JPH10114749A - （９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の製造方法 - Google Patents
（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の製造方法Info
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- JPH10114749A JPH10114749A JP9246602A JP24660297A JPH10114749A JP H10114749 A JPH10114749 A JP H10114749A JP 9246602 A JP9246602 A JP 9246602A JP 24660297 A JP24660297 A JP 24660297A JP H10114749 A JPH10114749 A JP H10114749A
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- alkyl sulfonic
- methoxybenzyl
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- octahydro
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 デキストロメトルファン製造の重要な出発物
質である式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒは、低級アルカノイルを表す）で示される
（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒ
ナン−１７−イル）アルカノン類を、高い収率で得る方
法を提供する。 【解決手段】 （Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−
メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン
を、アルキルスルホン酸又はアルキルスルホン酸類混合
物と環化することを含む方法。
質である式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒは、低級アルカノイルを表す）で示される
（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒ
ナン−１７−イル）アルカノン類を、高い収率で得る方
法を提供する。 【解決手段】 （Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−
メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン
を、アルキルスルホン酸又はアルキルスルホン酸類混合
物と環化することを含む方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】（式中、Ｒは、低級アルカノイルを表す）
で示される（９α，１３α，１４α）−１−（３−メト
キシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の新規な製
造方法であって、式（II）：
で示される（９α，１３α，１４α）−１−（３−メト
キシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の新規な製
造方法であって、式（II）：
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中、Ｒは、上記と同義である）で示さ
れる（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンを、アルキ
ルスルホン酸で環化することによって製造する方法に関
する。
れる（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンを、アルキ
ルスルホン酸で環化することによって製造する方法に関
する。
【０００６】本明細書中で用いられる用語「低級アルカ
ノイル」とは、２〜４個の炭素原子を有する脂肪族カル
ボン酸の、直鎖の残基のみならず、分岐した残基をも意
味しており、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなどであり、特にアセチルが好ましい。
ノイル」とは、２〜４個の炭素原子を有する脂肪族カル
ボン酸の、直鎖の残基のみならず、分岐した残基をも意
味しており、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなどであり、特にアセチルが好ましい。
【０００７】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】上記式
（Ｉ）の、（９α，１３α，１４α）−１−（３−メト
キシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類は、式（II
I)：
（Ｉ）の、（９α，１３α，１４α）−１−（３−メト
キシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類は、式（II
I)：
【０００８】
【化８】
【０００９】で示されるデキストロメトルファンの製造
のための重要な出発物質である。この化合物は、それ自
体既知の方法で、例えばGerman Offenlegungsschrift 2
311 881に記載された方法と同様にして、Ｒ残基の開裂
及びＮ−メチル化によってデキストロメトルファンに転
換される。この（９α，１３α，１４α）−１−（３−
メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の、デ
キストロメトルファン製造のための使用もまた本発明の
目的である。
のための重要な出発物質である。この化合物は、それ自
体既知の方法で、例えばGerman Offenlegungsschrift 2
311 881に記載された方法と同様にして、Ｒ残基の開裂
及びＮ−メチル化によってデキストロメトルファンに転
換される。この（９α，１３α，１４α）−１−（３−
メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の、デ
キストロメトルファン製造のための使用もまた本発明の
目的である。
【００１０】種々のデキストロメトルファン製造方法が
既知である。そのような方法の１つは、例えば、Helv.
Chim. Acta 33, 1437 (1950)に記載がある。この既知の
方法によれば、上記の式（II）に対応する誘導体である
がＲがメチルであるもの、すなわち（Ｒ）−又は（Ｓ）
−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リンをリン酸で環化して、６６％の収率を得ている。最
終工程における低い収率は、この方法の欠点である。
既知である。そのような方法の１つは、例えば、Helv.
