JPH0920774A - １−スルホニルピロール誘導体および制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒
性を有する新しい制癌剤を創製する。 【解決手段】 下記一般式 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アル
キル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置
換もしくは無置換のアリール基を表し、Ｘは塩素原子、
臭素原子、またはヨウ素原子を表す］で表される１−ス
ルホニルピロール誘導体およびそれを有効成分とする制
癌剤。 【効果】 上記の１−スルホニルピロール誘導体は、悪
性腫瘍細胞増殖阻害活性試験において強力な細胞毒性を
示し、制癌剤としての用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は強力な細胞毒性を示
し、制癌効果を発揮する新規化合物及びその用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】優れた制癌剤の開発には社会からの強力
な要請があり、強力な細胞毒性を有する新規な化合物を
創製することは優れた制癌剤の開発において大変重要な
位置を占めている。一般に化合物の制癌活性と制癌スペ
クトルはその化学構造に大きく依存するので、既知のも
のとは異なる新規な構造を有する細胞毒性化合物から、
現在実用に供せられている制癌剤より優れた特徴を有す
る制癌剤が開発される可能性は極めて大きい。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、新規
な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性を有する新し
い制癌剤を創製するところにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、新規な化学構造を有し、しかも強力な細胞毒性
を有する化合物として下記一般式［Ｉ］を見出し、本発
明を完成させた。

【０００５】すなわち本発明は、下記一般式

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状もしく
は分岐状アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル
基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す］で表
される１−スルホニルピロール誘導体を提供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】置換基Ｒとしてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
などのアルキル基、フェニルメチル基、ｐ−トリルメチ
ル基、（３−フルオロフェニル）メチル基、（２−ニト
ロフェニル）メチル基、フェネチル基などのアラルキル
基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシ
フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−トリル基、
２，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニ
ル基、２，４−ジニトロフェニル基、メシチル基、４−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリイソプ
ロピルフェニル基などのアリール基などが例示される。

【０００９】上記一般式［Ｉ］で表される１−スルホニ
ルピロール誘導体は下記一般式［ＩＩ］で表される２−
（２−フリル）ピロール誘導体（参考例参照）を金属塩
または酸で処理することにより製造することができる。

【００１０】

【化４】

【００１１】［式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状もしく
は分岐状アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル
基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す］

【００１２】上記一般式［ＩＩ］で表される２−（２−
フリル）ピロール誘導体と金属塩または酸との反応は通
常溶媒中で行われる。用いられる金属塩としては塩化ス
ズ、臭化スズ、ヨウ化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、塩化
チタン、臭化チタン、ヨウ化チタン、硫酸チタン、硝酸
チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、硫酸亜鉛、
硝酸亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化
鉄、硫酸鉄、硝酸鉄、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、硫酸
銅、硝酸銅、塩化クロム、臭化クロム、ヨウ化クロム、
塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、硫酸ニ
ッケル、硝酸ニッケル、塩化マンガン、臭化マンガン、
ヨウ化マンガン、硫酸マンガン、硝酸マンガンなどが用
いられる。酸としてはフッ化水素、塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素、塩素酸、臭素酸、過塩素酸、過ヨウ素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸、また
は、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、安息香酸、クエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ
−トルエンスルホナートなどの有機酸が用いられる。

【００１３】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ばいかなるものでも用いることができるが、ペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル（エーテ
ル）、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−
メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノ
ールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピ
オニトリル、アセトン、ニトロメタン、ニトロエタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒、これら二つ以上の混合溶
媒系、またはこれら溶媒と水との混合溶媒系が用いられ
る。また、酸が液体の場合には酸を溶媒に兼用して用い
ることもできる。反応は−５０℃から１００℃で円滑に
進行する。

【００１４】以上のごとくして得られた上記一般式
［Ｉ］で表される１−スルホニルピロール誘導体につい
て悪性腫瘍細胞増殖阻害活性試験を行い、これらの化合
物が強力な細胞毒性を示し、制癌剤としての用途を有す
ることを確認した。

