JPH09510629A - 無菌溶液用液体ディスペンサ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 無菌液休を分配し、複数回の分配が行われた後でも液体の無菌性を保持するための液体ディスペンサとその製造方法と、抗微生物要素。本発明のディスペンサは無菌液体を保存するための容器と、容器に取付けられたノズルユニットと、抗微生物材料、例えば金属または非金属の抗バクテリア、抗ウィルス、抗カビ剤またはこれらを組み合わせたもので被覆された抗微生物要素とを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 無菌溶液用液体ディスペンサ 発明が属する技術分野 本発明は液体ディスペンサに関するものであり、特に、無菌溶液の保存中、分 配中および分配後に無菌溶液の無菌性を維持することができる液体ディスペンサ と、その製造方法と、その使用方法とに関するものである。 従来の技術 無菌溶液の投与は多く疾患で必要である。一般に、無菌溶液と無菌溶液を保存 するためのディスペンサは密閉前に滅菌されるが、ディスペンサが開封され、使 用された後に汚染する危険がある。この汚染の問題を解決するために多くの方法 が提案されている。 １回投与用ディスペンサはあるが、このディスペンサは１回の使用のためにの み製造され、包装コストが高くなり、廃棄物を大幅に増加させる。さらに、一般 には１回の投与に必要な量以上の滅菌溶液が包装されるため治療費が非常に高く なる。別の問題は患者が１回投与用ディスペンサを何度も使用して、無菌液体の 汚染をする危険性がある点にある。 複数回投与用のディスペンサに保存料を添加してディスペンサを最初に使用し た後の微生物による汚染を防止することも行われている。しかし、保存料はしば しば哺乳類細胞にとって有毒である。例えば点眼用配合物に使用される多くの保 存料は目の杯状細胞にとって有毒である。こうした毒性は長期に渡る溶液の投与 を必要とする患者にとっては致命的である。さらに、患者はしばしば保存料に対 する薬品過敏症を示し、その結果、 製剤に対して深刻なアレルギー反応を示す。このようなアレルギーは患者によっ ては長期聞の投与後に見られ、別の患者では１回の投与で見られる。 さらに、保存中の無菌液体への微生物の混入を防ぐために、液体ディスペンサ にメンブレンフィルタが用いられている。しかし、親水性のフィルタを用いた場 合には、フィルターに「グロースルー(grow-through)」とよばれる現象が起こる 。この現象はフィルタの下流側（無菌でない方の側）に存在する微生物の子孫が 細胞分割の途中でその寸法が小さいためにフィルタの孔を通過し、その結果、デ ィスペンサの中に含まれる無菌溶液が汚染される現象である。 疎水性フィルタも液体ディスペンサに用いられている。疎水性フィルタは非湿 潤性であるため、微生物が成長・進入するのははるかに困難であるが、疎水性フ ィルタは、疏水性であるために無菌水溶液も通過できない。 発明の概要 本発明の目的は、使用中に液体中への外部からの微生物の混入を防ぐ複数回投 与用(multi-dose)の液体ディスペンサを提供することにある。 本発明の提供する製品は無菌液体を分配するための液体ディスペンサである。 液体ディスペンサは、無菌液体を保存するための容器と、この容器に取付けられ たノズルユニットとを含む。ノズルユニットは液体を分配するために、無菌の液 体が容器から流出する際にこれを通過させる通路を有する。液体ディスペンサは さらに溶液への微生物の混入を防ぐための非浸出性の抗微生物要素を一体に有し ている。１つの実施例では、抗微生物要素は通路を横切って配置されたノズルユ ニットに取付けられた１つまたは複数のフィルタを含み、このフィルタは液体お よ び空気の流れがフィルタを通過させる。 このフィルタの表面および孔内には抗微生物剤が付着されている。支持体は有 機または無機の材料で作ることができる。抗微生物剤は、抗バクテリア性、抗ウ ィルス性および／または抗カビ性を有する金属または非金属の材料またはこれら の組み合わせにすることができる。１つの実施例では、下流側の表面が少なくと も部分的に制菌性または殺菌性のある金属材料、例えば金属、金属酸価物、金属 塩、金属錯体、金属合金あるいはこれらの混合物で被覆されている。フィルタの 孔は微生物の通過を阻害すると同時に、容器から出る無菌の液体を通過させる寸 法を有する。孔は直径が約0.1 μｍから約1.2 μｍが好ましく、より好ましくは 0.22μｍから約0.65μｍにする。 別の実施例では、フィルタの上流側の表面が少なくとも部分的に抗微生物材料 で被覆されていてもよい。 さらに別の実施例では、フィルタの表面と複数の孔が、少なくとも部分的に別 の種類の制菌性または殺菌性の材料で被覆されている。変形例の液体ディスペン サでは、第２のフィルタが金属で被覆された第１のフィルタと直列に並べられ、 この第２のフィルタの少なくとも一方の表面と複数の孔は別の制菌性または殺菌 性の材料で少なくとも部分的に被覆される。 他の実施例では、フィルタと複数の孔が抗ウィルス性、抗カビ性または抗バク テリア性を有する非金属の抗微生物組成物で少なくとも部分的に被覆されていて もよい。非金属の抗微生物化合物を金属材料の代わりに使用するか、金属材料と 兼用することができる。 別の実施例では、フィルタはフィルター付きディスペンサから放出される無菌 の液体と置換する空気が容器内に流入することを可能にする疎水性部分を含んで いる。別の変形例のディス ペンサでは、液体が放出された後に置換用空気を容器内に流入させるための放出 用ノズルとは別の第２ポートを有することができる。この第２ポートの開口部分 に侵入する空気の無菌性を維持するために、バクテリアがディスペンサ内に侵入 するのを防ぐような寸法の孔を有する疎水性のメンブレンか、抗微生物剤を付着 または塗布した疎水性のメンブレンを取り付けることができる。 さらに別の実施例では、少なくともフィルタの下流側のノズルユニット内の通 路の壁面を静菌性または殺菌性を有する抗微生物材料で被覆する。抗微生物材料 は、本明細書に記載の金属または非金属の抗微生物材料のいずれかにすることが できる。 別の変形例の液体ディスペンサでは、フィルタよりも上流に間隔をおいて配置 されたプレフィルタを備えることができる。このプレフィルタは、粒状物質の通 過を阻止し、容器から流出する無菌液体を通過させるフィルタを補強する役目を する。このプレフィルタの上流に間隔をおいてさらに支持手段を配置することが できる。 本発明のさらに別の実施例では、ディスペンサはフィルタの代わりまたはフィ ルタと併せて、表面が少なくとも部分的に抗微生物剤で被覆された抗微生物要素 を含むことができる。この要素は、容器本体中に、例えば貯蔵および分配時に常 に無菌溶液と接触した状態に保たれるように配置される。これは、抗微生物剤が 永久的に付着または塗布されているような支持体を提供することによって達成さ れる。支持体は、例えば、一個または複数のビーズ、メンブレン、カートリッジ 、フィルター、ウール、綿、バッフルまたは繊維束とすることができる。要素は 容器内の溶液中に自由に浮かんでいてもよく、あるいは容器内に取付けまたは固 定されていてもよい。この実施例では、抗微 生物要素は常に溶液と接触して、ユーザによって何度も分配が行われた後でさえ も溶液の無菌性が確保される。 この実施例の別の特徴は、溶液と接触する容器の内壁に抗微生物材料を付着さ せるか、それで被覆する点にある。 本発明の別の観点から、抗微生物材料が付着されるか、それで被覆されたメン ブレン、要素または表面が提供される。１つの実施例では、メンブレンの上流側 表面と下流側表面とを相互に接続して一方の表面からもう一方の表面へと液体を 通過させるための液体の通路を供給する細孔またはその他の穴を有する微孔質の メンブレンを、少なくとも１つの表面および少なくともいくつかの細孔が抗微生 物材料で被覆するか、誘導化されるような方法で処理する。細孔は、微生物がメ ンブレンを通過するのを防ぎ、液体と空気はメンブレンを通過することができる ような寸法を有する。変形例として、細孔を含む全ての表面が少なくとも部分的 に抗微生物材料で被覆されたものがある。メンブレンの表面および複数の細孔は 、少なくとも部分的に、抗ウィルス、抗カビまたは抗バクテリア特性を有する追 加の抗微生物材料で被覆されることができる。 本発明は、さらに本発明の液体ディスペンサの容器に圧力を加えて容器から液 体を放出させることによって液体を分配する方法を含む。この容器は、少なくと もその一部が、弾性的に変形可能な材料、例えば手で握ることによって１回分の 薬剤を放出させ、続いて周囲の大気中から容器内にガスを引き込むことによって 弾性的に元の形状に戻る（気体はフィルタを通過する時に除菌される）ことが可 能な弾性ポリマーで構成される。 本発明の好ましい実施例では、液体ディスペンサは、各患者のアイケアに用い られる。この場合、例えば人工の涙、コンタクトレンズケア用の溶液または薬剤 等の無菌のアイケア用液体 が、液体ディスペンサから目の中または目に入れる物体上に施用される。アイケ ア用液体は保存料を含まないのが好ましい。 本発明は、さらに抗微生物剤を支持体表面に付着させる方法に関するものであ る。これは種々の方法で行うことができる。例えば金属化合物は金属の蒸着、無 電解メッキ、化学誘導化または被覆によって塗布することができる。非金属性の 抗微生物材料は、そのような金属表面に化学的誘導化または被覆などによって塗 布される。 １つの実施例では、金属銀被覆は、支持体をカルボニル化合物、例えばグルタ ルアルデヒド等のアルデヒド、グルコース等の糖、あるいはアルデヒド基を生じ る化合物と接触させ、支持体を乾燥させ、乾燥させた支持体を金属塩、例えば硝 酸銀等の金属塩、あるいは酒石酸銀等の金属のカルボン酸塩、および水酸化アン モニウム等のアミン含有化合物溶液と接触させて、支持体の表面および複数の細 孔の中に金属を付着させる。もう１つの実施例では、乾燥段階を省略する。所望 の結果を得るために１つ以上の方法を組み合わせることができる。例えば金属蒸 着ではメンブレンの表面には金属が付着されるが細孔の内部には付着されない。 従って、適当な方法でメンブレンの細孔の内部に抗微生物材料を付着させた後で 金属の蒸着を行って表面を被覆し、そうすることによって細孔内と表面の両方が 抗微生物材料で被覆されたメンブレンが作製される。 もう１つの実施例では、支持体を二塩化錫溶液等の活性化剤と接触させて、乾 燥させ、その後アミン含有化合物の溶液を用いて、または用いずに金属塩または 金属のカルボン酸塩溶液と接触させ、支持体の表面上に金属を付着させる。 本発明の別の実施例では、非金属性の抗微生物剤を金属で被覆された支持体、 例えばフィルタまたは容器のリザーバ内に設 置された要素に、共有結合によって付着させる。 非金属の抗微生物剤は、表面上に固定されて且つ無菌液体に相溶性のある任意 の抗バクテリア、抗ウィルスおよび／または抗カビ材料を含有することができる 。最も好ましいものは微生物のリピドバイレイヤーメンブレンを溶解させる薬剤 群である。そのために界面活性剤、カチオン性またはポリカチオン性化合物、ア ニオン性またはポリアニオン化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物 等の化合物を利用することができる。これらの薬剤は共有結合、イオン性の相互 作用、クーロン性の相互作用、水素結合、架橋（例えば架橋（硬化）ネットワー ク）によって、あるいは相互浸透ネットワークとして支持体に結合される。 本発明の別の実施例では、非金属の抗微生物剤がメンブレン、フィルタ、容器 のリザーバ内に配置された要素または溶液と接触するリザーバの壁面といった支 持体に、共有結合によって付着されるか、あるいは塗布される。これら非金属の 抗微生物剤は、金属被膜の代わりに直接支持体表面上に付着されるか塗布される 。 このような目的のために有用な非金属性の抗微生物剤には、表面上に固定され て且つ液体に対して適合性のある任意の抗バクテリア、抗ウィルスおよび／また は抗カビ材料が含まれる。最も好ましいものは微生物のリピドバイレイヤーノン ブレンを溶解させる薬剤群である。そのため、界面活性剤、カチオン性またはポ リカチオン性化合物、アニオン性またはポリアニオン化合物、非イオン性化合物 および両性イオン化合物等の化合物を利用することができる。好ましい薬剤には 、ビグアニド化合物またはベンズアルコニウム化合物が含まれる。これらの薬剤 は、共有結合、イオン性の相互作用、クーロン性の相互作用、 水素結合によって、あるいは相互浸透ネットワーク等として支持体に結合される 。 以上の方法で製造される製品も本発明に含まれる。 バクテリアのグロースルーを防ぐと同時に水溶液の高い流量を維持するための 抗微生物剤を固定した親水性のフィルタを含む複数投与用ディスペンサは公知で はない。 本発明は以下の点に特徴がある： i) 抗微生物剤を結合させることによって表面（細孔を含む）を変性させた親水 性メンブレンを備えた複数投与用のディスペンサである。 ii) 水溶液の高い流速を維持し且つ長期接触に起因する微生物のグロースルーを 防止する能力をフィルタが有している。 iii)構成成分の共同作用を利用した抗微生物剤の独特の性質によって表面の高い 殺生物活性が得られ、しかも接触する溶液への浸出がほぼ完全に抑えられる。 iv) 活性機構が主に表面を介したものであるので、活性機構に関連する浸出性が なく、生物はフィルタと接触した場合にのみ死滅する。 ｖ) 多くの生物の攻撃を受けても能力が維持され、生物活性が低下しない表面能 力を有する。 vi) 殺生物性のメンブレンを装置の放出用先端に使用することによってフィルタ より下流にある先端デッドボリューム内に微生物コロニーが形成される危険性を なくす。 vii)全ての用途でユーザーに優しく、対コスト効果が高い。 viii)既存の製造技術に対する適合性が高く、余分なコストをかけずに大量生産 が可能。 ix) 人工涙、生理食塩水、抗緑内障薬、眼球の高血圧症薬およびコンタクトレン ズ洗浄液を含む広範囲の溶液粘度を有す る各種の眼病用製剤に適用可能。 x) 流れに関する種々の要求（液滴または流れ）に容易に適用可能。 xi) 耳や鼻用の医薬品製剤等の保存料が使用されている他のタイプの医薬品また は溶液の出荷にも容易に適応可能。 上記および本発明の他の目的、特徴および利点は添付図を参照した下記の詳細 な説明からより明確に理解できよう。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の液体ディスペンサの概念的断面図。 図２は、図１の液体ディスペンサの上部の概念的断面図。 図３は、本発明の同軸且つ放射状チャンネルを示す図２の25〜25線による概念 的断面図。 図４は、本発明による抗微生物剤を被覆したビーズを収容した液体ディスペン サの概念的断面図。 図５は、抗微生物剤を被覆した繊維を収容した図４の液体ディスペンサの概念 的断面図。 発明の詳細な説明 図１〜図３は、無菌の液体２を分配するための本発明の１つの実施例の液体デ ィスペンサ１を示している。液体ディスペンサ１は無菌液体２を保存するための 容器４と、この容器４の上に取付けられたノズルユニット３とを有する。ノズル ユニット３は通路５を有し、分配時には無菌液体２が容器４からこの通路５を通 って出る。 容器４は、手で握ることによって無菌の液体２を容器４からフィルタ６を介し てノズルユニット３の開口７へと送りだすことができるように構成されている。 図１に示す容器４は、鉛直方向の軸線８を中心とする円形の断面を有し、平ら な底部９と上部末端10を有する。側壁の厚さ は0.01〜0.25インチにするのが好ましいが、各種の寸法および構造を採用するこ とができる。