JP2023530917A - Ｃａｖ１．２活性化物質としてのメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及びメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート - Google Patents

Ｃａｖ１．２活性化物質としてのメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及びメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート Download PDF

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Abstract

本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための、ＣａＶ１．２２活性化物質としての式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。【化１】TIFF2023530917000179.tif47170

Description

本発明は、メチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及びメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート化合物、これらを含有する医薬組成物、並びに統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群におけるカルシウムシグナル伝達欠陥及び／又はシナプス機能障害の処置のためのＣａＶ１．２活性化物質としてのこのような化合物の使用に関する。
ヒトゲノミクスにおける進歩は、精神障害の遺伝的な根拠に光明を投じてきた。統合失調症におけるゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）によって、ＣａＶ１．２、及びニューロンのカルシウムシグナル伝達に関与している他の遺伝子を含めた１００を超える疾患に関連する遺伝子座が同定されてきた。障害横断的なＧＷＡＳ分析によって、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、ＡＤＨＤ、及び自閉症スペクトラム障害と強く関連するとしてＣａＶ１．２及びそのチャネル形成ベータサブユニット（ＣＡＣＮＢ２）が同定されてきた。ＧＷＡＳからの証拠に加えて、統合失調症を有する患者におけるエクソーム配列決定は、ＣａＶ１．２、及びＣＡＣＮＡ２Ｄ、ＣＡＣＮＢ、ＣＡＭＫ２遺伝子を含めたニューロンのカルシウムシグナル伝達経路の他の遺伝子メンバーにおける破壊的変異の濃縮を示した。ＣａＶ１．２は、ニューロン分化及び移動、神経突起伸長、シナプスシグナル伝達、遺伝子発現並びに脳の可塑性のために重要であることが示されてきた。ＣａＶ１．２は、脳の感情、学習及び記憶、執行的職能、及び報酬応答において役割を果たしていることが示されてきた。
ＣａＶ１．２は、体の至る所に広範に発現しており、心血管系を含めた複数の器官系において重大な役割を果たしている；しかし、心血管系におけるＣａＶ１．２の生理機能は、脳におけるその機能とは異なる。ＣａＶ１．２は、心臓における活動電位生成に対する重要な一因であり、一方、活動電位生成における最小の役割を伴って、ニューロンにおける細胞内シグナル伝達及び遺伝子発現の重要な駆動物質であることが研究によって示されてきた。チモシー症候群において、ＣａＶ１．２変異ｐ．Ｇ４０６Ｒは、心筋細胞及びニューロンの間の別個の細胞の表現型をもたらす。心血管特異的障害（ブルガダ症候群及びＱＴ延長症候群８型）をもたらすＣａＶ１．２変異は、心臓及び脳におけるＣａＶ１．２の多岐にわたる機能のさらなる証拠である。
カルシウムチャネル活性化剤は以前より報告されてきているが、神経精神障害のためのそれらの使用へのさらなる調査は、心血管系に対するそれらの効果によって制限されてきた。実際は、これらの分子の多くは、心不全におけるそれらの潜在的な治療上の使用のために最初に調査及び開発された。精神医学的ＧＷＡＳ研究から関連するＣａＶ１．２ＳＮＰの大部分は、遺伝子のイントロンに存在し、これらのリスクＳＮＰは、多くの場合においてカルシウム電流振幅の全体的な低減をもたらすｍＲＮＡ発現の低減と関連することが示されてきた。したがって、全体的な電流振幅を増加させることができる小分子は患者に対して最も有益であり得る。
本開示は、式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2023530917000002
式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023530917000003
式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＦである。
第３の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
第４の態様において、本開示は、治療において、特に、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
第５の態様において、本開示は、その処置を必要としている患者への有効量の式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
第６の態様において、本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
第７の態様において、本開示は、その処置を必要としている患者への式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
第８の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
第９の態様において、本開示は、治療において、特に、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置において使用するための、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
第１０の態様において、本開示は、その処置を必要としている患者への有効量の式（ＩＩＩ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
第１１の態様において、本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための医薬の製造における、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
第１２の態様において、本開示は、その処置を必要としている患者への式（ＩＩＩ）による化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
本開示のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ａの代表的なＸＲＰＤを例示する。ｘ軸は、°２シータの散乱角を示し、ｙ軸は、検出された光子のカウントにおける散乱Ｘ線ビームの強度を示す。 本開示の［メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｂの代表的なＸＲＰＤを例示する。ｘ軸は、°２シータの散乱角を示し、ｙ軸は、検出された光子のカウントにおける散乱Ｘ線ビームの強度を示す。 本発明の本開示のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｃの代表的なＸＲＰＤを例示する。ｘ軸は、°２シータの散乱角を示し、ｙ軸は、検出された光子のカウントにおける散乱Ｘ線ビームの強度を示す。 本開示のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ａの代表的なＸＲＰＤを例示する。ｘ軸は、°２シータの散乱角を示し、ｙ軸は、検出された光子のカウントにおける散乱Ｘ線ビームの強度を示す。 本開示のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ｂの代表的なＸＲＰＤを例示する。ｘ軸は、°２シータの散乱角を示し、ｙ軸は、検出された光子のカウントにおける散乱Ｘ線ビームの強度を示す。 ＣａＶ１．２活性化の電圧をより負の膜電位へとシフトさせる影響を示す、心外膜環境からのシミュレートされた心筋活動電位を例示する。ｘ軸は、時間（ｍｓ）であり、ｙ軸は、電位である。 活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認する、実施例６のメチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの単一のＸ線結晶を例示する。 活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認する、実施例８のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの単一のＸ線結晶を例示する。 活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認する、実施例９のメチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの単一のＸ線結晶を例示する。
５．１．定義
一般に、本明細書において使用する命名法、並びに本明細書に記載されている有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験室手順は周知のものであり、当技術分野で一般に用いられる。他に定義されない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
本明細書において使用する場合、「投与」及び「投与すること」及び「投与する」は、本明細書に記載されている化合物が対象に提示される様式を指す。
本明細書において使用する場合、「任意選択で置換されている」は、言及される基が、１つ若しくは複数の位置においてその後で列挙される基の任意の１つ又は任意の組み合わせで置換することができることを意味する。
本明細書において使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る。
本明細書において使用する場合、「対象」は、本明細書に記載されている医薬組成物の投与によって処置することができる本明細書で記載する疾患又は障害（例えば、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び他の自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群）の１つ若しくは複数を患っている生きている生物を指す。対象の例は、哺乳動物（例えば、ヒト並びに動物、例えば、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及び遺伝子導入されたヒトではない動物）を含む。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、本明細書に記載されている疾患（例えば、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び他の自閉症スペクトラム障害；神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、及びアルツハイマー病；並びに心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群）を患っているか、患う危険性があるか、又は潜在的に患うことができるヒトである。
本明細書を通して及び下記の特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「含む」、又はバリエーション、例えば、「含めた」若しくは「含むこと」は、記述した整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を除外することを意味しないと理解すべきである。
示された構造及びその構造に与えられた化学名の間に矛盾が存在する場合、示された構造により重みが与えられる。さらに、構造又は構造の一部の立体配置が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、構造又は構造の一部の全ての立体異性体を包含すると解釈される。
５．２．化合物
式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
Figure 2023530917000004
式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Figure 2023530917000005
別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Figure 2023530917000006
別の実施形態では、Ａは、Ｏである。
別の実施形態では、Ａは、ＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２である。
別の実施形態では、Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。
別の実施形態では、Ｒ３は、１個又は２個のＦで置換されているエチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換のエチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
Figure 2023530917000007
式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＦである。
別の実施形態では、Ａは、Ｏである。
別の実施形態では、Ａは、ＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２である。
別の実施形態では、Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。
別の実施形態では、Ｒ３は、１個若しくは２個のＦで置換されているエチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換のエチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の化合物は、
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル４－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈシクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
を含む。
特定の化合物は、
メチル（Ｒ）－４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
メチル（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
をさらに含む。
出発材料の選択及び手順によって、化合物は、不斉炭素原子の数によって、可能な立体異性体の１つの形態で、又はこれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は立体異性体混合物、例えば、ラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物として存在することができる。本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含めて全てのこのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製し得るか、又は従来の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。全ての互変異性形態がまた含まれることを意図する。
本明細書において使用する場合、用語「塩」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には、生物学的に又は他の点で望ましくないことはない塩を指す。多くの場合において、本開示の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成することができる。
そこから塩が由来することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
そこから塩が由来することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基と共に形成することができる。
そこから塩が由来することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期律表のＩ族からＸＩＩ族の金属を含む。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来する；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
そこから塩が由来することができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に生じた置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェナテート、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態の本開示の化合物を提供する。
水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含有する本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製し得る。このような手順は、粉砕すること、加熱すること、同時昇華すること、同時融解すること、又は溶液中で式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを結晶化条件下で接触させること、及びそれによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
さらに、それらの塩を含めた本開示の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができるか、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本開示の化合物は、固有に又は意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含めた）と共に溶媒和物を形成し得る；したがって、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１種若しくは複数の溶媒分子を有する本開示の化合物（薬学的に許容されるその塩を含めた）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知の、製薬技術において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の標識されていない形態及び同位体的に標識された形態を含む。同位体的に標識された化合物は、１個若しくは複数の原子が選択した原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いては、本明細書において示す式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体は、例えば、水素の同位体を含む。
さらに、ある特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の組込みは、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加又は投与必要量の低減、又は治療指数若しくは認容性における改善に起因するある特定の治療上の利益を与え得る。重水素は、この文脈において、本開示の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用するように、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度の間の比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素であると示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００（それぞれの指定した重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）のそれぞれの指定した重水素原子について同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載するのと同じ様式で任意の同位体に適用することができることを理解すべきである。
例えば、式（Ｉ）は、式（ＩＩ）において示すように重水素化される：
Figure 2023530917000008
又は薬学的に許容されるその塩、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡは、式（Ｉ）において定義した通りであり；ＲＤ１～ＲＤ８は、それぞれ独立に、Ｈ又はＤである。
本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉを含む。したがって、本開示は、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃを含めた上記の同位体のいずれかの１つ若しくは複数を組み込む化合物、又はその中に非放射性同位体、例えば、２Ｈ及び１３Ｃが存在する化合物を含むことを理解すべきである。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈによる）、検出若しくはイメージング技術、例えば、薬物又は基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、或いは患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましくあり得る。本開示の同位体的標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、又は従前に用いた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例及び調製において記載されたものと類似の方法によって調製することができる。
本開示の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された配置、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置で、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ－（Ｚ）－又はｔｒａｎｓ－（Ｅ）－形態で存在し得る。
したがって、本明細書において使用するように、本開示の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はこれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はこれらの混合物としてでよい。
立体異性体の任意の結果として生じた混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、構成物の物理化学的な差異に基づいて、純粋な若しくは実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物へと分離することができる。
本開示の化合物又は中間体の任意の結果として生じたラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸又は塩基で得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性な酸性又は塩基性化合物の遊離によって光学対掌体へと分解することができる。特に、塩基性部分を、このように用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ－１０－スルホン酸と共に形成された塩の分別結晶によって、本開示の化合物をそれらの光学対掌体へと分解し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を使用して、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解することができる。
使用の方法
遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本開示の化合物は、例えば、次のセクションにおいて提供するようなｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの試験において示すように貴重な薬理学的特性、例えば、ＣａＶ１．２活性化特性を示し、したがって、治療のために、又は研究化学物質として、例えば、ツール化合物として使用のために示される。
本開示の化合物は、下記のリストから選択される適応症の処置において有用であり得る：統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害を含めた精神障害；
神経発達障害、例えば、注意欠陥多動性障害、フェラン－マクダーミド症候群、及び自閉症スペクトラム障害；並びに
神経変性障害、例えば、多発性硬化症、前頭側頭型認知症及びアルツハイマー病、並びに
心臓の状態、例えば、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、及び早期再分極症候群。一実施形態では、適応症は、精神障害、例えば、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、及び物質使用障害である。別の実施形態では、適応症は、統合失調症又は双極性障害である。
このように、さらなる態様として、本開示は、治療における本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療は、ＣａＶ１．２の活性化によって処置し得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、適応症の上述のリストから選択される。
このように、さらなる態様として、本開示は、治療における使用のための本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態では、治療は、ＣａＶ１．２の活性化によって処理し得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、適応症の上述のリストから選択される。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、ＣａＶ１．２の活性化によって処置される疾患を処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、適応症の上述のリストから選択される。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、ＣａＶ１．２の活性化によって処置される疾患を処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、適応症の上述のリストから選択される。
このように、さらなる態様として、本開示は、医薬の製造のための本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、ＣａＶ１．２の活性化によって処置し得る疾患の処置のためである。別の実施形態では、疾患は、適応症の上述のリストから選択される。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、ＣａＶ１．２の活性化によって処置される、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
このように、さらなる態様として、本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群から選択される疾患を処置するための、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
このように、さらなる態様として、本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群から選択される疾患の処置において使用するたの、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法を提供する。
このように、さらなる態様として、本開示は、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための医薬の製造のための、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載されているものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮的又は局所投与による）、及び直腸投与のために製剤化することができる。局所投与はまた、吸入又は鼻腔内適用に関し得る。本開示の医薬組成物は、固体形態（これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含めた）、又は液体形態（これらに限定されないが、溶液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含めた）で作製することができる。錠剤は、当技術分野において公知の方法によってフィルムコーティング又は腸溶コーティングし得る。典型的には、医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）錠剤のためにまた、滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤
の１つ若しくは複数と一緒に活性成分を含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍｇの活性成分、又は約１～５００ｍｇ若しくは約１～２５０ｍｇ若しくは約１～１５０ｍｇ若しくは約０．５～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位投与量でよい。化合物、医薬組成物、又はこれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度によって決まる。通常の技量の医師、臨床医又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するのに必要とされる活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利に、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離された臓器、組織及びその調製物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの試験において実証可能である。本開示の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びｉｎ ｖｉｖｏで経腸的、非経口的、有利には、静脈内、例えば、懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療的有効量は、投与経路によって、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
結晶形態
本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態、及びその調製のための方法に関する。さらに、本開示は、好ましくは、事前決定量及び／又は有効量の、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの前記結晶形態、及び少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。本開示の医薬組成物は、特に、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置及び／又は予防のために、医薬として使用することができる。
活性医薬成分の異なる固体状態形態は、異なる特性を有することが多い。固体形態の物理化学的特性における差異は、医薬組成物の改善のために重要な役割を果たすことができ、例えば、改善された溶解プロファイル又は改善された安定性若しくは保存寿命を有する医薬製剤は、活性医薬成分の改善された固体状態形態によって利用可能となることができる。また、製剤プロセスの間の活性医薬成分の加工又は取り扱いは改善し得る。活性医薬成分の新規な固体状態形態は、このように望ましい加工特性を有することができる。これらは、既知の固体形態と比較して、取り扱うのにより容易であり、貯蔵により良好に適し、且つ／又はより良好な精製を可能とし得る。
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態は、固体を特性決定するための医薬品産業の分野において周知の分析方法によって特性決定し得る。このような方法は、これらに限定されないが、ＸＲＰＤ、ＳＸＲＤ、ＦＴＩＲ、Ｒａｍａｎ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＧＭＳ（重量測定系）を含む。形態は、上記の分析方法の１つによって、又はこれらの２つ若しくはそれより多いものを合わせることによって特性決定し得る。
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態は、本明細書において、図「において示されるような」図式データによって特性決定されると言及し得る。このようなデータは、例えば、粉末Ｘ線回折、ＦＴＩＲ及びラマン分光法を含む。要因、例えば、機器タイプ、応答におけるバリエーション、並びに試料の方向性、試料濃度及び試料純度におけるバリエーションは、図式形態で提示したとき、このようなデータについての小さなバリエーション、例えば、正確なピーク位置及び強度に関するバリエーションをもたらし得ることを当業者は理解する。しかし、本明細書における図における図式データと、別の若しくは未知の固体形態について作成された図式データとの比較、及び２組の図式データが同じ結晶形に関するという確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
用語「反射」は、粉末Ｘ線回折に関して、本明細書において使用する場合、Ｘ線ディフラクトグラムにおけるピークを意味し、このピークは、固体材料における原子の平行平面によって錯乱されたＸ線からの建設的干渉によって、ある特定の回折角（ブラッグ角）において引き起こされるものであり、これは、長距離位置秩序における規則的及び繰返しパターンで分布している。このような固体材料は、結晶性材料として分類され、一方、アモルファス材料は、長距離秩序を欠いており、且つ短距離秩序のみを示し、したがって、広範な散乱をもたらす固体材料として定義される。文献によると、長距離秩序は、例えば、概ね１００～１０００原子に亘るものであり、一方、短距離秩序は、数原子のみに亘るものである（“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”ｂｙ Ｖｉｔａｌｉｊ Ｋ．Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｙ．Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐａｇｅ ３を参照されたい）。
用語「本質的に同じ」は、粉末Ｘ線回折に関して、反射位置における可変性及び反射の相対強度を考慮に入れることを意味する。例えば、２シータ値の典型的な精度は、±０．２°２シータの範囲、好ましくは、±０．１°２シータの範囲である。
さらに、相対的反射強度は、装置間の可変性、並びに結晶化度の程度、好ましい配向、粒径、試料調製及び当業者には公知の他の要因による可変性を示し、定性的測定のみとして受け取るべきであることを当業者は認識する。
用語「固体形態」又は「固体状態形態」は、本明細書において互換的に使用するように、化合物の任意の結晶相及び／又はアモルファス相を指す。