【００１５】本発明に係る制癌剤は、経口または非経口
的に投与することができる。その投与剤形としては、例
えば、散剤、顆粒剤、カプセル剤錠剤、丸剤、シロップ
剤、懸濁剤、注射剤などを例示することができる。これ
らは、患者の症状、年齢、および治療の目的に応じて常
用の賦形剤（例えばデンプン、乳糖、結晶セルロース、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マン
ニトール等）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）、コーテング剤（例えばヒドロキシ
エチルセルロース）、矯味剤、溶解剤ないし溶解補助剤
（例えば注射用蒸留水、生理食塩水プロピレングリコー
ル等）、懸濁剤（例えばポリソルベート８０等の界面活
性剤）、ｐＨ調整剤（例えば有機酸またはその金属塩
等）、水性ないし油性の溶解補助剤（例えばアルコー
ル、脂肪酸エステル類等）、粘着剤（例えばカルボキシ
ビニルポリマー、多糖類等）、乳化剤（例えば界面活性
剤等）、安定化剤等を用い、通常の製造法（例えば第１
２改正日本薬局方に規定する方法）を用いて製造するこ
とができる。さらに、公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。

【００１６】本発明に係る制癌剤の投与量は、成人を治
療する場合で１日あたり約１〜５００mgであり、これを
２〜３回に分けて投与することが好ましい。この投与量
は、患者の年齢、体重および症状によって増減すること
ができる。

【００１７】以下、参考例、実施例、試験例で本発明を
詳細に説明するが本発明はこれらによって限定されるも
のではない。

【００１８】

【実施例】

参考例１

【００１９】

【化５】

【００２０】アルゴン気流中、文献［Ｆ．Ｂｅｌｌａｍ
ｙ ａｎｄ Ｊ．Ｓｔｒｅｉｔｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｓ．（Ｓ）１８（１９７９）およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｓ．（Ｍ）０１０１（１９７９）］記載の方法によって
合成した３−クロロ−２−ホルミルピロール（１３０ｍ
ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２
ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）
溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８７ｍｇ，１．
５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後引き続き２０時間
かきまぜた。反応混合物を飽和食塩水中にあけジエチル
エーテルで３回抽出した。有機層を集め硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちエバポレーターで濃縮した。残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル ９：１−４：１）で精製して３−クロロ−２−ホル
ミル−１−ｐ−トルエンスルホニルピロール（２７８ｍ
ｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）を９８％の収率で得た。

【００２１】ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（ヘキサン／酢酸
エチル ４：１）． 融点 ７４〜７５℃．¹ ＨＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
２．４３（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８
６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．８９
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３４３０（ｂｒ，
ｍ），２９２０（ｍ），１７２０（ｓ），１６８０
（ｓ），１３８０（ｓ），１１７５（ｓ），１１２０
（ｗ），１０３５（ｍ），８１０（ｍ），６６５（ｍ）
ｃｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ２８５（Ｍ，
１），２８３（Ｍ，２），２２１（４），２１９（１
１），１５５（３１），９１（１００）． 元素分析 （Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃Ｓ） 計算値： Ｃ；
５０．８０，Ｈ；３．５５，Ｎ；４．９４，Ｓ；１１．
３０，Ｃｌ；１２．５０， 実測値： Ｃ；５０．８
０，Ｈ；３．３５，Ｎ；４．９８，Ｓ；１１．１５，Ｃ
ｌ；１２．５０．

【００２２】参考例２

【００２３】

【化６】

【００２４】アルゴン気流中、−７８℃で３−クロロ−
２−ホルミル−１−ｐ−トルエンスルホニルピロール
（７０９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液に臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍジエチル
エーテル溶液（１．００ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加
え、−７８℃で２時間、室温でさらに１６時間かきまぜ
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水中にあけエー
テルで３回抽出した。有機層を集め硫酸マグネシウムで
乾燥したのちエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル ９：１）で精製して３−クロロ−２−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−ｐ−トルエンスルホニルピロール
（６３２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を８４％の収率で得
た。