Chim. Acta 33, 1437 (1950)に記載がある。この既知の
方法によれば、上記の式（II）に対応する誘導体である
がＲがメチルであるもの、すなわち（Ｒ）−又は（Ｓ）
−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リンをリン酸で環化して、６６％の収率を得ている。最
終工程における低い収率は、この方法の欠点である。
【００１１】もうひとつの出発物質、すなわち上記式
（II）に対応する誘導体であってＲがホルミルである
（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−
２−ホルミル−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン、及びそのデキストロメトルフ
ァンへの転換は、その収率に関しては詳しい記載がない
が、それぞれ、Tetrahedron Letters (1987), 28, 4829
及び日本特許公報第０１０３４９６４号から公知であ
る。この方法は重要なものではない。というのは、
（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−
２−ホルミル−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリンが、１−（４−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ
−イソキノリンのラセミ体からのラセミ分割（収率≦５
０％）及びそれに続くＮ−ホルミル化によって製造され
るか、又は複雑な方法でしか得られない（Ｚ）−１−
〔１−（４−メトキシベンジリデン）−１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２
−イル〕メタノンから不斉水素化により、上記した２つ
の引例に従って製造されなければならないので、この転
換はそれほど魅力のあるものではなく、重要ではないか
らである。（Ｚ）−１−〔１−（４−メトキシベンジリ
デン）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン類のエナンチ
オマー選択的な水素化の開発が、後に（Ｒ）−又は
（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕アルカノン類をラセミ分割せずに製造
するより簡単な経路を開くことになった（米国特許第
４，８５７，６４８号参照のこと）。
（II）に対応する誘導体であってＲがホルミルである
（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−
２−ホルミル−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン、及びそのデキストロメトルフ
ァンへの転換は、その収率に関しては詳しい記載がない
が、それぞれ、Tetrahedron Letters (1987), 28, 4829
及び日本特許公報第０１０３４９６４号から公知であ
る。この方法は重要なものではない。というのは、
（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−
２−ホルミル−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリンが、１−（４−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ
−イソキノリンのラセミ体からのラセミ分割（収率≦５
０％）及びそれに続くＮ−ホルミル化によって製造され
るか、又は複雑な方法でしか得られない（Ｚ）−１−
〔１−（４−メトキシベンジリデン）−１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２
−イル〕メタノンから不斉水素化により、上記した２つ
の引例に従って製造されなければならないので、この転
換はそれほど魅力のあるものではなく、重要ではないか
らである。（Ｚ）−１−〔１−（４−メトキシベンジリ
デン）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン類のエナンチ
オマー選択的な水素化の開発が、後に（Ｒ）−又は
（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕アルカノン類をラセミ分割せずに製造
するより簡単な経路を開くことになった（米国特許第
４，８５７，６４８号参照のこと）。
【００１２】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明の目
的は、上記した式（II）の（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−
〔１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イ
ル〕アルカノンを環化することにより、上記した式
（Ｉ）の（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキ
シモルヒナン−１７−イル）アルカノン類を製造する方
法を提供することであって、これにより、容易に入手可
能な（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンの環化を良
い収率で実施可能にする。
的は、上記した式（II）の（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−
〔１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イ
ル〕アルカノンを環化することにより、上記した式
（Ｉ）の（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキ
シモルヒナン−１７−イル）アルカノン類を製造する方
法を提供することであって、これにより、容易に入手可
能な（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンの環化を良
い収率で実施可能にする。
【００１３】本発明に従って、アルキルスルホン酸又は
アルキルスルホン酸類の混合物を、以下に詳述する特定
の反応条件下で用いて環化を行うことにより、この目的
は達成される。
アルキルスルホン酸類の混合物を、以下に詳述する特定
の反応条件下で用いて環化を行うことにより、この目的
は達成される。
【００１４】したがって、本発明は上記式（Ｉ）の（９