本明細書において使用する場合、用語「アモルファス」は、結晶性ではない化合物の固体形態を指す。アモルファス化合物は、長距離秩序を有さず、反射による決定的なＸ線回折パターンを示さない。
本明細書において使用するように、用語「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態を指す。
用語「共結晶」は、本明細書において使用するように、非イオン性結合及び非共有結合によって会合している、同じ結晶格子中に２つ若しくはそれより多い異なる分子化合物及び／又はイオン化合物を含む結晶性材料を指し、ここで、個々の分子化合物及び／又はイオン化合物の少なくとも２つは、室温にて固体である。
用語「水和物」は、本明細書において使用する場合、結晶性固体を指し、ここで、水は、結晶構造中で働きあっているか、又は結晶構造によって収容されており、例えば、水は、結晶構造の一部であるか、又は結晶中に捕捉されている（含水）。それによって、水は、化学量論量又は非化学量論量で存在することができる。水が化学量論量で存在するとき、水和物は、ギリシャ語の数字の接頭語を加えることによって言及し得る。例えば、水和物は、水／化合物の化学量論によって、半水和物として又は一水和物として言及し得る。水含量は、例えば、カールフィッシャー電量測定によって測定することができる。
用語「脱水すること」又は「脱水」は、本明細書において使用する場合、ホスト分子の結晶構造からの水の少なくとも部分的除去を説明する。
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用する場合、結晶性固体を指し、ここで、１種若しくは複数の有機溶媒は、結晶構造中で働きあっているか、又は結晶構造によって収容されており、例えば、結晶構造の部分であるか、又は結晶中に捕捉されている（含水）。それによって、１種若しくは複数の有機溶媒は、化学量論量又は非化学量論量で存在することができる。１種若しくは複数の有機溶媒が化学量論量で存在するとき、溶媒和物は、ギリシャ語の数字の接頭語を加えることによって言及し得る。例えば、溶媒和物は、溶媒／化合物の化学量論によって半溶媒和物又は一溶媒和物として言及し得る。溶媒含量は、例えば、ＧＣ、ＮＭＲ、ＳＸＲＤ及び／又はＴＧＡ／ＭＳによって測定することができる。
用語「非吸湿性」は、本明細書において使用するように、０～９５％ＲＨの範囲の相対湿度及び（２５．０±０．１）℃の温度でＧＭＳによって測定したとき、化合物の重量に基づいて、収着サイクルにおいて最大でも２重量％の水取込みを示す化合物を指す。
本明細書において使用する場合、用語「約」は、ある値の統計的に有意な範囲内を意味する。このような範囲は、一桁以内、典型的には、示された値又は範囲の１０％以内、より典型的には、５％以内、さらにより典型的には、１％以内、最も典型的には、０．１％以内であり得る。時折、このような範囲は、所与の値又は範囲の測定及び／又は決定のために使用される標準的方法に特有である実験誤差内にあることができる。
本明細書において使用する場合、用語「任意の他の固体形態が実質的に非含有である」は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの特定の固体形態を含む組成物に関して、組成物が、組成物の重量に基づいて、最大でも２０重量％、好ましくは、最大でも１０重量％、より好ましくは、最大でも５重量％、さらにより好ましくは、最大でも２重量％、最も好ましくは、最大でも１重量％のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの任意の他の固体形態を含むことを意味する。
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋な」は、形態に関して使用するとき、化合物の重量に基づいて、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、及び９９重量％を含めた、並びにまた約１００重量％と等しいメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートを含めた、９０重量％超の純度を有する化合物を意味する。残存する材料は、化合物の他の形態、並びに／又はその調製から生じる反応不純物及び／若しくは加工不純物を含む。例えば、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態は、現時点で当技術分野で公知であり、且つ一般に受け入れられた手段によって測定するように、９０重量％超の純度を有するという点で実質的に純粋であると見なしてもよく、ここで、残りの１０重量％未満の材料は、［化合物ＡＢＣ］の他の形態並びに／又は反応不純物及び／若しくは加工不純物を含む。
結晶形態Ａ
さらなる態様において、本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態Ａを提供する。メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ａについての最も顕著なＸ線粉末回折ピークを表１において示す。
Figure 2023530917000009
本開示の一実施形態は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、
（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°及び（１０．８±０．２）°；又は
（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（７．２±０．２）°、（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（７．２±０．２）°、（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（７．２±０．２）°、（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（６．７±０．２）°、（７．２±０．２）°、（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°；又は
（６．７±０．２）°、（７．２±０．２）°、（８．５±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１３．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（２１．６±０．２）°及び（２２．４±０．２）°
の２シータ角度での反射を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ａを提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１８ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、本開示の図１に示すものと本質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート、形態Ａの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、９８±５℃の融点開始温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート、形態Ａの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１０４±５℃の融点ピーク最大値温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ａの結晶形態に関する。
結晶形態Ｂ
さらなる態様において、本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｂを提供する。メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｂについての最も顕著なＸ線粉末回折ピークを表２において示す。
Figure 2023530917000010
一実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、
（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°及び（２１．４±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１８．３±０．２）°及び（２１．４±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１８．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°及び（２３．８±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１８．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２３．０±０．２）°及び（２３．８±０．２）°；又は
（９．１±０．２）°、（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１８．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２３．０±０．２）°及び（２３．８±０．２）°；又は
（９．１±０．２）°、（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１４．５±０．２）°、（１８．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２３．０±０．２）°及び（２３．８±０．２）°；又は
（９．１±０．２）°、（１２．０±０．２）°、（１３．７±０．２）°、（１４．５±０．２）°、（１５．７±０．２）°、（１８．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２３．０±０．２）°及び（２３．８±０．２）°
の２シータ角度での反射を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｂを提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１８ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、本発明の図２に示すものと本質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｂの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１８４±５℃の融点開始温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｂの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１８５±５℃の融点ピーク最大値温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｂの結晶形態に関する。
結晶形態Ｃ
さらなる実施形態では、本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｃを提供する。メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｃについての最も顕著なＸ線粉末回折ピークを表３において示す。
Figure 2023530917000011
一実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、
（１０．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°及び（２０．６±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°及び（２０．６±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（２０．６±０．２）°及び（２２．７±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°及び（２２．７±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°及び（２２．０±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°及び（２２．０±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°及び（２２．０±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．０±０．２）°及び（２３．２±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．０±０．２）°及び（２３．２±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．０±０．２）°及び（２３．２±０．２）°；又は
（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．０±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．０±０．２）°及び（２３．２±０．２）°；又は
（７．０±０．２）°、（１０．３±０．２）°、（１１．３±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．０±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１８．２±０．２）°、（２０．６±０．２）°、（２２．７±０．２）°、（２２．０±０．２）°及び（２３．２±０．２）°
の２シータ角度での反射を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの形態Ｃを提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１８ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、本発明の図３に示すものと本質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｃの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１７８±５℃の融点開始温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｃの結晶形態に関する。
一実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１７８±５℃の融点ピーク最大値温度を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｃの結晶形態に関する。
水和物Ａ
さらなる態様において、本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ａを提供する。メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態水和物Ａについての最も顕著なＸ線粉末回折ピークを表４において示す。
Figure 2023530917000012
一実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°及び（２３．５±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．５±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．５±０．２）°、（１８．１±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１１．１±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．５±０．２）°、（１８．１±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°；又は
（１０．０±０．２）°、（１０．６±０．２）°、（１１．１±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．５±０．２）°、（１８．１±０．２）°、（２０．０±０．２）°、（２２．９±０．２）°、（２３．５±０．２）°及び（２５．０±０．２）°
の２シータ角度での反射を含むＸＰＲＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ａを提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１８ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、本発明の図４に示すものと本質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート水和物Ａの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、１０９±１０℃の温度にてピーク最大値を有する広範な吸熱的事象を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート水和物Ａの結晶形態に関する。
水和物Ｂ
さらなる態様において、本開示は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ｂを提供する。メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶性水和物Ｂについての最も顕著なＸ線粉末回折ピークを表５において示す。
Figure 2023530917000013
一実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°及び（１３．０±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（１３．０±０．２）°及び（１９．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１３．０±０．２）°及び（１９．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°及び（１９．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１９．６±０．２）°及び（２０．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１１．０±０．２）°、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１９．６±０．２）°及び（２０．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１１．０±０．２）°、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（１９．６±０．２）°及び（２０．６±０．２）°；又は
（５．５±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．７±０．２）°、（１１．０±０．２）°、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（１９．６±０．２）°（２０．６±０．２）°及び（２４．０±０．２）°
の２シータ角度での反射を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの水和物Ｂを提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、２０～３０℃の範囲の温度にて０．１５４１８ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ１，２照射によって測定したとき、本発明の図５に示すものと本質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート水和物Ｂの結晶形態に関する。
別の実施形態では、本開示は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、９３±１０℃の温度にてピーク最大値を有する広範な吸熱的事象を有することによって特性決定される、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート水和物Ｂの結晶形態に関する。
別の態様において、本発明は、上記の実施形態のいずれかの１つにおいて定義するようなメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態を含む組成物に関し、前記組成物は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの任意の他の固体形態が本質的に非含有である。例えば、本開示のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶性水和物Ａを含む組成物は、組成物の重量に基づいて、最大でも２０重量％、好ましくは、最大でも１０重量％、より好ましくは、最大でも５重量％、４重量％、３重量％、２重量％又は１重量％のメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート］の任意の他の固体形態を含む。
ＣａＶ１．２－ＨＥＫ２９３（ＡＵＸ）細胞系
一態様において、本開示は、ヒトＣａＶ１．２アルファ１Ｃ（α１Ｃ）サブユニット（ヒトＣＡＣＮＡ１Ｃ転写変異体１４；ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ：ＮＭ＿００１１２９８４０によってコードされている）、アルファ２デルタ（α２△２）補助サブユニット（ヒトＣＡＣＮＡ２Ｄ２転写変異体３；ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ：ＮＭ＿００１１７４０５１によってコードされている）、及びベータ２（β２）補助サブユニット（ヒトＣＡＣＮＢ２転写変異体２；ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ：ＮＭ＿２０１５９６によってコードされている）を含む細胞に関し、ここで、α１Ｃサブユニットは、恒常的に発現しており、α２△２サブユニット及びβ２サブユニットは、ドキシサイクリン誘導的に発現している。別の態様において、本開示は、生物活性について化合物をスクリーニングするための方法において使用するための細胞に関する。一態様において、細胞は、α１Ｃサブユニットを恒常的に発現しており、且つα２△２サブユニット及びβ２サブユニットをドキシサイクリン誘導的に発現している安定な細胞系、例えば、ＨＥＫ２９３に含まれる。別の態様において、安定な細胞系は、ＤＮＡトランスフェクション、又は、例えば、レンチウイルス若しくはバキュロウイルスを介したウイルス形質導入によって生成される。一態様において、細胞は、一過的ＤＮＡトランスフェクションからの、α１Ｃサブユニットを恒常的に発現しており、且つα２△２サブユニット及びβ２サブユニットをドキシサイクリン誘導的に発現している細胞系、例えば、ＨＥＫ２９３に含まれる。本開示の別の態様において、化合物は、ＣａＶ１．２活性化物質である。別の態様において、本開示は、疾患又は障害、例えば、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群を処置、予防、及び／又は診断するための薬剤を同定する方法において使用するための細胞に関する。いくつかの態様において、薬剤は、ＣａＶ１．２活性化物質である。
中間体及び実施例
下記の実施例は本開示を例示することを意図し、それについての限定であるとして解釈されない。
実施例は全てそれらの単一のエナンチオマーへと分離し、下記の生物学的データセクションにおいて記載するＳｏｐｈｉｏｎ Ｑｐａｔｃｈアッセイにおいて試験した。しかし、各エナンチオマーの立体配置は決定されなかった。実施例６のメチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート、及び実施例９のメチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートについての活性エナンチオマーの立体配置を、単結晶Ｘ線結晶構造解析を使用して分析し、活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであったことが決定された。したがって、下記で示すメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及びメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－フェニル－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート化合物のＲ－エナンチオマーは、活性エナンチオマーであることが想定される。
Figure 2023530917000014
Figure 2023530917000015
実施例番号（実施例１、２、３など）は、全てがＲ配置を有すると想定される活性エナンチオマーのために与えられる。合成から単離された全ての他の異性体に、文字を伴う実施例番号（実施例１ｂ、２ｂ、３ｂなど）を与えた。Ｒ配置が望ましい立体配置であることを示唆する強力な証拠が存在するが、Ｓ－エナンチオマーが活性エナンチオマーであり得る可能性が依然として存在する。
温度は摂氏温度で示す。他に記述しない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍ Ｈｇ～１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ミリバール）で行われる。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。
本開示の化合物を合成するために用いられる全ての出発材料、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販であるか、又は当業者には公知の有機合成方法によって生成することができる。さらに、本開示の化合物は、下記の実施例において示すような当業者には公知の有機合成方法によって生成することができる。使用する略語は、当技術分野で通常なもの又は下記である：
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＡＵＸ ＣａＶ１．２チャネルの補助サブユニット
Ｃ 摂氏
ＣＤ３ＯＤ メタノール－ｄ４
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣細胞
Ｃｔ 定量的ポリメラーゼ連鎖反応アッセイにおける閾値サイクル
ｄ 二重線
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＭＥ １，４－ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ジメチルスルホキシド－ｄ６
Ｄ－ＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝食塩水
ＥＣ５０ ５０％有効濃度
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
Ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡＭ ６－カルボキシフルオレセイン
ＦＣＳ フューリン切断部位
ＦＲＴ フリッパーゼ認識標的部位
ｇ グラム
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
Ｈｒｓ 時間
Ｈｚ ヘルツ
ＩＡＣＵＣ 動物実験委員会
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
Ｍ モル
ｍ 多重線
ｍ／ｚ 質量電荷比
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｌ ミリリットル
ｍＬ／ｍｉｎ 毎分ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＲＮＡ メッセンジャーリボ核酸
ＭＳ 質量分析法
ｍＶ ミリボルト
Ｎ ノルマル
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＯＥＳＹ 核オーバーハウザー効果分光法
ｐＣＭＶ サイトメガロウイルスプロモーター
Ｐ２Ａ ブタテッショウウイルス－１に由来するペプチド自己切断配列
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ＰＤ 薬力学
ＰＫ 薬物動態
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＴ 心電計のＱ波及びＴ波の間の時間間隔
ｒａｃ ラセミ
ｒｐｍ 毎分の回転数
ＲＮＡ リボ核酸
ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ－ＰＣＲ 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ｓ 一重線
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＦＭ 無血清培地
ＳＮＰ 一塩基多型
ｔ 三重線
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｕＬ マイクロリットル
Ｕｍ マイクロメートル
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
ＶＩＣ ２’－クロロ－７’フェニル－１，４－ジクロロ－６－カルボキシ－フルオレセイン
ｖ／ｖ 容積／容積パーセント
小分子Ｘ線結晶構造解析
データ収集
強度データは、ＳＭＡＲＴソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（２００３））を使用してモノクロメーター搭載Ｃｕ（Ｋα）放射線、マイクロフォーカス回転アノード源、及びＳｍａｒｔ６０００ＣＣＤ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ３軸回折計上で１００Ｋで集めた。異なるΦ位置における１６回のω－スキャンを行って、適切なデータ重複を確実にした。データ加工及びグローバル細胞精密化はＳａｉｎｔ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ （２０１２））で行った。半経験的吸収補正は、ＳＡＤＡＢＳバージョン２０１６／２（Ｋｒａｕｓｅ Ｌ （２０１５））を使用して、異なる角度設定で測定した対称反射の強度に基づいて適用した。消衰係数は０．０００４８（１１）まで精密化された。結晶データ、データ収集パラメーター、及び収束結果を列挙する。
構造解析及び精密化
構造は、二重空間リサイクリング方法及びそれに続くＤＦ合成によって解析し、ＳＨＥＬＸＬ－２０１３／４を有するＳＨＥＬＸＴＬプログラムスイート（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ ＧＭ（２００１））を使用してＦ２に対する完全行列最小二乗法に基づいて精密化した。
参照文献：
Ａｌｌｅｎ ＦＨ，Ｋｅｎｎａｒｄ Ｏ，Ｗａｔｓｏｎ Ｄ ｅｔ ａｌ （１９８７）Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｄ Ｌｅｎｇｔｈｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ Ｘ－Ｒａｙ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ．Ｐａｒｔ １，Ｂｏｎｄ Ｌｅｎｇｔｈｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ＩＩ；Ｓ１－Ｓ１９．
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Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（２０１２）ＳＡＩＮＴ Ｖ７．３６Ａ．Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ．
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Ｓｐｅｋ ＡＬ（２００３）Ｓｉｎｇｌｅ－ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍ ＰＬＡＴＯＮ．Ｊ．Ａｐｐｌ．
Ｃｒｙｓｔ．；３６：７－１３．
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ＬＣＭＳ方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２１×３０ｍｍ；２分の操作時間、２％の溶媒Ｂ、０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂ、０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；５０℃でのカラム；流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２１×５０ｍｍ；２分の操作時間、２％の溶媒Ｂ、０～０．１分、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０．１～１．８分、９８％の溶媒Ｂ、０．２分間。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭの水酸化アンモニウム。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１２５０（エレクトロスプレーイオン化）；５０℃でのカラム；流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２１×３０ｍｍ；５．２分の操作時間、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０～５．１５分、９８％の溶媒Ｂ、５．１５～５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１６００；５０℃でのカラム、流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法４：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、フォトダイオードアレイ検出器；カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２１×３０ｍｍ；５．２分の操作時間、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０～５．１５分、９８％の溶媒Ｂ、５．１５～５．２０分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の５ｍＭの水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の５ｍＭの水酸化アンモニウム。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出アレイ２１０～４００、質量検出１２０～１６００；５０℃でのカラム、流量１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法５：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ、ダイオードアレイ検出器；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８、１．６ミクロン、２×２５ｍｍ；１．５分の操作時間、５→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０→１．２分、次いで、９５％の溶媒Ｂ、１．２１→１．５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出２２０及び２５４ｎＭ、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；５０℃でのカラム；流量１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法６：