【００２５】ＴＬＣ Ｒｆ ０．４９（ヘキサン／酢酸
エチル ４：１）．¹ ＨＮＭＲスペクトル （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４２
（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．２８（ｄｑ，Ｊｄ＝８．３，Ｊｑ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３５５５（ｗ），３４
３０（ｂｒ ｗ），３１５４（ｗ），２９７８（ｗ），
２９３２（ｗ），１５８２（ｍ），１３７０（ｓ），１
２０８（ｍ），１１７７（ｖｓ），１１３８（ｍ），１
０８６（ｍ），１０３４（ｗ），９９９（ｗ），９２０
（ｂｒ ｗ），８１４（ｗ），７１４（ｍ），６７３
（ｓ）ｃｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ３０１（Ｍ，
３），２９９（Ｍ，１０），２８６（９），２８４（２
４），２９１（６），１５５（２９），１２８（３
３），９１（１００）．

【００２６】参考例３

【００２７】

【化７】

【００２８】アルゴン気流中、３−クロロ−２−（１−
ヒドロキシエチル）−１−ｐ−トルエンスルホニルピロ
ール（１１６ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（４ｍＬ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，
１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１
Ｈ）−オン（３２７ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）を室温
で加え、その後引き続き３０分間かきまぜた。１０％チ
オ硫酸ナトリウム水を加え激しくかきまぜたのち、反応
混合物を飽和食塩水中にあけエーテルで３回抽出した。
有機層を集め硫酸マグネシウムで乾燥したのちエバポレ
ーターで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製し
て２−アセチル−３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホ
ニルピロール（１０９ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を９
５％の収率で得た。

【００２９】ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（ヘキサン／酢酸
エチル ４：１）． 融点 １１７℃．¹ ＨＮＭＲスペクトル （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），６．
３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３１４５（ｗ），２９
２０（ｓ），２８５０（ｍ），１６７０（ｓ），１５９
０（ｗ），１５２０（ｗ），１４３５（ｍ），１４００
（ｓ），１３６０（ｓ），１３１０（ｍ），１２３０
（ｍ），１２０５（ｍ），１１７０（ｓ），１１３０
（ｓ），１０８０（ｍ），１０１０（ｍ），９２０
（ｗ），８１５（ｍ）ｃｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ２９９（Ｍ，
２），２９７（Ｍ，４），２８２（０．６），２３５
（７），２３３（１９），２２０（３），２１８
（８），１５５（３８），９１（１００）． 元素分析 （Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃Ｓ） 計算値： Ｃ；
５２．４４，Ｈ；４．０６，Ｎ；４．７０，Ｓ；１０．
７７，Ｃｌ；１１．９１， 実測値： Ｃ；５２．４
７，Ｈ；４．０６，Ｎ；４．６０，Ｓ；１０．６１，Ｃ
ｌ；１１．８９．

【００３０】参考例４

【００３１】

【化８】

【００３２】アルゴン気流中、−７８℃でジイソプロピ
ルアミン（１．０５ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液（３５ｍＬ）にｎ−ブチルリチウムの１．７Ｍヘキ
サン溶液（４．１ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え−７８
℃で５分間、０℃でさらに２０分間かきまぜた。−７８
℃に冷却したのち２−アセチル−３−クロロ−１−ｐ−
トルエンスルホニルピロール（１．０６ｇ，３．５６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え−７８℃で１時
間かきまぜた。（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）
アセトアルデヒド（１．０１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え−７８℃でさらに１．５時
間かきまぜた。冷反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
中にあけエ−テルで３回抽出した。有機層を集め硫酸マ
グネシウムで乾燥したのちエバポレーターで濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル ２：１）で精製して３−クロロ−２
−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（テトラヒドロ
−２−ピラニルオキシ）ブチル］−１−ｐ−トルエンス
ルホニルピロール（８５１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を
５４％の収率で原料の２−アセチル−３−クロロ−１−
ｐ−トルエンスルホニルピロール（０．１５ｇ，０．５
０ｍｍｏｌ）とともに得た。