容器の形状は、丸型、楕円形、多角形、不規則形にすることができ 、場合によってはチューブ状であってもよい。各側壁の厚さは種々に変化させる ことができ、分配すべき医薬品、その他の液体を保持する容器４内のチャンバの 容量も種々に設定することができ、容器のチャンバ容量は数立方ミリメートルか ら数立方センチメートルあるいはそれ以上の種々の寸法にすることができる。 好ましい実施例では、ノズルユニット３は卵型である。ノズルユニットは自己 支持性のプラスチック材料より成る断面を有し、上部末端10の位置で容器４の頭 部に当接されて密着する反転リップ部分11を有する全体が卵型の外形を有してい る。ノズルユニット３は、内部に容器４のチャンバをフィルタ（単数または複数 ）に連結するための中央通路を有する上部スペーサ13と、フィルタ（単数または 複数）を定位置に保持するためのリング状の下部スペーサ12とを含む。下部スペ ーサ12はスクリーン30を有している。上部スペーサ13のディスク14にはチャンネ ル手段が形成されている。図３に示すように、ディスク14は同心円状に配置され た複数のチャンネル22を有し、これらのチャンネル22は放射方向のチャンネル23 によって中央の通路５に接続されており、容器４から流出する液体がフィルタ（ 単数または複数）を通過してディスク14の表面に分散されて、放出された無菌の 液体２が容器４から出る時に集まって液滴か、液体流を構成するようになってい る。液滴になるか流れになるかは、例えば加える圧力、放出される液体の粘度お よびディスク14の表面積等の要因で決まる。ディスク14は、例えば超音波溶着ま たは機械的な力で上部スペーサ13に接着・固定される。下部スペーサ12と上部ス ペーサ13とによって支持部材16、プレフィル タ15、フィルタ６および第２のフィルタ17が挟まれて支持される。いくつかの実 施例ではフィルタ６のみが使用され、支持部材、プレフィルタまたは第２のフィ ルタは省略することができる。これらの要素については、各実施例において必要 に応じて種々の組み合わせを採用することができる。 プレフィルタおよびフィルタと、第２のフィルタは平坦な要素として描かれて いるが、各種の形状にすることができる。これらの要素は、特定の用途における 要求に応じて円錐形、多角形またはその他の形状の装置とすることができる。図 に示すような平坦なシート型材料が最も好ましい。 通路５は、円形の断面を有し、軸線方向に伸びるのが好ましいが、特定の用途 における必要に応じて任意の形状とすることができる。 容器４は、柔軟な材料、例えば弾性変形可能なポリマーで構成されてもよく、 それらは、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレ ンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスルホンおよびポリエー テルスルホンポリマーまたはコポリマーを含む熱硬化性または熱可塑性の高分子 材料にすることができる。場合によっては容器は変形可能な金属またはプラスチ ックの薬物用容器、例えば歯磨きチューブにすることができ、その場合１回分の 分配毎に容器は変形された状態のままであってもよい。 ノズルユニット３は容器４と同一の材料またはより剛性の材料で製造すること ができる。１つの実施例では、ノズルユニット３は、液密式の連結によって容器 ４に永久的に取付けられており、容器４内の無菌液体２の無菌性を維持するよう になっている。そのような連結は標準的な方法、例えば超音波溶着、加熱圧着、 接着または機械的な密閉で行うことができる。 フィルタ６は、それが通路５の空間全体に渡って拡がるようにノズルユニット ３に密閉状態で取付けられており、容器からの液体流また容器内への空気流がフ ィルタ６を通過して誘導されるようになっている。フィルタ６は任意の密閉方法 、例えば超音波溶着、加熱圧着、および接着剤でノズルユニット３に密封状態で 取付けられる。 フィルタという用語は、微生物フィルタとして機能する任意の材料を意味する 。微細孔メンブレンは好ましいフィルタ材料である。ここで、「微細孔」とは、 平均直径が５μｍまたはそれ以下である細孔を有することを意味する。本発明の フィルタに用いられるメンブレンは、有機または無機の材料で構成することがで きる。有機材料は、メンブレンまたはフィルターペーパーの製造に用いられる高 分子材料を含む。有機高分子材料の例としては、ポリスルホン、ポリエーテルス ルホン、ポリアミド（例えばナイロン）、ポリカーボネート、ポリアクリレート 、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、セル ズマ、化学的酸価または金属増感、例えばプライマー等の方法で予め表面を活性 化しなければならないことがある。無機フィルタには、ガラス繊維濾紙、セラミ ックメンブレン（アルミナまたはシリカ等）および金属フィルタが含まれる。 焼結ガラスブロックおよび焼結セラミックブロックを使用することもできる。 フィルタは、親水性であっても疎水性であってもよい。疎水性フィルタを使用す る場合には、以下に説明するような金属コーティングによって親水性のフィルタ に変える。 フィルタ６は、フィルタの上流側表面から下流側表面に通じた相互接続型の液 体導管を構成する細孔を有する。フィルタ６ の孔径は、容器４からの無菌液体２がフィルタ６を通過するのを可能にするとと もに微生物がフィルタ６を通過するのを防ぎ、それによって容器４内の無菌液体 ２の無菌性が保持されるように選択される。 微生物とは、バクテリア、藍藻植物、黴、酵母、マイクロプラスミド、プロト ゾアおよび藻類を意味する。孔径は約0.1 μｍから約 1.2μｍとすることができ る。好ましい孔径は約0.22μｍ〜0.65μｍである。最も好ましい孔径は約0.65μ ｍである。殆どのバクテリア濾過システムで用いられる孔径は0.22μｍであるが 、本発明ではそれよりも大きい孔径、例えば0.45、0.65μｍで無菌濾過を行うこ とができ、従って速い流速で液体を放出する装置が実現される。 複数投与用液体ディスペンサにおける主たる問題点は、容器から液体を放出さ せた後でフィルタの下流に液体が残留することにある。フィルタの下流とは容器 からの液体がフィルタを通過して出てくる方の側、つまりフィルタのうち外気に 曝されている側を意味する。フィルタの上流とは、フィルタを通過する前の容器 内の液体に面した方の側を意味する。この下流側に溜まった液体中で微生物が増 殖して、次に放出される液体を汚染する危険性がある。さらに、この溜まった液 体中のある種の微生物は細胞分割時のサイズが小さいためにフィルタの細孔を通 過して「グロースルー」と呼ばれる現象を引き起こし、容器内の無菌溶液を汚染 することがある。 本発明は、静菌性または殺菌性を有する抗微生物材料を用いてフィルタ６の下 流側表面および複数の細孔内を少なくとも部分的に被覆するか、それらを付着さ せることによって、この問題を解決する。殺菌性とは微生物を殺すことを意味す る。静菌性とは微生物の成長を抑制することを意味し、これは一定の条 件下で可逆的とすることができる。抗微生物剤は、金属または金属化合物、非金 属化合物あるいは両方の組み合わせとすることができる。 好ましい実施例では、抗微生物剤は金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金 属合金またはそれらの混合物で制菌性または殺菌性を有するものである。静菌性 または殺菌性を有する金属材料とは、微生物に対して静菌性を有する金属材料ま たは微生物に対して殺菌性を有する金属材料か、ある種の微生物に対して殺菌性 であってその他の微生物に対して静菌性であるような金属材料を意味する。特殊 実施例では、フィルタ６の上流側表面が少なくとも部分的に金属材料、例えば金 属、金属酸化物、金属錯体または金属合金あるいはそれらの混合物でさらに被覆 されている。静菌性または殺菌性を有する任意の金属を使用することができる。 そのような金属の例としては、例えば銀、亜鉛、カドミウム、水銀、アンチモン 、金、アルミニウム、銅、プラチナおよびパラジウムが含まれる。好適な金属被 覆は、金属被覆されたフィルタを通過する無菌液体が供される用途に基づいて選 択される。 人間、その他の生物に投与される溶液を濾過するために使用されるフィルタに は毒性のない金属を付着させるのが好ましい。現在好ましいとされている金属は 銀である。 本発明の別の実施例では、フィルタ６は、まず最初に抗微生物金属、金属塩ま たは金属錯体材料で被覆され、金属被覆された支持体に非金属の抗微生物材料を 共有結合で付着させるか、塗布する。このような目的のために有効な非金属の抗 微生物剤には表面に固定でき、しかも無菌液体に対して適合性を有する任意の抗 バクテリア、抗ウィルスおよび／または抗カビ材料が含まれる。最も好ましいも のは微生物のリピドバイレイヤーメ ンブレン(lipid bilayer-membrane)を溶解させる薬剤群である。そのため、界面 活性剤、カチオン性またはポリカチオン性化合物、アニオン性またはポリアニオ ン化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物等の化合物を利用すること ができる。好ましい薬剤には、ビグアニド化合物またはベンズアルコニウム化合 物が含まれる。これらの薬剤は、共有結合、イオン性相互作用、クーロン性相互 作用、水素結合、架橋（例えば架橋（硬化）型ネットワーク）によって、または 相互浸透ネットワーク等として支持体に結合される。 本発明の別の実施例では、フィルタ６は、非金属の抗微生物剤で処理され、こ の抗微生物剤は、フィルタの表面および／または細孔に共有結合によって付着さ れるか、塗布される。これらの非金属薬剤は金属被膜の代わりに支持体の表面お よび／または細孔に直接付着されるか、塗布される。このような目的のために有 効な非金属の抗微生物剤には、表面上に固定されて且つ液体に対して適合性のあ る任意の抗バクテリア、抗ウィルスおよび／または抗カビ材料が含有される。最 も好ましいものは、微生物のリピド２層(lipid biloyer)を溶解させる薬剤群で ある。このために界面活性剤、カチオン性またはポリカチオン性化合物、アニオ ン性またはポリアニオン化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物等の 化合物を利用することができる。好ましい薬剤にはビグアニド化合物またはベン ズアルコニウム化合物が含まれる。これらの薬剤は、共有結合、イオン性相互作 用、クーロン性相互作用、水素結合、架橋（例えば架橋（硬化）ネットワーク） によって、あるいは相互浸透ネットワークとして支持体に結合される。 本発明の別の実施例では、フィルタ６が非金属の抗微生物剤で処理される。こ の抗微生物剤は、フィルタの表面および／ま たは細孔に共有結合によって付着されるか、塗布される。これらの非金属薬剤は 支持体の表面および／または細孔に直接付着されるか、塗布される。 このような目的のために有効な非金属の抗微生物剤には表面上に固定され、し かも液体に対して適合性のある任意の抗バクテリア、抗ウィルスおよび／または 抗カビ材料が含有される。最も好ましいものは、微生物のリピドバイレイヤーメ ンブレンを溶解させる薬剤群である。そのために界面活性剤、カチオン性または ポリカチオン性化合物、アニオン性またはポリアニオン化合物、非イオン性化合 物および両性イオン化合物等の化合物を利用することができる。好ましい薬剤に は、バイグアニド化合物またはベンズアルコニウム化合物が含まれる。これらの 薬剤は、共有結合、イオン性相互作用、クーロン性相互作用、水素結合、架橋（ 例えば架橋（硬化）網によって、あるいは相互浸透網として支持体に結合される 。抗微生物性の金属、金属塩または金属錯体材料は表面被覆前または後のいずれ かに粒子または均質溶液のいずれかの形で非金属の抗微生物被膜内に導入される 。 １つの実施例のフィルタ６は、疎水性領域と親水性領域の両方を有するメンブ レンである。例えばフィルタの一部分のみを金属または金属酸化物あるいは金属 塩で被覆された疎水性フィルタは被覆された部分が親水性となり、被覆されてい ない部分が疎水性となる。別の実施例では、親水性または疎水性のフィルタを金 属、金属酸化物または金属塩で被覆してフィルタを親水性とし、その後、金属表 面に共有結合する自発的内部結合性単層(spontaneously self-assembled monola yer)を形成させる（例えば銀で被覆された表面をアルキルチオール溶液、例えば ドデカンチオールで処理して該表面にアルキルチオレートの単 層を形成させる）ことによって、疎水性被膜を組み込むことにより、この金属性 表面の一部を疎水性にする。 別の実施例では、熱、光または化学的に重合可能な重合性シロキサン、パーフ ルオロポリマーまたはシリルモノマー（単数または複数）あるいはパーフルオロ モノマー（単数または複数）を用いて処理することによって、親水性フィルタを 疎水性にすることができる。このような２つの目的を有するフィルタは複数回分 の投与量が連続して素早く放出される場合に、容器から放出された液体を容器外 からの空気でより迅速に置換して圧力を等しくするために有利に利用される。放 出された液体はフィルタの親水性部分を通過することができ、置換用の空気は親 水性部分上に存在する液体の圧力に妨害されることなく疎水性部分を通過するこ とができる。 図２の実施例では、フィルタの疎水性部分の上部に位置する上部スペーサ13を 貫通して通気口またはベント（図示せず）を設け、液体が容器４から放出される と同時に空気が容器４内に侵入できるようにすることができる。通気口またはベ ントは液体が容器から放出される時に空気圧を補って、減圧になるのを防ぐ。装 置は、通気口があってもなくても機能するが、持続的な一定の流れが望まれる場 合には、通気口またはベントを用いた方がより高い流速が得られる。そのような 場合には、疎水性／親水性メンブレンが使用し、上記の通気口またはベンオは液 体が容器から放出される時に圧力を等しくするのに必要である。このような場合 には、通気口またはベントをフィルタの疎水性部分の上に設けるのが好ましい。 本発明は、さらに下流側の表面および複数の細孔が少なくとも部分的に第２の 抗微生物材料で被覆されたフィルタを提供する。１つの実施例では、上流側の表 面も少なくとも部分的に第 ２の金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体または金属合金、あるいはそれらの混 合物で被覆される。使用可能な金属の例は、一種類の金属で被覆する方法に関し て既に記載したものである。２種類の異なる金属を使用することによってフィル タの抗微生物特性を強化することができる。種類の異なる微生物は、各金属に対 して異なる感度を示す。さらに、２種類の異なる金属を使用することによって、 ただ１つの金属を使用した場合に起こる可能性のある金属被膜内の金属に対して 耐性を有する微生物の選択淘汰の問題が大幅に減少する。 本発明の別の変形例は、液体ディスペンサはフィルタ６と直列に並べられた第 ２のフィルタ17を有し、この第２のフィルタ17は、容器４からの無菌液体２を通 過させるような孔径を有している。第２のフィルタ17は、少なくとも一方の表面 と複数の細孔が少なくとも部分的に、フィルタ６の被覆に用いたものとは別の静 菌性または殺菌性を有する抗微生物材料、例えば金属、金属酸化物、金属塩、金 属錯体または金属合金あるいはそれらの混合物によって被覆されている。液体デ ィスペンサ内の異なるフィルタ上に異なる抗微生物材料が存在することは、単一 のフィルタに２種類の異なる抗微生物材料が塗布されてなる実施例について上記 に述べたものと同じ理由によって有利である。