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、フォトダイオードアレイ検出器；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、５ｕＭ、１×３０ｍｍ；１．５５分の操作時間、５→９５％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０→１．２０分、次いで、９５％の溶媒Ｂ、１．２１分から１．５５分。溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．０２５％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル。注入量２～５μＬ；ＵＶ検出２２０及び２５４ｎＭ、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；４０℃でのカラム；流量１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法７：
機器：ＡＰＩ２０００、カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳ Ｓｙｎｅｒｇｉ、２μｍ、２０×４．０ｍｍ、Ｃ１２；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸／Ｂ－アセトニトリル：時間／％Ｂ：０．０／３０、０．５／３０、１．５／９５、２．０／９５、２．５／３０、３．０／３０、流量２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度３０℃。
ＬＣＭＳ方法８：
機器：ＡＰＩ３０００、カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μｍ、ＭＡＸ－ＲＰ、２０×４．０ｍｍ、１００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；勾配：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル：時間％Ｂ０／１０、０．５／２０、１．５／９５、２．０／９５、２．５／１０、３／１０、流量２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００（総波長クロマトグラム）、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度３０℃。
ＬＣＭＳ方法９：
機器：ＡＰＩ３０００、カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μｍ、５０×４．６ｍｍ、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ；勾配：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル：時間０．０／１０、０．２／５０、１．０／９５、１．５／１００、２．５／９５、２．９／５０、３．２／１０、４／１０、流量１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００（総波長クロマトグラム）、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度３０℃。
ＬＣＭＳ方法１０：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳ Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μｍ、２０×４．０ｍｍ、Ｃ１２；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸／Ｂ－アセトニトリル：時間／％Ｂ：０．１／５、０．５／５，１．０／９５，１．５／９５，２．０／５，３．０／５、流量２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法１１：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、５μｍ、ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、（１００×２．１ｍｍ）；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸／Ｂ－アセトニトリル：時間／％Ｂ：０／５、１／３０、３／９５、４／９５、４．１／５、６／５、流量１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法１２：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μｍ、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ、（２０×４．０ｍｍ）Ｍｅｒｃｕｒｙ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸／Ｂ－アセトニトリル：時間／％Ｂ：０．１／５、０．５／５、１．０／９５，１．５／９５、２．０／５、３．０／５、流量２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法１３：
Ａｃｑｕｉｔｙ、カラム：ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸／Ｂ－アセトニトリル：２．２分の操作時間、２→９８％の溶媒Ｂ：溶媒Ａ、０→１．７６分、次いで、９５％の溶媒Ｂ、１．７６分から２．０分；流量１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２１０～４００ｎｍ；質量範囲１００～２０５０Ｄａ；ＨＲＭＳ＿２分；カラム温度５０℃
精製のための分取ＨＰＬＣ方法：
方法１：ＨＰＬＣカラム：ＸＢＲＩＤＧＥ－Ｃ１８（１９．０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相－Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配（時間／％Ｂ）：０／２０、２／２０、８／５０）流量：［１９ｍＬ／分］。
方法２：ＨＰＬＣカラム：ＺＯＲＢＡＸＥＣＬＩＰＳＥ ＸＤＢ Ｃ１８（２１．２×１５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相－Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、２／２０、１０／４０及び流量：［２０ｍＬ／分］。
方法３：ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２１．２×１５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相－Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、２／２０、８／５０及び流量：［１８ｍＬ／分］。
方法４：ＨＰＬＣカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（２１．２×１５０．００ｍｍ、５ミクロン）；移動相－（Ａ）：水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）：アセトニトリル／メタノール；流量：１５ｍＬ／分；（時間／％Ｂ、０／２０、２／２０、８／２０）
方法５：ＨＰＬＣカラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ、５μ、Ｃ１８（２１．２×１５０ｍｍ）、移動相：水（Ａ）ＣＨ３ＣＮ（Ｂ）、勾配（時間／％Ｂ）：０／２０、２／３０、７／７０及び流量：［１８ｍＬ／分］。
方法６：ＨＰＬＣカラム：ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８、（２１．２×１５０ｍｍ）、移動相：Ａ：水、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ、勾配（時間／％Ｂ）：０／２０、２／３０、７／７０、流量：１８ｍＬ／分］。
方法７：ＨＰＬＣカラム：ＫＩＮＥＴＥＸ（２１．２×１５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配（時間／％Ｂ）：０／２０、２／３０、１０／６０、流量：２０ｍＬ／分］。
異性体の分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ方法：
方法１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ、１：１（Ｂ）；流量：８ｍＬ／分；定組成：９６：０４（Ａ：Ｂ）。
方法２：カラム：ＲＥＧＩＳ ＷＥＬＫＯ（２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）：ＥｔＯＨ、１：１（Ｂ）；流量：９ｍＬ／分；定組成：８５：１５（Ａ：Ｂ）。
方法３：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＩＧ（２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ＩＰＡ（Ａ）：ＭｅＯＨ、１：１（Ｂ）；流量：６ｍＬ／分；定組成：９８：２（Ａ：Ｂ）。
方法４：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：ＩＰＡ１：１（Ｂ）；流量：８ｍＬ／分；定組成：９０：１０（Ａ：Ｂ）。
方法５：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：１：１（Ｂ）；流量：８ｍＬ／分；定組成：９０：１０（Ａ：Ｂ）。
方法６：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）；ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）；流量：１８ｍＬ／分；定組成：９０：１０（Ａ：Ｂ）。
方法７：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）；ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ１：１（Ｂ）；流量：１９ｍＬ／分；定組成：８０：２０（Ａ：Ｂ）。
方法８：カラム：ＲＥＧＩＳ（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ＣＯ２（Ａ）ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ１：１（Ｂ）；ＦＬＯＷ：１３ｍＬ／分、定組成：８０：２０（Ａ：Ｂ）。
方法９：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：ヘキサン（Ａ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）；流量：７ｍＬ／分；定組成：９３：０７（Ａ：Ｂ）。
分離した異性体の分析のためのキラル分析ＨＰＬＣ方法：
方法１：カラム：Ｌｕｘ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓ－４（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；移動相：Ａ＝ｎ－ヘキサン、Ｂ＝エタノール中の０．１％ＴＦＡ；１ｍＬ／分；定組成：７０：３０（Ａ：Ｂ）
方法２：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：１：１（Ｂ）；流量：１ｍＬ／分；定組成：５０：５０（Ａ：Ｂ）。
方法３：カラム：ＲＥＧＩＳ、（Ｓ、Ｓ）ＷＨＥＬＫ－０１（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；移動相：Ａ＝ｎ－ヘキサン、Ｂ＝エタノール；流量：１ｍＬ／分；定組成：７０：３０（Ａ：Ｂ）。
中間体Ａ：エチル４－アセトキシ－３－オキソブタノエートの形成
Figure 2023530917000016
エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（２００ｇ、１２１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５００ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３５７ｇ、３６４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を９０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を水（２Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（１Ｌ×４時間）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物を薄茶色の液体エチル４－アセトキシ－３－オキソブタノエート．（１５２ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ：メチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエートの形成
方法１：
Figure 2023530917000017
酢酸メチル（３６．５ｇ、４９２．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２４６．４４ｍＬ、２．０Ｍ、４９２．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと２０分の期間に亘り反応物に加え、このように得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、それに続いて、２－フルオロアセトニトリル（１９．４ｇ、３２８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を－７８℃にてさらに１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（５Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃを飽和ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物を白色の結晶性固体であるメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（１６ｇ）として得た。
方法２：
Figure 2023530917000018
ステップ１：酢酸メチル（８３．７８ｇ、１１３１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（５６５．５ｍＬ、２．０Ｍ、１１３１．０ｍｍｏｌ）を反応物にゆっくりと２０分の期間に亘り加えた。結果として生じた混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、ついで、エチル２－フルオロアセテート（１００ｇ、９４２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液中に滴下で添加し、反応混合物を－７８℃にてさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル（５Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃを飽和ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、メチル４－フルオロ－３－オキソブタノエートの黄色の結晶（６０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９７（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：密封したチューブ中のメチル４－フルオロ－３－オキソブタノエート（ステップ１から、６０ｇ）に、メタノール（３００ｍＬ）中の飽和アンモニア溶液を室温にて加えた。このように得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、題化合物を白色の固体メチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（５１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９８（ｔ，Ｊ＝０．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝０．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
一般手順Ｉ
Figure 2023530917000019
ステップ１：アルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、メチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、１ｍｍｏｌ又は１．２ｍｍｏｌ）及びエチル４－アセトキシ－３－オキソブタノエート（中間体Ａ、１ｍｍｏｌ又は１．２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を８０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（粗製物）を得た。
ステップ２：メタノール（１０ｍＬ）中のステップ１からの粗中間体に、炭酸カリウム（５ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、これを水に加えた。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に抽出させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
一般手順ＩＩ
Figure 2023530917000020
アルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、メチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、１ｍｍｏｌ又は１．２ｍｍｏｌ）及びエチル４－アセトキシ－３－オキソブタノエート（中間体Ａ、１ｍｍｏｌ又は１．２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を７５℃にて１６～４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
実施例１：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ又はＳ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000021
ステップ１：２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000022
２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（６０ｇ、２９５．５６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（６５．４ｍＬ、１１８２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８．１１ｇ、１４７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をディーン－スターク装置を使用して１２０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（６０ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２－（３－フルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000023
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、１５ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボレート（１６．２６ｇ、１２１．４５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５．５ｍＬ、１８２．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（４．９５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１Ｌ）に加え、生成物を酢酸エチル（２Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３－フルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（７．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000024
２－（３－フルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、６．５ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（５０ｍＬ、３３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を６５℃にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。これを水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、これによって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（８ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000025
２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、８ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロベンズアルデヒド（３．８ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000026
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ４からのアルデヒド（１．０ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（９４５ｍｇ、４．９９６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（６６５ｍｇ、４．９９６ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１．４ｇ、粗製物）を得た。粗生成物は、それ以上精製及び分析することなく次のステップへとそれ自体として利用した。
ステップ６：メチル４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000027
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ５からの中間体、１．４ｇ、２．８８４ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、これによって、表題化合物であるメチル４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１２５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。キラルＳＦＣ：カラム：Ｌｕｘ－ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ；流量：毎分８０ｇ；共溶媒：２０％１：１ＭｅＯＨ：ＩＰＡ；検出：３４４ｎｍ；ＢＰＲセットポイント：１２５バールを使用して、試料を２種の生成物へとキラル分離した。
従前の分離からの結果として生じたピーク１及び２は、キラルＳＦＣ：カラム：ＷＯ１ ＳＳ、２１×２５０ｍｍ；流量：毎分８０ｇ；共溶媒：１５％ＩＰＡ；検出：３４４ｎｍ；ＢＰＲセットポイント：１５０バールを使用して４つの異性体へと分離した。
実施例１
白色の固体として第２の溶出立体異性体として２０ｍｇの表題化合物（６１％）
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．４９；移動相：５～５５％（１：１）ＭｅＯＨ ＩＰＡ ｗ／ＣＯ２中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ、５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．４１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１ｂ
白色の固体として１５ｍｇの第１の溶出立体異性体（４６％）
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．４２；移動相：５～５５％（１：１）ＭｅＯＨ ＩＰＡ ｗ／ＣＯ２中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ、５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１ｃ
白色の固体として２４ｍｇの第３の溶出立体異性体（７３％）
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．７３分；移動相：５～５５％（１：１）ＭｅＯＨ ＩＰＡ ｗ／ＣＯ２中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ、５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝４７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔｔ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１ｄ
白色の固体として１５ｍｇの第４の溶出立体異性体（４６％）
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．７８分；移動相：５～５５％（１：１）ＭｅＯＨ ＩＰＡ ｗ／ＣＯ２中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ、５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法３］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝４７．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000028
ステップ１：２－シクロプロピル－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000029
２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（７．６１ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、２ＮのＫ２ＣＯ３（２５．５ｍＬ、１８２．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（６．０３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（２Ｌ）中に抽出させ、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３－フルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（１１．２ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000030
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ１からのアルデヒド、４．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（７．０ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．８０６分；ＭＳ ｍ／ｚ、４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ３：メチル４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000031
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ２からの中間体、７．０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製したが、これによって、表題化合物であるメチル４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．１５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
１５０ｍｇのラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法６］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２
白色の固体として得た５０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．１２９分［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６０．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７１（ｍ，１Ｈ）．交換可能なＮＨはスペクトルにおいて観察されず。
実施例３：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ又はＳ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
及び実施例４：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ又はＳ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000032
ステップ１：２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000033
表題化合物は、１０ｇの２－ブロモ－３，５－ジフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例１のステップ１と同様の手順に従って合成し、１１．５ｇの望ましい生成物である２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソランを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000034
表題化合物は、２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソランを使用して実施例１のステップ２と同様の手順に従って合成し、２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（３．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000035
２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、２．４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１６．１ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（８５０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を６５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１６．１ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（８５０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を６５℃にて２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、これによって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（１．５ｇ）を茶色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000036
２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１．２５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000037
表題化合物は、方法Ｉの一般ステップ１を使用して（ステップ４からのアルデヒド（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（８６２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（６０８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（２．５ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６８３分；ＭＳ ｍ／ｚ、５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ６：メチル４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000038
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ５からの中間体、２．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製したが、これによって、表題化合物であるメチル４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミは、キラルＳＦＣ（移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、８０ｇ／分；カラム：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ＳＳ、２１×２５０ｍｍ；機器：Ｔｈａｒ８０＿ＳＮ４７４０）によってそのエナンチオマーへと分離した。
実施例３
白色の固体として２０．９ｍｇの第１の溶出立体異性体（６８．８％）。
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．４０分（（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中の５→５５％ＩＰＡ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．９３－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９０－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，７．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４
