 및 기타 세균 병독에 대해 효과를 나타내는 약물(예 : 프로글루미드 및 카벤옥솔론)을 들 수 있다.

본 발명의 한 실시형태에 따르면, 활성물질담체는 또한 가스물질 및 가스발생 물질 또는 상대밀도가 <1 인 액체물질 또는 고체물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다. 이것은 이들의 자체영역의 사이즈에 추가하여 부유성 구조가 된다는 사실에 의해 위에서의 활성물질이 체류함을 뒷받침한다.

본 발명에 의하면, 활성물질담체는 생체액 중에서 침식가능한 물질로 이루어져 있다. 실제로 사용되는 물질의 조성에 의해 위에서의 위체류성 형태의 체류시간을 결정한다. 생리적으로 허용가능한 하나 또는 수개의 중합체 및 추가의 약제학적 보조제(예 : 연화제, 습윤제, 친수화제, 안정화제, 염료, 방출제, 완충염 등)로 구성되는 것이 바람직하다. 사용되는 중합체의 예로는 폴리사카리드(예 : 검, 녹말 또는 셀룰로스 유도체); 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리악티드, 폴리글리콜리드, 폴리(옥시에틸렌) 및 폴리옥시프로필렌; 프로테인, 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐아세테이트), 폴리(비닐클로라이드) 또는 폴리(비닐피롤리돈); 실리콘 엘라스토머 및 공중합체를 들 수 있다. 적당한 혼합물을 사용함으로써, 침식율을 조절할 수 있어서 의도하는 위에서의 체류시간을 달성할 수 있다. 상기 기간의 최후에, 본 발명에 따라 제조된 형태는 역학적 안정성을 잃게 되어 위수축 작용에 의하여 그 크기가 감소되어 유문을 통과할 수 있는 정도가 된다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 활성물질담체의 크기는 경구용 투여에 적합하게 하는 방법으로 이들을 감거나 접어서 변화시킨다. 이는 시트형 재료가 가요성을 지니며 쉽게 부서지지 않음을 의미한다. 감아 올리거나(roll) 접은(fold) 후에, 이 형태물의 사용시점까지 이러한 상태로 유지시키는 적당한 봉입체를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐은 그런 종류의 케이싱이다. 그러나, 감거나 접은 상태로 형태를 보유하고, 위액 중에서 붕괴되며 생리적으로 허용가능한 기타 봉입체가 적당하다.

전체적으로 보아, 활성물질담체는 다양한 장점에 의해 종래의 상태보다 우수하다. 활성물질담체에 의해 장기간의 치료를 가능하게 하여 종래의 지속형 방출형태의 섭취빈도수를 훨씬 초과하는 정도까지 취하는 섭취빈도수를 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 축적질 약물은 활성물질이 인체로부터 매우 신속하게, 즉 반감기가 약 10∼20 시간이하인 속도로 제거되는 경우에 장기간의 치료에 유용하다. 섭취빈도수를 지속형 방출형태에 의해 감소시킬 수 있는 경우에는, 혈액 레벨이 극도로 변화하지 않고 원하지 않은 부작용을 피할 수 있어서 환자의 승낙여부가 호전될 수 있다. 본 발명의 활성물질담체가 사용되는 경우에는, 많은 활성물질의 섭취빈도수는 치료 안정성에 있어서 또 하나의 진보를 나타내는 1일 1회 투여량으로 감소될 수 있다.

Claims (8)

1. 위장 내의 국소반응을 전달하는 하나 이상의 활성물질로 충진되는, 구멍들이 구비된 웨브 형상, 시트형 기재로 이루어진, 위장관내의 활성물질의 조절방출을 위한 활성물질 담체.
2. 제1항에 있어서, 위점막에서 흡수되는 하나이상의 활성물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 활성물질담체.
3. 제1항에 있어서, 소장상부에서 흡수되는 하나 이상의 활성물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 활성물질담체.
4. 제1항에 있어서, 가스물질 및 가스발생물질 또는 상대밀도가 <1 인 액체물질 또는 고체물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 활성물질담체 .
5. 제1항에 있어서, 생체액 중에서 침식가능한 물질로 구성되거나 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질담체.
6. 제1항에 있어서, 말려진(roll) 또는 접혀진(folded) 압축형체로서 경구투여 가능한 컴팩트 형태로 되어있는 것을 특징으로 하는 활성물질담체.
7. 제6항에 있어서, 상기 컴팩트 형태는 위액에서 신속하게 붕괴되는 캡슐과 같은 케이싱으로 둘러싸인 것을 특징으로 하는 활성물질담체.
8. 제6항에 있어서, 상기 말려지거나 접혀진 압축형체가 펼쳐진 상태에서의 크기가 5㎠ 이상인 것을 특징으로 하는 활성물질담체.