【００３３】ＴＬＣ Ｒｆ ０．５９（ヘキサン／酢酸
エチル １：１）．¹ ＨＮＭＲスペクトル （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．４６〜１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３
Ｈ），３．１２〜３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４６〜
３．９３（ｍ，４Ｈ），４．２６〜４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ），６．３１
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３４２０（ｂｒ
ｍ），３１４５（ｗ），２９３０（ｓ），２８６０
（ｗ），１６７０（ｓ），１５９０（ｗ），１５２０
（ｍ），１４１５（ｍ），１４００（ｍ），１３６５
（ｓ），１１７０（ｖｓ），１１２５（ｓ），１０３０
（ｓ），９７０（ｍ），９００（ｗ），８１０（ｍ）ｃ
ｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ３５７（Ｍ−ＤＨ
Ｐ，１），３４０（３），３２２（５），２８６
（４），２８４（４），２５６（４），２０２（５），
１８６（６），１５５（１９），９１（５７），８５
（１００）． ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１）．

【００３４】参考例５

【００３５】

【化９】

【００３６】アルゴン気流中、３−クロロ−２−［３−
ヒドロキシ−１−オキソ−４−（テトラヒドロ−２−ピ
ラニルオキシ）ブチル］−１−ｐ−トルエンスルホニル
ピロール（１７６ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（８ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ
−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−
３（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）
を室温で１時間かけて少量ずつ加え、その後さらに１時
間室温でかきまぜた。１０％チオ硫酸ナトリウム水を加
え激しくかきまぜたのち、反応混合物を飽和食塩水中に
あけエーテルで３回抽出した。有機層を集め硫酸マグネ
シウムで乾燥したのちエバポレーターで濃縮した。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル２：１）で精製して３−クロロ−２−［１，３−
ジオキソ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）
ブチル］−１−ｐ−トルエンスルホニルピロール（１０
６ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を６０％の収率で得た。

【００３７】ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（ヘキサン／酢酸
エチル ２：１）．¹ ＨＮＭＲスペクトル （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１．４６〜１．９３（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３
Ｈ），３．４９〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７９〜
３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．７１〜４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３
２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５
８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３１５０（ｂｒ
ｗ），２９４０（ｍ），１７３５（ｗ），１５９５（ｂ
ｒ ｓ），１３７０（ｍ），１１７５（ｓ），１１２５
（ｓ），１０８０（ｓ），１０３５（ｍ），８１０
（ｍ）ｃｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ３５５（Ｍ−ＤＨ
Ｐ，４），３２４（１６），３２０（１０），２９７
（３），２８２（４），１８４（７），１５５（４
０），１２８（１３），９１（６２），８５（１０
０）． ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋１）．

【００３８】参考例６

【００３９】

【化１０】

【００４０】アルゴン気流中、３−クロロ−２−［１，
３−ジオキソ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキ
シ）ブチル］−１−ｐ−トルエンスルホニルピロール
（９３．９ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のメタノール
（２．１ｍＬ）溶液にカンファースルホン酸（９．９ｍ
ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後引き続
き１３時間かきまぜた。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水中にあけエーテルで３回抽出した。有機層を集
め硫酸マグネシウムで乾燥したのちエバポレーターで濃
縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル２：１，１％トリエチルアミン）で
精製して５−（３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリル）−３−メトキシフラン（５６．７ｍ
ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を７６％の収率で得た。

【００４１】ＴＬＣ Ｒｆ ０．６２（ヘキサン／酢酸
エチル ２：１）．¹ ＨＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆）δ
１．７２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），５．９
０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，
１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．
８３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３６８０〜３２３０
（ｂｒ ｗ），２９２０（ｍ），２３６０（ｗ），１７
２０（ｗ），１６３５（ｍ），１５７０（ｍ），１４５
５（ｍ），１３８０（ｓ），１３００（ｗ），１２６５
（ｍ），１２０５（ｗ），１１７０（ｓ），１１３０
（ｓ），１０８０（ｗ），１０５０（ｍ），１０２５
（ｓ），９８０（ｗ），８９０（ｍ），８００（ｍ）ｃ
ｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ３５３（Ｍ，１
１），３５１（Ｍ，２８），１９８（３４），１９６
（１００），１５５（９），１５３（１９），１２５
（８），９１（２３）． 高分解能 ＭＳ （Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₄Ｓ） 計算値：
３５１．０３３１，実測値： ３５１．０３１７．
（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｃｌ^*ＮＯ₄Ｓ） 計算値： ３５３．０３０
１， 実測値： ３５３．０２８０．