白色の固体として２０．６ｍｇの第２の溶出立体異性体（６７．８％）。
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．４３分（（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中の５→５５％ＩＰＡ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ、４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．９３ －６．７２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
残存する立体異性体を、実施例３ｂ及び４ｂとして単離した。
実施例３ｂ
白色の固体として２１．６ｍｇの第３の溶出立体異性体（７４．１％）。
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．６８分（（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中の５→５５％ＩＰＡ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．７８－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４ｂ
白色の固体として２０．６ｍｇの第４の溶出立体異性体（７０．７％）。
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．７９分（（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中の５→５５％ＩＰＡ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ、４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．９１－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５：メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000039
ステップ１：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000040
２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（実施例４においてステップ２から調製、５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム・ＸＨ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（１１．４ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を３０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ）．
ステップ２：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール
Figure 2023530917000041
２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（ステップ１から、１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃にて、臭化メチルマグネシウム（２．３３ｍＬ、エーテル中の３Ｍ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール（９５０ｍｇ）を無色の液体として得た。粗化合物はそれ以上精製することなく次のステップへと繰り越した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ．１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000042
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール（ステップ２から、９５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に－７８℃にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（６００ｍｇ）を濃厚な黄色の液体として得た。粗化合物はそれ以上精製することなく次のステップへと繰り越した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．９８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000043
２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を室温にて加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、これによって、表題化合物である３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）を無色の液体として得た。（注：得られたアルデヒドは天然で揮発性である）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．１９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000044
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ４からのアルデヒド、（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。粗生成物は、精製をせずに次のステップへと繰り越した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２７２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４７２．３［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
ステップ６：メチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000045
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ５からの中間体の混合物、８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌを使用して）合成し、メチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（２ｇの粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。
ジアステレオマー混合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％）を使用してその２つの異性体へと分離し、１００ｍｇの第１のジアステレオマーを白色の固体として及び８０ｍｇの第２のジアステレオマーを白色の固体として得た。
ピーク１：１００ｍｇ及びピーク２：８０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ［方法７］を使用してそのエナンチオマーへとさらに分離し、４つの異性体を得た。
実施例５
白色の固体として得た２１ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．４１８分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５１４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．８７－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，６．６，１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ｂ
白色の固体として得た２２ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．７９２分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５１３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．８７－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，６．６，１．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ｃ
白色の固体として得た１８ｍｇの第３の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．７７７分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７６分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７７－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝４４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，６．７，１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ｄ
キラルＨＰＬＣ方法７を使用して白色の固体として得た１６ｍｇの第４の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．４７５分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ－Ｈ］－；［方法９］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７７－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝４４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，６．７，１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000046
ステップ１：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オン
Figure 2023530917000047
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、実施例１、２６ｇ、１０５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ヘキサン溶液中のｎ－ブチルリチウム（４４．１９ｍＬ、２．５Ｍ、１１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、エチル２－フルオロアセテート（２２．３３ｇ、２１０．４７ｍｍｏｌ）を反応物に加え、このように得られた混合物を－７８℃にてさらに６０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オン（１６．２ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オール
Figure 2023530917000048
撹拌した１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オン（ステップ１から、１９．６ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１０３．０７ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５０ｍＬ）、それに続いてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→３０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オール（１８ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝ ８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：２－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000049
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）－２－フルオロエタンー１－オール（ステップ２から、１８ｇ、７８．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１５．４９ｍＬ、１１７．２８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと０℃にし、さらに１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（１２．４ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．２２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000050
２－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、１２．４ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を０℃にて加えた。このように得られた反応混合物を室温にて８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）によって生成したが、これによって、表題化合物である２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．７０（ｍ，２Ｈ）
ステップ５：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000051
表題化合物は、一般手順Ｉの一般ステップ１を使用して（ステップ４からのアルデヒド、９ｇ、４７．８３ｍｍｏｌを使用して）合成したが、これによって、表題化合物である３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレートをジアステレオマーの混合物（２５．０ｇ、粗製物）としてオフホワイト色の固体として得た。
粗生成物はそれ以上精製及び分析することなく次のステップのために使用した。
ステップ６：メチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000052
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ５からの中間体の混合物、２５ｇ、５２．８ｍｍｏｌを使用して）合成し、表題化合物であるメチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。ジアステレオマー混合物は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％）を使用してその２つの異性体へと分離し、１．５１ｇの第１のジアステレオマーを白色の固体として、及び８２０ｍｇの第２のジアステレオマーを白色の固体として得た。
従前の分離ピーク１からのジアステレオマー：２００ｍｇ及びピーク２からのジアステレオマー：２００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ［方法７］を使用してそれらのエナンチオマーへとさらに分離し、４つの異性体を得た。
実施例６
白色の固体として得た５６ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６２３分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４４５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６、メチル２－メチル－５－オキソ－４－フェニル－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの立体配置を単結晶Ｘ線結晶解析によって決定し、これによって、活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認した（図７）。
実施例６ｂ
白色の固体として得た５４ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．７５７分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４４３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６ｃ
白色の固体として得た６７ｍｇの第３の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ＝Ｒｔ＝１０．５７４分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７９分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．２，１８．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．１２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．６，３２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６ｄ
白色の固体として得た６９ｍｇの第４の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．９３分［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７９分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．１，１７．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．１，３３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ又はＳ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000053
ステップ１：３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000054
撹拌したシクロペンタン－１，３－ジオン（５．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（１９３ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２２．６１ｍｌ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物をディーン－スターク装置を使用して１２０℃にて１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物である３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（４．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000055
撹拌した３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（ステップ１から、４．３ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去によって、表題化合物である３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（３．２ｇ）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．１１４分；ＭＳ ｍ／ｚ、９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法１］
ステップ３：メチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000056
アルデヒド（実施例６、ステップ４から、３．０ｇ、１５．９４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ブタノール（２５ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、２．５４ｇ、１９．１３３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタン－１，３－ジオン（１．５６ｇ、１５．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物がもたらされた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物であるメチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色の固体及びジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％）を使用してその２つの異性体へと分離し、白色の固体として１２ｍｇの第１のジアステレオマー及び白色の固体として１５ｍｇの第２のジアステレオマーを得た。
第１の分離ピーク１：１２ｍｇ及びピーク２：１５ｍｇからのジアステレオマーを、分取キラルＨＰＬＣ［方法７］を使用してそれらのエナンチオマーへとさらに分離し、４つの異性体を得た。
実施例７
白色の固体として得た２ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．０８４分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．８，３２．９，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７ｂ
白色の固体として得た４ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．４３９分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．９，３３．５，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７ｃ
白色の固体として得た４ｍｇの第３の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．４５３分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例７ｄ
白色の固体として得た４ｍｇの第４の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１７３分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000057
ステップ１：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール
Figure 2023530917000058
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１、実施例１から、３０ｇ、１２１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ヘキサン溶液中のｎ－ブチルリチウム（５８．３ｍＬ、２．５Ｍ、１４７．７１ｍｍｏｌ）を１０分に亘り加え、このように得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。アセトアルデヒド（６．４２ｇ、１４５．７１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール（１５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ．１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000059
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール（ステップ１から、１５ｇ、７０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に－７８℃にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９．３ｍＬ、１４１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（８．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２０－５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000060
２－（３－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、８．５ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（８５ｍＬ）を室温にて加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である３－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド（６．５ｇ）を無色の液体として得た。（注：得られたアルデヒドは天然で揮発性である）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000061
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ３からのアルデヒド、１０ｇ、５８．７６ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレートをジアステレオマーの混合物（１３ｇ、粗製物）として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７９５分；ＭＳ ｍ／ｚ、４５４．２［Ｍ－Ｈ］－；［方法９］
ステップ５：メチル４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000062
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ４からの中間体の混合物（１３．０ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、表題化合物であるメチル４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。ジアステレオマー混合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→８０％）によって分離し、１．０４ｇの第１のジアステレオマー及び１．４５ｇの第２のジアステレオマーを得た。
ジアステレオマーは、キラルＳＦＣ：カラム２．１×２５．０ｃｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ；ＣＯ２、共溶媒（溶媒Ｂ）メタノール定組成方法、２５％共溶媒、８０ｇ／分、システム圧力１００バールを使用して、さらに分離した。
実施例８
第１の溶出立体異性体として３７ｍｇの表題化合物
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６６．３［Ｍ－Ｈ］－；［方法４］
ＳＦＣ Ｒｔ＝１．１２分；移動相：ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｑ，Ｊ＝４５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８ｂ
第２の溶出立体異性体として３８ｍｇ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６６．３［Ｍ－Ｈ］－；［方法４］
ＳＦＣ Ｒｔ＝１．５２分；移動相：ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝４７．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８ｃ
第３の溶出立体異性体として４２ｍｇ
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６６．３［Ｍ－Ｈ］－；［方法４］
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．０８分；移動相：ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝４４．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８ｄ
４０ｍｇ：第４の溶出立体異性体として
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６６．３［Ｍ－Ｈ］－；［方法４］
ＳＦＣ Ｒｔ＝３．０１分；移動相：ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの立体配置を単結晶Ｘ線結晶解析によって決定し、これによって、活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認した（図８）。
実施例９：メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000063
ステップ１：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000064
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（３８２．３ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（２７５．６５ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、粗製物）を得た。分析をせずに、それを次のステップへと繰り越した。
ステップ２：メチル４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000065
メタノール（２０ｍＬ）中のステップ１からの粗中間体（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（２９３．４４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を６５℃にて３０分間撹拌した。水を反応混合物に加え、固体が沈殿し、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、固体を収集し、減圧下で乾燥させたが、これによって、表題化合物であるメチル４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ）を得た。
９０ｍｇのラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ［方法４］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例９
白色の固体として４０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー、４４％収率。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．４８１分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．４３ （ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．交換可能なＮＨプロトンは見られず。
実施例９、メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの立体配置は単結晶Ｘ線結晶解析によって決定し、これによって、活性エナンチオマーがＲ－エナンチオマーであることを確認した（図９）。
実施例９ｂ
白色の固体として３８ｍｇの第２の溶出エナンチオマー、４２％収率。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．３０３分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．４３ （ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０：メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000066
ステップ１：１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023530917000067
３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１０ｇ、５０．７３５ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／８０ｍＬ）水溶液を－５℃に冷却し、次いで、ＮａＮＯ２（１００ｍＬのＨ２Ｏ中の８．７４ｇ、１２６．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分の期間に亘り加え、次いで、このように得られた混合物を－５℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＣｕＢｒ（１０．９２ｇ、７６．１０３ｍｍｏｌ）で少しずつ－５℃にて処理した。反応混合物をゆっくりと室温に上昇させ、４時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル中のシリカフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、表題化合物である１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：１，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－３－ビニルベンゼン
Figure 2023530917000068
１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ステップ１から、１２．０ｇ、４５．９９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（ビニル）－ｌ４－ボランのイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）溶液に、カリウム塩（１２．３ｇ、９１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．１６ｍＬ、１３７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンで１０分間パージし、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（３．７５ｇ、４．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物はｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル中のシリカフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、表題化合物である１，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－３－ビニルベンゼン（６．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000069