α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン
−１７−イル）アルカノン類の製造方法に関し、この方
法は、上記式（II）の（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−
（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アル
カノンを、アルキルスルホン酸又はアルキルスルホン酸
類混合物と、約５℃〜５０℃で、ただし用いるアルキル
スルホン酸又はアルキルスルホン酸類混合物の融点より
も高い温度、好ましくは１０℃〜室温で環化することを
含む方法である。
α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン
−１７−イル）アルカノン類の製造方法に関し、この方
法は、上記式（II）の（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−
（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アル
カノンを、アルキルスルホン酸又はアルキルスルホン酸
類混合物と、約５℃〜５０℃で、ただし用いるアルキル
スルホン酸又はアルキルスルホン酸類混合物の融点より
も高い温度、好ましくは１０℃〜室温で環化することを
含む方法である。
【００１５】（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メ
トキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−
オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンの
環化は、用いられる酸中で、同時にこの酸が溶媒として
も作用して、既知の方法により行われる。アルキルスル
ホン酸又はアルキルスルホン酸類混合物、特にメタン
−、エタン−及びプロパンスルホン酸、特にメタンスル
ホン酸が、本発明の目的には適切である。好ましい反応
温度である約１０℃〜室温においてそれぞれのアルキル
スルホン酸が固体であって同時に溶媒として作用できな
い場合は、０％〜４％、好ましくは０％〜２％の水を加
えるか、又は他のアルキルスルホン酸を加えて融点を下
げ、該酸又は酸混合物の融点より高い温度で反応を行う
ようにする。１％未満の水を加える場合、遊離物が反応
する速度はいくぶん減少するが、反応時間を適切に長く
することにより、収率は一定に保たれる。
トキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−
オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンの
環化は、用いられる酸中で、同時にこの酸が溶媒として
も作用して、既知の方法により行われる。アルキルスル
ホン酸又はアルキルスルホン酸類混合物、特にメタン
−、エタン−及びプロパンスルホン酸、特にメタンスル
ホン酸が、本発明の目的には適切である。好ましい反応
温度である約１０℃〜室温においてそれぞれのアルキル
スルホン酸が固体であって同時に溶媒として作用できな
い場合は、０％〜４％、好ましくは０％〜２％の水を加
えるか、又は他のアルキルスルホン酸を加えて融点を下
げ、該酸又は酸混合物の融点より高い温度で反応を行う
ようにする。１％未満の水を加える場合、遊離物が反応
する速度はいくぶん減少するが、反応時間を適切に長く
することにより、収率は一定に保たれる。
【００１６】（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メ
トキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−
オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン
は、有利には、溶融した形態で（約８５℃）、冷たい酸
に添加される。（９α，１３α，１４α）−１−（３−
メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノンは、６０
℃〜６５℃で水を加えることにより酸から直接に結晶化
されるか、又は、水を蒸留させた後に、反応条件下で不
活性な有機溶媒、例えばトルエン又は塩化メチレン、好
ましくはトルエンにより、抽出される。
トキシベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−
オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノン
は、有利には、溶融した形態で（約８５℃）、冷たい酸
に添加される。（９α，１３α，１４α）−１−（３−
メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノンは、６０
℃〜６５℃で水を加えることにより酸から直接に結晶化
されるか、又は、水を蒸留させた後に、反応条件下で不
活性な有機溶媒、例えばトルエン又は塩化メチレン、好
ましくはトルエンにより、抽出される。
【００１７】下記に示す、（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−
〔１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イ
ル〕エタノンの環化による（９α，１３α，１４α）−
１−（３−メトキシモルヒナン−１７−イル）エタノン
の製造に関する実施例は、本発明の方法の特に有利な実
施態様を示すものであるが、何らかの制限を示すもので
はない。すべての温度は摂氏で示した。
〔１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イ
ル〕エタノンの環化による（９α，１３α，１４α）−
１−（３−メトキシモルヒナン−１７−イル）エタノン
の製造に関する実施例は、本発明の方法の特に有利な実
施態様を示すものであるが、何らかの制限を示すもので
はない。すべての温度は摂氏で示した。
【００１８】
実施例１ 無水メタンスルホン酸２００ｇを、不活性ガスの存在下
に、温度計及びパドル攪拌機を取りつけた７５０mlの４
つ口フラスコ中に入れ、水２mlで処理した。（Ｒ）−又
は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕エタノンの溶融物（約８５℃に加熱）
３０．４０ｇ（１００mmol）（含有量：約９８％）をこ
の溶液に４回に分けて３０分内に約１０℃〜１５℃で加