別の実施例では２種類以上の抗微 生物フィルタが用いられる。 本発明の別の実施例では、フィルタ（またはその他のメンブレン）の表面およ びフィルタまたはメンブレンの細孔が抗微生物特性、例えば抗ウィルス、抗バク テリアおよび／または抗カビ特性を有する非金属化合物で被覆されるか、付着さ れる。抗ウィルスとは、ウィルスを殺すか、増殖を抑制する能力を意味する。抗 バクテリアとは、バクテリアを殺すか、その増殖を抑えることを意味する。抗カ ビとは、カビを殺す、またはカビの 増殖を抑えることを意味する。この非金属性の抗微生物材料は、金属被膜の代わ りに、またはそれに併せて使用することができる。 これらの材料を、金属薬剤と併せて追加の被膜として使用することにより、異 なる抗バクテリア化合物が異なる微生物に対して異なる効果を示すことから、よ り効果的な抗バクテリア性の液体ディスペンサが実現される。複数の抗バクテリ ア化合物を用いることによってさらに、上記のように金属被膜中の金属に対する 抵抗性を備えた微生物の選択淘汰の問題が大幅に減少する。さらに抗微生物材料 の組み合わせによって、抗バクテリア／抗ウィルス／抗カビ性の複合型液体ディ スペンサが実現される。 この化合物は、フィルタ上の第１の抗微生物被膜の少なくとも一部に結合され るの好ましい。抗バクテリア、抗カビまたは抗ウィルス活性を有する任意の化合 物を用いることができる。そのような化合物の例には、カチオン性またはポリカ チオン性化合物、アニオン性またはポリアニオン化合物、非イオン性化合物およ び両性イオン化合物が含まれる。好ましい化合物には、ベンズアルコニウムクロ ライド誘導体（例えば実施例９参照）、a-4-[1- トリス(2- ヒドロキシエチル) アンモニム-2- ブテニル]ポリ[1- ジメチルアンモニウム-2- ブテニル]-ω- ト リス(2- ヒドロキシエチル)アンモニウムクロライドおよび下記構造式で表され るバイグアニド： Ｙ₁-[ＮＨ-Ｃ-ＮＨ-Ｃ-ＮＨ-Ｘ-]_n-Ｙ₂ （ここで、Ｘは任意の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、置換基を有する脂肪族、置 換基を有する芳香族、ヘテロアリファティック、複素環式またはヘテロ芳香族化 合物、Ｙ₁およびＹ₂は任意の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、置換基を有する脂肪 族、置 換基を有する芳香族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはヘテロ芳香族化合物、これ らの混合物であり、ｎは１以上の整数）と、これらの水溶性塩あるいはこれらの 混合物が含まれる。 好ましい化合物としては、例えばクロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレン バイグアニド（いずれもデラウェア州ウィルミントンのゼネカ社より入手可能） がある。これらの化合物を構造中にチオール基を含むように変性させて化合物が フィルタの金属表面に結合できるようにしてもよい。あるいは、これらの化合物 を他の官能基を用いて誘導化し、非金属表面に直接固定することもできる。例え ば、上記の抗微生物剤を適当な方法で水酸基、アミン基、ハロゲン基、エポキシ 基、アルキル基またはアルコキシシリル基等で官能化して金属の代わりに表面に 直接固定さできるようにすることができる。 各種の抗微生物化合物を被覆または付着した抗微生物要素も本発明に含まれる 。 本発明の他の実施例の液体ディスペンサ15では、フィルタ６の上流に間隔を開 けてプレフィルタ15が配置されて、粒状物質がプレフィルタ15を通過するのを防 ぐバリヤーを提供すると同時に容器４からの液体２がプレフィスタ15を通過でき るようになっている。この場合、容器４内の無菌液体２中に存在する特定の物質 がフィルタ６によって濾過される必要がなくなり、フィルタ６の閉塞が防止され 、それによってフィルタ６の濾過能力および流速を維持することができる。好ま しくはフィルタ15の孔径は約１μｍ〜約50μｍとする。プレフィルタ材料は、例 えばガラス繊維、剛性ポリマー繊維、例えば親水性ポリプロピレン繊維、ナイロ ンおよびセルロース繊維である。ただ１つのフィルタを用いる実施例では、プレ フィルタ15はフィルタ６に取付けられるのが好ましく、複数のフィルタが存在す る場合に は最も上流のフィルタに取付けるのが好ましく、さらにノズルユニット３にも取 付けるのが好ましい。好ましくは取付けは溶着で行う。 別の実施例では、液体ディスペンサは、フィルタの上流に間隔を開けて配置さ れてフィルタの補強材として機能する支持部材16を有する。支持部材16は有孔で あるのが好ましい。支持部材16は容器またはノズルに用いた任意の材料で作るこ とができる。 本発明の１つの実施例では、ノズルユニット３の内壁18が抗微生物剤で少なく とも部分的に被覆されている。既に述べたようにこの薬剤は金属材料、例えば金 属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金またはこれらの混合物でよく、あ るいは静菌性または殺菌性を有する非金属の有機材料あるいはこれらの組み合わ せであってもよい。 本発明の液体ディスペンサが容器４から液体を放出するために最初に使用され た後、フィルタ６よりも下流側のノズルユニット３の内壁18にはいくらかの液体 が残る。この残留した液体中で微生物が増殖し、その後に放出される液体に混入 する可能性がある。これらの壁面を抗バクテリア材料で被覆することにより、こ の汚染は減少する。ノズルユニットの壁面を被覆するのに使用可能な金属および 非金属材料の例はフィルタ６の被覆に関して既に記載されたものである。実施例 12はノズルユニットの壁面に銀を被着させる方法である。 図４〜図５に示す実施例では、容器４の内部に無菌液体２と接触する抗微生物 要素が配置される。この実施例では抗微生物要素は、フィルタの代わりまたはフ ィルタと併せて用いられる。要素は、有機または無機の支持体に抗微生物剤が付 着または被覆されている。支持体は任意の形状にすることができ、容器内 で浮遊していても容器に付着されていても、あるいは容器の一部であってもよい 。 図４に示す実施例では、支持体はビーズ32で構成される。 図５に示した実施例では支持体は球状の綿34で構成される。カートリッジ、繊 維の束、メンブレンまたはバッフルを含むその他の支持体形状を採用することも できる。支持体は、無菌液体と適合性を有する任意の材料で構成することができ 、例えばプラスチック、金属またはセルロース材料で作ることができる。支持体 は不活性で無菌液体中で分解しないのが好ましい。現在、好ましいとされている 支持体の材料には、ガラスまたはポリマーより成るビーズあるいはペレット、繊 維および綿あるいはセルロース等の不織布あるいは金属箔が含まれる。好ましい 支持体はそれ自身が抗微生物性のものか、抗微生物剤を付着または塗布したもの である。それ自身が抗微生物性の材料の例として、金属、金属酸化物、金属塩、 金属錯体および金属合金が挙げられる。例えば銀箔のような金属箔が使用される 。抗微生物性でない支持体は、その上に抗微生物剤が固定される。使用可能な抗 微生物剤には、本明細書に詳細に説明されている金属または非金属物質が含まれ る。 特定の用途に用いられる抗微生物物質の量および／または種類は、無菌環境に 保持されるべき液体の量、生じると予想される汚染の種類および量、さらにディ スペンサ、その他の容器内に存在する抗微生物性表面の寸法を含む数種類の要因 によって決定される。例えば、銀等の特定の金属は、ほとんどの微生物に対して 非常に効果的であるが、酵母（例えば(Candida albicans)に対しては効果が低い 。 一方、ビグアニド化合物等の非金属薬剤は酵母に対して毒性を有する。従って 、無菌液体がバクテリアと酵母両方の混入を 受ける危険がある場合には、銀とバイグアニド化合物との組み合わせを抗微生物 剤として使用することができる。使用される抗微生物剤の量は、液体の無菌性を 保持するために必要な最低限の量とする。このように、この量は各種の考慮すべ き事柄によって変わる。 好ましい実施例では、金属銀または銀の塩で被覆されたガラズビーズを無菌液 体に加える。銀化合物は、銀がほとんど浸出しないような方法でビーズに付着さ れる。ここで「ほとんど」、「浸出しない」という用語は、非浸出性の材料がほ とんどあるいはごくわずか（例えば一定の閾値以下）しか無菌液体中に溶解しな いことを意味する。ごく微量の銀またはその他の抗微生物物質が溶液中に溶解す ることが分かっているが、その量は非常に微量である。無菌液体中に溶解する銀 の量は、銀で被覆された表面を銀の塩または錯体を形成する化合物と反応させて 不動態化することによって大幅に減少する。例えば、塩素、沃素、臭素またはそ れらの混合物等のハロゲンと反応させて金属銀被膜上にハロゲン化銀の層を生成 させる。 その他の実施例としては、例えば不活性の高分子材料、例えばポリエーテルス ルホンより成るペレットまたはビーズであって、有機、無機の抗微生物剤または ２種類の抗微生物剤の組み合わせが表面上に付着または塗布したものがある。好 ましい無機抗微生物物質には、銀元素または銀化合物などがある。好ましい有機 抗微生物物質は、カチオン性またはポリカチオン性化合物、アニオン性またはポ リアニオン性化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物が含まれる。好 ましい化合物には、ベンズアルコニウムクロライド誘導体およびバイグアニド化 合物があり、これらは全て上記に記載されている。 本発明方法では、フィルタの細孔または表面あるいはその他 の支持体が金属性または非金属性の抗微生物化合物あるいは２種類の組み合わせ によって被覆される。１つの実施例では、有孔のフィルタが提供される。このフ ィルタは、カルボニル化合物と接触され、乾燥され、乾燥させたフィルタを金属 塩の溶液または金属のカルボン酸塩溶液とアミン含有化合物の溶液とに接触され 、表面上および複数の細孔内部に金属が被着されたものである。 １つの実施例では、次いでこのフィルタを洗浄し、乾燥させる。その他の要素 、例えばガラスまたはポリマービーズ、ガラスウール、ガラス繊維またはポリマ ー繊維やメンブレン、綿またはその他の繊維質材料あるいはカートリッジ等を同 様に処理して抗微生物物質を付着させるか塗布することができる。 カルボニル化合物は、例えばアルデヒド類、糖類、アルデヒド基を生成する化 合物等を含む。アルデヒド類は、Ｒ（ＣＨＯ）_n（ここで、Ｒは任意の脂肪族、 芳香族またはヘテロ芳香族基であり、ｎは１以上の整数である）で表される化合 物を含む。水溶性アルデヒドの例としては、グルタルアルデヒド、ホルムアルデ ヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、グリセルアルデヒド、グリオキサ ル、グリオキサルジソジウムバイサルファイト（次亜硫酸塩）、パラアルデヒド および環状トリオキサンである。水に不溶なアルデヒドの例は、シンナムアルデ ヒドおよびベンズアルデヒドである。糖類とは還元糖を意味する。糖類は、例え ばフルクトース、グルコース、ラクトース、マルトースおよびガラクトースを含 む。アルデヒド基を生成する化合物とは、アルデヒド基を発生させることの可能 な化合物を意味する。そのような化合物の例としては、アセタールおよびヘミア セタールがある。重合アセタール、例えばパラホルムアルデヒドおよびポリアセ タールもまた本発明において使用可能で ある。カルボニル化合物は、還元剤として機能し、金属イオンを金属へと還元す る。例えば銀イオンは金属銀へと還元される。この電子の関与しない酸化還元反 応は溶液中または固体状態でその場で起こる。カルボニル化合物は、水性相およ び非水性相に対して親和性を有し、従って親水性または疎水性フィルタのいずれ かの被覆操作において用いられる。疎水性フィルタを使用する場合には、得られ る金属被膜は被覆されたフィルタに親水性特性を与える。 カルボニル化合物で処理した後、フィルタ、その他の支持体を直接金属塩溶液 または金属カルボン酸塩溶液に直接浸漬させるか、最初に乾燥させ、次いでこの 溶液に浸漬させる。フィルタは初めに乾燥させるのが好ましい。乾燥操作によっ てフォルタの細孔内の被膜が増加し、フィルタの表面および細孔内により均一で 接着性の高い金属被膜が形成される。細孔内を被覆することによって、フィルタ の制菌性または殺菌性を特性が強化される。 本発明では、支持体を被覆するために、上記に記載のような静菌性または殺菌 性を有する任意の金属を使用することができる。好ましい実施例では、金属は銀 である。金属被覆操作によいて使用可能な金属塩は、限られた範囲であっても水 性媒質に可溶化が可能で、銀イオンを生成するような塩である。そのような塩と しては、例えば硝酸銀、安息香酸銀、酒石酸銀および酢酸銀、クエン酸銀または 任意のカルボン酸銀がある。 金属のカルボン酸塩は、構造式Ｒ（ＣＯＯＭＭＡ）_n（ここで、Ｒは任意の脂 肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基でｎは１以上の整数である）で表される化合 物を含む。金属のカルボン酸塩の例としては、例えば酢酸、プロパノン酸、酪酸 、安息香酸の銀、亜鉛、カドミウム、水銀、アンチモン、金、アルミニ ウム、銅、プラチナおよびパラジウム塩；ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸 、グルタル酸または酒石酸等のジカルボン酸のモノ−またはジゾジウムあるいは ポタシウム塩を挙げることができる。金属のカルボン酸塩という用語は、塩基と 金属イオンとの存在を含む条件下で、その場でカルボン酸塩を生成することの可 能なカルボン酸、およびカルボキシル基またはカルボキシレート基をその場で生 成することの可能な、例えばエステル、ラクトン、無水物およびアミドを含む化 合物を意味する。 アミン含有化合物とは、金属塩が塩基性条件下でアミンと反応した場合に金属 アミン錯体を生成可能な化合物を意味する。アミン含有化合物の例としては水酸 化アンモニム、アンモニアおよび脂肪族、芳香族およびヘテロ芳香族アミンが挙 げられる。 別の実施例では、細孔を有するフィルタが提案され、このフィルタを活性化剤 と接触させ、乾燥させ、乾燥させたフィルタを金属塩または金属のカルボン酸塩 溶液に接触させて、フィルタの表面と複数の細孔内部に金属を被着させる。活性 化剤は、錫、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル 、銅、亜鉛、ゲルマニウム、セレン、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テク ネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、アンチモン、テルル、および鉛 等を含む金属の塩である。好ましい活性化剤は二塩化錫である。変形例では乾燥 させたフィルタを金属塩または金属のカルボン酸塩溶液の他にアミン含有化合物 と接触させる。 多くの金属を、標準的な広く公知の電着技術または無電解法を用いて、適当な 方法で下塗りされたポリマー材料の表面にメッキすることができる。ほとんどの ポリマーは、電気的に絶縁体であって電流を通さないため、電着操作を可能にす るためにポリマー表面に下塗りをする必要がある。下塗りでは、ごく微 量の金属をポリマー表面に付着させて、その後、溶液由来の金属を電着させるこ とができるようにする。 