１，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－３－ビニルベンゼン（ステップ２から、６．５ｇ、３１．２３ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・ＸＨ２Ｏ（６４７ｍｇ、３．１２３ｍｍｏｌ）を、ジアセトキシヨードベンゼン（２０ｇ、６２．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ：３０ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000070
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ３からのアルデヒド（４００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ、４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ５：メチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000071
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ４からの中間体（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して）合成した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）による粗生成物によって、表題化合物であるメチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ［方法７］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１０
白色の固体として得た３０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．５０２分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０６［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ ６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０ｂ
白色の固体として得た３０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．９３５分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０６［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ ６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１：メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000072
ステップ１：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000073
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、実施例１、７ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ヘキサン溶液中のｎ－ブチルリチウム（１３．６６ｍＬ、２．５Ｍ、５８．５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り加え、このように得られた混合物を－７８℃にて４５分間撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）を結果として生じた混合物に加え、－７８℃にて１．１５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、それに続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000074
アセトニトリル（６５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２８．１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．８５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）及び２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド（ステップ１から、７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に窒素雰囲気下にて加熱し、３０分間撹拌した。メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分の期間に亘り加えた（添加の間にマスカラーは黄色となった）。このように得られた混合物を７０℃にてさらに３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（６．９ｇ）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９５（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000075
２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１ｇ）を加えた。このように得られた反応混合物をＰａｒｒシェーカー中に６０ｐｓｉの圧力で水素雰囲気下にて室温にて４８時間保持した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→３０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（３ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３１－５．７８（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000076
２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド（１．９ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ １Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000077
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ４からのアルデヒド、４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌを使用して）合成し、表題化合物３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７６４分；ＭＳ ｍ／ｚ、４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ６：メチル４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000078
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ５からの中間体、１ｇ、２．１１ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物であるメチル４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（８５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法６］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１１
白色の固体として得た３０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．３２５分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１ｂ
白色の固体として得た３０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．４０２分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２：メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000079
ステップ２：２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000080
２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、実施例３、５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボレート（５．８ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９１ｍＬ、５６．８２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）溶液をアルゴンガスを使用して１０分間脱気し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（１．５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を再びアルゴンガスで１０分間脱気し、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（２Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（３．４５ｇ）を無色の液体として得た。注：化合物は天然で揮発性、ヘキサンが化合物中に存在。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000081
２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム・ＸＨ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１１．４ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を３０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）に溶解し、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に抽出させた。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ）を無色の液体として得た。注：化合物は天然で揮発性、ヘキサンが化合物中に存在。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000082
アセトニトリル（４．５ｍＬ）に窒素雰囲気下にて、トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７７５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び２－１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド（ステップ３から、５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃にて３０分間撹拌した。次いで、２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（７８３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分の期間に亘り加え（添加の間にマスカラーは黄色となった）、このように得られた混合物を７０℃にてさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（４００ｍｇ）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝２６．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５：２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000083
２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ４から、４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１８０ｍｇ）を加えた。このように得られた反応混合物は、Ｐａｒｒシェーカー中に６０ｐｓｉ圧力で室温にて水素雰囲気下にて４８時間保持した。反応混合物はｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→３０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（４００ｍｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２６－５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000084
２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ５から、４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３１－５．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ７：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000085
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ６からのアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、表題化合物３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（８００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ、４９１．０［Ｍ＋］＋；［方法７］
ステップ８：メチル４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000086
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ７からの中間体、８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物であるメチル４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（４４ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ［方法６］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１２
白色の固体として得た１１ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．６７４分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５６１分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０３．９［Ｍ＋］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．８７－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２ｂ
白色の固体として得た１０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．２１５分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５５７分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０３．９［Ｍ＋］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．８７－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000087
ステップ１：２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000088
２－ブロモ－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４．６７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、２ＮのＫ２ＣＯ３（１０２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（３．１７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（２Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（８ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７３０（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000089
表題化合物は、一般手順Ｉの一般ステップ１を使用して（ステップ１からのアルデヒド（１．８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（４．６１ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５８６分；ＭＳ ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法１０］
ステップ３：メチル４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000090
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ２からの中間体、４．６１ｇ、９．８７１ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製したが、これによって、表題化合物であるメチル４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法９］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１３
白色の固体として得た１３５ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．３３分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５９１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．７８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝１．７，１．７，０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000091
ステップ２：メチル４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000092
アルデヒド（ステップ１から、実施例１３、３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、２２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びシクロペンタン－１，３－ジオン（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物であるメチル４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法３］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１４
白色の固体として得た１７ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．５８８分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４ｂ
白色の固体として得た１７ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．６５１分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000093
ステップ１：２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ビニルベンゼン
Figure 2023530917000094
１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンゼン（２．０ｇ、８．８８９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中のカリウムビニルトリフルオロボレート（２．３８ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンによって１０分間パージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（７２５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル中のシリカフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ビニルベンゼン（１．２ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000095
２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ビニルベンゼン（ステップ１から、１．２ｇ、６．９７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：６ｍＬ）中のＲｕＣｌ３・ＸＨ２Ｏ（１４５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びジアセトキシヨードベンゼン（６．７３ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物はｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000096
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ２からのアルデヒド、５００ｍｇ、２．８７１ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１．５ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７１６分；ＭＳ ｍ／ｚ、４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ４：メチル４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000097
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ３からの中間体、１．０ｇ、２．１７７ｍｍｏｌを使用して）合成した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物であるメチル４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法５］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１５
白色の固体として得た９０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．０５分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９４７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法９］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．交換可能なＮＨプロトンはスペクトルにおいて観察されず。
実施例１５ｂ
白色の固体として得た９０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．０５分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法９］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６：メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ又はＳ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000098
ステップ１：２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000099
表題化合物は、１５ｇの２－ブロモ－３，５－ジフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例１のステップ１と同様の手順に従って合成し、１５ｇの望ましい生成物２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソランを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：（３－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン
Figure 2023530917000100
２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、１５．０ｇ、５６．５９ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド（３１．１ｍＬ、ヘキサン中の２．０Ｍ、６２．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃にて加え、３０分間撹拌した。塩化トリメチルシリル（７．３７ｇ、６７．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、－７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）中に抽出させた。合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル（１００％）中のシリカフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、表題化合物（３－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（９．０ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－３．８９（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ３：１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オン
Figure 2023530917000101
（３－ブロモ－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（ステップ２から、５．０ｇ、１４．９６１ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下でｎ－ブチルリチウム（６．０ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、１４．９６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと－７８℃にて加えた。次いで、エチル２，２－ジフルオロアセテート（３．１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、－７８℃にて１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）中に抽出させた。合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オン（２．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．７９（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オール
Figure 2023530917000102
１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オン（ステップ３から、２．５ｇ、７．８５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５９４．２ｍｇ，１５．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃にて加えた。温度を室温へとゆっくりと１時間に亘り上昇させ、室温にてさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃをブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→３０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オール（２．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン
Figure 2023530917000103
１－（６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，４－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）フェニル）－２－フルオロエタンー１－オール（ステップ４から、２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．２４ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）中に抽出させた。ＤＣＭ相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→２％）による粗生成物の精製によって、表題化合物（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（１．１ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ），０．３６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６：２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000104
（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（ステップ５から、１．１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１１ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ）を無色の液体として得た。それ以上精製及び分析することなく、生成物を次のステップのために使用した。
ステップ７：２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000105
（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）ベンズアルデヒド（ステップ６から、９００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、５→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１－１０．１４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000106
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ７からのアルデヒド、４９０ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１．０ｇ、粗製物）を得た。それ以上精製及び分析することなく、生成物を次のステップのために使用した。
ステップ９：メチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000107
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ８からの中間体、１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌを使用して）合成した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）による粗生成物によって、表題化合物であるメチル４－（２－（１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。ジアステレオマー混合物は、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％）を使用してその２つの異性体へと分離し、７０ｍｇの第１のジアステレオマーを白色の固体として、及び５０ｍｇの第２のジアステレオマーを白色の固体として得た。第１の分離ピーク１からのジアステレオマー：７０ｍｇ及びピーク２からのジアステレオマー：５０ｍｇを、分取キラルＳＦＣ［方法８］を使用してそれらのエナンチオマーへとさらに分離し、４つの異性体を得た。
実施例１６
白色の固体として得た２５ｍｇの第２の溶出エナンチオマー
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．９５分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０２．２［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．３６－４．６９（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６ｂ
白色の固体として得た２５ｍｇの第１の溶出エナンチオマー
キラルＨＰＬＣ ＲＴ、１０．５４分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．３６－４．６９（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６ｃ
白色の固体として１５ｍｇの第３の溶出エナンチオマー
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．５４分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６ｄ
白色の固体として１５ｍｇの第４の溶出エナンチオマー
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．９７分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６６分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０２．２［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７：メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000108