【００４２】実施例１

【００４３】

【化１１】

【００４４】アルゴン気流中、５−（３−クロロ−１−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリル）−３−メトキ
シフラン（１１．１ｍｇ，０．０３１６ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に塩化スズの１Ｍヘプ
タン溶液（０．０３５ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を室
温で加え、その後引き続き３日間かきまぜた。反応混合
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル ２：１）で精製して淡黄色カラメル状の５−
（３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リル）−３−フラノン（２．９ｍｇ，０．００８６ｍｍ
ｏｌ）を２７％の収率で得た。

【００４５】ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（ヘキサン／酢酸
エチル ２：１）．¹ ＨＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆）δ
１．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），５．７
８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１
８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）． ＩＲスペクトル （ｎｅａｔ） ３４１０（ｂｒ
ｍ），２９７０（ｗ），２９４０（ｗ），１７３０
（ｗ），１７０５（ｍ），１６０５（ｍ），１５４０
（ｗ），１４６５（ｗ），１３９０（ｍ），１２９０
（ｗ），１１８０（ｍ），１１３５（ｍ），１０７５
（ｍ），１０３０（ｍ）ｃｍ^-1． 低分解能 ＭＳ ｍ／ｅ（相対比） ３３９（Ｍ，
２），３３７（Ｍ，４），２８９（４），２７５
（６），２７３（１８），１８３（６），１５５（４
０），９１（１００）． 高分解能 ＭＳ （Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₄Ｓ） 計算値：
３３７．０１７４，実測値： ３３７．０１５３．

【００４６】実施例２

【００４７】

【化１２】

【００４８】アルゴン気流中、５−（３−クロロ−１−
ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリル）−３−メトキ
シフラン（１５．９ｍｇ，０．０４５２ｍｍｏｌ）のメ
タノール（０．３ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）溶液にカ
ンファースルホン酸（２１．０ｍｇ，０．０９０４ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、その後引き続き３時間かきまぜ
た。反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製して、淡黄色カ
ラメル状の５−（３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−ピロリル）−３−フラノン（７．０ｍｇ，
０．０２１ｍｍｏｌ）を４６％の収率で、原料の５−
（３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リル）−３−メトキシフラン（６．０ｍｇ，０．０１７
ｍｍｏｌ）とともに得た。得られた化合物のＴＬＣ及び
¹ＨＮＭＲスペクトルは実施例１のものと完全に一致し
た．

【００４９】試験例１ マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ３８８）を１０％仔牛胎
児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、培養細
胞を５ｘ１０⁴個／ｍＬに調整した。これに本発明の化
合物である一般式［Ｉ］で表される１−スルホニルピロ
ール誘導体を所定の濃度になるように添加し、３７℃で
二日間培養した。コールターカウンターを用いて浮遊細
胞数を計測し、対照区に対する増殖阻害率から５０％細
胞増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、５−
（３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロ
リル）−３−フラノンのＩＣ₅₀は３．４ｘ１０^-3μｇ／
ｍＬであった。

【００５０】

【発明の効果】本発明の一般式［Ｉ］で表される１−ス
ルホニルピロール誘導体は、悪性腫瘍細胞増殖阻害活性
試験において強力な細胞毒性を示し、制癌剤としての用
途を有する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アル
   キル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置
   換もしくは無置換のアリール基を表し、Ｘは塩素原子、
   臭素原子、またはヨウ素原子を表す］で表される１−ス
   ルホニルピロール誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式 【化２】 ［式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状アル
   キル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置
   換もしくは無置換のアリール基を表し、Ｘは塩素原子、
   臭素原子、またはヨウ素原子を表す］で表される１−ス
   ルホニルピロール誘導体を有効成分とする制癌剤。