上記いずれかの方法によって得られたフィルタ上の金属被膜をさらに処理して 、実施例８に示すように金属酸化物被膜を作製するか、あるいは実施例16に記載 のようにハロゲン化金属の被膜を作ることができる。 本発明は、さらに非金属の抗微生物物質を表面に付着させるための方法を提供 する。この実施例では、上記の抗バクテリア、抗ウィルスおよび／または抗カビ 剤を含む抗微生物物質をフィルタまたはその他の要素の表面上に浸出しないよう に固定する。これら非金属物質は、金属性の抗微生物の代わりに、あるいはそれ らと併せて使用される。非金属物質は、共有結合、イオン同引力、クーロン性相 互作用、水素結合および相互浸透ネットワーク等を含む、任意の好適な方法で固 定される。有機抗微生物物質を金属表面に付着させるための方法は実施例16およ び17に記載されている。 本発明は、さらに金属または非金属の抗微生物物質の組み合わせを表面に付着 または塗布する方法を提供する。この実施例では、上記の抗バクテリア、抗ウィ ルスおよび／または抗カビ物質を含む抗微生物物質をフィルタまたはその他の要 素の表面上に浸出しないように固定する。非金属物質は、共有結合、イオン引力 、クーロン性相互作用、水素結合、架橋（硬化）および相互浸透ネットワーク等 を含む任意の好適な方法で固定される。金属性の抗微生物剤は、非金属性の抗微 生物被膜を表面に塗布する前または後で、該被膜内に導入されてもよい。金属性 の抗微生物剤は、金属で構成されてもよく、金属塩または金属錯体は、粒子また は均質溶液のいずれかの形で非金属の抗微生物物質内に導入することができる。 有機性の抗微生物物質を金 属表面に付着させる方法は、実施例16および17に記載されている。 支持体は、必要に応じて表面活性化のために予備処理することができる。１つ の実施例では、表面に結合させる抗微生物物質を受入れ易くするために、表面を シリル化処理する。シリル化は直接カップリング反応、グラフト反応およびデン ドリマー(dendrimer)型の反応を含む当業者には周知の方法で行うことができる 。その後、得られたシリル基またはシリル基に結合させた官能基に抗微生物物質 を反応させる。抗微生物化合物をシリル化された表面に固定する方法は実施例17 に記載されている。 別の実施例では、金属または非金属の抗微生物剤をシリル化されていない表面 に付着させることができる。この実施例では表面を処理してカルボキシル基また はアミン基を与え、これらの官能基と反応させることによって抗微生物物質を付 着させる。シリル化されていない表面に抗微生物材料を固定する方法は実施例18 に記載されている。 本発明はさらに上記方法で製造された製品を含む。 本発明は、さらに本発明の液体ディスペンサの容器に圧力を加えて容器から無 菌の液体を放出させる無菌液体の分配方法を提供する。１つの実施例では容器は 弾性変形可能な壁を有し、この壁を変形させるように圧力を加えて無菌液体を容 器からフィルタを通して押し出し、その後、壁を自然に元の状態に戻すと周囲大 気中からガスが容器内に吸い込まれてガスがフィルタを通過する時に除菌される ようになっている。 液体ディスペンサは、無菌溶液を容器から放出させることを必要とする任意の 目的で使用される。そのような用途としては例えば医療目的、例えば生物体の任 意の部分または生物体内に設置される物体に無菌液体を注ぐ、例えば眼、耳、鼻 のケアに 使用することがある。例えば、本発明は無菌のアイケア用液体を生物の眼または 生物の眼に入れる物体上に注ぐ、本発明の液体ディスペンサを生物のアイケアに 使用する方法を提供する。無菌のアイケア用液体は、保存料を含まないのが好ま しい。この無菌のアイケア用液体は、例えば液体の人工涙、コンタクトレンズの 手入れ用の溶液または薬物を含む。薬物の例としては、抗生物質、充血緩和剤、 抗炎症剤、抗緑内障剤、抗バクテリア剤、抗ウィルス剤、麻酔薬、散瞳薬、抗コ リン作用剤および縮瞳剤がある。瞳に入れる物体は、例えばコンタクトレンズで ある。本発明の他の用途としては任意の溶液、例えば薬品溶液および点滴用溶液 等の除菌処理フィルタ；制脈用カテーテル（この場合、空気を流入させるととも に血液、その他の液体の逆流を防ぐためにメンブレンユニットが用いられる）； 無菌性が要求される食品用処理フィルタ；保存料の存在が好ましくない赤ちゃん 用の製剤等の分配；例えば微生物を含まない水の製造を必要とする汚染の危険の ないキャンパーおよびハイカー用のメンブレンフィルタユニット等がある。 実施例実施例１ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の金属蒸着（ＭＤＶ） 本実施例は、メンブレンフィルタの表面（細孔内ではなく）に銀を被着させる 方法を説明するものである。予め切断したポリエーテルスルホンメンブレン（Su par 450、孔径0.454 μｍ、親水性、Gelman，Ann Arbor，Michiganより入手）を 、被覆すべき表面が金属エバポレータの熱源に向くようにプレート上に設置した 。長さ約４〜６インチの銀のワイヤ(Jhonson Matthey，Wardhill，Massより入手 ）をコイル状に巻いてエバポレータの 金属ブリッジ上に設置した。ポンプでエバポレータを10^-5Torrまで減圧し、約60 〜70アンペアの電流を加えて銀を溶解させた。約15〜30秒でメンブレンの表面上 に均一な銀の被膜が形成された。電流を切って、エバポレータのチャンバを大気 圧まで自然に戻した。メンブレンを反転させて操作を繰り返した。走査電子顕微 鏡（ＳＥＭ）およびエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＡＸ）の測定結果から、得 られたメンブレンは両面に均一な銀の被膜を有し、細孔内には被膜がない。実施例２ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の無電解コーティング（第１法） 本実施例は、メンブレンフィルタの表面および細孔内に金属銀を被着させるた めの方法を具体的に示すものである。ポリエーテルスルホンメンブレン(Gelman Supor450，孔径0.45μＭ、親水性）を予め47mmのディスクに切断する。このメン ブレンを５mlのグルタルアルデヒド（25％溶液、Aldrich，Milwaukee，Wisconsi n より入手）に22℃で１分間浸漬させ、アルデヒド溶液から取り出して完全に乾 燥させた。次いで、このように処理されたメンブレンを実施例７Ａに記載のpH約 12（pHは約８〜14にすることができる）の銀コーティング溶液５mlに35℃で15秒 間浸漬させた。コーティングされたメンブレンを蒸留水を用いて十分にリンスし 、減圧のオーブン中、20℃で２時間乾燥させた。ＥＤＡＸとＳＥＭとを組み合せ た結果、メンブレン表面と細孔内に均一な銀の被膜が形成されていた（Ag：Ｓ＝ 0.4-0.5：１）。実施例３ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の無電解コーティング（第２法） 本実施例は、メンブレンフィルタの表面および細孔内に金属銀を被着させるた めの方法を具体的に示すものである。ポリエーテルスルホンメンブレン(Millipo re、孔径0.45μＭ、疎水性、Millipore Corp.，Bedford，Mass．より入手)を予 め47mmのディスクに切断する。 このメンブレンを10％のエタノールを含有する水を用いて調製された0.1 Ｍの a-D-グルコース溶液５mlに22℃で５分間浸漬させ、糖の溶液から取り出して完全 に乾燥させた。次いで、このように処理されたメンブレンを、実施例７Ａに記載 の銀コーティング溶液５mlに、pH約12、35℃で２分間浸漬させた。コーティング されたメンブレンを蒸留水を用いて十分にリンスし、減圧のオーブン中、20℃で ２時間乾燥させた。ＥＤＡＸと組み合わされたＳＥＭの結果、メンブレン表面と 細孔内には均一な銀の被膜が形成されていた（Ag：Ｓ＝0.8:１）。実施例４ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の無電解コーティング（方法３） ポリエーテルスルホンメンブレン(Gelman、孔径0.45mM、親水性)を予め47mmの ディスクに切断する。これを、10％のエタノールを含有する水を用いて調製され た0.1 Ｍのa-D-グルコース溶液５mlに、22℃で５分間浸漬させた。その後、糖の 溶液から取り出して完全に乾燥させた。次いで、このようにして処理されたメン ブレンを、５mlの銀コーティング溶液１（pH−12）に35℃で２分間浸漬させた。 メンブレンの表面には、急速に金属銀が被着した。コーティングされたメンブレ ンを蒸留水を用 いて十分にリンスし、減圧のオーブン中、20℃で12時間乾燥させた。ＥＤＡＸと ＳＥＭを組み合わせた結果、メンブレン表面と細孔内には均一な銀の被膜が形成 されていた（Ag：Ｓ＝0.3：１）。実施例５ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の無電解コーティング（方法４） 本実施例は、メンブレンフィルタの表面および細孔内に金属銀を被着させるた めの方法を具体的に示すものである。ポリエーテルスルホンメンブレン(Gelman Supor、孔径0.45μＭ、親水性)を予め47mmのディスクに切断する。このメンブレ ンを、実施例７Ｂに記載の銀コーティング溶液５mlに浸漬させ、この溶液を55℃ に加熱して、５分間この温度に維持した。メンブレンには急速に金属銀が被着し た。コーティングされたメンブレンを蒸留水を用いて十分にリンスし、減圧のオ ーブン中、20℃で12時間乾燥させた。ＥＤＡＸとＳＥＭの組を合わせた結果、メ ンブレン表面と細孔内には均一な銀の被膜が形成されていた（Ag：Ｓ＝0.05：１ ）。実施例６ ポリエーテルスルホンメンブレンへの 銀の無電解コーティング（方法５） 本実施例は、メンブレンフィルタの表面および細孔内に金属銀を被着させるた めの方法を具体的に示すものである。ポリエーテルスルホンメンブレン(Gelman Supor、孔径0.45μＭ、親水性)を予め47mmのディスクに切断する。このメンブレ ンを、１ｇの塩化錫(II)二水和物(Aldrich)を含有する溶液５ml、１mlの濃塩酸 および９mlの蒸留水に５分間浸漬させた。メンブレンを乾燥させ、実施例７Ｂに 記載の銀コーティング溶液に浸漬 させ、この溶液を55℃に加熱して、３分間この温度に維持した。メンブレンの表 面には急速に金属銀が被着した。コーティングされたメンブレンを蒸留水を用い て十分にリンスし、減圧のオーブン中、20℃で乾燥させた。ＥＤＡＸと組み合わ されたＳＥＭの結果、メンブレン表面と細孔内には均一な銀の被膜が形成されて いた（Ag：Ｓ＝0.3：１）。 チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛 、ゲルマニウム、セレン、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、 ルテニウム、ロジウム、パラジウム、アンチモン、テルルおよび鉛を含む他の金 属の塩を銀コーティングの前に塩化錫の代わりに使用することができる。実施例７ 銀コーティング溶液の調製 (A) この実施例では、実施例２、３、４および10で使用する銀コーティング溶液 の調製を具体的に説明する。３−の硝酸銀溶液（10ｇの硝酸銀を10mlの蒸留水に 溶解させたもの）を、３mlの水酸化ナトリウム溶液（10ｇの水酸化ナトリウムを 10mlの蒸留水に溶解させたもの）に22℃で添加した。急速に酸化銀の褐色沈澱物 が生成した。この溶液に、濃縮された水酸化アンモニウム（28％アンモニア、EM Science，Gibbstown，New Jerseyより入手）を一滴ずつ加え、酸化銀を完全に 溶解させて、可溶性の銀アミン錯体の透明な溶液（pH12）を得た。 (B) この実施例では、実施例５および６で使用する銀コーティング溶液の調製を 具体的に説明する。３mlの酒石酸ナトリウム溶液（酒石酸のナトリウム脱水素塩 （Aldrich 社より入手）を20mlの蒸留水に溶解させたもの）を、３mlの硝酸銀溶 液（10mlの蒸留水に硝酸銀を溶解させたもの）に22℃で添加した。急速に酒石酸 銀の白色沈澱物が生成した。この溶液に、濃縮された 水酸化アンモニウム（28％アンモニア、EM Science社より入手）を一滴ずつ加え 、酒石酸銀を完全に溶解させて、アンモニアを含む硝酸銀の透明な溶液（pH12） を得た。実施例８ 銀コーティングされたメンブレンフィルタの 酸素プラズマ処理 この実施例は、銀コーティングされたメンブレンフィルタを酸素プラズマで処 理して、酸化銀の被膜を形成するための方法を具体的に説明するものである。実 施例１または２のいずれかで得られた銀コーティングされたポリエーテルスルホ ンメンブレンをガラスケースに入れて、フィルタの両面がプラズマに曝されるよ うにプラズマ反応装置の反応チャンバ内に配置した。反応チャンバを酸素で３回 パージした。チャンバの圧力を300Torr に調節し、電力を100 ワットに維持して 、メンブレンを２分間酸素プラズマに曝した。実施例９ 銀コーティングされたメンブレンフィルタの表面変性 この実施例は、銀コーティングされたメンブレンフィルタを抗バクテリアまた は抗ウィルス特性を有する第２の化合物で処理するための方法を具体的に説明す るものである。実施例10の記載に従って得られた3.44ｇ（20mmol）のベンズアル コニウムクロライドチオール（ＢＡＣ−Ｓ）を、窒素を用いて１時間脱気した５ mlの無水エタノールに溶解させた。実施例１または２で得られる新規に銀コーテ ィングされたポリエーテルスルホンメンブレンをこの溶液に22℃で16時間浸漬さ せ、無水エタノールでリンスして、窒素気流下で乾燥させた。実施例10 ベンズアルコニウムクロライドチオール（ＢＡＣ−Ｓ） この実施例は 10-クロロデカンチオール（ω−クロロデカンチオアセテートよ り合成されたもの）からＢＡＣ−Ｓを合成する方法を具体的に説明するものであ る。 (a) ω−クロロデカンチオアセテート トリフェニルホスフィン（6.53ｇ、25mmol）（Aldrich 社より入手）を95mlの 乾燥および蒸留されたテトラヒドロフランに溶解させ、この溶液を乾燥窒素下に ０℃まで冷却した。この溶液に4.9 ml（25mmol）のジ−イソプロピルアゾジカル ボネート（Aldrich 社より入手）を添加した。反応混合物を０℃で30分間撹拌し 、その間に白色沈澱が生成した。１Ｍの10- クロロ-1- デカノール溶液（4.82ｇ を25mlのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させたもの）（VWR Science，Bos ton，Massachusettsより入手）を添加した。次いで、20mlのＴＨＦに溶解させた 2.3 ｇの酢酸チオール（Aldrich 社より入手）を添加した。 得られた透明な溶液を０℃で15分間撹拌し、室温とした。２滴の水を加えた。 減圧下に溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルに溶解させ、濾過を行って、酸 化トリフェニルホルフィンの結晶を除去した。エーテルを蒸発させることによっ て、ω−クロロデカンチオアセテートの粗生成物（黄色オイル状）を得た。この 生成物を減圧蒸留（92-95 ℃／10mM）し、純粋な化合物（薄い黄色のオイル状） を得た（3.23ｇ、57％）。