ステップ１：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000109
表題化合物は、一般手順Ｉを使用して（市販の３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、１．４ｇ、７．２８ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（２ｇ、粗製物）を得た。それ以上精製及び分析することなく、生成物は次のステップのために使用した。
ステップ２：メチル４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000110
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して合成した（ステップ２から、２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）。シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物であるメチル４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、分取キラルＨＰＬＣ［方法５］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１７
白色の固体として８０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー、３３％収率。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．５４９分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４８５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８：メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000111
ステップ１：２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000112
表題化合物は、１５ｇの２－ブロモ－３，５－ジフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例１のステップ１と同様の手順に従って合成し、１５．４ｇの２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソランを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000113
表題化合物は、２－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソランを使用して実施例１のステップ２と同様の手順に従って合成し、２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000114
表題化合物は、実施例５のステップ１と同様の手順に従って合成し、２２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000115
表題化合物は、実施例５のステップ３と同様の手順に従って合成し、２－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（５７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－３．８６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５：２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000116
２－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ４から、５７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃にて加えた。このように得られた反応混合物を室温にて６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に抽出させ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（３６０ｍｇ）が無色の液体としてもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ －７．１０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６：３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000117
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ１を使用して（ステップ５からのアルデヒド、３６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌを使用して）合成し、３－エチル５－メチル２－（アセトキシメチル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－６－（フルオロメチル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（７２０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６９８分；ＭＳ ｍ／ｚ、４７６．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
ステップ７：メチル４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000118
表題化合物は、一般手順Ｉのステップ２を使用して（ステップ６からの中間体、７２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌを使用して）合成した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物であるメチル４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法７］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例１８
白色の固体として得た３０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー、２５％収率。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．６２９分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４５４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．２［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８ｂ
白色の固体として得た３６ｍｇの第２の溶出エナンチオマー、３０％収率。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１９．６３４分；［キラル分析方法１］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４５４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９：メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000119
表題化合物は、市販の２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアルデヒド（２４９ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を使用した一般手順ＩＩを使用して調製した。粗製物を、２４ｇＳｉ－カラム上でヘプタン中のＥｔＯＡｃの０～１００％勾配で溶出する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、質量に基づいた逆相分取クロマトグラフィーによってさらに生成した；条件：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤ、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ、カラムＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／ＮＨ３ＯＨ、５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２中の５～２５％ＭｅＯＨ、８０ｇ／分；カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１×２５０ｍｍ）を使用してその個々のエナンチオマーへと分離した。
実施例１９
８．６ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（４％）
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．６１分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ、カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１中、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍカラム；６分の操作）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７４．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９ｂ
９．５ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（４％）
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．４１分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ、カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１中、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍカラム；６分の操作）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７４．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０：メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000120
表題化合物は、市販の２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンズアルデヒド（２２９ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を使用した一般手順ＩＩを使用して調製した。粗製物を、２４ｇＳｉ－カラム上でヘプタン中のＥｔＯＡｃの０～１００％勾配で溶出する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、質量に基づいた逆相分取クロマトグラフィーによってさらに精製した；条件：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤ、３０×５０ｍｍ、５ｕｍカラムＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／ＮＨ３ＯＨ、５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２中の５～２５％ＭｅＯＨ、８０ｇ／分；カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１×２５０ｍｍ）を使用してその個々のエナンチオマーへと分離した。
実施例２０
１０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．５１分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ、カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１中、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍカラム；６分の操作）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０ｂ
１２ｍｇの第１の溶出エナンチオマー
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．３１分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ、カラム：（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１中、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍカラム；６分の操作）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．７７－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000121
ステップ１：２－シクロプロピル－５－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000122
脱気した２－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（１．０３１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．８１７ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液、並びに２．０ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（１０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を撹拌し、８０℃へと加熱した。完了すると、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水及び酢酸エチルに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン中の０～２０％酢酸エチル］によって精製し、８００ｍｇの表題化合物（４９％収率）を得た。粗生成物をそれ以上精製することなく受け入れた。
ステップ２：メチル４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000123
表題化合物は、エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（３４６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ステップ１において調製した２－シクロプロピル－５－フルオロベンズアルデヒド（３４５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、２８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から一般手順ＩＩによって調製した。ラセミのメチル４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートは、キラルＳＦＣ（移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２を伴う２５％メタノール、８０ｇ／分；カラム：（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ）を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２１
白色の固体として２１．４ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（５．６％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．４１分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ ｗ／１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、１２０バール；カラム：（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３ －６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．５４－０．４６（ｍ，１Ｈ）．シクロプロピル上のベンジルのＣＨは、ＤＭＳＯピーク下に隠れている。
実施例２１ｂ
白色の固体として１０．３ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（２．７％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．６９分（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ ｗ／１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、１２０バール；カラム：（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．５４－０．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000124
ステップ１：２－シクロプロピルベンズアルデヒド
Figure 2023530917000125
脱気した２－ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（０．５５７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．４４１ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液、及び２．０ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５．４０ｍＬ、１０．８１ｍｍｏｌ）を撹拌し、８０℃に加熱した。完了すると、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水及び酢酸エチルに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン中の０～２０％酢酸エチル］によって精製し、４２０ｍｇｍｇの表題化合物（５３％収率）を得た。粗生成物をそれ以上精製することなく受け入れた。
ステップ２：メチル４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000126
表題化合物は、エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（０．２０４ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピルベンズアルデヒド（２１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（ステップ１において調製）及びメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から一般手順ＩＩによって調製した。ラセミのメチル－４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートカルボキシレートは、キラルＳＦＣ（移動相：１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２を伴う５～５５％メタノール、３ｍＬ／分；カラム：（ＳＳ）ＷＨＯ；１ ４．６×１００ｍｍ）を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２２
白色の固体として７．９ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（３．０％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．７７分
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ６．９１－７．２３（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）， ４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２ｂ
白色の固体として７．５ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（２．９％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝３．１９分
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ６．９１－７．２３（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）， ４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：メチル（Ｒ）－４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000127
表題化合物は、エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（０．３１８ｍＬ、２．３４２ｍｍｏｌ）、市販の５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、３１２ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）から一般手順ＩＩによって調製した。ラセミのメチル４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートは、キラルＳＦＣ（移動相：０．２％水酸化アンモニウム／ＣＯ２を伴う１５％メタノール、８０ｇ／分；カラム：２．０×２５．０ｃｍ、ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣ４）を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２３
白色の固体として１２．２ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（２．７％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．２９分（カラム：４．６×１００ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ；定組成０．１％イソプロピルアミンを有する１５％メタノール；１２５バール
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３ｂ
白色の固体として１４．０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（３．０％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．７４分（カラム：４．６×１００ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ；定組成０．１％イソプロピルアミンを有する１５％メタノール；１２５バール）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４：メチル（Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000128
表題化合物は、エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（０．２８６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、市販の２－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３６６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、２８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から一般手順ＩＩによって調製した。ラセミのメチル２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートは、キラルＳＦＣ（移動相：０．２％水酸化アンモニウムを伴う２０％メタノール、８０ｇ／分；カラム：２．０×２５．０ｃｍ、ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣ４）を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２４
白色の固体として７．９ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（２．０％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．１９分（移動相：０．１％イソプロピルアミン／ＣＯ２を伴う２０％メタノール、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ；１ ４．６×１００ｍｍ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４ｂ
白色の固体として９．３ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（２．４％）。
キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．７２分（移動相：０．１％イソプロピルアミン／ＣＯ２を伴う２０％メタノール、４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ；１ ４．６×１００ｍｍ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法４］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５：メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000129
ステップ１：２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000130
２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（６０ｇ、２９５．５６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（６５．４ｍＬ、１１８２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８．１１ｇ、１４７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をディーン－スターク装置を使用して１２０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を水（２Ｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（６０ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－ ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－ ７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－ ７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000131
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、７ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ヘキサン溶液中のｎ－ブチルリチウム（１３．６６ｍＬ、２．５Ｍ、５８．５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り加えた。このように得られた混合物を－７８℃にて４５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．５ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を－７８℃にて１．１５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、それに続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000132
アセトニトリル（６５ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下にて、トリフェニルホスフィン（２８．１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．８５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）及び２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロベンズアルデヒド（ステップ２から、７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃にて３０分間撹拌し、次いで、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１２ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分の期間に亘り加えた（添加の間にマスカラーは黄色となった）。結果として生じた混合物を７０℃にてさらに３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過によって取り出し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。このように得られた溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（６．９ｇ）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９５（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000133
２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、２．７ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１３．７ｇ、１Ｍ、１３．７ｍｍｏｌ）溶液を、閉鎖系中で７０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（１．２ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．２５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000134
２－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ４から、２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアルデヒド（１．２ｇ）を無色の液体として得た。粗生成物は、それ以上精製することなく次のステップへとそれ自体として利用した。
ステップ６：３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000135
撹拌したシクロペンタン－１，３－ジオン（５．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（１９３ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２２．６１ｍｌ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物をディーン－スターク装置を使用して１２０℃にて１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物である３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（４．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７：３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000136
撹拌した３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（ステップ６から、４．３ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去によって、表題化合物である３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（３．２ｇ）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．１１４分；ＭＳ ｍ／ｚ、９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ８：メチル４－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000137
アルデヒド（ステップ５から、２００ｍｇ、０．９７０８ｍｍｏｌ）、メチル４－フルオロ－３－オキソブタノエート（中間体Ｂの方法２、ステップ１、１３０ｍｇ、０．９７０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（ステップ７から、９４ｍｇ、０．９７０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法６］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２５
白色の固体として得た第２の溶出エナンチオマー（２５ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６１０分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３３分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０１．７５［Ｍ＋］＋；［方法１２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５ｂ
白色の固体として第１の溶出エナンチオマー（２４ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ７．１０３分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３３分；ＭＳ ｍ／ｚ、４０１．７５［Ｍ＋］＋；［方法１２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000138
ステップ１：２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000139