えた。反応混合物を水浴中で攪拌した。（Ｒ）−又は
（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕エタノンは、約３時間後には完全に溶
解した。褐色の溶液を６日間、１０℃〜２１℃で攪拌し
た。反応の進行はガスクロマトグラフィーでチェックし
た。
に、温度計及びパドル攪拌機を取りつけた７５０mlの４
つ口フラスコ中に入れ、水２mlで処理した。（Ｒ）−又
は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕エタノンの溶融物（約８５℃に加熱）
３０．４０ｇ（１００mmol）（含有量：約９８％）をこ
の溶液に４回に分けて３０分内に約１０℃〜１５℃で加
えた。反応混合物を水浴中で攪拌した。（Ｒ）−又は
（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル〕エタノンは、約３時間後には完全に溶
解した。褐色の溶液を６日間、１０℃〜２１℃で攪拌し
た。反応の進行はガスクロマトグラフィーでチェックし
た。
【００１９】
【表１】
【００２０】実施例２ 実施例１からの褐色溶液に、トルエン４００ml及び、氷
１５０ｇと水３３０mlとの混合物を一度に加えた。５分
間攪拌した後、混合物をトルエン２×１００mlで抽出し
た。トルエン相を水２×１００mlで順次洗浄した。水相
を合わせ、これからメタンスルホン酸を回収した。トル
エン相を合わせ、水噴射による真空ポンプで溶媒留去し
た。粗（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシ
モルヒナン−１７−イル）エタノン３０．２５ｇ（９２
％）（ＧＣによる含量：９１％）を得た。
１５０ｇと水３３０mlとの混合物を一度に加えた。５分
間攪拌した後、混合物をトルエン２×１００mlで抽出し
た。トルエン相を水２×１００mlで順次洗浄した。水相
を合わせ、これからメタンスルホン酸を回収した。トル
エン相を合わせ、水噴射による真空ポンプで溶媒留去し
た。粗（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシ
モルヒナン−１７−イル）エタノン３０．２５ｇ（９２
％）（ＧＣによる含量：９１％）を得た。
【００２１】実施例３ 水６００mlを、実施例１の褐色溶液に攪拌しつつ約１時
間以内に６０℃で滴下した。得られた結晶懸濁液を、室
温まで冷却した。固体を吸引ろ過し、よく圧縮し、水１
００mlで洗浄した。ろ取したケーキを水噴射による真空
で１８時間、３５℃で乾燥した。このようにして（９
α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン
−１７−イル）エタノン２７．８１ｇ（８８％）、ＧＣ
による含量：９５％を得た。
間以内に６０℃で滴下した。得られた結晶懸濁液を、室
温まで冷却した。固体を吸引ろ過し、よく圧縮し、水１
００mlで洗浄した。ろ取したケーキを水噴射による真空
で１８時間、３５℃で乾燥した。このようにして（９
α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン
−１７−イル）エタノン２７．８１ｇ（８８％）、ＧＣ
による含量：９５％を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、低級アルカノイルを表す）で示される
（９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒ
ナン−１７−イル）アルカノン類の製造方法であって、
式（II）： 【化２】 （式中、Ｒは、上記と同義である）で示される（Ｒ）−
又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシベンジル）−
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−イソ
キノリン−２−イル〕アルカノンを、アルキルスルホン
酸又はアルキルスルホン酸類混合物と、約５〜５０℃で
あって、用いるこれらのアルキルスルホン酸又はアルキ
ルスルホン酸類混合物の融点より高い温度で環化するこ
とを含む方法。 - 【請求項２】 式（III)： 【化３】 で示されるデキストロメトルファンの製造方法であっ
て、一般式（II）： 【化４】 （式中、Ｒは、請求項１の式（Ｉ）と同義である）で示
される（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−〔１−（４−メトキシ
ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタ
ヒドロ−イソキノリン−２−イル〕アルカノンを、アル
キルスルホン酸又はアルキルスルホン酸類混合物と、約
５〜５０℃であって、用いるこれらのアルキルスルホン
酸又はアルキルスルホン酸類混合物の融点より高い温度
で環化し、得られた一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒは、上記と同義である）で示される（９α，
１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン−１
７−イル）アルカノンを、残基Ｒの開裂及びＮ−メチル
化によってデキストロメトルファンに転換する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96115783 | 1996-10-02 | ||
| EP96115783.1 | 1996-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10114749A true JPH10114749A (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=8223254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9246602A Pending JPH10114749A (ja) | 1996-10-02 | 1997-09-11 | （９α，１３α，１４α）−１−（３−メトキシモルヒナン−１７−イル）アルカノン類の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5905153A (ja) |
| JP (1) | JPH10114749A (ja) |
| CN (1) | CN1102143C (ja) |
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