ＩＲnear，ＫBrplatesｃＭ−１：1728,s,(Ｏ＝Ｃ−Ｓ )，ＴＬＣ，シリカ（溶出溶媒ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40）Ｒｆ＝0.7 (b) 10-クロロデカンチオール ω−クロロデカンチオアセテート(3.2ｇ,1.2mmol)を30mlのメタノール中（乾 燥窒素を用いて４時間脱気したもので、1.6ｇ(1.2mmol)の無水炭酸カリウム（Al drich 社より入手）を含有する）、22℃で水素化した。懸濁液を１時間撹拌し、 0.75ml の氷酢酸（VWR Scientificより入手）を用いて急冷した。炭酸カリウルを濾過し 、溶媒を減圧下に留去し、2.4 ｇ(1.1mmol)の10- クロロデカンチオール（薄い 黄色のオイル状）を得た。ＴＬＣ，シリカ（溶出溶媒ヘキサン：ジクロロメタン ＝60：40）Ｒｆ＝０ (c) ベンズアルコニウムクロライドチオール（ＢＡＣ−Ｓ） 2.4 ｇ（1.1 mmol）の10- クロロデカンチオールを、50mlの乾燥ＴＨＦ中で1. 8 ｇ(14mmol)のN,N-ジメチルベンジルアミン（Aldrich 社より入手）と反応させ た。反応混合物を20分間還流させて冷却した。ＢＡＣ−Ｓの白色結晶を分離した 。これらの結晶を濾過し、ＴＨＦで洗浄して乾燥させ、0.85ｇの生成物を得た。実施例11 ポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール 誘導体（ＰＨＭＢ−Ｓ）と、連鎖を延長された ポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール 誘導体（ＰＨＭＢＣＥ−Ｓ）の合成 本実施例は、ポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール誘導体（ＰＨ ＭＢ−Ｓ）と、連鎖を延長されたポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオ ール誘導体（ＰＨＭＢＣＥ−Ｓ）の合成方法を具体的に説明するものである。 (a) ポリヘキサメチレンビグアニド−ビスヒドロクロライドの中和 ポリヘキサメチレンビグアニド−ビス−ヒドロクロライド（Zeneca，Wilmingt on，DE）の１ｇに、10％NaＯＨ溶液２mlを添加して中和した。この溶媒を留去し 、残留した固体を、溶解を最小限に止めるために水を用いて迅速に洗浄し、乾燥 させてポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を得た。 (b) 鎖状ポリヘキサメチレンビグアニドの連鎖延長体（ＰＨＭＢＣＥ）の合成 ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）とエチレングリコール−ビス−グ リシジルエーテル（Aldrich 社）とを、モル比１：0.9 で、無水ＤＭＳＯ中、50 ℃で12時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、固体残留物をエーテルで洗浄し て乾燥させた。 (c) ポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール誘導体（ＰＨＭＢ−Ｓ） と連鎖延長されたポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール誘導体（Ｐ ＨＭＢＣＥ−Ｓ）の合成 ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ−Ｓ）と連鎖延長されたポリヘキサ メチレンビグアニド（ＰＨＭＢＣＥ−Ｓ）（それぞれ１モル当量）を、無水ＤＭ ＳＯ中、50℃で12時間、実施例10ｂに記載の10- クロロデカンチオール(0.5モル 当量)と反応させた。減圧下に溶媒を留去し、固体の残留物をエーテルで洗浄し 、表題にある化合物を得た。実施例12 ノズルユニットに利用されるチューブへの 銀の無電解コーティング 本実施例は、液体ディスペンサのノズルユニット内の通路の壁面として使用さ れるチューブの内壁に銀を被着させるための方法を具体的に示すものである。 ポリエチレンチューブ(長さ２インチ、内径80mM)(Putnam Plastics Corp.，Da yville，Connecticut)を25％のグルタルアルデヒド水溶液に浸漬させ、20℃で２ 分間超音波に供した。その後、チューブを完全に乾燥させ、実施例７Ａに記載の 銀コーティング溶液をピペットを用いてチューブ内に導入した。チ ューブ内部をコーティング溶液に温度20℃で３分間浸し、その後、余分な溶液を 排出させて、チューブの内側に蒸留水を通して洗浄した。チューブの内壁には均 一な銀の被膜が形成された。 チューブの殺バクテリア活性を試験した。コントロールまたは銀で処理された チューブに、５×10⁷個の菌体を含むPseudomonas dimmata の懸濁液を接種した 。バクテリア懸濁液を含むチューブを37℃で15時間培養した。その時点でチュー ブをチオグリコラートバクテリア培地（１cc）に入れ、ボルテックスを用いて激 しく撹拌した。この溶液の一部を取って連続希釈し、これらの希釈液 100μｌを ＮＺＹアガープレートに播いた。このプレートを37℃で一夜培養して、バクテリ アのコロニーを数えることによってバクテリアの濃度を算出した。実施例13 銀コーティングされたメンブレンの表面を変性させて 疎水性／親水性表面を作製する Ａ法：本実施例は、部分的に疎水性で部分的に親水性の銀コーティングされたメ ンブレンフィルタを作製するための方法を具体的に示すものである。20.2mg（20 mmol）の1-ドデカンチオール（Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouriより入 手）を、窒素下で１時間脱気した無水エタノール５mlに溶解させた。この溶液に 、新規に銀コーティングされた（MDVまたは無電解法によって）ポリエーテルス ルホンメンブレン（Gelman Supor 400、孔径0.45μｍ、親水性）を、温度22℃で 16時間、部分的に浸漬させた。その後、メンブレンを無水エタノールでリンスし 、窒素気流下に乾燥させた。こうして得られた表面処理を施されたメンブレンは 、アルキルチオールで処理された領域が疎水性（濡れない）となり、処理されな かった領域は親水性を保持していた。 Ｂ法：本実施例は、親水性メンブレン（銀コーティングされているかされていな い）の一部に疎水性領域を作製するための方法を具体的に説明するものである。 親水性のメンブレンを、メチルトリアセトキシシラン／エチルトリアセトキシ シラン／シラノール末端を有するポリトリメチルシロキサン（Huls America，Pi scataway，N.J.より入手）を１：１：１（重量比）の割合で含有する２％ヘキサ ン溶液に浸漬させた。処理した部分を完全に疎水性とするためにメンブレンを室 温で30分間風乾させた。実施例14 ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）シートの 銀コーティング 本実施例はＰＭＭＡシートの表面に金属銀を被着させるための方法を具体的に 説明するものである。 Ａ法：市販のＰＭＭＡシートをスライドガラス型に切断し、表面を、無水エタノ ール中、室温で１分間超音波洗浄した。洗浄したスライドを、続いて、10％の塩 化錫(II)二水和物(SnCl₂2H₂O，Allied Chemicals，New York，NYより入手)、45 ％の無水エタノールおよび45％の蒸留水より成る30mlの活性化剤溶液に浸漬させ 、45℃で15分間超音波処理を行った。スライドを蒸留水で数回洗浄した。その後 10％の硝酸銀水溶液に室温で15分間浸漬させた。この間にスライドは銀の析出に よって褐色となった。被覆されたスライドを、続いて、蒸留水でリンスし、乾燥 させた。銀の被膜はポリマーに密着しており、スライドの透明性が損なわれるこ とはなかった。 Ｂ法：ＰＭＭＡスライドを実施例８の記載に従ってプラズマ処理し、その後２％ のポリエチレンイミン（ＰＥＴ）（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI）水 溶液に15分間浸漬させた。 このスライドを水でリンスし、その後、まず第１に５％のグルタルアルデヒド(A ldrich)溶液に５分間浸漬させ、その後10％の硝酸銀溶液に５分間浸漬させた。 続いて表面を、実施例７Ｂの記載に従って酒石酸銀の溶液中で無電解コーティン グして均一な接着性の銀鏡を得た。実施例15 ポリプロピレン（ＰＰ）の銀コーティング 本発明は、ポリプロピレンスライド（Eastman Chemical Product．Inc．Kings port，TN より入手）の表面に金属銀の被膜を形成させるための方法を具体的に 説明するものである。スライドを５％のクロロスルホン酸（Aldrich，Milwaukee ，Wisconsin より入手）のクロロホルム溶液30mlに、50℃で５分間浸漬させた。 15分間風乾させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に浸漬させ、その後蒸留 水で完全にリンスした。表面処理されたスライドを、実施例７Ｂに記載のコーテ ィング溶液を用いて実施例４に記載のコーティング処理に供した。その結果、ポ リプロピレン表面に密着した均一な銀被膜が得られた。実施例16 抗微生物化合物を用いた金属表面の変性 密着性のハロゲン化銀表面の作製 Ａ法：新規に銀メッキしたメンブレン（ＭＶＤまたは無電解法により）を塩素ガ スの蒸気（次亜塩素酸ナトリウムと濃塩酸との反応によりその場で生成させる） または臭素の蒸気に、室温で0.5 〜１分間曝した。金属表面は急速にそれぞれ塩 化銀と臭化銀で被覆された。その後、メンブレンを水で洗浄して乾燥させた。 Ｂ法：新規に銀メッキしたメンブレン（ＭＶＤまたは無電解法によって）を、(i )0.9％のNaCl水溶液または(ii)２％の臭素水 溶液あるいは(iii)当モル量の臭素とヨウ素とヨウ化カリウムとで構成される２ ％の水溶液のいずれかに、室温で15分間浸漬させた。金属被膜の表面上が急速に ハロゲン化銀で覆われた。その後、メンブレンを水で洗浄して乾燥させた。 Ｃ法：新規に銀メッキされたメンブレン（ＭＶＤまたは無電解法により）を、当 モル量のヨウ素とヨウ化カリウムとで構成される２％の水溶液に室温で15分間浸 漬させた。金属被膜の上に急速にヨウ化銀の被膜が形成された。つづいてメンブ レンをエタノールで洗浄後水で洗浄して乾燥させた。抗微生物物質を用いた銀メッキメンブレンの変性 (a) ベンズアルコニウムクロライドチオール（ＢＡＣ−Ｓ）と用いた変性：3.44 mg（10^-3mmol）のベンズアルコニウムクロライドチオール（ＢＡＣ−Ｓ）を、乾 燥窒素下で１時間脱気した無水エタノール５mlに溶解させた。得られた溶液に、 新規に銀コーティングされた（ＭＶＤまたは無電解法により）ポリエーテルスル ホンメンブレン（Gelman Supor 450、孔径0.45mM 親水性）を、22℃で16時間浸 漬させた。続いて、無水エタノール中でメンブレンをリンスし、窒素気流下に乾 燥させた。 (b) ポリヘキサメチレンビグアニドのアルカンチオール誘導体（ＰＨＭＢＣＥ− Ｓ）を用いた変性：３mgのポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ−Ｓ）と連 鎖延長されたポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢＣＥ−Ｓ）をそれぞれ、 ５mlの脱気した水に溶解させた。得られた溶液に、新規に銀コーティングされた （ＭＶＤまたは無電解法により）ポリエーテルスルホンメンブレン（Gelman Sup or 450、孔径0.45mM、親水性）を22℃で16時間浸漬させた。続いてメンブレンを 、水、１％塩酸溶液および水で洗浄し、乾燥させた。抗微生物物質を用いた金箔の変性 市販の金箔を３分間酸素プラズマ処理し、表面を清浄にして湿潤性を向上させ た。続いてこの金箔を、得られた溶液に22℃で16時間浸漬させた。メンブレンを 無水エタノール中でリンスし、窒素気流下で乾燥させた。ビグアニドを用いた銀および金表面の変性 新規に銀メッキされたメンブレンと金箔（上記の容量で清浄にしたもの）を、末 端にジアミンを有するポリヘキサメチレンビグアニド（ICI Zeneca）と連鎖延長 されたその同族体（合成したもの）（これらはチオール基の導入に適するように 変性されている）の水溶液に22℃で16時間浸漬した。続いてメンブレンを水でリ ンスし、その後１％の塩酸溶液でリンスした。水で完全にリンスした後で乾燥さ せた。実施例17 ビグアニドを用いたハロゲン化銀表面の変性 ハロゲン化銀で被覆されたメンブレンを、いずれかのコーティング溶液（実施 例18ａまたは18ｂ）に１分間浸漬した。余分な溶液をメンブレン表面から除去し 、その後室温で0.5 時間乾燥させた。次いでメンブレンを130 ℃で30分間乾燥さ せた。その後50％の水／エタノール溶液を用いて80℃で30分間抽出し、続いて水 で３回抽出した（それぞれ80℃で１時間）。その後80℃で0.5 時間乾燥させた。 続いてコーティングされたメンブレンを、0.5 ％のヨウ化銀と12.5％（重量／体 積）のヨウ化カリウムとを含有してなる50％エタノール／水溶液100 mlに、室温 で５分間浸漬させた。メンブレンを50％の水／エタノール溶液でリンスし、その 後、水で抽出（３×100 ml、それぞれ80℃で１時間）し、風乾させた。実施例18 ビグアニドコーティング溶液の調製 ポリヘキサメチレンビグアニドジヒドロクロライドの20％水溶液(Zeneca Bioc ides，Wilmington，DE)に、体積等量にして２倍の５％塩化ナトリウム水溶液を 添加して、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を沈澱させた。得られた 沈澱物をアルカリ溶液から分離し、無水ＤＭＦに溶解させて、アセトニトリルを 用いて再沈澱させた。沈澱物を濾過し、減圧下、50℃で６時間乾燥させた。 (a) 4,4'- メチレン- ビス(N，N-ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。溶液を室温で20分間攪拌し 、76mlの無水エタノールで希釈して0.25％の固体を含有する溶液を得た。 (b) 4,4'- メチレン- ビス(N,N- ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。溶液を90〜95℃で15分間還 流させた。溶液を冷却し、76mlの無水エタノールを用いて希釈して、0.25％の固 体を含有する溶液を得た。 (c) 4,4'- メチレン- ビス(N,N- ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。溶液を90〜95℃で15 分間還流させた。溶液を冷却し、16mlの無水ＤＭＦを用いて希釈した。希釈した 溶液に、細かく粉砕した50mgのヨウ化銀を分散させ、得られた懸濁液を攪拌しな がら80℃に加熱し、透明な溶液を得た。この溶液を冷却、濾過し、透明で均質な 溶液を得た。 (d) 4,4'- メチレン- ビス(N,N- ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。この溶液を90〜95℃で15分 間還流させた。溶液を冷却し、16mlの無水ＤＭＦで希釈した。細かく粉砕したヨ ウ化銀50mgを希釈した溶液中に分散させ、均質な懸濁液を調製した。実施例19 シリル化された表面への抗バクテリア化合物の導入 以下の反応スキームは、表面のシリル化方法およびシリル基に抗微生物物質を 反応させる方法を示すものである。 