２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（実施例２５、ステップ３から、３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１ｇ）を加えた。このように得られた反応混合物をＰａｒｒシェーカー中に水素雰囲気下にて室温で６０ｐｓｉの圧力で４８時間保持した。反応混合物はｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→３０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（３ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３１－５．７８（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000140
２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ１から、３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロベンズアルデヒド（１．９ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ １Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及びメチル（Ｓ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000141
アルデヒド（ステップ２から、２００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）、メチル４－フルオロ－３－オキソブタノエート（中間体Ｂの方法２、ステップ１、１４２ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（実施例２５、ステップ７、１０３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体（１００ｍｇ）として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法６］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２６
白色の固体として得た第１の溶出エナンチオマー（２５ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ７．３４１分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ＋１］＋；［方法１２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６ｂ
白色の固体として得た第２の溶出エナンチオマー（２６ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ９．０４４分；［キラル分析方法４］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．２［Ｍ＋１］＋；［方法１２］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７：メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000142
ステップ１：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール
Figure 2023530917000143
２－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－１，３－ジオキソラン（実施例２５、ステップ１から、３０ｇ、１２１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて－７８℃にてｎ－ヘキサン溶液中のｎ－ＢｕＬｉ（５８．３ｍＬ、２．５Ｍ、１４７．７１ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。このように得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、次いで、アセトアルデヒド（６．４２ｇ、１４５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール（１５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ．１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000144
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロフェニル）エタンー１－オール（ステップ１から、１５ｇ、７０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に－７８℃にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９．３ｍＬ、１４１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（８．５ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２０－５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000145
２－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ２から、８．５ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（８５ｍＬ）を室温にて加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド（６．５ｇ）を無色の液体として得た。（注：得られたアルデヒドは天然で揮発性である）。
ステップ４：メチル４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000146
アルデヒド（ステップ３から、１ｇ、５．８７６ｍｍｏｌ）、メチル４－フルオロ－３－オキソブタノエート（中間体Ｂの方法２、ステップ１、７８０ｍｇ、５．８７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（実施例２５、ステップ７、５７０ｍｇ、５．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体としてメチル４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートのジアステレオマー混合物（２２０ｍｇ）として得た。
ジアステレオマー混合物は、キラル分取精製［方法２］を使用してその２つの異性体へと分離した。
ジアステレオマー分離からの第１のピークは、キラル分取精製［方法５］を使用してそのエナンチオマーのピーク１及びピーク２へと分離した。
実施例２７
白色の固体として得た第２の溶出エナンチオマー（５５ｍｇ）
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．７２９分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６４．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７ｂ
白色の固体として得た第１の溶出エナンチオマー（５５ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．６７８分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６４．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ジアステレオマー分離からの第２のピークは、キラル分取精製［方法１０］を使用してそのエナンチオマーのピーク３及びピーク４へと分離した。
実施例２７ｃ
白色の固体として第３の溶出エナンチオマー（１０ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．７０２分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６４．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７ｄ
白色の固体として第４の溶出エナンチオマー（１０ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．８５１分；［キラル分析方法２］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６４．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000147
ステップ１：２－シクロプロピル－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000148
２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（７．６１ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、２ＮのＫ２ＣＯ３（２５．５ｍＬ、１８２．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＤＣＭ（６．０３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）に加え、生成物を酢酸エチル（２Ｌ）中に抽出させた。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－シクロプロピル－３－フルオロベンズアルデヒド（１１．２ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：メチル４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000149
アルデヒド（ステップ１から、９００ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）、メチル（Ｚ）－３－アミノ－４－フルオロブタ－２－エノエート（中間体Ｂ、５３７．７６ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、シクロペンタン－１，３－ジオン（８７５．６８１６１ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→７０％）によって精製し、表題化合物であるメチル－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ［方法１１］を使用してそのエナンチオマーへと分離した。
実施例２８
白色の固体として得た第１の溶出エナンチオマー（４６ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．３７分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８ｂ
白色の固体として得た第２の溶出エナンチオマー（４８ｍｇ）。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．２１６分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ、３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ又はＲ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000150
ステップ１：２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2023530917000151
２－（３，５－ジフルオロ－２－ビニルフェニル）－１，３－ジオキソラン（実施例３からのステップ２、５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム・ＸＨ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（１１．４ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を３０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に抽出させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→１０％）による粗生成物の精製によって、表題化合物である２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ）．
ステップ２：１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール
Figure 2023530917000152
２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロベンズアルデヒド（ステップ１から、１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃にて、臭化メチルマグネシウム（２．３３ｍＬ、エーテル中の３Ｍ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール（９５０ｍｇ）を無色の液体として得た。粗化合物はそれ以上精製することなく次のステップへと繰り越した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ．１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2023530917000153
１－（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，６－ジフルオロフェニル）エタンー１－オール（ステップ２から、９５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に－７８℃にて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（６００ｍｇ）を濃厚な黄色の液体として得た。粗化合物はそれ以上精製することなく次のステップへと繰り越した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．９８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2023530917000154
２－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，３－ジオキソラン（ステップ３から、６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を室温にて加えた。このように得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物である３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ）を無色の液体として得た。（注：得られたアルデヒドは天然で揮発性である）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．１９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000155
撹拌したシクロペンタン－１，３－ジオン（５．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ（１９３ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２２．６１ｍｌ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物をディーン－スターク装置を使用して１２０℃にて１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物である３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（４．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン
Figure 2023530917000156
撹拌した３－エトキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（ステップ５から、４．３ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、３８７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。このように得られた混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去によって、表題化合物である３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（３．２ｇ）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．１１４分；ＭＳ ｍ／ｚ、９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
ステップ７：メチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000157
アルデヒド（ステップ４から、７００ｍｇ、３．７２０４ｍｍｏｌ）、メチル４－フルオロ－３－オキソブタノエート（中間体Ｂのステップ１；方法２、５９８．７３ｍｇ、４．４６４５ｍｍｏｌ）及び３－アミノシクロペンタ－２－エン－１－オン（ステップ６、３６１．３２ｍｇ、３．７２０４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（１５ｍＬ）溶液に。反応混合物を８０℃にて４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０→５０％）によって精製し、表題化合物であるメチル４－（３，５－ジフルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として、並びにジアステレオマー及びオフホワイト色の固体の第１のジアステレオマーの混合物として得た（３２０ｍｇ、ピーク１）。混合物（５８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ精製（方法８）によってさらに精製し、オフホワイト色の固体の第２のジアステレオマー（８０ｍｇ、ピーク２）を得た。
ピーク１：１６０ｍｇ及びピーク２：８０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ［方法１１］を使用してそのエナンチオマーへとさらに分離し、実施例２９の４つの異性体を得た。
実施例２９
キラルＨＰＬＣ［方法１１］を使用して白色の固体として得た５０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー。
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４４５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８２．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法７］
これを分取ＨＰＬＣ精製［方法９］によってさらに精製し、オフホワイト色の固体（２５ｍｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ：８．９０５分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．４４５分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８２．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法１３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｑ，Ｊ＝４５．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９ｂ
キラルＨＰＬＣ［方法１１］を使用して白色の固体として得た５５ｍｇの第２の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ：１０．１９７分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．５１０分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８２．１［Ｍ－Ｈ］－；［方法１３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｑ，Ｊ＝４５．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９ｃ
キラルＨＰＬＣ［方法１１］を使用して白色の固体として得た２４．２ｍｇの第３の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ：１４．４５５分；［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．５０４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｑ，Ｊ＝４４．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９ｄ
キラルＨＰＬＣ［方法１１］を使用して白色の固体として得た３２．４ｍｇの第４の溶出エナンチオマー。
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ：１８．５６１分［キラル分析方法３］
ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．５１４分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｔ，Ｊ＝４４．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０：メチル（Ｒ）－４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000158
ステップ１：メチル４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000159
表題化合物は、一般方法Ｉを使用して（２－エチルベンズアルデヒド、０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌを使用して）合成した。粗生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２→３％メタノール）によって精製し、これによって、表題化合物をクリーム色の固体として得た。メチルメチル４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（０．１６５ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０６分；ＭＳ ｍ／ｚ、３３１．８５［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法１０］
ラセミ試料は、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、（２５０ＭＭ×２１．２ＭＭ×５ミクロン）；移動相：Ｎ－ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、１：１（Ｂ）、流量：１５ｍＬ）によってそのエナンチオマーへと分離した。
実施例３０
第１の溶出エナンチオマー、淡黄色の固体として３０ｍｇ。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．９５２分（カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：Ａ＝ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール：メタノール（５０：５０）；流量：１．０ｍＬ／分）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０ｂ
第２の溶出エナンチオマー、淡黄色の固体として２９ｍｇ。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．５８１分（カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：Ａ＝ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール：メタノール（５０：５０）；流量：１．０ｍｌ／分）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５２８分；ＭＳ ｍ／ｚ、３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法７］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１：メチル（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ又はＳ）－１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000160
ステップ１：５－エチル３－メチル２－（ジメトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000161
撹拌したメチル４，４－ジメトキシ－３－オキソブタノエート（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）ベンズアルデヒド（実施例２７ステップ３から、１．９３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｚ）－３－アミノブタ－２－エノエート（１．４６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、９０℃へと１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を茶色の液体として得た。粗化合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の９→１０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を黄色の粘着性液体として得た。５－エチル３－メチル２－（ジメトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１．７ｇ、３４％）。
化合物は、さらなる分析を伴わずに粗製物として直接受け入れた。
ステップ２：３－エチル５－メチル４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－ホルミル－２－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000162
撹拌した５－エチル３－メチル２－（ジメトキシメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（ステップ１から、１．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。６Ｎの塩酸水溶液（１５．０ｍＬ）を０℃にて加え、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２→１５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物のジアステレオマー１（４００ｍｇ、２６％）及びジアステレオマー２（３００ｍｇ、２０％）を黄色の粘着性液体として得た。
ジアステレオマー１
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６０６分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４５－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ジアステレオマー２
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６１分；ＭＳ ｍ／ｚ、３９２．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法１４］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５－エチル３－メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000163
撹拌した３－エチル５－メチル４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－ホルミル－２－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（ステップ２のジアステレオ異性体１から、０．４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を－７８℃にて少しずつ加え、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水によってクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を茶色の粘着性液体として得た。５－エチル３－メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（０．３ｇ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６３２分；ＭＳ ｍ／ｚ、４１４．０［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ４：３－エチル５－メチル２－（ブロモメチル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート
Figure 2023530917000164
５－エチル３－メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（ステップ３から、０．３ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。三臭化ピリジニウム（０．２５４ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を－７８℃にて加え、同じ温度にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０→１２％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を黄色の粘着性液体として得た。３－エチル５－メチル２－（ブロモメチル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（０．２ｇ、５６％）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６５３分；ＭＳ ｍ／ｚ、４９１．９５［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ５：メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023530917000165
３－エチル５－メチル２－（ブロモメチル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（ステップ４から、０．１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．００５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を６０℃へと加熱し、８時間撹拌した。テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（０．００７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を６５℃へと１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ；流量：１８ｍｌ／分）によって精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（２０ｍｇ、２６％）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０３分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０５［Ｍ－Ｈ］－；［方法１０］
ラセミ試料は、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＪ、２５０ＭＭ×４．３ＭＭ×５ミクロン；移動相：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＭｅＯＨ中の０．１％ＨＣＯＯＨ：ＥｔＯＨ、１：１、流量：５ｍＬ）によってそのエナンチオマーへと分離した。
実施例３１：
キラルＨＰＬＣの第１の溶出ピーク、クリーム色の固体として３．４ｍｇ。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．３９３分（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＪ（２５０×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール；流量：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５０２分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０５［Ｍ－Ｈ］－［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３１ｂ
キラルＨＰＬＣの第２の溶出ピーク、クリーム色の固体として３ｍｇ。
キラルＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６０５分（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＪ（２５０×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール；流量：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５００分；ＭＳ ｍ／ｚ、３８４．０５［Ｍ－Ｈ］－。［方法１０］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
結晶形態
Ｘ線粉末回折測定（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤは、ニッケルフィルターモノクロメーター、及びＣｕ－Ｋアルファ１，２照射（波長０．１５４１９ｎｍ）を使用したオープン角度：２．９４８°を伴うＬＹＮＸＥＹＥ（１Ｄモード）検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計で行った。ディフラクトグラムは、周囲条件にて２°～４０°２シータの角度範囲においてステップ毎に０．３秒で０．０１６４°（２シータ値）のステップサイズを適用して４０ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で記録した。スキャン時間は７６８秒であった。２シータ値の典型的な精度は、±０．２°２シータ、好ましくは、±０．１°２シータの範囲である。このように、例えば、１０．４°２シータにおいて出現する、例えば、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態Ａの回折ピークは、標準条件下で大部分のＸ線回折計上で、（１０．４－０．２）°から（１０．４＋０．２）°２シータ、好ましくは、（１０．４－０．１）°から（１０．４＋０．１）°２シータの範囲において出現することができる。