I) 直接カップリング反応 II) グラフトフロム(grafting from)反応 III) グラフトツー(grafto to)反応 IV) デンドリマー型(dendrimer type)（樹枝状物質）反応 実施例20 シリル化されていない表面への抗微生物物質の導入 ＰＭＭＡ表面への銀塩の導入 I) 表面に官能基を付与するためのグラフト重合を行って、ＰＭＭＡの表面にポ リアクリル酸を導入した。ベース処理の後、硝酸銀の水溶液で処理し、ポリアク リル酸の銀塩を形成したＱ II) 上記で得られたＰＭＭＡ上のポリアクリル酸のコーティングを、アクリル酸 のカルボキシル基にＤＣＣを用いてシステインを結合させることによってさらに 変性させた。その後メンブレンを塩基で処理し、次いで、硝酸銀水溶液で処理し て、カルボン酸銀とチオール酸銀の混合物を生成した。活性化したポリマー表面のクーロン性多重層への抗微生物物の結合 (i) 化学的酸化処理、(ii)プラズマ処理または(iii)電子ビーム処理によって活 性化されたポリマー表面をポリエチレンイミン（ＰＥＩ）およびポリアクリル酸 で処理する。所望の増幅度を得るためにこの操作を数回繰り返すことができる。 続いて抗微生物化合物（または適当に変性されたその誘導体）をＰＥＩ 中のアミン基に結合させる。 活性化されたポリマー表面に抗微生物物質を塗布する (i) 酸化的化学処理または(ii)プラズマでポリマー表面を活性化した。次いで、 表面に抗微生物化合物（またはそれらの変性誘導体）溶液を塗布し、（温度、光 化学的または化学的に）硬化させ、安定な非浸出性の被膜を得た。実施例21 ポリマー表面の抗微生物被膜 (a) ポリプロピレンクーポン（10×10cm）の表面を公知の方法（化学的またはプ ラズマを用いて）で酸化した。クーポンを実施例８ａまたは８ｂに記載のコーテ ィング溶液に１分間浸漬させ、余分な溶液をメンブレン表面から取り除いた後、 0.5 時間室温で風乾させた。その後、クーポンを130 ℃で30分間硬化させた。次 いで、50％の水／エタノール溶液を用い、80℃で30分間抽出し、次いで水を用い て３回抽出を行った（それぞれ80℃で１時間ずつ）。その後、80℃で0.5 時間乾 燥させた。続いて被覆されたメンブレンを、0.5 ％のヨウ化銀と12.5％（重量／ 体積）のヨウ化カリウムとを含む50％の水／エタノール溶液100 mlに、室温で５ 分間浸漬させた。50％の水／エタノール溶液を用いてメンブレンをリンスした後 、水で抽出し（３×100 ml、それぞれ80℃で１時間ずつ）、乾燥させた。 (b) プロピレンクーポン（10×10cm）の表面を公知の方法（化学的またはプラズ マを用いて）酸化した。クーポンを実施例19ａまたは19ｂに記載のコーティング 溶液に１分間浸漬させ、余分な溶液をメンブレン表面から取り除いて、その後、 0.5 時間室温で風乾させた。その後、クーポンを130 ℃で30分間硬化させた。続 いて50％の水／エタノール溶液を用い、80℃で30分間抽出し、続いて水を用いて ３回抽出を行った（それぞれ80℃で１時間ずつ）。その後、80℃で0.5 時間乾燥 させた。実施例22 表面コーティング溶液の調製 (a) 4,4'- メチレン- ビス(N,N- ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。この溶液を90〜95℃で15分 間還流させた。溶液を冷却し、16mlの無水ＤＭＦで希釈した。細かく粉砕したヨ ウ化銀50mgを希釈した溶液中に分散させ、得られた懸濁液を攪拌しながら80℃に 加熱して透明な溶液を得た。この溶液を冷却後濾過し、透明で均質な溶液を得た 。 (b) 4,4'- メチレン- ビス(N,N- ジグリシジルアニリン)(Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee，WI)を５％（重量／体積）の割合で４：１（体積／体積）のエ タノール／アセトニトリル混合物に溶解させて成る溶液２mlに、ＰＨＭＢの５％ （重量／体積）無水エタノール溶液２mlを添加した。この溶液を90〜95℃ で15分間還流させた。溶液を冷却し、16mlの無水ＤＭＦで希釈した。細かく粉砕 したヨウ化銀50mgを希釈した溶液中に分散させ、均質に分散された懸濁液を調製 した。実施例23 異なる処理をしたメンブレンフィルタの抗バクテリア特性 本実施例は、異なる化合物を用いて異なる方法で被覆された異なる孔径を有す る各種のメンブレンフィルタについて、それらの殺菌／静菌性をテストするため に方法を具体的に示すものである。 フィルタ（対照または処理したもの）をゲルマンのプラスチックフィルタホル ダに設置し、このユニット全体を121 ＲＣで31分間滅菌した。層流フードの下で アスセプチック(asceptic)な方法を用い、無菌のバクテリア培地、無菌の生理食 塩水または保存料を含まない人工の涙溶液（“Tear Plus”Johnson and Johnson より入手）を、エアポケット（空洞）を排除し、組み立てられたフィルタ装置 中で適切なフローが確保されるように導入した。試験用の微生物、Pseudomonas dimunata、Candida albicansまたは(i)Pseudomonas dimunata と、Bacillus sub tilisとEscherichia coliとで構成される混合物、あるいは(ii)Staphylococcus aureus とPseudomonas aeruginosaとで構成される混合物のいずれかを１mlあた り10⁷個の微生物という濃度で、３ccのシリンジを用い、手で加圧することによ ってフィルタにパージした。約１mlの液体が最初に排出され、メンブレンが適切 に密閉されているのを確認するために無菌性をチェックした。溶出液３滴を集め て無菌性のチェックをした。清浄な無菌の覆いを用いて出口の先端を無菌環境に 保持し、ユニット全体を試験中37℃で保存した。毎日、バクテリア／培地接種物 ３滴（約150 ml）を無菌のチオグリコラート培地に集めて、それを一夜 37℃のシャーカーにかけて培養し、翌日に無菌性を評価することによって溶出液 の無菌性をテストした。試験中培地／バクテリア接種物のレベルが低下するのに 伴って、注入用シリンジを取り出して新規な無菌の培地を添加し、再びフィルタ 保持ユニットに取り付けた。２回のテストで続けて無菌性チェックが失敗であっ た場合、そのフィルタを「失敗」であると見なした。失敗したフィルタは依然と して水面下で空気圧を保持しており、失敗した無菌性チェックは、グラム染色法 によって、予想される試験微生物の組織を示した。 表１は結果をまとめたものである。「ＧＳ」は、Gelman Supor400 メンブレン で、「ＧＨ」はGelman HT650メンブレン、「Ｍ」はMillipore のメンブレンであ る。メンブレンを構成する材料の種類は、ポリエーテルスルホンは、「ＰＥＳ」 で、ポリフッ化ビニリデンは「ＰＶＤＦ」で表す。「ｍＭ」は、メンブレンの孔 径（μｍ）を示す。「−」はメンブレンが未処理であることを意味する。「ＭＶ ＤＡＧ」は、メンブレンを実施例１に記載の金属蒸着成メンブレン法で処理し、 銀の被膜を作製したことを意味する。「ＴＡＧ」は、メンブレンを実施例２の第 １法に記載の本発明による無電解コーティング法で処理し、銀の被膜を作製した ことを意味する。「＋Ｐ」は、銀コーティングされたメンブレンを酸素プラズマ で処理し、実施例７に従って酸化銀の被膜を作製したことを意味する。「＋Ｂ」 は、銀コーティングされたメンブレンをＢＡＣ−Ｓ（ベンズアルコニウムクロラ イドチオール）で処理し、実施例８に従って銀被膜上にＢＡＣ−Ｓ層を作製した ことを意味する。「＋ＢＧ」は、銀コーティングされたメンブレンをＰＨＭＢ− ＳまたはＰＨＭＢＣＥ−Ｓで処理したことを意味する。「＋Cl」は、メンブレン を塩素または塩化ナトリウムで処理したことを意味する。「＋Br」 はメンブレンを臭素で処理したことを意味する。「＋Br＋Ｉ」は、メンブレンを 臭素とヨウ素の混合物で処理したことを意味する。「＋Ｉ」は、メンブレンをヨ ウ素で処理したことを意味する。「＋Ｉ＋ＰＨＭＢ」は、ヨウ化銀で被覆された メンブレンがさらにＰＨＭＢの被膜を有することを意味する。「＋ＰＨＭＢ」は 、メンブレンをＰＨＭＢで被覆したことを意味する。「＋ＰＨＭＢ＋Ｉ」は、メ ンブレンをＰＨＭＢで被覆した後にヨウ化銀を導入したことを意味する。 「日数」の欄の数字は、フィルタが上記の基準で失敗と判定されるまでの日数 を意味する。「＞＃」は、試験中すなわち表示された日にち内では失敗が検出さ れなかったことを意味する。 使用した各種の増殖培地は、「Ｂ」が無菌の微生物培地、「Ｓ」が生理食塩水 、「Ｔ」が「Hypo Tears」(Johnson & Johnson社製の保存料を含まない人工の涙 溶液)を意味する。メンブレンの滅菌はオートクレーブを用いて121 ＲＣで30分 間行う「Ａ」か、無水エタノール中に20分間漬けて「Et」行った。「No.」は試 験に供されたメンブレンサンプルの数を示す。 実施例24 異なる方法で処理された物質の抗微生物特性 本実施例は、抗微生物物質を固定された各種の支持体の抗微生物硬化を具体的 に説明するものである。支持体としてガラズビーズ、ポリエーテルスルホン（Ｐ ＥＳ）ペレット、金箔およびＰＥＳメンブレンを使用した。試験は実施例20の記 載に従って行った結果を表２に示す。 Ａ：＝Jhonson & Jhonson HypoTears 涙溶液 Ｂ：Ｂ：リン酸塩で緩衝化された生理食塩水 (P) 保存料含有 (PF)保存料を含有しない 被膜なし：被覆されていない、対照 銀被膜：金属銀で被覆されている 銀＋被膜： 1)ベンズアルコニウムクロライドチオール 2)ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）チオール 3)鎖長延長ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）チオール 4)ハロゲン化銀＋ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）オーバーコート 5)ヨウ化銀＋ポリ（ヘキメチレンビグアニド）コーティング溶液 6)ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）コーティング後にAg Ｉ／ＫＩを導入 銀塩：ハロゲン化銀の無機塩、塩化物、シュウ化物などの塩または塩化物、シュ ウ化物およびヨウ化物の混合塩 ビーズの平均表面積：0.07cm² ペレットの平均表面積：0.02cm² ＢＣ１：P．dimunata とB．subtilis とE．coli とで構成される混合物 ＢＣ２：S．aureus とP．aeruginosa とで構成される混合物 ＰＤ：Pseudomonas dimunata ＰＳＡ：Pseudomonas aeruginosa ＣＡ：Candida albicans **１ケ月保存 + 箔の寸法（cm） ++メンブレンの直径 均等物 上記の本発明の特殊実施例から当業者は一般的な実験のみで多くの均等物を確 認することができる。それらの均等物は全て請求の範囲に含まれるものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年６月１６日 【補正内容】 請求の範囲 72．表面が、溶液に浸漬されて容器内に収容された要素の表面である請求項55に 記載の製品。 73．要素が、ビーズ、ペレット、カートリッジ、バッフル、ファイバ、不織材料 および金属箔で構成される群から選択される請求項72に記載の製品。 74．架橋性のポリカチオン化合物と架橋剤とを凝集性の架橋構造を形成させるの に十分な条件下で接触させる段階を含む方法で製造される支持体に結合されてい ない自己支持性のある抗微生物物質が架橋された材料。 75．ポリカチオン性化合物が、下記構造式： （ここで、 Ｘは脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香族、ヘテロ脂肪族、複素 環式またはヘテロ芳香族基であり、 Ｙ₁とＹ₂はそれぞれ独立して脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香 族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはヘテロ芳香族基であり、 ｎは１以上の整数である） で表されるビグアニド化合物である請求項74に記載の材料。 76．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはこれらの誘導体を含む請求項75に記載の材料。 77．架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無水物 、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキルメタンスルホネート、ア ルキルトリフルオロメ タンスルホネート、アルキルパラトルエンメタンスルホネート、アルキルハライ ドおよび多官能価性有機エポキシドを含む有機多官能価基で構成される群から選 択される請求項74に記載の材料。 78．ビグアニドまたはベンズアルコニウム化合物と架橋剤とを含むフィルムを注 型し、ビグアニド化合物またはベンズアルコニウム化合物と架橋剤とをフィルム 形成に十分な条件下で架橋させる段階を含む方法で製造されることを特徴とする 抗微生物フィルム。 79．ビグアニド化合物が、下記構造式： （ここで、 Ｘは脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香族、ヘテロ脂肪族、複素 環式またはヘテロ芳香族基であり、 Ｙ₁とＹ₂はそれぞれ独立して脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香 族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはヘテロ芳香族基であり、 ｎは１以上の整数である） で表されることを特徴とする請求項78に記載の抗微生物フィルム。 80．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはこれらの誘導体である請求項79に記載の抗微生物フィルム。 81．金属、金属塩、金属錯体またはこれらの混合物をさらに含む請求項78に記載 の抗微生物フィルム。 82．金属が、銀である請求項81に記載の抗微生物フィルム。 83．ビグアニド化合物と、架橋剤と、金属、金属塩または金属 錯体の溶液または懸濁液からなることを特徴とする表面に抗微生物層または抗微 生物被膜を塗布するための液体組成物。 84．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはこれらの誘導体である請求項83に記載の液体組成物。 85．金属が、銀である請求項83に記載の液体組成物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月６日 【補正内容】 請求の範囲 １．液体を保存するための容器と、 この容器に取付けられる液体の分配時に容器からの液体流を通過させる通路 を区画する内壁を有し、 この壁面が少なくとも部分的に加水分解に対して安定な抗微生物材料で被覆 されたノズルユニットと、 下流側と上流側の表面を有する第１のフィルタとを有し、 この第１のフィルタは液体流がこの第１のフィルタを通って容器からこのフ ィルタの下流側表面へ流れるように上記通路を横切る状態でノズルユニットに取 付けられており、 第１のフィルタの下流側の表面と上流側の表面とが少なくとも部分的に加水 分解に対して安定な第１の抗微生物材料で被覆されており、 第１のフィルタの細孔は微生物を通過させずに容器からの液体流のみを通過 させる孔径を有し、 第１のフィルタの細孔の内部が少なくとも部分的に第１の抗微生物材料で被 覆されている ことを特徴とする液体分配用の液体ディスペンサ。 ２．第１の抗微生物材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金お よびこれらの混合物で構成される群の中から選択される静菌性または殺菌性を有 する金属材料である請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ３．第１の抗微生物材料が、抗ウィルス、抗カビまたは抗バクテリア特性を有す る非金属化合物を含む請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ４．抗微生物材料が、銀である請求項２に記載の液体ディスペンサ。 ５．第１のフィルタの下流側表面および上流側表面と、細孔とが少なくとも部分 的に第２の非金属の抗微生物材料で被覆されている請求項２に記載の液体ディス ペンサ。 ６．内壁が少なくとも部分的に第２の非金属の抗微生物材料で被覆されている請 求項１に記載の液体ディスペンサ。 ７．第１のフィルタが、有機フィルタまたは無機フィルタであり、容器が弾性変 形可能なポリマーで作られている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ８．第１のフィルタと直列に並べて配置された第２のフィルタを有し、この第２ のフィルタの細孔は容器からの液体を通過させるような孔径を有し、第２のフィ ルタの少なくとも一方の表面と複数の細孔とが少なくとも部分的に抗微生物材料 で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ９．孔径が、約0.1 μｍから約1.2 μｍの範囲である請求項１に記載の液体ディ スペンサ。 10．孔径が、約0.22μｍから約0.65μｍの範囲である請求項１に記載の液体ディ スペンサ。 11．第１のフィルタが、容器から放出される液体と置換して容器に空気が入るこ とを可能にするための疎水性部分を含む請求項１に記載の液体ディスペンサ。 12．第２の非金属の抗微生物材料が、ビグアニド化合物である請求項５または６ に記載の液体ディスペンサ。 13．粒状物質の通過を阻止し且つ容器からの無菌液体の通過を許す第１のフィル タの上流に空間を開けて配置されたプレフィルタを備えている請求項１に記載の 液体ディスペンサ。 14．第１のフィルタの上流側に空間を開けて配置されたフィルタ補強用の支持部 材を有する請求項１に記載の液体ディスペンサ。 15．液体ディスペンサが、複数回投与用のディスペンサである請求項１に記載の 液体ディスペンサ。 16．上流側の表面と下流側の表面と細孔とを有し、細孔が微生物の通過を阻止し 且つ液体と空気とを通過させるような孔径を有し、メンブレンの上流側表面およ び下流側表面と細孔と、細孔とが加水分解に対して安定な抗微生物材料で被覆さ れていることを特徴とするメンブレン。 17．抗微生物材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびこ れらの混合物で構成される群の中から選択される請求項16に記載のメンブレン 18．金属が、銀である請求項17に記載のメンブレン。 19．メンブレンの上流側表面、下流側表面および細孔が加水分解に対して安定な 非金属の抗微生物材料で被覆されている請求項16に記載のメンブレン。 20．メンブレンの上流側表面、下流側表面または細孔が、金属の抗微生物と非金 属の抗微生物材料の両方で被覆されている請求項16に記載のメンブレン。 21．非金属の抗微生物材料が、ビグアニド化合物であることを特徴とする請求項 19に記載のメンブレン。 22．アイケア用液体を個体の眼または個人の眼に入れる物体上に投与する請求項 １に記載の液体ディスペンサの使用。 23．無菌のアイケア用液体が、液体の人工涙、コンタクトレンズケア用の溶液お よび医薬品より成る群から選択される請求項22に記載の使用。 24．メンブレンの表面と細孔を金属で被覆する方法であって、細孔を有するメン ブレンを用意し、このメンブレンをカルボニル化合物と接触させ、カルボニル化 合物に接触させたメンブレンを乾燥させ、乾燥させたメンブレンを金属塩または カ ルボン酸の金属塩の溶液とアミン含有化合物の溶液とに接触させて、金属をメン ブレンの表面と複数の細孔内に被着させ、金属被膜が加水分解に対して安定であ ることを特徴とする方法。 25．金属塩またはカルボン酸の金属塩とアミン含有溶液に接触させたメンブレン を洗浄し、乾燥させる段階を含む請求項24に記載の方法。 26．メンブレンが、ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリエーテルスルホン、 ポリアミド、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプ ロピレンおよびセルロース誘導体で構成される群の中から選択される請求項24に 記載の方法。 27．カルボニル化合物が、アルデヒド、糖およびアルデヒド基を生成する化合物 で構成される群の中から選択される請求項24に記載の方法。 28．カルボニル化合物が、グルタルアルデヒドである請求項24に記載の方法。 29．塩が、硝酸銀である請求項24に記載の方法。 30．アミン含有溶液が、水酸化アンモニウムである請求項24に記載の方法。 31．金属被覆されたメンブレンをプラズマと接触させてメンブレン上に金属酸化 物の被膜を生成させる請求項24に記載の方法。 32．金属被覆されたメンブレンをハロゲン含有溶液と接触させてメンブレン上に 金属ハライドの被膜を生成させる請求項24に記載の方法。 33．ハロゲン溶液が、臭素およびヨウ素の水溶液を含むことを特徴とする請求項 32に記載の方法。 34．ハロゲン溶液が、ヨウ素およびヨウ化カリウムの水溶液を含む請求項32に記 載の方法。 35．ハロゲン溶液が、臭素、ヨウ素およびヨウ化カリウムを含む請求項32に記載 の方法。 36．メンブレンの表面と細孔とを被覆する方法であって、細孔を有するメンブレ ンを用意し、このメンブレンを非金属の抗微生物物質と有機架橋剤とを含む溶液 と接触させ、接触させたメンブレンを乾燥させ、乾燥させたメンブレンを加熱し 、メンブレンの表面と複数の細孔内に架橋フィルムとして抗微生物化合物を被着 させ、被膜が加水分解に対して安定であることを特徴とする方法。 37．被覆されたメンブレンを静菌性または殺菌性を有する金属塩とアルカリ金属 塩とを含む溶液に接触させることによって金属の抗微生物物質を導入する段階を 含む請求項36に記載の方法。 38．金属塩とアルカリ塩とを含む溶液に接触させたメンブレンを洗浄および乾燥 させる段階を含む請求項37に記載の方法。 39．メンブレンが、ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリエーテルスルホン、 ポリアミド、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプ ロピレンおよびセルロース誘導体より成る群から選択されるポリマーで構成され る請求項36に記載の方法。 40．ディスペンサに収容される保存料および殺菌剤をほとんど含有しない溶液を 含み、ディスペンサが溶液の容器と、容器からディスペンサの開口までの内壁を 有する通路を区画する手段と、容器内に配置されて溶液と接触する表面上に浸出 不可能な状態で付着された加水分解に対して安定な抗微生物物質とを有し、抗微 生物物質が微生物に転移可能であることを 特徴とする工業製品。 41．溶液が無菌のアイケア用液体である請求項40に記載の製品。 42．抗微生物物質が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびそ れらの混合物より成る群から選択される静菌性または殺菌性を有する金属材料で ある請求項40に記載の製品。 43．金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体または金属合金が、それぞれ銀、酸化 銀、銀の塩、銀錯体または銀合金である請求項42に記載の製品。 44．抗微生物物質が抗バクテリア、抗ウィルスまたは抗カビ特性を有する非金属 化合物である請求項40に記載の製品。 45．非金属化合物が、カチオン化合物、ポリカチオン化合物、アニオン化合物、 ポリアニオン化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物より成る群から 選択される請求項44に記載の製品。 46．非金属化合物が、ベンズアルコニウムクロライド誘導体およびビグアニド化 合物より成る群から選択されるカチオン化合物である請求項45に記載の製品。 47．ビグアニド化合物が、ポリヘキサメチレンビグアニドと連鎖延長されたその 誘導体、あるいはビグアニド化合物を側鎖の置換基として含むポリマーである請 求項46に記載の製品。 48．抗微生物物質が、架橋化合物を介して表面に付着されている請求項54または 40に記載の製品。 49．架橋化合物が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキルメタンスルホネート 、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルパラトルエンメタンスル ホネート、アルキルハライドおよび多官能価性有機エポキシドを 含む有機多官能価基で構成される群より選択される請求項48に記載の製品。 50．架橋化合物が、4,4'- メチレン- ビス(N,N'-ジグリシジルアニリン)である 請求項49に記載の製品。 51．抗微生物物質が金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびこれ らの混合物で構成される群から選択される静菌性または殺菌性を有する金属材料 である請求項40に記載の製品。 52．金属が、銀である請求項51に記載の製品。 53．抗微生物物質が、ハロゲン化銀またはハロゲン化銀とアルカリ金属ハロゲン 化物との複合体である請求項40に記載の製品。 54．抗微生物物質が、ヨウ化銀またはヨウ化銀とヨウ化カリウムとの複合体であ る請求項40に記載の製品。 55．抗微生物物質が、金属の抗微生物材料と非金属の抗微生物材料との組み合わ せである請求項40に記載の製品。 56．表面が溶液と接触する容器の壁である請求項40に記載の製品。 57．表面が、溶液に浸漬されて容器内に収容された要素の表面である請求項40に 記載の製品。 58．この要素が、ビーズ、ペレット、カートリッジ、バッフル、ファイバ、不織 材料および金属箔で構成される群から選択される請求項57に記載の製品。 59．ポリカチオン化合物またはポリカチオンを生成可能な化合物を含む、支持体 に結合されていない自己支持性のある抗微生物材料。 60．ポリカチオン性化合物が、下記構造式： （ここで、 Ｘは脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香族、ヘテロ脂肪族、複素環 式またはヘテロ芳香族基であり、 Ｙ₁およびＹ₂はそれぞれ独立して脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳 香族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはヘテロ芳香族基であり、 ｎは１以上の整数である） で表されるビグアニド化合物であることを特徴とする請求項59に記載の材料。 61．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはこれらの誘導体である請求項60に記載の材料。 62．架橋剤をさらに含み、架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸 、酸塩化物、酸無水物、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキルメ タンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルパラト ルエンメタンスルホネート、アルキルハライドおよび多官能価性有機エポキシド を含む有機多官能価基で構成される群より選択される請求項59に記載の材料。 63．ビグアニドまたはベンズアルコニウム化合物と架橋剤とを含むフィルムを注 型し、ビグアニド化合物またはベンズアルコニウム化合物と架橋剤とをフィルム 形成に十分な条件下で架橋させる段階を含む方法で製造されることを特徴とする 抗微生物フィルム。 64．ビグアニド化合物が、下記構造式： （ここで、 Ｘは脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香族、ヘテロ脂肪族、複素 環式またはヘテロ芳香族基であり、 Ｙ₁とＹ₂はそれぞれ独立して脂肪族、脂環式、芳香族、置換基を有する芳香 族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはヘテロ芳香族基であり、 ｎは１以上の整数である） で表されることを特徴とする請求項63に記載の抗微生物フィルム。 65．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはこれらの誘導体である請求項64に記載の抗微生物フィルム。 66．架橋剤をさらに含み、この架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボ ン酸、酸塩化物、酸無水物、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキ ルメタンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルパ ラトルエンメタンスルホネート、アルキルハライドおよび多官能価性有機エポキ シドを含む有機多官能価基で構成される群より選択される請求項63に記載の材料 。 67．金属、金属塩、金属錯体またはそれらの混合物をさらに含む請求項63に記載 の抗微生物フィルム。 68．金属が、銀であることを特徴とする請求項67に記載の抗微生物フィルム。 69．ビグアニド化合物、架橋剤および金属、金属塩または金属錯体の溶液または 懸濁液を含むことを特徴とする、表面に抗 微生物層または抗微生物被膜を塗布するための液体組成物。 70．ビグアニド化合物が、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドま たはそれらの誘導体である請求項69に記載の液体組成物。 71．金属が銀である請求項69に記載の液体組成物。 72．架橋剤をさらに含み、この架橋剤が、イソシアネート、エポキシド、カルボ ン酸、酸塩化物、酸無水物、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキ ルメタンスルホネート、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルパ ラトルエンメタンスルホネート、アルキルハライドおよび多官能価性有機エポキ シドを含む有機多官能価基で構成される群より選択される請求項69に記載の材料 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 サブラマンヤム・サンダー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02180，ストーンハム，パーク ストリー ト，＃ビー６，224 (72)発明者 ユーコフスキー・アレクサンダー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01720，アクトン，グレート ロード, ＃11，386エー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．