結晶形態Ａ
粗メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（１３０ｇ、０．３５ｍｏｌ）をエチルエーテル（５２０ｍｌ）中で室温にて３時間スラリー化し、懸濁液を得て、これを濾過した。次いで、湿ったケークを真空下で６０℃にて７２時間乾燥させ、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ａ（１００ｇ、０．２７ｍｏｌ）を７７％の収率で得た。
結晶形態Ｂ
結晶形態Ｂは、１００ｍｇの形態Ａを十分な酢酸イソプロピルに溶解することによって調製し、溶液を得た。次いで、濁った懸濁液が得られるまで十分なヘプタンを５５℃にて加えた。懸濁液をある特定の時間において５５℃にて保持し、次いで、２５℃へと冷却し、２５℃にて２～４時間平衡化した。固体部分を単離し、ＸＲＰＤによって分析したが、これによって、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｂの存在を確認した。
代替合成：４００ｍＬのヘプタンを５００ｍＬの反応器中に加え、５５℃に加熱した。２０ｇの形態Ａを６０ｍＬの酢酸イソプロピル中に室温にて加えた。約２ｇの形態Ｂを反応器への種結晶として５５℃にて加えた、このように得られた混合物を５５℃にて３０分間平衡化した。次いで、形態Ａ遊離形態の酢酸イソプロピル溶液を、２時間以内にシリンジポンプを使用して反応器中に滴下で添加した。このように得られた混合物を５５℃にて２時間平衡化した。次いで、混合物を６時間以内に２５℃に冷却し、次いで、２５℃にてさらに１０時間平衡化した。次いで、懸濁液を濾過し、湿ったケークを５０℃にて真空下で４時間乾燥させた。約２１ｇの最終生成物を得て、これは、ＸＲＰＤによって形態Ｂに対応することが確認された。ＫＦによる水含量は０．３％であった。
結晶形態Ｃ
約１００ｍｇのメチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート及び様々な化学量論量のクエン酸（４：１、３：１、２：１又は１：１の塩基：酸比）を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中で結晶化した。得られた固体形態は、メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート形態Ｃに対応した。
代替合成：４０ｍＬのヘプタンを１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器中に２５℃にて加えた。２ｇの形態Ａを５ｍＬの酢酸イソプロピルに室温にて溶解した。次いで、２０ｍｇの形態Ｃの種結晶を、反応器へと２５℃にて加えた。このように得られた混合物を２５℃にて３０分間平衡化した。形態Ａ遊離形態の酢酸イソプロピル溶液を、シリンジポンプを使用して反応器へと２時間の期間内で滴下で添加した。このように得られた混合物を２５℃にて２時間平衡化した。インプロセス制御は、形態Ｃ及び水和物Ａの混合物を示した。次いで、固体材料を１０ｍＬの酢酸イソプロピル／ヘプタン（１／７）中で２日間スラリー化した。次いで、懸濁液を濾過し、４０℃にて１８時間乾燥させた。最終生成物のＸＲＰＤは、形態Ｃに対応した。ＫＦによる水含量は、０．３％であった。
結晶形態水和物Ａ
１．９７ｇの形態Ａを１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘガラス製バイアル中に秤量し、３５ｍＬの水に分散し、懸濁液を３００ｒｐｍでオーバーヘッド撹拌によって５０℃未満で３時間撹拌し、次いで、６時間で約０．０７℃／分で２５℃へと冷却し、その後、２５℃にて２４時間撹拌を続けた。固体材料を濾過によって単離した。固体形態のＸＲＰＤは、水和物Ａに対応した。
代替合成：水和物Ａは、例えば、アセトン、アセトニトリル／水（９９．５：０．５）、酢酸エチル又は水中の結晶形態Ｂの透明な飽和溶液の蒸発結晶化によって得た。水和物Ａは、ＴＧＡによって約４．１％の質量の損失を示すが、これは、一水和物（４．７％の計算した水含量）に近い。水和物Ａは僅かに吸湿性である。１０％～９５％ＲＨの水取込みは、２５℃にて約０．２％である。
結晶形態水和物Ｂ
２ｇの形態Ａを１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘガラス製バイアル中に秤量し、３０ｍＬのメタノールに分散し、懸濁液をオーバーヘッド撹拌によって３００ｒｐｍで２５℃未満で２０時間撹拌した。固体材料を濾過によって単離し、固体を９２％ＲＨに１日間曝露させた。ＸＲＰＤによって確認するように、固体材料は水和物Ｂに対応した。
代替合成：水和物Ｂは、メタノール溶媒和物中の結晶形態Ｂの空気乾燥によって得た。水和物Ｂは、ＴＧＡによって約４．４％の質量の損失を示すが、これはまた、一水和物（４．７％の計算した水含量）に近い。水和物Ｂは２０％ＲＨ未満で脱水し始め、０％ＲＨまで約４．４％の水を失う。相対湿度のそれに続く上昇によって、これは２５℃にて約３％の水のみを吸収する。
示差走査熱量測定
窒素下にて１０Ｃ／分のスキャン速度で３０～３００Ｃの温度範囲及び２５ｍＬ／分の流量を伴ったＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣを使用して、示差走査熱量測定を行った。使用した試料質量は約２ｍｇであった。
生物学的データ
多くの公知のカルシウムチャネル活性化剤は、ＣａＶ１．２を活性化する複雑な機序を示してきた。これらの分子はピーク電流を増加させるだけでなく、例えば、チャネルの電圧感度をより負の膜電位へとシフトさせることによって細胞内カルシウム濃度を増加させるさらなる機序を有する。図６は、心外膜環境からのシミュレートされた心筋活動電位を示し、時間（ｍｓ）に対する電位（ｍＶ）でのＣａＶ１．２活性化の電圧をより負の膜電位へとシフトさせる影響を示すことによって、これらのさらなる機序を例示する。これらのさらなる機序は、心血管効果、例えば、血圧の上昇、心拍数若しくは収縮性の変化、及び／又はＱＴ延長による不整脈を推進又は促進し得る。例えば、Ｏ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙモデルを使用して、活動電位持続時間及び不整脈の傾向に対するＣａＶ１．２調節の効果を調査した。活性化曲線における＞１２ｍＶの過分極性シフトは、＞１５％のＱＴ延長及び不整脈の危険性の増加を潜在的にもたらし得ることが同定された。したがって、電圧感度におけるシフトを最小化することは、ＱＴ延長及び心不整脈のリスクの低下を伴う化合物をもたらし得る。
式（Ｉ）の化合物は、上記で概要を述べた心血管系の危険を最小化する生物物理学的プロファイルを有する高度に強力なＣａＶ１．２活性化物質である。第１に、式（Ｉ）の化合物は、＜９ｍＶへの過分極シフトを最小化することによって電圧感度に対するそれらの効果を制限し、不整脈の可能性を軽減する。第２に、式（Ｉ）の化合物は、ＣａＶ１．２ピーク電流をせいぜい２．５倍増加させ、それによって、チャネルの過剰活性化を制限する。第３に、式（Ｉ）の化合物は、チモシー症候群の心臓症状の根底にある病態生理学的機構であるＣａＶ１．２チャネル不活性化を遅延させない。さらに、式（Ｉ）の化合物は、脳におけるかなりの流出を示さないことによって脳曝露を最大化するように設計される。
ＣａＶ１．２－ＨＥＫ２９３（ＡＵＸ）細胞系の生成及び維持
単クローン性ＣａＶ１．２－ＨＥＫ２９３（ＡＵＸ）細胞系は、ヒトＣａＶ１．２アルファ１Ｃ（α１Ｃ）サブユニット（ＣＡＣＮＡ１Ｃ）を恒常的に発現しており、アルファ２デルタ（α２△２）補助サブユニット（ＣＡＣＮＡ２Ｄ２）及びベータ２（β２）補助サブユニット（ＣＡＣＮＢ２）のドキシサイクリン誘導性発現を有する。細胞系を生じさせるために、発現ベクターｐｃＤＮＡ５．０／ＦＲＴ－ＴＯ－ＣＡＣＮＡ２Ｄ２－ＦＣＳ－Ｐ２Ａ－ＣＡＣＮＢ２及びｐＣＭＶ６－エントリー－ＣＡＣＮＡ１Ｃを、遺伝子合成及びクローニングによって確立した。ここで、ｐｃＤＮＡ５．０／ＦＲＴ－ＴＯプラスミドは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからであり、ｐＣＭＶ６－エントリーは、Ｏｒｉｇｅｎｅであり、ＦＣＳは、フューリン切断部位を表し、Ｐ２Ａは、ブタテッショウウイルス－１に由来するペプチド自己切断配列であり、ＦＲＴは、Ｆｌｉｐｐａｓｅ認識標的部位である。次に、親系統Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）２９３Ｔ－Ｒｅｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にｐｃＤＮＡ５．０／ＦＲＴ－ＴＯ－ＣＡＣＮＡ２Ｄ２－ＦＣＳ－Ｐ２Ａ－ＣＡＣＮＢ２及びＦｌｉｐｐａｓｅベクターｐＯＧ４４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をトランスフェクトし、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）２９３Ｔ－Ｒｅｘにおける事前に操作されたＦＲＴ部位へのＣＡＣＮＡ２Ｄ２－ＦＣＳ－Ｐ２Ａ－ＣＡＣＮＢ２発現カセットの標的統合を確立した。次いで、この中間細胞系にｐＣＭＶ６－エントリー－ＣＡＣＮＡ１Ｃをトランスフェクトし、安定なＣＡＣＮＡ１Ｃ発現を確立した。ネオマイシン選択下でクローン単離を達成した。良好な電圧依存性バリウム電流（下記の電気生理学方法を参照されたい）を伴う細胞クローン（２－１９Ｂ）をＣａＶ１．２活性化物質の特性決定のために選択した。
細胞系を維持するために、細胞を週に２回継代した。各継代において、成長培地（表６）を完全に除去し、細胞を１０ｍｌのＤ－ＰＢＳ及び５ｍｌの温かいＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ酵素（Ｇｉｂｃｏ）で逐次的にすすいだ。Ｄ－ＰＢＳ及びＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ酵素の両方は、すすいだ後直ちに除去した。次いで、プレートを室温にて３～５分間置いた。次に、１０ｍＬの温かい３７℃の完全培地を加えて、細胞が成長する表面を流し、解離細胞を収集した。細胞を計数し、Ｔ１７５ｃｍ２フラスコ毎に２～３×１０６個の細胞の密度を標的として新たなフラスコへと播種した。
Figure 2023530917000166
ＣａＶ１．２－ＨＥＫ２９３（ＡＵＸ）細胞系及びＱＰａｔｃｈを使用したＣａＶ１．２活性化物質の電気生理学的特性決定
電気生理学実験の２４時間前に、ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）を成長培地に加え（表６）、２５μＭのベラパミルを同時適用して、カルシウム流入によって引き起こされる細胞死を予防した。細胞密集度は実験の直前に７０％～８０％に達するべきである。
（一例として、Ｔ１７５ｃｍ２フラスコから）細胞を収集するために、成長培地を完全に除去し、細胞を１０ｍＬのＤ－ＰＢＳですすいだ。Ｄ－ＰＢＳを吸引し、１０ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）を加え、プレートを３７℃のインキュベーター中に１０分間入れた。剥離した細胞を１５ｍＬの円錐管中に入れ、１０００ｒｐｍで２分間スピンした。上清を除去し、細胞をＱＰａｔｃｈ完全培地にＱＰａｔｃｈ操作毎に１５０～３００万個の細胞の望ましい細胞密度まで再懸濁した（表７）。各実験操作は、１．５ｍＬの細胞を使用する。
細胞懸濁液を全細胞電圧クランプを使用するＳｏｐｈｉｏｎ ＱＰａｔｃｈプラットフォームに取り、シングルホールＱＰｌａｔｅｓ上でＣａＶ１．２を通して伝導するバリウム電流を測定した。細胞外及び細胞内のパッチクランプ溶液をそれぞれ、表７及び８において記載する。用量応答アッセイプロトコルを使用して、各化合物のピーク内向き電流（Ｅｍａｘ）及び効力（ＥＣ５０）の最大倍数変化を決定した。プロトコルは８つの液体期間を有した。第１の液体期間は、電流振幅を安定化することであったが、これは－８０ｍＶから０ｍＶへと段階的に変化する反復した２００ｍｓの電圧パルスを使用してモニターした。第２の液体期間は、－８０ｍＶから０ｍＶへと段階的に変化する単一の２０ｍｓ電圧パルスを使用して、ビヒクル対照の存在下でのベースライン電流振幅を決定することであった。第３から第８の液体期間を使用して、また－８０ｍＶから０ｍＶへと段階的に変化する単一の２０ｍｓの電圧パルスを使用して、化合物処理に対する６用量応答を確認した。ＥＣ５０は、下記の等式Ｉｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ＝Ｉｂａｓｅ＋（Ｉｆｕｌｌ－Ｉｂａｓｅ）＊ｃｎ／（ＸＣ５０ ｎ＋ｃｎ）（式中、ｃは、濃度であり、ｎは、Ｈｉｌｌ係数定数である）を使用して得た。Ｉｆｕｌｌは、達成可能な最大電流であり、Ｉｂａｓｅは、０である。チャネル生物物理学アッセイプロトコルを使用して、電流－電圧関係（ＩＶ曲線）、中間チャネル活性化電圧（Ｖ１／２）、チャネル不活性化の割合（タウ）、及びテール電流の振幅を含めたチャネルゲート開閉特性を決定した。これらの中で、Ｖ１／２は、等式Ｇ（Ｖ）＝ＧＶｍｉｎ＋（ＧＶｍａｘ－ＧＶｍｉｎ）／（１＋ｅｘｐ（－（Ｖ－Ｖ１／２）／Ｖｓｌｏｐｅ））（式中、Ｇは、コンダクタンスを表し、ＧＶｍｉｎは、０と等しく、ＧＶｍａｘは、最大コンダクタンスであり、Ｖｓｌｏｐｅは、スロープファクターである）をフィットさせることに由来した。Ｇ（Ｖ）は、それぞれの実験的に印加した脱分極電位（Ｖ）及び対応する電流振幅（Ｉ（Ｖ））について等式Ｇ（Ｖ）＝Ｉ（Ｖ）／（Ｖ－０．０６）から事前計算したが、等式における０．０６は、ボルトでの実験的に決定した逆転電位であった。プロトコルは４つの液体期間を有した。第１の液体期間は、電流振幅を安定化することであったが、これは－８０ｍＶから０ｍＶへと段階的に変化する反復した２００ｍｓの電圧パルスを使用してモニターした。電流振幅の安定化によって、電流トレースの不活性化相の単一の指数関数的フィットによって不活性化のタウについてのベースライン値を決定した。第２の液体期間は、ビヒクル対照の存在下で電流電圧曲線を構成するベースライン値を測定することであり、第３の液体期間は、電流電圧曲線に対する化合物の効果を測定することであった。これらの２つの液体期間のそれぞれの間に、細胞に、それぞれが－８０ｍＶから、－５５ｍＶ～＋３５ｍＶの範囲の増分値（増分サイズ１０ｍＶ）へと段階的に変化する１０回の２０ｍｓの電圧パルスを与えた。第４の液体期間の間に、－８０ｍＶ～０ｍＶの２００ｍｓ電圧パルスを再び送って、不活性化のタウに対する化合物の効果を測定した。
Figure 2023530917000167
Figure 2023530917000168
Figure 2023530917000169
Figure 2023530917000170
化合物曝露のアセスメント－野生型マウスにおけるｃＦｏｓ誘導（ＰＫ－ＰＤ）関係
動物の管理及び倫理。全ての動物は、調節された温度及び明サイクル（２２℃、１２時間の明／１２時間の暗サイクル）、並びに食物及び水への制限されないアクセスを伴って収容した。全ての動物実験は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ． （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された実験動物の管理及び使用に関する施設指針に従って行った。
化合物投与及び脳組織収集。野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から入手した。本開示のＣａＶ１．２活性化物質の急性単回投与効果を、雄性８週齢マウス（化合物毎にｎ＝６匹のマウス）において評価した。各化合物を１０％のＰＥＧ３００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ、１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ、及び７０％のリン酸緩衝食塩水に溶解し、化合物によって１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇまでの濃度で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。化合物投与の１時間後に、深い麻酔下での全採血によって動物を安楽死させた。薬物レベルの下流の分析のために血液をＥＤＴＡチューブに集めた。脳を頭蓋骨からすばやく取り出し、大脳皮質及び小脳を局部的に解剖した。小脳試料を液体窒素中でスナップ凍結し、化合物曝露をアセスメントした。ｃＦｏｓアセスメントのための皮質試料を５００μｌのＲＮＡｌａｔｅｒ溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中に入れ、試料中のＲＮＡの完全性を保った。試料はＲＮＡｌａｔｅｒ中に４℃にて少なくとも２４時間保持し、その後、加工の前の貯蔵のために－８０℃にした。
ｃＦｏｓ ｍＲＮＡ誘導の定量化。９６ウェルプレートのためのＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒシステム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して組織均質化を行った。最初に、凍結した皮質試料を解凍し、ＲＮＡｌａｔｅｒから取り出し、０．５％試薬ＤＸを含有する緩衝液ＲＬＴ、及び１個の５ｍｍのＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ金属ビーズと共にＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒチューブ中に入れた。ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒチューブをＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ組織ホモジナイザーへと３ラウンドの均一化のために装填したが、各ラウンドは３０Ｈｚのビーズを打ちつける頻度で５分続いた。ＲＮｅａｓｙ９６Ｐｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して総ＲＮＡをホモジネートから精製し、ＲＮＡ濃度及びＡ２６０／Ａ２８０比をＮａｎｏｄｒｏｐ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって定量化し、全ての試料を１００ｎｇ／μＬの濃度に規準化した。Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－ｓｔｒａｎｄ合成ＳｕｐｅｒＭｉｘキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡへと逆転写した。各試料について、６μＬのＲＮＡ（計６００ｎｇ）を１μＬのＯｌｉｇｏ ｄＴ及び１μｌのアニーリング緩衝液と混合し、６５℃へと５分間加熱した。次に、１０μＬの２×Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ反応ミックス及び２μｌの酵素ミックスを加えて、２０ｕＬの総反応容量を達成した。試料を５０℃へと５０分間、次いで、８５℃へと５分間加熱し、ｃＤＮＡ合成を完了した。
定量的ＰＣＲは、３８４ウェルアッセイフォーマットにおいてＱｕａｎｔｉｔｅｃｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＲＴ－ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してｃＤＮＡ試料上で行った。各ＰＣＲウェルは、２μｌのｃＤＮＡ（計６０ｎｇ）、１０μＬのＲＴ－ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒｍｉｘ、１μＬのｃＦｏｓ ＦＡＭ Ｔａｑｍａｎプローブ（Ｍｍ００４８７４２５＿ｍ１（ＦＡＭ）＃４３５１３６８）、１μＬのＧＡＰＤＨ ＶＩＣ Ｔａｑｍａｎプローブ（Ｍｍ９９９９９９１５－ｇ１（ＶＩＣ）＃４４４８４８６）、０．２μｌのＭｕｌｔｉｐｌｅｘ ＲＴミックス及び５．８μｌのＲＮａｓｅ非含有水を含有した。ＶｉｉＡ７リアルタイムＰＣＲシステム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）上で、試料を９５℃へと１５分間加熱し、次いで、９４℃、４５秒間及び６０℃、４５秒間の間を４５サイクルに亘りサイクルさせた。ｃＦｏｓ Ｃｔ値をエクスポートし、ＧＡＰＤＨ Ｃｔ値に規準化し、デルタ－デルタＣｔ相対的定量化方法を使用して表現的に相対的倍数変化へと変換した。化合物処理及びビヒクルの間のｃＦｏｓ倍数変化を、一方向ＡＮＯＶＡ、それに続いてチューキー事後比較によって分析した。
化合物曝露の定量化。小脳組織試料は、１ｇの組織毎に４ｍｌの２０％アセトニトリル及び８０％リン酸緩衝食塩水中でホモジナイズした（５×希釈）。下記の３つの方法のいずれかを使用して組織をホモジナイズした：手持ち式のプローブシステム、４分間の３０ｓ－１の振動数での５ｍｍのスチールビーズを有するＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒシステム、又は組織タイプによって３０秒～１分間のＯＭＮＩ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ Ｅｌｉｔｅホモジナイザー。組織試料を９６ウェルプレートに加え（１２．５ｕＬの試料）、質量分析法による定量化のために加工した。
結果
Figure 2023530917000171
Figure 2023530917000172
比較例
他のＣａＶ１．２活性化物質は公知であるが、これらの化合物は、同時に、心血管系の危険、例えば、血圧の上昇、心拍数若しくは収縮性の変化、及び／又はＱＴ延長による不整脈を最小化する一方で、強力ではなく、且つ／又はチャネルを活性化させ、且つ十分な脳曝露を有するのに必要とされる望ましい生物物理学的特性を有さない。
Figure 2023530917000173
Figure 2023530917000174
Figure 2023530917000193
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
Figure 2023530917000194
（式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ２ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ３ は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ ２ 、メチル、エチル、又はシクロプロピルである）。
［２］ 式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、［１］に記載の化合物。
Figure 2023530917000195
［３］ 式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、［１］に記載の化合物。
Figure 2023530917000196
［４］ Ａが、Ｏである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ Ｒ ２ が、Ｆである、［４］に記載の化合物。
［６］ Ｒ ２ が、Ｈである、［４］に記載の化合物。
［７］ Ｒ ３ が、ＯＣＨＦ ２ である、［４］に記載の化合物。
［８］ Ｒ ３ が、それぞれが１～３個のＦで置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである、［４］に記載の化合物。
［９］ Ｒ ３ が、ＣＨＦ ２ 又はＣＦ ３ である、［４］に記載の化合物。
［１０］ Ｒ ３ が、１個若しくは２個のＦで置換されているエチル、又は非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである、［４］に記載の化合物。
［１１］ Ａが、ＣＨ ２ である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物。
［１２］ Ｒ ２ が、Ｆである、［１１］に記載の化合物。
［１３］ Ｒ ３ が、１～３個のＦで置換されているエチルである、［１１］又は［１２］に記載の化合物。
［１４］ 式（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
Figure 2023530917000197
（式中：
Ａは、Ｏ又はＣＨ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ２ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ３ は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ ２ 、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ ４ は、Ｈ又はＦである）。
［１５］ Ａが、Ｏである、［１４］に記載の化合物。
［１６］ Ｒ ２ が、Ｆである、［１５］に記載の化合物。
［１７］ Ｒ ２ が、Ｈである、［１５］に記載の化合物。
［１８］ Ｒ ３ が、ＯＣＨＦ ２ である、［１５］に記載の化合物。
［１９］ Ｒ ３ が、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである、［１５］に記載の化合物。
［２０］ Ｒ ３ が、ＣＨＦ ２ 又はＣＦ ３ である、［１５］に記載の化合物。
［２１］ Ｒ ３ が、１個若しくは２個のＦで任意選択で置換されているエチル、又は非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである、［１５］に記載の化合物。
［２２］ Ｒ ３ が、エチルである、［１５］に記載の化合物。
［２３］ Ｒ ４ が、Ｆである、［１５］に記載の化合物。
［２４］ Ｒ ４ が、Ｈである、［１５］に記載の化合物。
［２５］ Ａが、ＣＨ ２ である、［１４］に記載の化合物。
［２６］ Ｒ ２ が、Ｆである、［２３］に記載の化合物。
［２７］ Ｒ ３ が、１～３個のＦで置換されているエチルである、［２３］に記載の化合物。
［２８］ Ｒ ４ が、Ｆである、［２３］に記載の化合物。
［２９］ Ｒ ４ が、Ｈである、［２３］に記載の化合物。
［３０］ メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル４－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
メチル（Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［３１］ エチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈシクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［３２］ メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、［１４］に記載の化合物。
［３３］ メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態。
［３４］ 形態Ａである、［３３］に記載の結晶形態。
［３５］ 形態Ｂである、［３３］に記載の結晶形態。
［３６］ 形態Ｃである、［３３］に記載の結晶形態。
［３７］ メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶性水和形態。
［３８］ 水和物Ａである、［３７］に記載の結晶性水和形態。
［３９］ 水和物Ｂである、［３７］に記載の結晶性水和形態。
［４０］ ［１］～［３２］のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
［４１］ 統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法であって、その処置を必要としている患者への有効量の［１］～［３２］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、方法。
［４２］ 統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法であって、その処置を必要としている患者への［１］～［３２］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、方法。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    Figure 2023530917000175
    （式中：
    Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルである）。
  2. 式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023530917000176
  3. 式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023530917000177
  4. Ａが、Ｏである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、ＯＣＨＦ２である、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、それぞれが１～３個のＦで置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、１個若しくは２個のＦで置換されているエチル、又は非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
  11. Ａが、ＣＨ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、１～３個のＦで置換されているエチルである、請求項１１又は請求項１２に記載の化合物。
  14. 式（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    Figure 2023530917000178
    （式中：
    Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ３は、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、ＯＣＨＦ２、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
    Ｒ４は、Ｈ又はＦである）。
  15. Ａが、Ｏである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｆである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、ＯＣＨＦ２である、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、それぞれが１～３個のＦで任意選択で置換されている、メチル、エチル、又はシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物。
  21. Ｒ３が、１個若しくは２個のＦで任意選択で置換されているエチル、又は非置換であるか若しくは２個のＦで置換されているシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、エチルである、請求項１５に記載の化合物。
  23. Ｒ４が、Ｆである、請求項１５に記載の化合物。
  24. Ｒ４が、Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
  25. Ａが、ＣＨ２である、請求項１４に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、Ｆである、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、１～３個のＦで置換されているエチルである、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、Ｆである、請求項２３に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  30. メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    （Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル４－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル４－（２－エチルフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
    メチル（Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. エチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｒ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（（Ｓ）－１，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    （Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈシクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｒ）－４－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；及び
    メチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. メチル２－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロ－２－（１－フルオロエチル）フェニル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１４に記載の化合物。
  33. メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶形態。
  34. 形態Ａである、請求項３３に記載の結晶形態。
  35. 形態Ｂである、請求項３３に記載の結晶形態。
  36. 形態Ｃである、請求項３３に記載の結晶形態。
  37. メチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）フェニル）－２－（フルオロメチル）－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの結晶性水和形態。
  38. 水和物Ａである、請求項３７に記載の結晶性水和形態。
  39. 水和物Ｂである、請求項３７に記載の結晶性水和形態。
  40. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  41. 統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法であって、その処置を必要としている患者への有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、方法。
  42. 統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、物質使用障害、ＡＤＨＤ、フェラン－マクダーミド症候群、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ブルガダ症候群、ＱＴ短縮症候群、又は早期再分極症候群の処置のための方法であって、その処置を必要としている患者への請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与を含む、方法。
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