液体を保存するための容器と、 この容器に取付けられる液体の分配時に容器からの液体流を通過させる通路 を有するノズルユニットと、 下流側と上流側の表面を有する第１のフィルタとを有し、 この第１のフィルタは、液体流がこの第１のフィルタを通って容器からこの フィルタの下流側表面へ流れるように上記通路を横切る状態でノズルユニットに 取付けられており、 第１のフィルタの下流側の表面は、少なくとも部分的に第１の抗微生物材料 で被覆されており、 第１のフィルタの細孔は、微生物を通過させずに容器からの液体流のみを通 過させる孔径を有し、 第１のフィルタの細孔の内部が少なくとも部分的に第１の抗微生物材料で被 覆されている ことを特徴とする液体分配用の液体ディスペンサ。 ２．第１の抗微生物材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金お よびこれらの混合物で構成される群の中から選択される静菌性または殺菌性を有 する金属材料である請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ３．第１の抗微生物材料が、抗ウィルス、抗カビまたは抗バクテリア特性を有す る非金属化合物を含む請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ４．第１のフィルタの上流側の表面が、少なくとも部分的に第１の抗微生物材料 で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ５．抗微生物材料が銀である請求項２に記載の液体ディスペンサ。 ６．第１のフィルタの下流側の表面と細孔とが、少なくとも部分的に第２の抗微 生物材料で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ７．第１のフィルタの上流側の表面が、少なくとも部分的に第２の抗微生物材料 で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 ８．第１のフィルタの上流側の表面が、少なくとも部分的に第１および第２の抗 微生物材料で被覆されている請求項７に記載の液体ディスペンサ。 ９．第１のフィルタが、有機フィルタまたは無機フィルタから選択され、容器が 弾性変形可能なポリマーで作られている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 10．第１のフィルタと直列に並べて配置された第２のフィルタを有し、 この第２のフィルタの細孔は容器からの液体を通過させるような孔径を有し 、 第２のフィルタの少なくとも一方の表面と複数の細孔とが少なくとも部分的 に抗微生物材料で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 11．孔径が約0.1 μｍから約1.2 μｍの範囲である請求項１に記載の液体ディス ペンサ。 12．孔径が、約0.22μｍから約0.65μｍの範囲である請求項１に記載の液体ディ スペンサ。 13．第１のフィルタが、容器から放出される液体と置換して容器に空気が入るこ とを可能にするための疎水性部分を含む請求項１に記載の液体ディスペンサ。 14．ノズルユニットが、通路を囲む内壁を有し、少なくとも第１のフィルタの下 流側の壁が少なくとも部分的に第３の抗微 生物材料で被覆されている請求項１に記載の液体ディスペンサ。 15．粒状物質の通過を阻止し且つ容器からの無菌液体の通過を許す第１のフィル タの上流に空間を開けて配置されたプレフィルタを備えている請求項１に記載の 液体ディスペンサ。 16．第１のフィルタの上流側に空間を開けて配置されたフィルタ補強用の支持部 材を有する請求項１に記載の液体ディスペンサ。 17．液体ディスペンサが、複数回投与用のディスペンサである請求項１に記載の 液体ディスペンサ。 18．液体用の容器に取付けられたフィルタを有する液体分配用のディスペンサで あって、 フィルタの下流側の表面が少なくとも部分的に金属、金属酸化物、金属塩、 金属錯体、金属合金およびこれらの混合物で構成される群の中から選択される静 菌性または殺菌性を有する金属材料で被覆されており、 フィルタは容器から液体が放出される放出領域までの通路を横切って設置さ れており、 フィルタの細孔は、微生物の通過を阻止し且つ容器からの液体を通過させる 孔径を有し、細孔が少なくとも部分的に抗微生物材料で被覆されていることを特 徴とするディスペンサ。 19．上流側の表面と下流側の表面と細孔とを有し、細孔が微生物の通過を阻止し 且つ液体と空気とを通過させるような孔径を有し、細孔が少なくとも部分的に抗 微生物材料で被覆されていることを特徴とするメンブレン。 20．抗微生物材料が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびこ れらの混合物で構成される群の中から選択される請求項19に記載のメンブレン。 21．金属が銀である請求項20に記載のメンブレン。 22．メンブレンの上流側表面、下流側表面または細孔が非金属の抗微生物材料で 被覆されている請求項19に記載のメンブレン。 23．メンブレンの上流側表面、下流側表面または、細孔が金属の抗微生物と非金 属の抗微生物材料の両方で被覆されている請求項19に記載のメンブレン。 24．上流側の表面と下流側の表面と細孔とを有し、この細孔は微生物の通過を阻 止し且つ液体と空気を通過させる孔径を有し、下流側表面、上流側表面または両 方の表面が少なくとも部分的に非金属の抗微生物材料で被覆されていることを特 徴とするメンブレン。 25．細孔が、少なくとも部分的に抗微生物材料で被覆されている請求項24に記載 のメンブレン。 26．上流側の表面と下流側の表面と細孔とを有し、この細孔が微生物の通過を阻 止し且つ液体と空気を通過させる孔径を有し、下流側表面、上流側表面または細 孔が少なくとも部分的に金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびこれら の混合物で構成される群の中から選択される抗微生物材料で被覆されていること を特徴とするメンブレン。 27．金属が、銀である請求項26に記載のメンブレン。 28．下流側表面、上流側表面または細孔が、金属の抗微生物材料と非金属の抗微 生物材料の両方で被覆されている請求項26に記載のメンブレン。 29．請求項１に記載の液体ディスペンサから個人の眼または眼に入れる物体上に 無菌のアイケア用液体を放出することを特徴とするアイケア用の液体の個体への 投与方法。 30．無菌のアイケア用液体が、液体の人工涙、コンタクトレン ズケア用の溶液および医薬品よりなる群の中から選択される請求項29に記載の方 法。 31．メンブレンの表面と細孔を金属で被覆する方法であって、細孔を有するメン ブレンを用意し、このメンブレンをカルボニル化合物と接触させ、カルボニル化 合物に接触させたメンブレンを乾燥させ、乾燥させたメンブレンを金属塩または カルボン酸の金属塩の溶液とアミン含有化合物の溶液とに接触させて、金属をメ ンブレンの表面と複数の細孔内に被着させることを特徴とする方法。 32．金属塩またはカルボン酸の金属塩とアミン含有溶液に接触させたメンブレン を洗浄し、乾燥させる段階を含む請求項31に記載の方法。 33．メンブレンが、ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリエーテルスルホン、 ポリアミド、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプ ロピレンおよびセルロース誘導体で構成される群の中から選択される請求項31に 記載の方法。34．カルボニル化合物がアルデヒド、糖およびアルデヒド基を生成 する化合物で構成される群の中から選択される請求項31に記載の方法。 35．カルボニル化合物が、グルタルアルデヒドである請求項31に記載の方法。 36．塩が、硝酸銀である請求項31に記載の方法。 37．アミン含有溶液が、水酸化アンモニウムである請求項31に記載の方法。 38．金属被覆されたメンブレンをプラズマと接触させてメンブレン上に金属酸化 物の被膜を生成させる請求項31に記載の方法。 39．金属被覆されたメンブレンをハロゲン含有溶液と接触させ てメンブレン上に金属ハライドの被膜を生成させる請求項31に記載の方法。 40．ハロゲン溶液が、臭素およびヨウ素の水溶液を含むことを特徴とする請求項 39に記載の方法。 41．ハロゲン溶液が、ヨウ素およびヨウ化カリウムの水溶液を含む請求項39に記 載の方法。 42．ハロゲン溶液が、臭素、ヨウ素およびヨウ化カリウムを含む請求項39に記載 の方法。 43．メンブレンの表面と細孔とを被覆する方法であって、細孔を有するメンブレ ンを用意し、このメンブレンを非金属の抗微生物物質と有機架橋剤とを含む溶液 と接触させ、接触させたメンブレンを乾燥させ、乾燥させたメンブレンを加熱し 、メンブレンの表面と複数の細孔内に架橋フィルムとして抗微生物化合物を被着 させることを特徴とする方法。 44．被覆されたメンブレンを静菌性または殺菌性を有する金属塩とアルカリ金属 塩とを含む溶液に接触させることによって金属の抗微生物物質を導入する段階を 含む請求項43に記載の方法。 45．金属塩とアルカリ塩とを含む溶液に接触させたメンブレンを洗浄および乾燥 させる段階を含む請求項43に記載の方法。 46．メンブレンが、ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリエーテルスルホン、 ポリアミド、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプ ロピレンおよびセルロース誘導体より成る群の中から選択されるポリマーで構成 される請求項43に記載の方法。 47．ポリマー樹脂の表面を被覆する方法であって、樹脂表面を非金属性の抗微生 物物質と有機架橋剤とを含む溶液と接触させ、接触させた樹脂表面を乾燥させ、 乾燥させた樹脂表面を 加熱して抗微生物化合物を架橋フィルムとして表面に被着させることを特徴とす る方法。 48．被覆された樹脂表面を金属塩およびアルカリ塩含有溶液に接触させて金属の 抗微生物化合物を導入する操作を含む請求項47に記載の方法。 49．ポリマー樹脂が、ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレ ート、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニ リデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタ レート、ポリシロキサン、ナイロンおよびセルロース誘導体で構成される群から 選択される請求項47に記載の方法。 50．金属塩およびアルカリ塩含有溶液に接触させた樹脂表面を洗浄および乾燥さ せる操作を含む請求項47に記載の方法。 51．ポリマー樹脂の表面を被覆する方法であって、樹脂表面を非金属の抗微生物 物質、有機架橋剤および静菌性または殺菌性を有する金属塩を含む溶液と接触さ せ、接触させた樹脂を乾燥させ、乾燥させた表面を加熱して抗微生物化合物を架 橋フィルムとして表面に被着させることを特徴とする方法。 52．非金属性化合物と金属塩とを含有する溶液に接触させた表面を洗浄および乾 燥させる操作を含む請求項51に記載の方法。 53．請求項31に従って製造された製品。 54．溶液の容器と、この容器からディスペンサの開口までの通路を画定する手段 と、容器と開口との間に設置されて微生物の通過を制限する細孔を有し容器から 遠い方の通路部分と、ディスペンサ内部に分配中微生物によって汚染させる危険 性のある壁面を有するチャンバを区画するメンブレンと、チャンバの壁面に固定 されてその中での微生物の増殖を阻害する抗微生物物質とを有するディスペンサ に収容された保存料お よび殺菌剤をほとんど含有しない溶液からなることを特徴とする工業製品。 55．ディスペンサに収容される保存料および殺菌剤をほとんど含有しない溶液を 含み、ディスペンサが溶液の容器と、容器からディスペンサの開口までの通路を 区画する手段と、容器内に配置されて溶液と接触する表面上に浸出不可能な状態 で付着された抗微生物物質とを有することを特徴とする工業製品。 56．溶液が、無菌のアイケア用液体である請求項54または55に記載の製品。 57．抗微生物物質が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびそ れらの混合物より成る群から選択される静菌性または殺菌性を有する金属材料で ある請求項54または55に記載の製品。 58．金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体または金属合金がそれぞれ銀、酸化銀 、銀の塩、銀錯体または銀合金である請求項57に記載の製品。 59．抗微生物物質が、抗バクテリア、抗ウィルスまたは抗カビ特性を有する非金 属化合物である請求項54または55に記載の製品。 60．非金属化合物が、カチオン化合物、ポリカチオン化合物、アニオン化合物、 ポリアニオン化合物、非イオン性化合物および両性イオン化合物より成る群から 選択される請求項59に記載の製品。 61．非金属化合物が、ベンズアルコニウムクロライド誘導体およびビグアニド化 合物より成る群から選択されるカチオン化合物である請求項60に記載の製品。 62．ビグアニド化合物が、ポリヘキサメチレンビグアニドと連 鎖延長されたその誘導体である請求項61に記載の製品。 63．抗微生物物質が、架橋化合物を介して表面に付着されている請求項54または 55に記載の製品。 64．架橋化合物が、イソシアネート、エポキシド、カルボン酸、酸塩化物、酸無 水物、スクシミジルエーテルアルデヒド、ケトン、アルキルメタンスルホネート 、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルパラトルエンメタンスル ホネート、アルキルハライドおよび多官能価性有機エポキシドを含む有機多官能 価基で構成される群より選択される請求項63に記載の製品。 65．架橋化合物が、4，4'-メチレン- ビス(N,N'-ジグリシジルアニリン)である 請求項64に記載の製品。 66．抗微生物物質が、金属、金属酸化物、金属塩、金属錯体、金属合金およびこ れらの混合物で構成される群から選択される静菌性または殺菌性を有する金属材 料である請求項45または55に記載の製品。 67．金属が銀である請求項66に記載の製品。 68．抗微生物物質が、ハロゲン化銀またはハロゲン化銀とアルカリ金属ハロゲン 化物との複合体である請求項54または55に記載の製品。 69．抗微生物物質が、ヨウ化銀またはヨウ化銀とヨウ化カリウムとの複合体であ る請求項54または55に記載の製品。 70．抗微生物物質が、金属の抗微生物材料と非金属の抗微生物材料との組み合わ せである請求項54または55に記載の製品。 71．表面が、溶液と接触する容器の壁である請求項55に記載の製品。 72．表面が、溶液に浸漬されて容器内に収容された要素の表面 である請求項55に記載の製品。 73．要素が、ビーズ、ペレット、カートリッジ、バッフル、ファイバ、不織材料 および金属箔で構成される群から選択される請求項72に記載の製品。